• -Mécanisme d’action
• -Azarga contient deux principes actifs: le brinzolamide et le maléate de timolol. Ces deux composants font baisser la pression intraoculaire (PIO) élevée, en premier lieu en réduisant la sécrétion des humeurs aqueuses, mais de différentes façons. L’effet combiné de ces deux principes actifs produit une baisse de la PIO plus prononcée que les effets individuels des deux composants.
• -Le brinzolamide est un inhibiteur puissant de l’anhydrase carbonique II (AC-II), l’isoenzyme prédominante dans l’œil. L’inhibition de l’anhydrase carbonique dans les procès ciliaires de l’œil diminue la sécrétion d’humeur aqueuse, probablement en ralentissant la formation des ions bicarbonate, ce qui conduit à une réduction du transport de sodium et d’eau.
• -Le timolol est un agent bloquant non sélectif des récepteurs adrénergiques qui ne possède ni effet sympathomimétique intrinsèque, ni effet dépresseur myocardique direct, ni effet stabilisant des membranes. Des études tonographiques et fluorophotométriques chez l’être humain suggèrent que son action est principalement liée à la baisse de la production d’humeur aqueuse et à une légère augmentation de son écoulement par le canal nasolacrymal.
• +Mécanisme d'action
• +Azarga contient deux principes actifs: le brinzolamide et le maléate de timolol. Ces deux composants font baisser la pression intraoculaire (PIO) élevée, en premier lieu en réduisant la sécrétion des humeurs aqueuses, mais de différentes façons. L'effet combiné de ces deux principes actifs produit une baisse de la PIO plus prononcée que les effets individuels des deux composants.
• +Le brinzolamide est un inhibiteur puissant de l'anhydrase carbonique II (AC-II), l'isoenzyme prédominante dans l'œil. L'inhibition de l'anhydrase carbonique dans les procès ciliaires de l'œil diminue la sécrétion d'humeur aqueuse, probablement en ralentissant la formation des ions bicarbonate, ce qui conduit à une réduction du transport de sodium et d'eau.
• +Le timolol est un agent bloquant non sélectif des récepteurs adrénergiques qui ne possède ni effet sympathomimétique intrinsèque, ni effet dépresseur myocardique direct, ni effet stabilisant des membranes. Des études tonographiques et fluorophotométriques chez l'être humain suggèrent que son action est principalement liée à la baisse de la production d'humeur aqueuse et à une légère augmentation de son écoulement par le canal nasolacrymal.
• -Dans une étude contrôlée sur 12 mois réalisée chez des patients atteints de glaucome à angle ouvert ou d’hypertension oculaire qui présentaient une PIO initiale moyenne de 25 à 27 mmHg, et pour lesquels l’investigateur considérait qu’un traitement combiné serait bénéfique, la baisse moyenne de PIO sous Azarga administré deux fois par jour était de 7 à 9 mmHg. Azarga s’est avéré au moins équivalent au dorzolamide 20 mg/ml + timolol 5 mg/ml pour la réduction de la PIO moyenne, et ce à tous les temps de l’étude.
• -Dans une étude contrôlée de 6 mois réalisée chez des patients atteints de glaucome à angle ouvert ou d’hypertension oculaire qui présentaient une PIO initiale moyenne de 25 à 27 mmHg, la baisse moyenne de PIO sous Azarga instillé 2× par jour était de 8 à 9 mmHg et pouvait atteindre 3 mmHg de plus que sous brinzolamide 10 mg/ml et 2 mmHg de plus que sous timolol 5 mg/ml, également administrés 2× par jour. Un abaissement statistiquement significatif de la PIO moyenne par rapport au brizolamide et au timolol a été observé à tous les temps de l’étude.
• -Dans trois études cliniques, la gêne oculaire après instillation d’Azarga était significativement plus faible que sous dorzolamide 20 mg/ml + timolol 5 mg/ml.
• +Dans une étude contrôlée sur 12 mois réalisée chez des patients atteints de glaucome à angle ouvert ou d'hypertension oculaire qui présentaient une PIO initiale moyenne de 25 à 27 mmHg, et pour lesquels l'investigateur considérait qu'un traitement combiné serait bénéfique, la baisse moyenne de PIO sous Azarga administré deux fois par jour était de 7 à 9 mmHg. Azarga s'est avéré au moins équivalent au dorzolamide 20 mg/ml + timolol 5 mg/ml pour la réduction de la PIO moyenne, et ce à tous les temps de l'étude.
