• -Chlorure de benzalkonium (0,1 mg/ml), édétate disodique, chlorure de sodium, tyloxapol, mannitol, carbomère 974p, acide chlorhydrique et/ou hydroxyde de sodium (pour ajuster le pH), eau purifiée.
• +Chlorure de benzalkonium (0,1 mg/ml), édétate de sodium, chlorure de sodium, tyloxapol, mannitol, carbomère 974P, acide chlorhydrique et/ou hydroxyde de sodium (pour ajuster le pH), eau purifiée.
• -Une occlusion nasolacrymale par légère compression ou une fermeture douce des paupières est recommandée après l'instillation. Ceci peut réduire l'absorption systémique des médicaments administrés par voie oculaire et diminuer les effets indésirables systémiques.
• -Lors de l'instauration d'Azarga en remplacement d'un autre médicament ophtalmique antiglaucomateux, ce médicament doit être arrêté et le traitement par Azarga débuté le lendemain.
• +En cas d'oubli d'une instillation, le traitement sera poursuivi par l'instillation de la dose suivante à l'heure prévue. La posologie ne doit pas excéder une goutte deux fois par jour dans l'œil (les yeux) atteint(s).
• +Après avoir administré les gouttes, il est recommandé de réduire l'écoulement via le canal lacrymal en exerçant une légère compression ou en fermant doucement les paupières afin de minimiser la résorption des principes actifs par les muqueuses nasopharyngées et les effets indésirables systémiques qui en découlent. Lors de l'instauration d'Azarga en remplacement d'un autre médicament ophtalmique antiglaucomateux, ce médicament doit être arrêté et le traitement par Azarga débuté le lendemain.
• -Voie oculaire.
• +Voie ophtalmique.
• -En cas d'oubli d'une instillation, le traitement sera poursuivi par l'instillation de la dose suivante à l'heure prévue. La posologie ne doit pas excéder une goutte deux fois par jour dans l'œil (les yeux) atteint(s).
• -Comme d'autres principes actifs employés topiquement en ophtalmologie, le brinzolamide et le timolol sont absorbés systémiquement.
• -Le timolol peut ainsi provoquer les mêmes effets secondaires que les bêtabloquants administrés systémiquement.
• -Une insuffisance cardiaque doit être suffisamment contrôlée avant de démarrer la thérapie au timolol.
• -Azarga contient du brinzolamide, un sulfonamide qui se résorbe systémiquement également en cas d'administration topique. C'est pourquoi les effets secondaires typiques des sulfonamides administrés systémiquement peuvent également se manifester en cas d'utilisation topique. En cas d'apparition de symptômes sévères ou de réactions d'hypersensibilité, le traitement avec cette préparation doit être interrompu.
• +Comme d'autres principes actifs employés topiquement en ophtalmologie, le brinzolamide et le timolol sont absorbés systémiquement. La résorption systémique peut être réduite par la fermeture du canal lacrymal (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Le timolol peut ainsi provoquer les mêmes effets secondaires que les bêtabloquants administrés systémiquement.
• +Une insuffisance cardiaque doit être suffisamment contrôlée avant de démarrer le traitement par le timolol.
• +Azarga contient du brinzolamide, un sulfonamide qui se résorbe systémiquement également en cas d'administration topique. C'est pourquoi les effets secondaires typiques des sulfonamides administrés systémiquement peuvent également se manifester en cas d'utilisation topique. Des réactions d'hypersensibilité qui ont été signalées en relation avec des dérivés de sulfonamides peuvent également survenir chez des patients qui reçoivent Azarga. Ces réactions d'hypersensibilité incluent, entre autres, le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET). Les patients doivent être informés des signes et symptômes correspondants au moment de la prescription et ils doivent par ailleurs faire l'objet d'une surveillance étroite afin de déceler d'éventuelles réactions cutanées. En cas d'apparition de symptômes sévères ou de réactions d'hypersensibilité, le traitement avec cette préparation doit être immédiatement interrompu.
• -Thérapie d'accompagnement
• -L'effet sur la pression intraoculaire ou les effets connus d'un blocage systémique de bêta peuvent être renforcés si Azarga est utilisé chez des patients recevant déjà un bêtabloquant oral. L'utilisation de deux bêtabloquants locaux ou de deux inhibiteurs locaux de l'anhydrase carbonique est déconseillée.