• +Dans une étude contrôlée de 6 mois réalisée chez des patients atteints de glaucome à angle ouvert ou d'hypertension oculaire qui présentaient une PIO initiale moyenne de 25 à 27 mmHg, la baisse moyenne de PIO sous Azarga instillé 2× par jour était de 8 à 9 mmHg et pouvait atteindre 3 mmHg de plus que sous brinzolamide 10 mg/ml et 2 mmHg de plus que sous timolol 5 mg/ml, également administrés 2× par jour. Un abaissement statistiquement significatif de la PIO moyenne par rapport au brizolamide et au timolol a été observé à tous les temps de l'étude.
• +Dans trois études cliniques, la gêne oculaire après instillation d'Azarga était significativement plus faible que sous dorzolamide 20 mg/ml + timolol 5 mg/ml.
• -Après administration locale dans l’œil, le brinzolamide et le timolol sont absorbés par la cornée et passent dans la circulation générale. Dans une étude pharmacocinétique, des volontaires sains ont reçu du brinzolamide par voie orale (1 mg) 2× par jour pendant 2 semaines avant le début de l’administration d’Azarga pour diminuer le temps nécessaire à l’atteinte de l’état d’équilibre. Après une administration d’Azarga deux fois par jour pendant 13 semaines, les concentrations moyennes de brinzolamide dans les érythrocytes à la semaine 4 étaient de 18,8 ± 3,29 µM, de 18,1 ± 2,68 µM à la semaine 10 et de 18,4 ± 3,01 µM à la semaine 15. Cela indique que la stabilité de la concentration de brinzolamide dans les érythrocytes a été préservée.
• -En comparaison avec le traitement au timolol 5 mg/ml (Cmax: 1,13 ± 0,494 ng/ml; AUC0–12 h: 6,58 ± 3,18 ng × h/ml) le Cmax et AUC0–12 h moyens du timolol à l’état d’équilibre après administration d’Azarga était inférieures de de 27% et 28% (Cmax: 0,824 ± 0,453 ng/ml; AUC0–12 h: 4,71 ± 4,29 ng × h/ml). La disponibilité systémique inférieure du timolol après administration d’Azarga n’est pas pertinente cliniquement. La Cmax moyenne du timolol après administration d’Azarga a été atteinte après 0,79 ± 0,45 h.
• +Après administration locale dans l'œil, le brinzolamide et le timolol sont absorbés par la cornée et passent dans la circulation générale. Dans une étude pharmacocinétique, des volontaires sains ont reçu du brinzolamide par voie orale (1 mg) 2× par jour pendant 2 semaines avant le début de l'administration d'Azarga pour diminuer le temps nécessaire à l'atteinte de l'état d'équilibre. Après une administration d'Azarga deux fois par jour pendant 13 semaines, les concentrations moyennes de brinzolamide dans les érythrocytes à la semaine 4 étaient de 18,8 ± 3,29 µM, de 18,1 ± 2,68 µM à la semaine 10 et de 18,4 ± 3,01 µM à la semaine 15. Cela indique que la stabilité de la concentration de brinzolamide dans les érythrocytes a été préservée.
• +En comparaison avec le traitement au timolol 5 mg/ml (Cmax: 1,13 ± 0,494 ng/ml; AUC0–12 h: 6,58 ± 3,18 ng × h/ml) le Cmax et AUC0–12 h moyens du timolol à l'état d'équilibre après administration d'Azarga était inférieures de de 27% et 28% (Cmax: 0,824 ± 0,453 ng/ml; AUC0–12 h: 4,71 ± 4,29 ng × h/ml). La disponibilité systémique inférieure du timolol après administration d'Azarga n'est pas pertinente cliniquement. La Cmax moyenne du timolol après administration d'Azarga a été atteinte après 0,79 ± 0,45 h.