• -On ne possède qu'une expérience limitée du traitement par Azarga de patients atteints d'un glaucome pseudo-exfoliatif ou d'un glaucome pigmentaire.
• +On ne dispose que d'une expérience limitée du traitement par Azarga chez des patients atteints d'un glaucome pseudo-exfoliatif ou d'un glaucome pigmentaire.
• -Des kératopathies ponctuées et/ou kératopathies ulcératives toxiques ont été rapportées pour le chlorure de benzalkonium, un conservateur couramment utilisé dans les produits ophtalmiques. Des rapports indiquent que le chlorure de benzalkonium peut provoquer des irritations des yeux et une sécheresse oculaire, et altérer le film lacrymal et la surface de la cornée. Il doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une sécheresse oculaire et chez les patients présentant une cornée endommagée.
• -Azarga contient du chlorure de benzalkonium; son utilisation fréquente ou prolongée doit donc s'accompagner d'une surveillance étroite des patients.
• -En thérapie avec des principes actifs inhibant la production d'humeur aqueuse (par ex. timolol, acétazolamide), des décollements de la choroïde ont été constatés après des opérations de filtration.
• +Sous traitement par des principes actifs inhibant la production d'humeur aqueuse (par ex. timolol, acétazolamide), des décollements de la choroïde ont été constatés après des opérations de filtration.
• -Azarga contient du chlorure de benzalkonium, une substance qui peut provoquer une irritation et dont on sait qu'elle teinte les lentilles de contact souples. Le contact avec les lentilles de contact souples doit donc être évité. Ces patients doivent être instruits de retirer leurs lentilles de contact avant l'instillation d'Azarga et d'attendre 15 minutes après l'instillation avant de remettre leurs lentilles.
• +Azarga contient du chlorure de benzalkonium, une substance qui peut provoquer une irritation et dont on sait qu'elle teinte les lentilles de contact souples. Le contact avec les lentilles de contact souples doit donc être évité. Il doit être indiqué aux patients de retirer leurs lentilles de contact avant l'instillation d'Azarga et d'attendre 15 minutes après l'instillation avant de remettre leurs lentilles.
• +Le chlorure de benzalkonium est connu pour provoquer des irritations des yeux, des symptômes du syndrome de l'œil sec et peut affecter le film lacrymal et la surface de la cornée. Il doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une sécheresse oculaire et chez les patients présentant une cornée endommagée.
• +Azarga contient du chlorure de benzalkonium; son utilisation fréquente ou prolongée doit donc s'accompagner d'une surveillance étroite des patients.
• +
• -Azarga contient du brinzolamide, qui est un inhibiteur de l'anhydrase carbonique. Le brinzolamide subit également une absorption systémique après application locale. Des déséquilibres acido-basiques ont été rapportés lors de l'utilisation d'inhibiteurs oraux de l'anhydrase carbonique. Le risque d'interactions doit être pris en compte chez les patients traités par Azarga.
• -Dans des études cliniques, la suspension ophtalmique Azopt* (brinzolamide) a été utilisée parallèlement à un collyre contenant du timolol, sans que cela ne déclenche des signes d'interactions indésirables. Aucune étude n'a porté sur l'interaction éventuelle entre le brinzolamide, utilisé comme traitement antiglaucomateux concomitant sous forme de suspension ophtalmique, et des myotiques ou des agonistes d'adrénorécepteurs.
• +Les interactions suivantes avec Azarga sont attendues en raison des interactions possibles avec les mono-composants:
• +Azarga contient du brinzolamide, un inhibiteur de l'anhydrase carbonique, qui est également absorbé par voie systémique après une application locale. Des déséquilibres acido-basiques ont été constatés lors de l'utilisation orale d'inhibiteurs de l'anhydrase carbonique. Le risque d'interactions correspondantes (par ex. avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et des salicylates) doit donc être pris en compte chez les patients recevant Azarga.
• +Dans des études cliniques, la suspension ophtalmique Azopt (brinzolamide) a été utilisée parallèlement à un collyre contenant du timolol, sans que cela ne déclenche des signes d'interactions indésirables. Aucune étude n'a porté sur l'interaction éventuelle entre le brinzolamide, utilisé comme traitement antiglaucomateux concomitant sous forme de suspension ophtalmique, et des myotiques ou des agonistes d'adrénorécepteurs.
• -Les études sur les animaux ont révélé un effet toxique sur la reproduction après administration systémique (voir «Données précliniques»). Les données de recherche en médecine humaine sont insuffisantes en ce qui concerne l'emploi de brinzolamide et de timolol chez la femme enceinte.
• -Les études épidémiologiques ne montrent aucune malformation, mais indiquent un risque de ralentissement de la croissance intra-utérine si des bêtabloquants sont administrés par voie orale. En outre, des signes cliniques et symptômes d'un blocage bêta ont été observés chez les nouveau-nés (par ex. bradycardie, hypotension, détresse respiratoire et hypoglycémie) quand des bêtabloquants sont utilisés jusqu'à l'accouchement.
• -Les données sur un nombre limité de femmes enceintes exposées ne permettent pas de conclure à l'existence d'effets secondaires du timolol dans le collyre sur la grossesse ou sur la santé du fœtus/nouveau-né, mais une bradycardie avec arythmie du fœtus a été rapportée dans le cas d'une femme traitée au collyre avec du timolol. Jusqu'à aujourd'hui, aucune autre donnée épidémiologique n'est disponible sur ce sujet.
• -Les études sur la toxicité pour le développement sur des lapins ayant reçu une dose orale maximale de 6 mg/kg/jour de brinzolamide (125 fois la dose ophtalmique recommandée pour l'homme) n'ont révélé aucun signe d'influence sur le développement fœtal malgré des signes de toxicité significatifs chez les mères. Cependant, aucune étude clinique n'a été réalisée chez des femmes enceintes.
• -Azarga ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf nécessité absolue. En cas d'utilisation de collyre au brinzolamide-timolol jusqu'à l'accouchement, le nouveau-né doit être surveillé attentivement pendant les premiers jours.
• +Aucune étude suffisante et bien contrôlée n'a été réalisée avec des femmes enceintes en ce qui concerne l'utilisation d'Azarga ou des différents composants.
• +Les études sur les animaux réalisées avec le brinzolamide ont révélé un effet toxique sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Les études de reproduction menées chez la souris, le rat et le lapin avec du timolol n'ont montré aucune malformation (voir «Données précliniques»).
• +Les études épidémiologiques ne montrent aucune malformation, mais indiquent un risque de ralentissement de la croissance intra-utérine si des bêtabloquants sont administrés par voie orale. En outre, des signes cliniques et symptômes d'un blocage bêta ont été observés chez les nouveau-nés (par ex. bradycardie, hypotension, détresse respiratoire et hypoglycémie) quand des bêtabloquants administrés par voie systémique sont utilisés jusqu'à l'accouchement.
• +Les données sur un nombre limité de femmes enceintes exposées ne permettent pas de conclure à l'existence d'effets secondaires du timolol en collyre sur la grossesse ou sur la santé du fœtus/nouveau-né, mais une bradycardie avec arythmie du fœtus a été rapportée dans le cas d'une femme traitée au collyre avec du timolol. Jusqu'à aujourd'hui, aucune autre donnée épidémiologique n'est disponible sur ce sujet.
• +Azarga ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf nécessité absolue. En cas d'utilisation d'Azarga pendant la grossesse jusqu'à l'accouchement, le nouveau-né doit être surveillé attentivement pendant les premiers jours.
• -Azarga ne doit pas être employé pendant l'allaitement.
• -On ignore si le brinzolamide passe dans le lait maternel humain. Des études chez l'animal ont montré une excrétion du brinzolamide dans le lait maternel. Les bêtabloquants, timolol compris, sont excrétés dans le lait maternel et ont le potentiel de provoquer des effets indésirables sévères chez les nourrissons.
• -Aux doses thérapeutiques du timolol en collyre, la quantité calculée de timolol serait trop faible pour produire un effet bêta-bloquant notable clinique chez l'enfant allaité.
• +On ignore si le brinzolamide passe dans le lait maternel humain.
• +Après administration orale de brinzolamide marqué au 14C à des rates qui allaitent, de la radioactivité a été retrouvée dans le lait maternel à des concentrations inférieures aux concentrations sanguines et plasmatiques. Le timolol est excrété dans le lait maternel après avoir été appliqué localement sur l'œil. Les bêta-bloquants oraux ont le potentiel de provoquer des effets indésirables sévères chez les nourrissons. Aux doses thérapeutiques du timolol en collyre, la quantité calculée de timolol serait trop faible pour provoquer des symptômes cliniquement significatifs d'un effet bêta-bloquant chez l'enfant allaité.
• +Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit de renoncer au traitement par Azarga en tenant compte aussi bien du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant que du bénéfice du traitement pour la femme.
• +Fertilité
• +Aucune étude des effets de l'application topique oculaire d'Azarga sur la fertilité humaine n'a été réalisée. Dans une étude sur la fertilité menée chez le rat, aucun effet néfaste du brinzolamide sur la fertilité ou la capacité de reproduction n'a été observé chez les rats mâles et femelles.
• -Dans deux études cliniques de 6 et 12 mois qui incluaient 394 patients traités par Azarga, l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté (3,6%) était une vision floue passagère d'une durée de quelques secondes à quelques minutes lors de l'instillation.
• -Résumé des effets indésirables
• -Les effets indésirables ci-dessous sont classés comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1000), ou très rares (< 1/10 000).
• +Dans deux études cliniques de 6 et 12 mois qui incluaient 394 patients traités par Azarga, l'effet secondaire le plus fréquemment rapporté (3,6%) était une vision floue passagère d'une durée de quelques secondes à quelques minutes lors de l'instillation.
• +Résumé des effets secondaires
• +Les effets secondaires ci-dessous sont classés comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1000), ou très rares (< 1/10 000).
• -Occasionnels: diminution de la numération des leucocytes
• +Occasionnels: diminution de la numération des leucocytes.
• -Occasionnels: Insomnie.
• +Occasionnels: insomnie.
• -Fréquents: Kératite ponctuée, vision trouble, douleurs oculaires, irritations oculaires.
• -Occasionnels: Kératite, sécheresse oculaire, prurit oculaire, sensation de corps étrangers, écoulement oculaire, hyperémie oculaire, blépharite, conjonctivite allergique, troubles de l'épithélium cornéen, hyperémie conjonctivale, asthénopie, prurit des paupières, blépharite allergique, défauts visibles de la cornée suite à une coloration vitale.
• -Rares: Érosion cornéenne, phénomène de Tyndall dans la chambre antérieure, photophobie, augmentation du flux lacrymal, hyperémie sclérale, croûtes aux paupières, érythème de la paupière.
• +Fréquents: kératite ponctuée, vision trouble, douleurs oculaires, irritations oculaires.
• +Occasionnels: kératite, sécheresse oculaire, prurit oculaire, sensation de corps étrangers, écoulement oculaire, hyperémie oculaire, blépharite, conjonctivite allergique, troubles de l'épithélium cornéen, hyperémie conjonctivale, asthénopie, prurit des paupières, blépharite allergique, défauts visibles de la cornée suite à une coloration vitale.
• +Rares: érosion cornéenne, phénomène de Tyndall dans la chambre antérieure, photophobie, augmentation du flux lacrymal, hyperémie sclérale, croûtes aux paupières, érythème de la paupière.
• -Fréquents: Diminution de la fréquence cardiaque.
• +Fréquents: diminution de la fréquence cardiaque.
• -Occasionnels: Toux.
• +Occasionnels: toux.
• -Occasionnels: Sang dans l'urine.
• +Occasionnels: sang dans l'urine.
• -Occasionnels: «éclaircissement des cheveux», lichen plan.
• +Occasionnels: amincissement des cheveux, lichen plan.
• -Occasionnels: Gêne.
• +Occasionnels: gêne.
• -Affections du système immunitaire: Choc anaphylactique, hypersensibilité.
• -Affections cardiaques: Palpitations.
• -Affections de l'oreille et du labyrinthe: Acouphènes.
• -Affections psychiatriques: Hallucinations, dépression.
• -Affections du système nerveux: Vertiges, céphalées, paresthésies.
• -Affections oculaires: Allergie oculaire, œdème de la paupière, troubles de la vision, conjonctivite.
• -Affections vasculaires: Augmentation de la tension artérielle.
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: Asthme, dyspnée, épistaxis.
• -Affections gastro-intestinales: Douleurs abdominales, diarrhée, bouche sèche, nausées.
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané: Alopécie, érythème, éruptions cutanées, prurit.
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif: Myalgie.
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration: Douleurs dans la poitrine, fatigue.
• -Description de certains effets indésirables
• -La dysgueusie (goût amer ou inhabituel après l'instillation) a été l'effet indésirable systémique le plus fréquent signalé en relation avec l'administration d'Azarga durant les études cliniques. Il est probablement dû à l'écoulement du collyre dans le rhinopharynx par le canal nasolacrymal. L'occlusion nasolacrymale ou la fermeture douce des paupières après l'instillation peut contribuer à réduire la fréquence de cet effet (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Azarga contient un sulfamide inhibiteur de l'anhydrase carbonique, le brinzolamide, qui est absorbé par voie systémique. Des effets gastro-intestinaux, neurologiques, hématologiques, rénaux et métaboliques sont généralement associés à l'administration systémique d'inhibiteurs de l'anhydrase carbonique. Les effets indésirables des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique observés après une prise orale peuvent également survenir après l'administration locale.
• +Affections du système immunitaire: choc anaphylactique, hypersensibilité.
• +Affections cardiaques: palpitations.
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe: acouphènes.
• +Affections psychiatriques: hallucinations, dépression.
• +Affections du système nerveux: vertiges, céphalées, paresthésies.
• +Affections oculaires: allergie oculaire, œdème de la paupière, troubles de la vision, conjonctivite.
• +Affections vasculaires: augmentation de la tension artérielle.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: asthme, dyspnée, épistaxis.
• +Affections gastro-intestinales: douleurs abdominales, diarrhée, bouche sèche, nausées.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané: alopécie, érythème, rash, prurit, syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), nécrolyse épidermique toxique (NET).
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif: myalgie.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration: douleurs dans la poitrine, fatigue.
• +Description de certains effets secondaires
• +La dysgueusie (goût amer ou inhabituel après l'instillation) a été l'effet secondaire systémique le plus fréquent signalé en relation avec l'administration d'Azarga durant les études cliniques. Il est probablement dû à l'écoulement du collyre dans le rhinopharynx par le canal nasolacrymal. L'occlusion nasolacrymale ou la lente fermeture des paupières après l'instillation peut contribuer à réduire la fréquence de cet effet (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Azarga contient un sulfamide inhibiteur de l'anhydrase carbonique, le brinzolamide, qui est absorbé par voie systémique. Des effets gastro-intestinaux, neurologiques, hématologiques, rénaux et métaboliques sont généralement associés à l'administration systémique d'inhibiteurs de l'anhydrase carbonique. Les mêmes effets indésirables des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique observés après une prise orale peuvent également survenir après l'administration locale.
• -En cas de prise orale par erreur, un surdosage peut entraîner un blocage bêta avec bradycardie, une chute de tension, un arrêt cardiaque et des bronchospasmes.
• +En cas de prise orale par erreur, un surdosage peut entraîner un blocage bêta avec une bradycardie, une chute de tension, un arrêt cardiaque et des bronchospasmes.
• -Le timolol est un agent bloquant non sélectif des récepteurs adrénergiques qui ne possède ni effet sympathomimétique intrinsèque, ni effet dépresseur myocardique direct, ni effet stabilisant des membranes. Des études tonographiques et fluorophotométriques chez l'être humain suggèrent que son action est principalement liée à la baisse de la production d'humeur aqueuse et à une légère augmentation de son écoulement.
• +Le timolol est un agent bloquant non sélectif des récepteurs adrénergiques qui ne possède ni effet sympathomimétique intrinsèque, ni effet dépresseur myocardique direct, ni effet stabilisant des membranes. Des études tonographiques et fluorométriques chez l'être humain suggèrent que son action est principalement liée à la baisse de la production d'humeur aqueuse et à une légère augmentation de son écoulement.
• -Dans une étude contrôlée sur 12 mois réalisée chez des patients atteints de glaucome à angle ouvert ou d'hypertension oculaire qui présentaient une PIO initiale moyenne de 25 à 27 mmHg, et pour lesquels l'investigateur considérait qu'un traitement combiné serait bénéfique, la baisse moyenne de PIO sous Azarga administré deux fois par jour était de 7 à 9 mmHg. Azarga s'est avéré au moins équivalent au dorzolamide 20 mg/ml + timolol 5 mg/ml pour la réduction de la PIO moyenne, et ce à tous les temps de l'étude.
• +Dans une étude contrôlée sur 12 mois réalisée chez des patients atteints de glaucome à angle ouvert ou d'hypertension oculaire qui présentaient une PIO initiale moyenne de 25 à 27 mmHg, et pour lesquels l'investigateur considérait qu'un traitement combiné serait bénéfique, la baisse moyenne de PIO sous Azarga administré deux fois par jour était de 8 à 9 mmHg. Azarga s'est avéré non inférieur au dorzolamide 20 mg/ml + timolol 5 mg/ml pour la réduction de la PIO moyenne, et ce à tous les temps de l'étude.
• -Après administration locale dans l'œil, le brinzolamide et le timolol sont absorbés par la cornée et passent dans la circulation générale. Dans une étude pharmacocinétique, des volontaires sains ont reçu du brinzolamide par voie orale (1 mg) 2× par jour pendant 2 semaines avant le début de l'administration d'Azarga, suspension ophtalmique pour diminuer le temps nécessaire à l'atteinte de l'état d'équilibre. Après une administration d'Azarga deux fois par jour pendant 13 semaines, les concentrations moyennes de brinzolamide dans les érythrocytes à la semaine 4 étaient de 18,8 ± 3,29 µM, de 18,1 ± 2,68 µM à la semaine 10 et de 18,4 ± 3,01 µM à la semaine 15. Cela indique que la stabilité de la concentration de brinzolamide dans les érythrocytes a été préservée.
• -En comparaison avec le traitement au timolol 5 mg/ml (Cmax: 1,13 ± 0,494 ng/ml; AUC0–12 h: 6,58 ± 3,18 ng × h/ml) les Cmax et AUC0–12 h moyens du timolol à l'état d'équilibre après administration d'Azarga était inférieures de 27% et 28% (Cmax: 0,824 ± 0,453 ng/ml; AUC0–12 h: 4,71 ± 4,29 ng × h/ml). La disponibilité systémique inférieure du timolol après administration d'Azarga n'est pas pertinente cliniquement. La Cmax moyenne du timolol après administration d'Azarga a été atteinte après 0,79 ± 0,45 h.
• +Après administration locale dans l'œil, le brinzolamide et le timolol sont absorbés par la cornée et passent dans la circulation générale. Dans une étude pharmacocinétique, des volontaires sains ont reçu du brinzolamide par voie orale (1 mg) 2× par jour pendant 2 semaines pour diminuer le temps nécessaire à l'atteinte de l'état d'équilibre avant le début de l'administration d'Azarga, suspension ophtalmique. Après une administration d'Azarga deux fois par jour pendant 13 semaines, les concentrations moyennes de brinzolamide dans les érythrocytes à la semaine 4 étaient de 18,8 ± 3,29 µM, de 18,1 ± 2,68 µM à la semaine 10 et de 18,4 ± 3,01 µM à la semaine 15. Cela indique que la stabilité de la concentration de brinzolamide dans les érythrocytes a été préservée.
• +En comparaison avec le traitement au timolol 5 mg/ml (Cmax: 1,13 ± 0,494 ng/ml; AUC0–12 h: 6,58 ± 3,18 ng × h/ml), les Cmax et AUC0–12 h moyens du timolol à l'état d'équilibre après administration d'Azarga était inférieures de 27% et 28% (Cmax: 0,824 ± 0,453 ng/ml; AUC0–12 h: 4,71 ± 4,29 ng × h/ml). La disponibilité systémique inférieure du timolol après administration d'Azarga n'est pas pertinente cliniquement. La Cmax moyenne du timolol après administration d'Azarga a été atteinte après 0,79 ± 0,45 h.
• -Le brinzolamide se lie à raison d'environ 60% aux protéines plasmatiques. Le brinzolamide est distribué préférentiellement dans les érythrocytes en raison de sa forte affinité pour l'AC-II et, dans une moindre mesure, pour l'AC-I. Son métabolite actif, le Ndéséthyl brinzolamide, s'accumule aussi dans les érythrocytes et se lie principalement à l'AC-I. L'affinité du brinzolamide et de son métabolite pour l'AC érythrocytaire et tissulaire conduit à de faibles concentrations plasmatiques.
• -Des données sur la distribution des substances dans les tissus oculaires chez le lapin montrent que le taux de timolol peut être mesuré dans l'humeur aqueuse jusqu'à 48 h après administration d'Azarga. À l'état d'équilibre, le timolol est détecté dans le plasma humain jusqu'à 12 heures après administration d'Azarga.
• +Le brinzolamide se lie à raison d'environ 60% aux protéines plasmatiques. Le brinzolamide est distribué préférentiellement dans les érythrocytes en raison de sa forte affinité pour l'AC-II et, dans une moindre mesure, pour l'AC-I. Son métabolite actif, le Ndéséthyl, s'accumule aussi dans les érythrocytes et se lie principalement à l'AC-I. L'affinité du brinzolamide et de son métabolite pour l'AC érythrocytaire et tissulaire conduit à de très faibles concentrations plasmatiques.
• +Des données sur la distribution des substances dans les tissus oculaires chez le lapin montrent que le taux de timolol peut être mesuré dans l'humeur aqueuse jusqu'à 48 h après l'administration d'Azarga. À l'état d'équilibre, le timolol est détecté dans le plasma humain jusqu'à 12 heures après l'administration d'Azarga.
• -Le timolol est métabolisé selon deux voies. La première conduit à l'ajout d'une chaîne éthanolamine sur le cycle thiadiazole et la seconde, à l'ajout d'une chaîne éthanolique sur l'azote morpholine et d'une seconde chaîne similaire avec un groupe carbonyle adjacent à l'azote. Le timolol est métabolisé essentiellement par le CYP2D6.
• +Chez l'être humain, le timolol est métabolisé selon deux voies. La première conduit à l'ajout d'une chaîne éthanolamine sur le cycle thiadiazole et la seconde, à l'ajout d'une chaîne éthanolique sur l'azote morpholine et d'une seconde chaîne similaire avec un groupe carbonyle adjacent à l'azote. L'hydroxylation du groupe méthyle terminal du groupe butyle-t en un alcool est une voie métabolique secondaire chez l'être humain. Le timolol est métabolisé essentiellement dans le foie par l'isoenzyme CYP2D6. Le timolol n'est pas métabolisé dans l'œil.
• -Les données non cliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité systémique, la carcinogénicité et la toxicité pour la reproduction n'ont pas révélé de risque particulier du brinzolamide pour l'être humain.
• +Les données précliniques sur le brinzolamide et le timolol issues des études conventionnelles sur la toxicité en administration répétée, la génotoxicité, la carcinogénicité et sur les irritations oculaires locales n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
• +Aucune étude de toxicité sur la reproduction n'a été réalisée avec Azarga (brinzolamide et timolol).
• +Toxicité sur la reproduction
• -L'administration topique de brinzolamide chez des lapins ayant reçu des concentrations de 10 mg/ml, 20 mg/ml et 40 mg/ml 4× par jour sur une période de 1 à 6 mois a conduit à une augmentation légère, mais statistiquement significative, de l'épaisseur de la cornée qui n'a pas pu être constatée dans d'autres espèces. L'administration prolongée de 8 mg/kg/jour de brinzolamide (égalant jusqu'à 250 fois la dose clinique journalière recommandée de 28 microgrammes/kg/jour) à des rats a conduit à des modifications en relation avec la pharmacologie de l'inhibition de l'anhydrase carbonique (modifications du volume urinaire, déséquilibres électrolytiques, légère modification des taux sériques des électrolytes).
• -Une hausse statistiquement significative du développement de tumeurs de la vessie a été observée chez des souris femelles qui avaient reçu des doses orales de brinzolamide de 10 mg/kg/jour pendant 24 mois. Des modifications vésicales prolifératives dose-dépendantes ont été constatées chez des souris femelles qui avaient reçu des doses de 1, 3 et 10 mg/kg/jour et chez des souris mâles traitées par 3 et 10 mg/kg/jour. La hausse statistiquement significative du développement de tumeurs de la vessie était due en premier lieu à la fréquence accrue d'un type de tumeur qui n'existe que chez la souris.
• -Des études de toxicité embryonnaire chez le lapin recevant des doses de brinzolamide allant jusqu'à 6 mg/kg/jour n'ont pas révélé d'effet sur le développement fœtal malgré une toxicité maternelle significative. Des études similaires chez le rat ont révélé de légères réductions de l'ossification du crâne et des barres sternales des fœtus de mères ayant reçu du brinzolamide aux doses de 18 mg/kg/jour; ces effets n'ont pas été observés aux doses de 6 mg/kg/jour. Ces résultats ont été obtenus à des doses entraînant des acidoses métaboliques avec réduction de la prise de poids des mères et diminution des poids fœtaux. Chez les petits de mères recevant du brinzolamide par voie orale, les diminutions dose-dépendantes des poids fœtaux variaient d'une légère diminution (env. 5–6%) pour une dose de 2 mg/kg/jour à près de 14% pour une dose de 18 mg/kg/jour.
• +Des études de toxicité sur le développement chez le lapin recevant des doses de brinzolamide allant jusqu'à 6 mg/kg/jour (61 fois la dose humaine ophtalmique maximale recommandée (MROHD) sur la base de la surface corporelle) n'ont pas révélé d'effet sur le développement fœtal malgré des signes importants de toxicité chez la mère. Une mortalité, un amaigrissement, l'absence de vidange des intestins et des avortements chez les mères ont été constatés à la dose de 6 mg/kg/jour. Dans les études de toxicité sur le développement réalisées chez le rat, une légère réduction de l'ossification du crâne et des barres sternales des fœtus de mères ayant reçu du brinzolamide aux doses de 18 mg/kg/jour (91 fois la MROHD sur la base de la surface corporelle) a été observée. Ces résultats ont été obtenus à des doses entraînant des acidoses métaboliques avec réduction de la prise de poids des mères et diminution des poids fœtaux.
• +Dans une étude périnatale/post-natale réalisée chez le rat, le brinzolamide a été administré oralement à des posologies allant jusqu'à 15 mg/kg/jour. Une diminution significative de la consommation de nourriture ainsi que du gain moyen de poids corporel a été constatée chez les mères pendant la gestation et la période de lactation à des doses de 15 mg/kg/jour. Un poids corporel réduit des jeunes animaux a été observé à des doses de 15 mg/kg/jour (76 fois la MROHD sur la base de la surface corporelle).
• +Après administration orale de brinzolamide marqué au 14C à des rates gravides, il a été constaté que la radioactivité passait dans le placenta et que les valeurs de radioactivité dans les tissus fœtaux étaient 3 à 10 fois plus faibles que les valeurs mesurées chez les mères.
• -Les données non cliniques ont démontré que le timolol ne représente aucun risque spécial pour l'humain sur la base des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en administration répétée, la génotoxicité et la carcinogénicité. Les études de la toxicité du timolol pour la reproduction des rats ont montré une ossification retardée du fœtus sans effet secondaire sur le développement post-natal (jusqu'à 50 mg/kg/jour) et une résorption plus fréquente des fœtus chez les lapins (pour 90 mg/kg/jour).
• +Des études de la toxicité embryo-fœtale du timolol réalisées chez la souris, le rat et le lapin avec des posologies orales allant jusqu'à 50 mg/kg/jour (≥254 fois la MROHD sur la base de la surface corporelle) n'ont montré aucun signe de malformations fœtales. Bien qu'une ossification retardée du fœtus ait été observée chez le rat à cette dose, aucun effet néfaste sur le développement post-natal des jeunes animaux n'a été constaté.
• -Stabilité après ouverture
• -Azarga, suspension ophtalmique doit être jeté 4 semaines après la première ouverture du flacon.
• -Remarques concernant le stockage
• -Ne pas conserver au-dessus de 30 °C et conserver hors de portée des enfants. Conserver le récipient fermé.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C et conserver hors de portée des enfants.
• +Conserver le récipient fermé.
• -Janvier 2021.
• +Novembre 2022