• -Le brinzolamide se lie à raison d’environ 60% aux protéines plasmatiques. Le brinzolamide est distribué préférentiellement dans les érythrocytes en raison de sa forte affinité pour l’AC-II et, dans moindre mesure, pour l’AC-I. Son métabolite actif, le N-déséthyl brinzolamide, s’accumule aussi dans les érythrocytes et se lie principalement à l’AC-I. L’affinité du brinzolamide et de son métabolite pour l’AC érythrocytaire et tissulaire conduit à de faibles concentrations plasmatiques.
• -Des données sur la distribution des substances dans les tissus oculaires chez le lapin montrent que le taux de timolol peut être mesuré dans l’humeur aqueuse jusqu’à 48 h après administration d’Azarga. À l’état d’équilibre, le timolol est détecté dans le plasma humain jusqu’à 12 heures après administration d’Azarga.
• +Le brinzolamide se lie à raison d'environ 60% aux protéines plasmatiques. Le brinzolamide est distribué préférentiellement dans les érythrocytes en raison de sa forte affinité pour l'AC-II et, dans moindre mesure, pour l'AC-I. Son métabolite actif, le N-déséthyl brinzolamide, s'accumule aussi dans les érythrocytes et se lie principalement à l'AC-I. L'affinité du brinzolamide et de son métabolite pour l'AC érythrocytaire et tissulaire conduit à de faibles concentrations plasmatiques.
• +Des données sur la distribution des substances dans les tissus oculaires chez le lapin montrent que le taux de timolol peut être mesuré dans l'humeur aqueuse jusqu'à 48 h après administration d'Azarga. À l'état d'équilibre, le timolol est détecté dans le plasma humain jusqu'à 12 heures après administration d'Azarga.
• -La dégradation métabolique du brinzolamide implique une N-désalkylation, une O-désalkylation et une oxydation de sa chaîne N-propyl. Le principal métabolite du brinzolamide est le N-déséthyl brinzolamide, qui se lie également à l’AC-I en présence de brinzolamide et s’accumule dans les érythrocytes.
• +La dégradation métabolique du brinzolamide implique une N-désalkylation, une O-désalkylation et une oxydation de sa chaîne N-propyl. Le principal métabolite du brinzolamide est le N-déséthyl brinzolamide, qui se lie également à l'AC-I en présence de brinzolamide et s'accumule dans les érythrocytes.
• -Le timolol est métabolisé selon deux voies. La première conduit à l’ajout d’une chaîne éthanolamine sur le cycle thiadiazole et la seconde, à l’ajout d’une chaîne éthanolique sur l’azote morpholine et d’une seconde chaîne similaire avec un groupe carbonyle adjacent à l’azote. Le timolol est métabolisé essentiellement par le CYP2D6.
• +Le timolol est métabolisé selon deux voies. La première conduit à l'ajout d'une chaîne éthanolamine sur le cycle thiadiazole et la seconde, à l'ajout d'une chaîne éthanolique sur l'azote morpholine et d'une seconde chaîne similaire avec un groupe carbonyle adjacent à l'azote. Le timolol est métabolisé essentiellement par le CYP2D6.
• -Le brinzolamide est éliminé principalement par excrétion rénale (env. 60%). Environ 20% de la dose sont retrouvés dans les urines sous forme de métabolites. Le brinzolamide et le N-déséthyl-brinzolamide ainsi que des traces (<1%) de métabolites de N-desméthoxypropile et de O-desméthyle sont détectables dans l’urine.
• -Le timolol et ses métabolites sont principalement excrétés par les reins. Environ 20% d’une dose de timolol sont excrétés dans l’urine sous forme inchangée; le reste est excrété dans l’urine sous forme de métabolites. La demi-vie plasmatique du timolol après administration d’Azarga est de 4,8 heures.
• +Le brinzolamide est éliminé principalement par excrétion rénale (env. 60%). Environ 20% de la dose sont retrouvés dans les urines sous forme de métabolites. Le brinzolamide et le N-déséthyl-brinzolamide ainsi que des traces (<1%) de métabolites de N-desméthoxypropile et de O-desméthyle sont détectables dans l'urine.
• +Le timolol et ses métabolites sont principalement excrétés par les reins. Environ 20% d'une dose de timolol sont excrétés dans l'urine sous forme inchangée; le reste est excrété dans l'urine sous forme de métabolites. La demi-vie plasmatique du timolol après administration d'Azarga est de 4,8 heures.
• -Alcon Switzerland SA, Risch.
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz.