• -Principe actif: Lercanidipini hydrochloridum, Enalaprili maleas.
• -Excipients: Lactosum monohydricum, Color.: E 104 (jaune de quinoleine uniquement dans Zanipress 10mg/20 mg), Excipiens pro compresso obducto.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Zanipress 10 mg/10 mg: comprimés pelliculés ronds, biconvexes, blancs, sans barre de sécabilité à 10 mg de chlorhydrate de lercanidipine et 10 mg de maléate d'énalapril.
• -Zanipress 10 mg/20 mg: comprimé pelliculés ronds, biconvexes, jaunes, sans barre de sécabilité à 10 mg de chlorhydrate de lercanidipine et 20 mg de maléate d'énalapril.
• -
• +Principes actifs
• +Lercanidipine sous forme de chlorhydrate de lercanidipine et énalapril sous forme de maléate d’énalapril.
• +Excipients:
• +Noyau du comprimé:
• +Zanipress 10 mg/10 mg: lactose monohydraté 102 mg, cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique, povidone K30, bicarbonate de sodium, stéarate de magnésium.
• +Zanipress 10 mg/20 mg: lactose monohydraté 92 mg, cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique, povidone K30, bicarbonate de sodium, stéarate de magnésium.
• +Pelliculage:
• +Zanipress 10 mg/10 mg: hypromellose, dioxyde de titane (E171), talc, macrogol 6000.
• +Zanipress 10 mg/20 mg: hypromellose, dioxyde de titane (E171), talc, macrogol 6000, jaune de quinoléine (E104), oxyde de fer (E172).
• +Teneur totale en sodium par comprimé pelliculé Zanipress 10 mg/10 mg et par comprimé pelliculé Zanipress 10 mg/20 mg: 6,83 mg.
• +
• +
• -La posologie usuelle recommandée est de 1 comprimé pelliculé par jour à prendre de préférence le matin. La prise avec ou sans nourriture ne joue aucun rôle.
• -Instructions spéciales pour le dosage
• -Sujet âgé:
• -Bien que les données pharmacocinétiques et l'expérience clinique laissent conclure qu'une adaptation posologique n'est pas nécessaire, une prudence particulière est recommandée au début du traitement chez les personnes âgées en raison d'une éventuelle baisse de tension plus forte.
• -Chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans:
• -En l'absence de données cliniques chez les patients de moins de 18 ans, l'utilisation chez l'enfant et l'adolescent de Zanipress est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• -Troubles rénaux ou hépatiques
• -Zanipress est contre-indiqué chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), ou chez les patients sous hémodialyse avec membranes high flux ainsi qu'en cas d'insuffisance hépatique sévère (voir «Contre indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +La posologie recommandée est de 1 comprimé pelliculé par jour à prendre de préférence le matin. Le comprimé peut être pris indifféremment pendant ou en dehors des repas.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale ou hépatique
• +Zanipress est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), chez les patients sous hémodialyse par membranes high-flux ainsi que chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère (voir «Contre indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Patients âgés
• +Bien que les données pharmacocinétiques et l’expérience clinique permettent de conclure qu’une adaptation posologique n’est pas nécessaire, une prudence particulière est recommandée au début du traitement chez les patients âgés en raison d’une éventuelle plus forte baisse de la pression artérielle.
• +Enfants et adolescents de moins de 18 ans
• +En l'absence de données cliniques chez les patients de moins de 18 ans, l'utilisation de Zanipress chez l'enfant et l'adolescent est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• -•Hypersensibilité aux principes actifs, lercanidipine et énalapril, aux autres dihydropyridines, aux inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) ou à l'un des excipients.
• -•Grossesse et allaitement.
• -•Femmes en âge de procréer, en l'absence de mesure anticonceptionnelle sûre.
• -•Obstacle à l'éjection du ventricule gauche.
• -•Insuffisance cardiaque congestive non traitée.
• -•Angor instable.
• -•Infarctus du myocarde datant de moins d'un mois.
• -•Insuffisances rénale et hépatique sévères. Hémodialyse avec membranes high-flux et hypertension artérielle rénovasculaire.
• -•Prise simultanée de:– inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par ex. kétoconazole, itraconazole, ritonavir, érythromycine, troléandomycine),– ciclosporine,– jus de pamplemousse,
• -•Antécédents d'angio-oedème lié à un traitement antérieur par un IEC, angio-oedème héréditaire ou idiopathique.
• -•Enfants et adolescents de moins de 18 ans.
• +Hypersensibilité à la lercanidipine, à l'énalapril, aux autres dihydropyridines, aux autres inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) ou à l'un des excipients entrant dans la composition du médicament
• +Grossesse et allaitement
• +Femmes en âge de procréer, en l'absence de méthode de contraception fiable
• +Obstacle à l’éjection du ventricule gauche
• +Insuffisance cardiaque congestive non traitée
• +Angor instable
• +Infarctus du myocarde datant de moins d'un mois
• +Insuffisances rénale et hépatique sévères, hémodialyse par membranes high-flux et hypertension réno-vasculaire.
• +En association:
• +§à des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p. ex. kétoconazole, itraconazole, ritonavir, érythromycine, troléandomycine)
• +§à la ciclosporine
• +§au jus de pamplemousse
• +Antécédents d'angio-Å“dème survenu au cours d'un traitement antérieur par un inhibiteur de l'ECA, angio-Å“dème héréditaire ou idiopathique
• +Enfants et adolescents de moins de 18 ans
• -Une surveillance particulière est nécessaire sous Zanipress dans les cas suivants:
• -•hypotension sévère avec pression artérielle systolique inférieure à 90 mmHg,
• -•insuffisance cardiaque décompensée.
• -En cas d'hypertension sans complications on observe rarement des symptômes liés à l'hypotension. Une hypotension symptomatique est plus susceptible de survenir chez les patients hypertendus traités par énalapril en cas de déplétion hydrique préalable (traitement par diurétiques, régime hyposodé, dialyse, diarrhées ou vomissements (voir sous «Interactions» et «Effets indésirables»).
• -Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque, avec ou sans une insuffisance rénale associée des cas d'hypotension symptomatique ont été observés. Le risque est plus important chez les patients présentant des degrés plus sévères d'insuffisance cardiaque se caractérisant par l'initialisation des doses élevées de diurétique de l'anse, une hyponatrémie et une insuffisance rénale fonctionnelle. Chez ces patients, le traitement doit être commencé sous contrôle médical et les patients doivent être suivis étroitement à chaque fois que la posologie d'énalapril et /ou de diurétique est ajustée.
• -Des précautions similaires peuvent s'appliquer aux patients présentant une cardiopathie ischémique ou une maladie vasculaire cérébrale, chez lesquels une diminution excessive le la pression artérielle peut entrainer un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.
• -Si une hypotension survient, le patient doit être allongé et, si nécessaire recevoir une perfusion intraveineuse de solution salée isotonique. Une réaction hypotensive ne constitue pas une contre-indication à la poursuite du traitement, qui peut être continué sans difficulté, dès l'augmentation de la pression artérielle, après remplissage vasculaire.
• +Une surveillance particulière est nécessaire dans les cas suivants:
• +§hypotension sévère avec pression artérielle systolique inférieure à 90 mmHg
• +§insuffisance cardiaque décompensée
• +En cas d'hypertension sans complications, on observe rarement des symptômes liés à l'hypotension. Une hypotension symptomatique est plus susceptible de survenir chez les patients hypertendus traités par énalapril en cas de déplétion volémique préalable due, par exemple, à un traitement diurétique, à un régime hyposodé, à une dialyse, à des diarrhées ou à des vomissements (voir «Interactions» et «Effets indésirables»). Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque, associée ou non à une insuffisance rénale, des cas d'hypotension symptomatique ont été observés. L'hypotension symptomatique est plus susceptible de survenir chez les patients présentant des degrés d'insuffisance cardiaque plus sévères (caractérisés par l'utilisation de doses élevées de diurétiques de l'anse, l'existence d'une hyponatrémie et d'une insuffisance rénale fonctionnelle). Chez ces patients, le traitement doit être débuté sous surveillance médicale et les patients doivent être suivis étroitement à chaque fois que la posologie de diurétiques est ajustée. Des mesures similaires peuvent être prises chez les patients présentant une cardiopathie ischémique ou une maladie cérébro-vasculaire, patients chez lesquels une baisse excessive de la pression artérielle pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.
• +Si une hypotension survient, le patient doit être allongé et, si nécessaire, doit recevoir une perfusion intraveineuse de solution salée isotonique. Une réaction hypotensive transitoire ne constitue pas une contre-indication à la poursuite du traitement, lequel peut être donné régulièrement sans difficulté une fois la pression artérielle remontée après le remplissage vasculaire.
• -Des précautions particulières sont recommandées lors de l'utilisation de la lercanidipine chez les patients présentant une maladie sinusale (non porteurs d'un stimulateur cardiaque).
• -Dysfonctionnement ventriculaire gauche et cardiopathie ischémique
• -Même si des études hémodynamiques contrôlées avec lercanidipine n'ont révélé aucune altération de la fonction ventriculaire, des précautions doivent être prises chez des patients ayant une dysfonction ventriculaire gauche. Il a été suggéré que les patients atteints de cardiopathie ischémique présentent un risque cardiovasculaire élevé sous traitement par certains antagonistes du calcium de type dihydropyridines à courte durée d'action. Même si la lercanidipine est une molécule à longue durée d'action, la prudence est recommandée chez ces patients.
• +La lercanidipine doit être utilisée avec précaution chez les patients ayant une maladie sinusale (en l'absence de stimulateur cardiaque).
• +Dysfonction ventriculaire gauche et cardiopathie ischémique
• +Même si des études hémodynamiques contrôlées avec la lercanidipine n'ont révélé aucune altération de la fonction ventriculaire, des précautions doivent être prises chez les patients ayant une dysfonction ventriculaire gauche. Les données suggèrent que l’administration de certains inhibiteurs calciques à courte durée d’action de type dihydropyridines est associée à un risque cardiovasculaire accru chez les patients présentant une cardiopathie ischémique. Même si la lercanidipine est une molécule à longue durée d'action, la prudence est recommandée chez ces patients.
• -Insuffisance rénale
• -Le traitement doit être initié avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée. Le contrôle systématique de la kaliémie et de la créatinémie au cours d'un traitement par énalapril fait partie de la surveillance normale chez ces patients.
• -Des cas d'insuffisance rénale ont été rapportés avec l'énalapril, surtout chez des patients ayant une insuffisance cardiaque sévère ou une maladie rénale sous-jacente, y compris une sténose de l'artère rénale. Si elle est diagnostiquée rapidement et traitée de façon appropriée, l'insuffisance rénale, sous énalapril, est habituellement réversible.
• -Chez certains patients hypertendus, sans altération rénale préexistante, l'association d'énalapril avec un diurétique peut entraîner une augmentation de l'urémie et de la créatininémie. Une diminution de la dose d'énalapril et/ou l'arrêt du diurétique peuvent être nécessaires. Dans ces cas, une sténose des artères rénales sous-jacente devra être évoquée (voir «Hypertension rénovasculaire»).
• -Hypertension rénovasculaire
• -Il existe un risque accru d'hypotension et d'insuffisance rénale lorsque des patients, présentant une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténose sur rein fonctionnellement unique, sont traîtés avec des IEC. Chez ces patients, le traitement doit être initié sous surveillance médicale étroite avec de faibles doses et une augmentation progressive de la posologie. La fonction rénale doit être évaluée au départ puis étroitement contrôlée au cours du traitement. C'est pourquoi Zanipress est contre-indiqué chez les patients présentant une hypertension rénovasculaire (voir «Contre-indications»).
• +Altération de la fonction rénale
• +Le traitement doit être initié avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée. Le contrôle systématique de la kaliémie et de la créatininémie au cours d'un traitement par énalapril fait partie de la pratique médicale normale chez ces patients.
• +Des cas d'insuffisance rénale ont été rapportés avec l'énalapril, surtout chez des patients ayant une insuffisance cardiaque sévère ou une maladie rénale sous-jacente, y compris une sténose de l'artère rénale. Si elle est diagnostiquée rapidement et traitée de façon appropriée, l'insuffisance rénale, lorsqu'elle est associée à un traitement avec l'énalapril, est habituellement réversible.
• +Chez certains patients hypertendus, sans altération rénale préexistante, l'association d'énalapril et d'un diurétique peut entraîner une augmentation de l'urémie et de la créatininémie. Une diminution de la dose d'énalapril et/ou l'arrêt du diurétique peuvent être nécessaires. Dans ces cas, la possibilité d'une sténose sous-jacente des artères rénales devra être évoquée (voir «Hypertension réno-vasculaire»).
• +Hypertension réno-vasculaire
• +Il existe un risque accru de chute de tension artérielle et d'insuffisance rénale lorsque des patients présentant une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténose artérielle sur rein fonctionnellement unique sont traités avec des inhibiteurs de l'ECA. De légères variations de la créatinine sérique peuvent entraîner une perte de la fonction rénale. Chez ces patients, le traitement doit être initié sous surveillance médicale étroite avec de faibles doses, une augmentation progressive de la posologie et un contrôle de la fonction rénale. C'est pourquoi Zanipress est contre-indiqué chez les patients présentant une hypertension réno-vasculaire (voir «Contre-indications»).
• -Il n'y a aucune expérience concernant l'utilisation de lercanidipine ou d'énalapril chez les patients ayant récemment subi une transplantation rénale. Par conséquent, le traitement de ces patients par Zanipress est déconseillé.
• -Insuffisance hépatique
• -L'effet antihypertenseur de la lercanidipine peut être potentialisé chez les patients ayant un dysfonctionnement hépatique.
• -Hypersensibilité / angio-oedème
• -Un angio-oedème avec atteinte du visage, des extrémités des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été rapporté chez des patients traités par IEC, incluant l'énalapril. Ceci peut survenir à n'importe quel moment au cours du traitement. Dans de tels cas, l'énalapril doit être arrêté immédiatement et le patient doit être surveillé étroitement afin de s'assurer de la disparition complète des symptômes avant de le laisser sortir de l'hôpital. Lorsque l'Å“dème n'atteint que le visage et les lèvres, les symptômes régressent généralement sans traitement. Cependant, les antihistaminiques sont utiles pour soulager les symptômes.
• -L'angio-oedème avec atteinte laryngée peut être fatal. En cas d'atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, susceptible d'entraîner une obstruction des voies aériennes, un traitement approprié (exemple: administration sous-cutanée de 0,3-0,5 ml d'adrénaline diluée à 1:1000) et/ou des mesures visant à assurer la perméabilité des voies aériennes doivent être entrepris rapidement.
• -Une incidence plus élevée d'angio-oedème sous traitement par IEC a été rapportée chez les patients noirs.
• -Les patients ayant un antécédent d'angio-oedème non lié à la prise d'IEC peuvent avoir un risque augmenté d'angiooedème s'ils reçoivent un IEC (voir également «Contre-indications»).
• +Il n'existe aucune expérience sur l'utilisation de la lercanidipine ou de l'énalapril chez les patients ayant récemment subi une transplantation rénale. Par conséquent, le traitement de ces patients par Zanipress n'est pas recommandé.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +L'effet antihypertenseur de la lercanidipine peut être accentué chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique.
• +Hypersensibilité/Å“dème angioneurotique
• +Des cas d'Å“dème angioneurotique avec atteinte du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx ont été rapportés au cours d'un traitement par des inhibiteurs de l'ECA, y compris sous énalapril. Cette affection peut se déclencher à n'importe quel moment au cours du traitement. Dans de tels cas, le traitement doit être interrompu immédiatement. Une surveillance étroite du patient doit être mise en place afin de s'assurer de la disparition complète des symptômes avant de le laisser sortir de l'hôpital. Lorsque l'Å“dème n'atteint que le visage et les lèvres, les symptômes régressent généralement sans traitement. Cependant, les antihistaminiques sont utiles pour soulager les symptômes.
• +L'angio-Å“dème avec atteinte laryngée peut être fatal. En cas d'atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx susceptible d'entraîner une obstruction des voies aériennes, un traitement approprié (par exemple: l'administration sous-cutanée d'une solution de 0,3-0,5 ml d'adrénaline diluée à 1:1000) et/ou des mesures visant à assurer la perméabilité des voies aériennes doivent être rapidement mis en place.
• +Une incidence plus élevée d'angio-Å“dème sous traitement par des IEC a été rapportée chez les patients noirs.
• +Les patients aux antécédents d'angio-Å“dème non lié à la prise d'IEC sont plus susceptibles de développer un angio-Å“dème sous traitement par des IEC (voir également «Contre-indications»).
• -Dans de rares cas, des réactions anaphylactoïdes avec menace du pronostic vital se sont produites au cours d'un traitement de désensibilisation aux venins d'insectes chez des patients prenant concomitamment un IEC. Ces réactions peuvent être évitées en arrêtant temporairement le traitement par l'IEC avant chaque désensibilisation. C'est pour cette raison que l'utilisation de Zanipress dans cette situation n'est pas opportune.
• +Dans de rares cas, des patients sous IEC suivant simultanément par une désensibilisation aux venins d'insectes ont présenté des réactions anaphylactoïdes potentiellement fatales. Ces réactions peuvent être évitées en interrompant temporairement le traitement par les IEC avant chaque désensibilisation. L'utilisation de Zanipress n'est donc pas adaptée dans ce cas.
• -Dans de rares cas, des réactions anaphylactoïdes avec menace du pronostic vital se sont produites au cours d'une aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL) avec du sulfate de dextran chez des patients prenant concomitamment un IEC. Ces réactions peuvent être évitées en arrêtant temporairement le traitement par l'IEC avant chaque aphérèse. Une utilisation de Zanipress est donc dans ce cas inopportune.
• -Patients sous hémodialyse
• -Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patients dilysés avec des membranes de haute perméabilité (par exemple, AN 69®) et traités simultanément par un IEC. Chez ces patients, il faut envisager d'utiliser un autre type de membrane de dialyse ou une autre classe de médicament antihypertenseur.
• +Dans de rares cas, des patients sous IEC traités simultanément par aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL) au sulfate de dextran ont présenté des réactions anaphylactoïdes potentiellement fatales. Ces réactions peuvent être évitées en interrompant temporairement le traitement par les IEC avant chaque aphérèse. L'utilisation de Zanipress n'est donc pas adaptée dans ce cas.
• +Patients hémodialysés
• +Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patients dialysés avec des membranes de haute perméabilité (par exemple, AN 69®) et traités simultanément par un IEC. Chez ces patients, il faut envisager d'utiliser un autre type de membrane de dialyse ou une autre classe de médicament antihypertenseur.
• -Une toux a été rapportée avec l'utilisation d'IEC. De façon caractéristique, cette toux est non productive, persistante et disparaît à l'arrêt du traitement. Une toux induite par un IEC doit être également envisagée lors du diagnostic différentiel d'une toux.
• +Des cas de toux liés à l'utilisation d'IEC ont été rapportés. Cette toux a pour caractéristique d'être non productive, persistante et de disparaître à l'arrêt du traitement. Une toux induite par un IEC doit être également envisagée lors du diagnostic différentiel d'une toux.
• -Chez les patients subissant une intervention chirurgicale majeure ou au cours d'une anesthésie pratiquée avec des agents hypotenseurs, l'énalapril inhibe la formation d'angiotensine II qui doit survenir en réaction à une secrétion compensatrice de rénine. Si une hypotension résultant de ce mécanisme se produisait, elle pourrait être corrigée par un remplissage vasculaire.
• +Chez les patients subissant une intervention chirurgicale majeure ou sous anesthésie pratiquée avec des agents hypotenseurs, l'énalapril inhibe la formation d'angiotensine II secondaire à la sécrétion compensatrice de rénine. Si une hypotension due à ce mécanisme se produisait, elle pourrait être corrigée par un remplissage vasculaire.
• -Une augmentation de la kaliémie a été observée chez certains patients traités par IEC, incluant l'énalapril. Les facteurs de risque d'une hyperkaliémie sont: insuffisance rénale, diabète, traitement concomitant avec des diurétiques épargneurs potassiques, des suppléments potassiques ou sels de remplacement contenant du potassium, et un traitement concomitant avec d'autres médicaments provoquant une augmentation de la kaliémie (exemple: héparine). Si l'utilisation concomitante de l'une des substances mentionnées ci-dessus est indiquée, un contrôle régulier de la kaliémie doit être effectué.
• -Lactose
• -Un comprimé pelliculé de Zanidip contient 102 mg ou 92 mg de lactose (Zanipress 10 mg/10 mg ou Zanipress 10 mg/20 mg). C'est pourquoi ce médicament ne doit pas être administré en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase de Lapp.
• +Une augmentation de la kaliémie a été observée chez certains patients traités par IEC, y compris sous énalapril. Les facteurs augmentant le risque d'hyperkaliémie incluent une insuffisance rénale, un diabète, une prise concomitante de diurétiques épargneurs de potassium, de suppléments potassiques ou de sels de remplacement contenant du potassium et d'autres médicaments susceptibles d'augmenter la kaliémie (par exemple, héparine). Si l'utilisation concomitante de l'énalapril et de l'une des substances mentionnées ci-dessus est indiquée, un contrôle régulier de la kaliémie doit être effectué.
• +Intolérance au lactose
• +Les patients souffrant d'une intolérance héréditaire rare au galactose, d'un déficit total en lactase ou d'un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne devraient pas utiliser ce médicament.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• -L'effet antihypertenseur de Zanipress pourrait être potentialisé par d'autres antihypertenseurs tels que les diurétiques, les bêtabloquants, les alphabloquants et d'autres substances.
• -De plus les interactions suivantes ont été observées avec l'un ou l'autre des constituants de cette association fixe.
• -Liées à la lercanidipine
• -Des essais in vitro sur microsomes hépatiques humains ont montré que la lercanidipine inhibe le CYP3A4 et le CYP2D6 à différents degrés lorsque les concentrations correspondent à 160 fois ou 40 fois la concentration du pic plasmatique obtenu après une dose de 20 mg. ¨
• -On sait que la lercanidipine est métabolisée par les enzymes du CYP3A4. Par conséquent, l'administration simultanée d'inhibiteurs ou d'inducteurs du CYP3A4 peut influencer le métabolisme et l'élimination de la lercanidipine.
• -La prise concomitante de lercanidipine et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. kétoconazole, itraconazole, ritonavir, érythromycine, troléandomycine) est contre-indiquée (voir «Contre-indications»). Une étude d'interaction avec le kétoconazole a montré une augmentation marquée des concentrations plasmatiques de lercanidipine (une augmentation d'un facteur 15 de l'aire sous la courbe [AUC] et une augmentation d'un facteur 8 de la Cmax de l'énantiomère S-lercanidipine).
• -Une étude sur des volontaires jeunes et sains a montré que les concentrations plasmatiques de lercanidipine restent inchangées lorsque la ciclosporine est administrée 3 heures après la prise de lercanidipine, alors que l'AUC de la ciclosporine augmente de 27%. L'administration simultanée de Zanipress et de ciclosporine a entraîné une élévation des concentrations plasmatiques de lercanidipine d'un facteur 3 et une augmentation de 21% de l'AUC de la ciclosporine. La ciclosporine et la lercanidipine ne doivent pas être administrées simultanéments (voir «Contre-indications»).
• -La lercanidipine ne doit pas être prise avec du jus de pamplemousse (voir «Contre-indications»). Comme pour les autres dihydropyridines, le métabolisme de la lercanidipine peut être inhibé par la prise de jus de pamplemousse, ce qui entraîne une augmentation de la biodisponibilité systémique et de l'effet hypotenseur de la lercanidipine.
• -Après administration orale simultanée de 20 mg de midazolam chez des volontaires âgés, l'absorption de la lercanidipine augmente (d'environ 40%) et son pic d'absorption diminue (tmax passant de 1,75 à 3 heures). Les concentrations de midazolam sont restées inchangées.
• -Une étude d'interaction avec la fluoxétine (un inhibiteur du CYP2D6 et du CYP3A4, réalisée chez des volontaires sains âgés de 65 ± 7 ans (moyenne, écart-type), n'a pas montré de modification clinique significative de la pharmacocinétique de la lercanidipine.
• -L'administration concomitante d'une dose quotidienne de 800 mg de cimétidine n'entraîne aucune modification significative des concentrations plasmatiques de lercanidipine. A doses plus élevées, la prudence est de rigueur, car la biodisponibilité de la lercanidipine et, par conséquent, son effet hypotenseur peut être augmentés.
• -Une attention particulière est nécessaire en cas d'association de lercanidipine avec des substrats du CYP3A4 comme la terfénadine, l'astémizole, les antiarythmiques de classe III (exemple: amiodarone, quinidine).
• -En cas d'administration concomitante de lercanidipine et d'inducteurs du CYP3A4, comme les anticonvulsivants (exemple: phénytoïne, carbamazépine) et la rifampicine, une attention particulière est requise, car l'effet antihypertenseur de la lercanidipine peut être diminué. La pression artérielle doit donc être contrôlée plus fréquemment.
• -Lors de l'administration simultanée de lercanidipine et de métoprolol, un bêtabloquant éliminé majoritairement par voie hépatique, la biodisponibilité est restée inchangée, alors que celle de la lercanidipine a été réduite de 50%. Lercanidipine peut-être administré concomitant avec d'inhibiteurs des récepteurs bêta-adrénergiques, une adaptation de la posologie peut toutefois être nécessaire.
• -L'administration simultanée de 20 mg de lercanidipine chez des patients sous traitement chronique par la β-méthyldigoxine n'a mis en évidence aucun signe d'interaction pharmacocinétique. Lors d'un traitement par la digoxine chez des volontaires sains après administration de 20 mg de lercanidipine, une augmentation moyenne de 33% de la Cmax de la digoxine a été mise en évidence, alors que ni l'AUC ni la clairance rénale n'ont été significativement modifiées. Les signes cliniques d'une intoxication à la digoxine doivent être étroitement surveillés chez les patients sous traitement concomitant par la digoxine.
• -L'administration répétée d'une dose de 20 mg de lercanidipine simultanément à 40 mg de simvastatine n'a entraîné aucune modification significative de l'AUC de la lercanidipine, mais a entraîné une augmentation de 56% de l'AUC de la simvastatine et une augmentation de 28% de l'AUC de son principal métabolite actif, le bêta-hydroxyacide. Une signification clinique de ces modifications est peu vraisemblable. Aucune interaction n'est attendue si la lercanidipine est administrée le matin et la simvastatine le soir, tel qu'il est indiqué pour ce type de médicaments. Comme l'interaction avec la simvastatine, un substrat très sensible du CYP3A4, n'est pas significative en soi et n'a pas de pertinence clinique, aucune interaction avec des substrats moins sensibles, comme par ex. les autres statines, n'est attendue
• -La pharmacocinétique de la warfarine et de l'acénocoumarol reste inchangée lors de l'administration simultanée de 20 mg de lercanidipine à des sujets sains.
• -Eviter la consommation d'alcool, car ce dernier peut augmenter l'effet des médicaments vasodilatateurs et hypotenseurs.
• -Liées à l'énalapril
• -Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkalémie: les sels de potassium, les diurétiques épargneurs de potassium, les IEC, les inhibiteurs de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), la ciclosporine et le tacrolimus, le triméthoprime. Si leur utilisation concomitante avec de l'énalapril est indiquée, ils devront être administrés avec prudence et nécessiteront un contrôle fréquent de la kaliémie (voir «Mises en garde et précautions»). Les IEC atténuent la perte potassique induite par les diurétiques.
• -Un traitement préalable avec des doses élevées de diurétiques peut entraîner une déplétion de la volémie et un risque d'hypotension lors de l'instauration d'un traitement par énalapril (voir «Mises en garde et précautions»). Les effets hypotenseurs peuvent être diminués par un arrêt du diurétique, en corrigeant la volémie, par l'apport de sel ou en instaurant un traitement avec une dose faible d'énalapril.
• -Les effets réversibles suivants ont été rapportés lors de l'administration simultanée de lithium et d'IEC: augmentation des concentrations sériques de lithium et effets toxiques. L'administration concomitante de diurétiques thiazidiques peut augmenter les concentrations sériques de lithium et accroître la toxicité avec les IEC. De ce fait, l'administration d'énalapril et de lithium est déconseillée. Cependant, si cette association est nécessaire, une surveillance étroite des concentrations sériques de lithium doit être mise en place.
• -L'administration concomitante de certains médicaments anesthésiques, d'antidépresseurs tricycliques, de neuroleptiques et d'IEC peut entraîner une réduction supplémentaire de la pression artérielle (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Les AINS et les IEC ont un effet cumulatif sur l'augmentation de la kaliémie, ce qui peut entraîner une détérioration de la fonction rénale. Cet effet est généralement réversible. Dans de rares cas, une insuffisance rénale aiguë peut se produire, et ceci, particulièrement chez les patients ayant une fonction rénale altérée tels que les patients âgés ou déshydratés.
• -Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertenseurs des IEC.
• -Des études épidémiologiques ont suggéré que l'administration concomitante d'IEC et d'antidiabétiques (insuline, antidiabétiques oraux) peut entraîner un effet hypoglycémiant plus important, voire un risque d'hypoglycémie. Ces cas sont plus susceptibles de survenir dans les premières semaines du traitement associé, ainsi que chez des patients ayant une insuffisance rénale.
• +L'effet antihypertenseur de Zanipress peut être accentué par d'autres antihypertenseurs tels que les diurétiques, les bêtabloquants, les alphabloquants et d'autres principes actifs.
• +De plus, les interactions suivantes ont été observées avec l'un ou l'autre des constituants de cette association médicamenteuse.
• +Lercanidipine
• +Des essais in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont montré que la lercanidipine inhibe dans une certaine mesure le CYP3A4 et le CYP2D6, à des concentrations respectivement 160 et 40 fois supérieures aux pics de concentration plasmatique atteints après une dose de 20 mg.
• +On sait que la lercanidipine est métabolisée par les enzymes du CYP3A4. Par conséquent, l’administration concomitante d’inhibiteurs ou d’inducteurs du CYP3A4 peut influencer le métabolisme et l’élimination de la lercanidipine.
• +La prise concomitante de lercanidipine et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par ex., kétoconazole, itraconazole, ritonavir, érythromycine, troléandomycine) est contre-indiquée (voir «Contre-indications»). Une étude d'interaction avec le kétoconazole a montré une augmentation considérable des concentrations plasmatiques de lercanidipine (multiplication par 15 de l'aire sous la courbe [AUC] et par 8 de la Cmax de l'énantiomère S-lercanidipine).
• +Une étude chez des jeunes sujets sains a montré que les concentrations plasmatiques de lercanidipine restent inchangées lorsque la ciclosporine est administrée 3 heures après la prise de lercanidipine, alors que l'AUC de la ciclosporine augmente de 27 %. L'administration simultanée de lercanidipine et de ciclosporine a toutefois entraîné une élévation des concentrations plasmatiques de lercanidipine d'un facteur 3 et une augmentation de l'AUC de la ciclosporine de 21 %. La ciclosporine et la lercanidipine ne doivent pas être administrées simultanément (voir «Contre-indications»).
• +La lercanidipine ne doit pas être prise avec du jus de pamplemousse (voir «Contre-indications»). Comme pour d'autres dihydropyridines, le métabolisme de la lercanidipine par le CYP3A4 peut être inhibé par le jus de pamplemousse, ce qui entraîne une augmentation de la biodisponibilité systémique et de l'effet hypotenseur de la lercanidipine.
• +Après administration orale simultanée de 20 mg de lercanidipine et de midazolam chez des volontaires âgés, l'absorption de la lercanidipine augmente de 40 % environ alors que sa vitesse d'absorption diminue (tmax retardé de 1,75 heure à 3 heures). Les concentrations de midazolam sont restées inchangées.
• +Une étude d'interaction avec la fluoxétine (un inhibiteur du CYP2D6 et du CYP3A4), effectuée chez des sujets âgés de 65 ± 7 ans (moyenne ± écart-type), n'a pas montré de modification cliniquement significative de la pharmacocinétique de la lercanidipine.
• +L’administration concomitante d’une dose quotidienne de 800 mg de cimétidine n’entraîne aucune modification significative des concentrations plasmatiques de lercanidipine. La prudence est toutefois requise à des doses plus élevées, car la biodisponibilité et l’effet hypotenseur de la lercanidipine peuvent être augmentés.
• +La prescription concomitante de lercanidipine et d'autres substrats du CYP3A4 tels que la terfénadine, l'astémizole, les antiarythmiques de classe III, comme l'amiodarone (lui-même inhibiteur du CYP3A) et la quinidine, doit être envisagée avec prudence.
• +Il convient d'être prudent lors de l'administration concomitante de lercanidipine et d'inducteurs du CYP3A4, comme les anticonvulsivants (par exemple, la phénytoïne et la carbamazépine) et la rifampicine car l'effet hypotenseur de la lercanidipine peut être diminué. La pression artérielle doit être contrôlée plus fréquemment.
• +Lors de l'administration concomitante de lercanidipine et de métoprolol, un bêtabloquant principalement éliminé par voie hépatique, la biodisponibilité du métoprolol est restée inchangée tandis que celle de la lercanidipine a diminué de 50 %. La lercanidipine peut-être administrée avec des inhibiteurs des récepteurs bêta-adrénergiques, mais un ajustement de la posologie peut toutefois s'avérer nécessaire.
• +L’administration concomitante de 20 mg de lercanidipine chez des patients sous traitement chronique par la bêta-méthyldigoxine n’a mis en évidence aucune interaction pharmacocinétique. Chez des volontaires sains traités par digoxine après avoir reçu 20 mg de lercanidipine, une augmentation moyenne de 33 % de la Cmax de la digoxine a été observée, tandis que l’ASC et la clairance rénale n’étaient pas modifiées de manière significative. Lors d’un traitement concomitant par digoxine, les patients doivent être étroitement surveillés sur tout signe d’intoxication à la digoxine.
• +L’administration concomitante répétée d’une dose de 20 mg de lercanidipine avec 40 mg de simvastatine n’entraîne aucune variation significative de l’ASC de la lercanidipine, tandis que l’ASC de la simvastatine augmente de 56 % et celle de son métabolite actif, le bêta-hydroxyacide, de 28 %. Une pertinence clinique de ces modifications est peu vraisemblable. Aucune interaction n’est attendue lorsque la lercanidipine est administrée le matin et la simvastatine le soir (comme indiqué pour les médicaments de ce type). Comme l'interaction avec la simvastatine, un substrat synthétique très sensible du CYP3A4, n'est pas significative ni cliniquement pertinente, aucune interaction avec des substrats moins sensibles, comme les autres statines, n'est attendue.
• +La pharmacocinétique de la warfarine et de l'acénocoumarol reste inchangée lors de l'administration concomitante de 20 mg de lercanidipine à des sujets sains.
• +La consommation d’alcool est à éviter, car il peut potentialiser l’effet des antihypertenseurs vasodilatateurs.
• +Énalapril
• +Certains principes actifs ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie: les sels de potassium, les diurétiques épargneurs de potassium (par exemple, la spironolactone, le triamtérène ou l'amiloride), les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), la ciclosporine, le tacrolimus et le triméthoprime. Si l'utilisation concomitante de ces substances et de l'énalapril est indiquée, ils devront être administrés avec prudence et un contrôle fréquent de la kaliémie devra être effectué (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Les IEC atténuent la perte potassique induite par les diurétiques.
• +Un traitement préalable avec des doses élevées de diurétiques peut entraîner une déplétion volémique et, par conséquent, un risque d'hypotension lors de l'instauration d'un traitement par énalapril (voir «Mises en garde et précautions»). Les effets hypotenseurs peuvent être atténués par l'arrêt du diurétique, la correction de la déplétion volémique, l'apport de sel ou l'initiation d'un traitement par énalapril à faible dose.
• +Les effets réversibles suivants ont été rapportés lors de l'administration simultanée de lithium et d'IEC: augmentation des concentrations sériques de lithium et effets toxiques. Chez les patients traités par des IEC, l'administration concomitante de diurétiques thiazidiques peut augmenter les concentrations sériques de lithium et accroître ainsi le risque de toxicité par le lithium. De ce fait, l'utilisation simultanée d'énalapril et de lithium n'est pas recommandée. Cependant, si cette association est nécessaire, une surveillance étroite des concentrations sériques de lithium doit être mise en place.
• +L'utilisation simultanée d'IEC et de certains agents anesthésiques, antidépresseurs tricycliques ou neuroleptiques peut entraîner une hypotension plus importante (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L'administration concomitante d'AINS et d'IEC peut entraîner une détérioration de la fonction rénale et avoir un effet cumulatif sur l'augmentation de la kaliémie. Le traitement prolongé par des AINS peut atténuer l'effet antihypertenseur d'un IEC. La détérioration de la fonction rénale est généralement réversible. Une insuffisance rénale aiguë peut également survenir dans de rares cas, en particulier chez les patients dont la fonction rénale est altérée comme chez les patients âgés ou déshydratés.
• +Les sympathomimétiques peuvent atténuer les effets hypotenseurs des IEC.
• +Des études épidémiologiques ont démontré que l'administration concomitante d'IEC et d'antidiabétiques (insuline, antidiabétiques oraux) peut avoir un effet hypoglycémiant significatif, créant ainsi un risque d'hypoglycémie. Ces effets sont plus susceptibles d'apparaître au cours des premières semaines sous traitement combiné par IEC et antidiabétique, ainsi que chez des patients ayant une insuffisance rénale.
• -Les données disponibles sur la lercanidipine n'ont montré aucun indice d'effets tératogènes chez le rat et le lapin; la capacité de reproduction du rat n'a pas été modifiée. Comme aucune expérience clinique sur l'administration de lercanidipine durant la grossesse et l'allaitement n'est encore disponible et que d'autres dihydropyridines ont montré un effet tératogène en expérimentation animale, la lercanidipine ne doit pas être prescrite durant la grossesse et ne peut être utilisée chez les femmes en âge de procréer qu'en présence d'une contraception sûre. Il existe des indices laissant clairement supposer l'existence de risques pour le fÅ“tus humain avec l'énalapril. C'est pourquoi Zanipress ne doit pas être utilisé durant la grossesse.
• -En raison de sa lipophilie élevée, la lercanidipine est susceptible de passer dans le lait maternel. L'énalapril et l'énalaprilate sont éliminés en très faibles quantités dans le lait maternel. L'administration de Zanipress durant la grossesse et l'allaitement est contre-indiquée.
• -Dans quelques cas de fécondation in vitro, les inhibiteurs calciques ont été associés à des modifications biochimiques réversibles dans la région céphalique des spermatozoïdes, ce qui peut altérer la fonction spermatique. En cas d'échecs répétés de la fécondation in vitro, et en l'absence d'une autre explication, la possibilité que les inhibiteurs calciques soient à l'origine de ces échecs doit être envisagée.
• +Les données disponibles sur la lercanidipine n'ont pas mis en évidence d'effets tératogènes chez le rat et le lapin ; la capacité de reproduction du rat n'a pas été modifiée. Comme il n'existe aucune expérience clinique sur l'administration de lercanidipine durant la grossesse et l'allaitement mais que des effets tératogènes ont été observés avec d'autres dihydropyridines lors d'études réalisées chez l'animal, la lercanidipine ne doit pas être prescrite durant la grossesse et ne doit être utilisée chez les femmes en âge de procréer qu'en présence d'une contraception fiable. Il existe des indices laissant clairement supposer l'existence de risques pour le fÅ“tus humain avec l'énalapril. Zanipress ne doit donc pas être utilisé durant la grossesse.
• +Allaitement
• +En raison de sa lipophilie élevée, la lercanidipine est susceptible de passer dans le lait maternel. L'énalapril et l'énalaprilate sont excrétés en très faibles quantités dans le lait maternel. L'utilisation de Zanipress durant la grossesse et l'allaitement est contre-indiquée.
• +Fertilité
• +Dans quelques cas de fécondation in vitro, les inhibiteurs calciques ont été associés à des modifications biochimiques réversibles dans la région céphalique des spermatozoïdes, ce qui peut altérer la fonction des spermatozoïdes. En cas d'échecs répétés de fécondation in vitro, et en l'absence d'une autre explication, la responsabilité des inhibiteurs calciques doit être envisagée.
• -En raison de l'apparition possible d'effets secondaires tels que vertige, faiblesse, fatigue et rarement somnolence, l'aptitude à la conduite et à l'utilisation d'outils et de machine peut être perturbée. Ceci est particulièrement valable au début du traitement, lors d'une augmentation de la posologie et d'un changement de médicament, ainsi qu'en association avec l'alcool.
• +En raison de l'apparition possible d'effets indésirables tels que vertiges, asthénie, fatigue et, rarement, somnolence, l'aptitude à la conduite et à l'utilisation d'outils et de machine peut être altérée. C’est le cas en particulier au début du traitement, lors d’une augmentation de la posologie ou d’un changement de médicament, ainsi qu’en association avec l’alcool.
• -Les effets indésirables de cette association fixe sont comparables à ceux observés lors de l'administration de l'un ou de l'autre de ses constituants.
• -Les effets indésirables suivants ont été notifiés dans les essais contrôlés avec Zanipress, ayant inclus 811 patients.
• -Très fréquents (>1/10), fréquents (>1/100 et <1/10), occasionnels (>1/1000 et <1/100), rares (>1/10'000 et <1/1000), très rares (<1/10'000), ainsi que des cas isolés.
• -Infections
• -Peu fréquent : infections virales, infections des voies urinaires.
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• -Occasionnels: thrombocytopénie, diminutions de l'hémoglobine.
• -Troubles du système immunitaire
• +Les effets secondaires observés sous cette association médicamenteuse sont comparables à ceux constatés lors de l'administration de l'un ou de l'autre de ses constituants.
• +Les effets indésirables suivants, observés lors d'essais cliniques avec Zanipress (n=811), sont répertoriés selon leur fréquence et triés par classes de systèmes d’organes. La fréquence est indiquée comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000), très rares (<1/10 000) et cas isolés.
• +Infections et infestations
• +Occasionnels: infections virales, infections des voies urinaires.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Occasionnels: thrombocytopénie, diminution de l'hémoglobine.
• +Affections du système immunitaire
• -Troubles psychiatriques
• -Occasionnels: états d'angoisses.
• -Troubles du système nerveux
• +Affections psychiatriques
• +Occasionnels: états anxieux.
• +Affections du système nerveux
• -Occasionnels: perte de connaissance, marche anormale.
• -Troubles de l'oreille et du conduit auditif
• -Fréquents: vertige.
• +Occasionnels: perte de connaissance, démarche anormale.
• +Affections de l’oreille et du labyrinthe
• +Fréquents: vertiges.
• -Troubles cardio-vasculaires
• -Fréquents: bouffées vasomotrices.
• -Occasionnels: palpitations, tachycardie, hypotonie.
• -Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
• -Fréquent: toux
• -Occasionnels: gorge sèche, douleurs pharyngolaryngées, épistaxis.
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Occasionnels: douleurs abdominales, constipation, dyspepsie, nausées, affections de la langue, gingivite.
• -Troubles hépato-biliaires
• -Occasionnels: augmentation de l'alanine amino transférase, de l'aspartate amino transférase.
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• +Affections cardiaques
• +Occasionnels: palpitations, tachycardie.
• +Affections vasculaires
• +Fréquents: flush.
• +Occasionnels: hypotension
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents: toux.
• +Occasionnels: sécheresse de la gorge, douleurs pharyngo-laryngées, épistaxis.
• +Affections gastro-intestinales
• +Occasionnels: douleurs abdominales, constipation, dyspepsie, nausées, douleurs linguales, gingivite.
• +Affections hépatobiliaires
• +Occasionnels: augmentation des taux d'alanine aminotransférase ou d'aspartate aminotransférase.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques
• -Troubles rénaux et urinaires
• +Affections du rein et des voies urinaires
• -Troubles des organes de reproduction et des seins
• -Occasionnels: dysfonction érectile.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Occasionnels: troubles de l'érection.
• -Fréquent: Å“dèmes périphériques, fatigue.
• -Occasionnels: asthénie, sensation de chaleur, sensation de faiblesse
• -Informations supplémentaires concernant chaque composant pris séparément
• -Sont listés les effets indésirables par classe d'organes non rapportés ci-dessus
• -Lercanidipine seule
• -Des effets indésirables se sont manifestés chez approximativement 1,8% des patients traités.
• -Troubles psychiatrique
• -Rare: somnolence.
• -Troubles cardio-vasculaires
• -Rare: angine de poitrine.
• -Certaines dihydropyridines peuvent rarement provoquer des douleurs précordiales et une angine de poitrine; lors d'angine de poitrine préexistante, une augmentation de la fréquence, de la durée et de la gravité des crises peut être observée très rarement. Dans des cas isolés, un infarctus du myocarde peut survenir.
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Rare: diarrhées, vomissements, hypertrophie gingivale.
• -Troubles fonctionnels de la peau et du tissu sous-cutané
• -Rare: rash.
• -Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• -Rare: myalgie.
• +Fréquents: Å“dèmes périphériques, fatigue.
• +Occasionnels: asthénie, bouffées de chaleur, sensation de faiblesse.
• +Monothérapies
• +Les effets indésirables n'ayant pas été énumérés ci-dessus sont listés ci-après, par classes de systèmes d'organes.
• +Avec la lercanidipine seule
• +Des effets secondaires sont survenus chez approximativement 1,8 % des patients traités.
• +Affections psychiatriques
• +Rares: somnolence.
• +Affections cardiaques
• +Rares: angine de poitrine.
• +Certaines dihydropyridines peuvent rarement provoquer des douleurs précordiales et une angine de poitrine. Chez les patients souffrant déjà d'une angine de poitrine, une augmentation de la fréquence, de la durée et de la sévérité des crises peut être observée très rarement. Dans des cas isolés, un infarctus du myocarde peut survenir.
• +Affections gastro-intestinales
• +Rares: diarrhées, vomissements, hypertrophie gingivale.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Rares: exanthème.
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques
• +Rares: myalgie.
• -Très rare: douleurs dans la poitrine.
• -Enalapril-Monotherapie
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• -Rare: neutropénie, baisse de l'hématocrite, thrombocytopénie, agranulocytose, dépression de la moelle osseuse.
• -Troubles psychiatriques
• -Fréquent: dépression
• -Occasionnels: confusion mentale, diminution de la libido.
• -Rare: rêves anormaux.
• -Troubles du système nerveux
• -Fréquent: syncope, altérations du goût.
• +Très rares: douleurs thoraciques.
• +Avec l'énalapril seul
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Rares: neutropénie, diminution de l'hématocrite, agranulocytose, dépression de la moelle osseuse.
• +Affections psychiatriques
• +Fréquents: dépression.
• +Occasionnels: confusion mentale, baisse de la libido.
• +Rares: rêves anormaux.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: syncope, agueusie.
• -Troubles oculaires
• -Très fréquent: troubles de la vision (vision floue).
• -Troubles fonctionnels cardiaques et vasculaires
• -Fréquent: hypotension y compris hypotension orthostatique, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral, possiblement comme conséquence d'une hypotension artérielle excessive chez des patients à haut risque, douleurs thoraciques, troubles du rythme cardiaque, angine de poitrine.
• -Rare: syndrome de Raynaud.
• -Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
• -Fréquent: dyspnée, pneumonie.
• -Occasionnels: rhinorrhée, inflammation de la gorge et enrouement, bronchospasmes/asthme, bronchite.
• -Rare: infiltrations pulmonaires.
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Très fréquent: envies de vomir.
• -Fréquent: diarrhée
• +Affections oculaires
• +Très fréquents: troubles de la vision (vision trouble).
• +Affections cardiaques
• +Fréquents: douleurs thoraciques, troubles du rythme cardiaque, angine de poitrine.
• +Affections vasculaires
• +Fréquents: hypotension, y compris hypotension orthostatique, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral, probablement secondaire à une hypotension excessive chez les patients à haut risque.
• +Rares: phénomène de Raynaud.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents: dyspnée, pneumonie.
• +Occasionnels: rhinorrhée, inflammation de la gorge et raucité, bronchospasmes/asthme, bronchite.
• +Rares: infiltration pulmonaire.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: nausées.
• +Fréquents: diarrhée.
• -Rare: stomatite, glossite.
• -Dans de très rares cas, un angio-oedème intestinal associé à des inhibiteurs de l'ECA y compris l'énalapril a été rapporté.
• -Foie et bile
• -Rare: défaillance hépatique, hépatite hépatocellulaire ou cholestatique, jaunisse.
• -Troubles fonctionnels de la peau et du tissu sous-cutané
• -Fréquent: hypersensibilité
• -Occasionnels: diaphorèse, hyperhydrose, prurit, alopécie.
• -Rare: érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson, dermatite exfoliative, nécrolyse épidermique toxique, pemphigus.
• -Un ensemble de symptômes, pouvant comprendre certains ou tous les symptômes suivants: fièvre, sérosité, vasculite, myalgie/myosite, arthralgie/arthrite, anticorps antinucléaires positifs, hausse de la sédimentation des érythrocytes, éosinophilie et leucocytose, a été décrit. Des éruptions cutanées, une sensibilité à la lumière ou d'autres manifestations dermatologiques peuvent apparaître en même temps.
• -Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
• +Rares: stomatite, glossite.
• +Dans de très rares cas, un angio-Å“dème intestinal associé à un traitement par des ICE, y compris à l'énalapril, a été rapporté.
• +Affections hépatobiliaires
• +Rare: insuffisance hépatique, hépatite hépatocellulaire ou cholestatique, ictère.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: hypersensibilité.
• +Occasionnels: diaphorèse, hyperhidrose, prurit, alopécie.
• +Rares: érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson, dermatite exfoliative, nécrolyse épidermique toxique, pemphigus.
• +Un ensemble de symptômes, pouvant comprendre certains ou tous les symptômes suivants, a été décrit: fièvre, sérosité, vasculite, myalgie/myosite, arthralgie/arthrite, anticorps antinucléaires positifs, hausse du taux de sédimentation érythrocytaire, éosinophilie et leucocytose. Des éruptions cutanées, une sensibilité à la lumière ou d'autres manifestations dermatologiques peuvent apparaître en même temps.
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques
• -Troubles rénaux et urinaires
• -Occasionnels: troubles de la fonction rénale, défaillance rénale.
• -Rare: oligurie.
• -Troubles généraux
• -Fréquent: fatigue.
• -
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Occasionnels: troubles de la fonction rénale, insuffisance rénale.
• +Rares: oligurie.
• -Fréquent: hyperkaliémie, élévation de la créatinine sérique.
• +Fréquents: hyperkaliémie, élévations de la créatinine sérique.
• -Rare: élévations des enzymes hépatiques, augmentations de la bilirubine sérique.
• +Rares: élévation des enzymes hépatiques, augmentation de la bilirubine sérique.
• +Troubles généraux
• +Fréquents: fatigue.
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Jusqu'à présent aucun cas de surdosage avec Zanipress n'a été rapporté. Les symptômes les plus probables en cas de surdosage de Zanipress sont: une hypotension sévère, une bradycardie, une tachycardie réflexe, choc, stupeur, troubles électrolytiques et insuffisance rénale.
• -Le traitement vise principalement l'élimination du produit et le rétablissement de conditions cardiovasculaires stables.
• -Expériences de cas de surdosage sous lercanidipine
• -Après l'introduction de Zanipress sur le marché, trois cas de surdosage ont été rapportés (150 mg, 280 mg et 800 mg de lercanidipine pris dans le cadre d'une tentative de suicide). Le premier patient a développé une somnolence et a été traité par un lavage gastrique. Le second patient a présenté un choc cardiogène avec ischémie myocardique grave et défaillance rénale légère; il a été traité par des doses élevées de catécholamines, du furosémide, des digitaliques et des succédanés du plasma. Le troisième patient a développé vomissement et hypotension. Dans tous cas, les patients se sont rétablis sans séquelles.
• -Comme avec d'autres dihydropyridines, un surdosage pourrait provoquer une vasodilatation périphérique excessive avec hypotension marquée et tachycardie réflexe. Lors d'hypotension sévère, de bradycardie et de perte de la conscience, un soutien du système cardio-vasculaire pourrait s'avérer utile, par le biais d'une administration intraveineuse d'atropine en cas de bradycardie.
• -Etant donné que l'effet pharmacologique de la lercanidipine est de longue durée, l'état cardio-vasculaire des patients concernés doit être surveillé durant 24 heures au minimum. Aucune information n'est disponible sur l'utilité thérapeutique d'une dialyse. Le médicament étant fortement lipophile, les taux plasmatiques ne donnent très probablement aucun renseignement sur la durée de la période de risque et une dialyse sera vraisemblablement inefficace.
• -Expériences de cas de surdosage sous énalapril
• -Les données disponibles sur le surdosage chez l'homme sont limitées. Les caractéristiques les plus importantes d'un surdosage rapportées à ce jour ont été une hypotension sévère (débutant environ 6 heures après l'ingestion des comprimés) associée à un blocage du système rénine-angiotensine et une stupeur. D'autres symptômes associés à un surdosage d'IEC peuvent comporter: choc circulatoire, troubles électrolytiques, insuffisance rénale, hyperventilation, tachycardie, palpitations, bradycardie, vertiges, anxiété et toux. Des concentrations sériques d'énalaprilate 100 et 200 fois supérieures à celles généralement observées après l'administration de doses thérapeutiques ont été rapportées après l'ingestion de respectivement 300 mg et 440 mg d'énalapril.
• -Le traitement recommandé du surdosage est une perfusion intraveineuse de solution salée isotonique. En cas d'hypotension, le patient doit être placé en état de choc. Si possible, un traitement avec une perfusion d'angiotensine II et/ou des catécholamines par voie intraveineuse peut également être envisagé. Si l'ingestion des comprimés est récente, des mesures visant à éliminer le maléate d'énalapril doivent être prises (exemple: vomissements, lavage gastrique, administration d'absorbants ou de sulfate de sodium). L'utilisation d'un stimulateur cardiaque est indiquée en cas de bradycardie résistante au traitement. Les signes vitaux, les électrolytes sériques et la créatinine doivent être surveillés en continu.
• +Aucun cas de surdosage avec Zanipress n'a été rapporté à ce jour. Les événements les plus probables en cas de surdosage de Zanipress sont une hypotension, une bradycardie, une tachycardie réflexe, une tachycardie, un collapsus cardiovasculaire, un état de stupeur, une déplétion électrolytique et une insuffisance rénale.
• +Le traitement vise principalement à éliminer le principe actif et à rétablir des conditions cardiovasculaires stables.
• +Informations concernant le surdosage de lercanidipine
• +Après mise sur le marché, 3 cas de surdosage ont été rapportés (150 mg, 280 mg et 800 mg de lercanidipine pris dans le cadre d'une tentative de suicide). Le premier patient a présenté des signes de somnolence et son traitement a consisté en un lavage gastrique. Le second patient a présenté un choc cardiogénique avec ischémie myocardique sévère et insuffisance rénale légère; pour son traitement, il a reçu des doses élevées de catécholamines, du furosémide, des digitaliques et des succédanés du plasma administrés par voie parentérale. Le troisième patient a présenté des vomissements et une hypotension. Dans tous cas, aucun des patients n'a eu de séquelles après son rétablissement.
• +Comme avec d'autres dihydropyridines, un surdosage pourrait provoquer une vasodilatation périphérique excessive avec hypotension marquée et tachycardie réflexe. En cas d'hypotension sévère, de bradycardie et de perte de conscience, il peut être utile de mettre en place un traitement cardiovasculaire, via l'administration d'atropine par voie intraveineuse en cas de bradycardie.
• +Au vu de l'action pharmacologique prolongée de la lercanidipine, l'état cardiovasculaire des patients concernés doit être surveillé pendant au moins 24 heures. Aucune information n'est disponible sur le bénéfice thérapeutique d'une dialyse. Le médicament étant fortement lipophile, ses concentrations plasmatiques ne permettront très probablement pas d'obtenir des informations sur la durée du risque et une dialyse sera vraisemblablement inefficace.
• +Informations concernant le surdosage d'énalapril
• +Les données disponibles sur le surdosage chez l'homme sont limitées. En cas de surdosage, les caractéristiques les plus notables qui ont été rapportées à ce jour sont une hypotension sévère (débutant environ 6 heures après l'ingestion des comprimés) associée à un blocage du système rénine-angiotensine et à un état de stupeur. D'autres symptômes associés à un surdosage d'IEC peuvent apparaître: collapsus cardiovasculaire, déplétion électrolytique, insuffisance rénale, hyperventilation, tachycardie, palpitations, bradycardie, vertiges, anxiété et toux. Des concentrations sériques d'énalaprilate 100 et 200 fois supérieures à celles généralement observées après l'administration de doses thérapeutiques ont été rapportées après l'ingestion de respectivement 300 mg et 440 mg d'énalapril.
• +En cas de surdosage, le traitement recommandé consiste en une solution physiologique administrée par voie intraveineuse. En cas de chute de pression artérielle, le patient doit être placé en position d'état de choc. Le cas échéant, un traitement basé sur une perfusion d'angiotensine II et/ou de catécholamines par voie intraveineuse peut également être envisagé. Si l'ingestion des comprimés est récente, des mesures visant à éliminer le maléate d'énalapril doivent être prises (via, par exemple, l'utilisation d'adsorbants ou de sulfate de sodium). L'utilisation d'un stimulateur cardiaque est indiquée en cas de bradycardie résistante au traitement. Les paramètres vitaux et les concentrations sériques en électrolytes et en créatinine doivent être surveillés en continu.
• -Code ATC: C09BB02
• -Zanipress est une combinaison fixe de lercanidipine, un inhibiteur des canaux calciques et d'énalapril un inhibiteur de l'ECA.
• -
• +Code ATC
• +C09BB02
• -Mécanisme d'action
• -La lercanidipine est un antagoniste calcique du groupe des dihydropyridines. Elle inhibe le flux entrant transmembranaire de calcium au niveau du muscle cardiaque et de la musculature lisse. Le mécanisme de l'effet antihypertenseur est attribué à un effet relaxant direct sur la musculature vasculaire lisse, grâce auquel la résistance périphérique est abaissée globalement.
• -Pharmacodynamie
• -Bien que sa demi-vie plasmatique pharmacocinétique soit courte, la lercanidipine présente un effet antihypertenseur prolongé en raison de son coefficient de partage membranaire élevé. Par sa sélectivité vasculaire élevée, elle n'a pas d'effet inotrope négatif. Comme la vasodilatation induite par Zanipress survient graduellement, une hypotension aiguë avec tachycardie réflexe n'a été observée que dans de rares cas chez les patients hypertendus.
• -Comme chez les autres 1,4-dihydropyridines asymétriques, l'effet antihypertenseur est dû principalement à l'énantiomère (S).
• +Mécanisme d’action
• +La lercanidipine est un inhibiteur calcique du groupe des dihydropyridines. Elle inhibe le flux entrant transmembranaire de calcium au niveau du muscle cardiaque et de la musculature lisse. Le mécanisme de l’effet antihypertenseur est dû à un effet relaxant direct sur les muscles vasculaires lisses, qui diminue ainsi globalement la résistance périphérique.
• +Pharmacodynamique
• +Malgré une courte demi-vie plasmatique pharmacocinétique, la lercanidipine a un effet antihypertenseur prolongé en raison de son coefficient de partage membranaire élevé. Elle est dépourvue d’effets inotropes négatifs du fait de sa sélectivité vasculaire élevée. La vasodilatation induite par la lercanidipine survenant graduellement, une hypotension aiguë accompagnée de tachycardie réflexe a été observée dans de rares cas chez des patients hypertendus.
• +Comme pour les autres 1,4-dihydropyridines asymétriques, l’effet antihypertenseur est principalement dû à l’énantiomère (S).
• -En plus des études cliniques effectuées pour soutenir les indications thérapeutiques, une autre petite étude non contrôlée mais randomisée a été menée chez des patients avec hypertension sévère (pression diastolique moyenne ± déviation standard 114,5 ± 3,7 mmHg). La pression sanguine s'est normalisée (DBP ≤90 mmHg à la fin d'un traitement de 60 jours) chez 40% des 25 patients traités avec 20 mg de Zanipress une fois par jour, et chez 56% des 25 patients traités par 10 mg de Zanipress deux fois par jour. Dans une étude en double aveugle, randomisée et contrôlée contre placebo, menée chez des patients avec hypertension systolique isolée, Zanipress a entraîné un abaissement de la pression sanguine systolique moyenne de 172,6 ± 5,6 mmHg à 140,2 ± 8,7 mmHg.
• -Enalapril
• -Mécanisme d'action
• -Le maléate d'énalapril est le sel de maléate de l'énalapril, un dérivé de 2 acides aminés, la L-alanine et la L-proline. L'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) est une peptidyl-dipeptidase qui catalyse la conversion de l'angiotensine I en angiotensine II, un vasopresseur. Après absorption, l'énalapril est hydrolysé en énalaprilate qui inhibe l'ECA. L'inhibition de l'ECA induit une diminution de l'angiotensine II plasmatique, ce qui entraîne une augmentation de l'activité rénine plasmatique (par suppression du rétrocontrôle négatif de la sécrétion de rénine) ainsi qu'une diminution de la sécrétion d'aldostérone.
• -L'ECA est identique à la kininase II. C'est pourquoi l'énalapril peut aussi bloquer la dégradation catalytique de la bradykinine, un puissant peptide vasodépresseur, par la kininase II. Toutefois, le rôle de ce mécanisme dans les effets thérapeutiques de l'énalapril n'est pas encore établi.
• -Pharmacodynamie
• -Bien que le mécanisme hypotenseur de l'énalapril soit essentiellement dû au blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone, l'énalapril a également des effets antihypertenseurs chez les patients présentant un faible taux de rénine.
• -L'utilisation de l'énalapril chez des patients hypertendus entraîne une baisse de la pression artérielle en position allongée et debout, sans augmentation significative de la fréquence cardiaque.
• -Une hypotension orthostatique symptomatique est rare. Chez certains patients, il peut se passer plusieurs semaines jusqu'à ce que le traitement entraîne une baisse optimale de la pression artérielle. L'interruption brutale de l'administration d'énalapril ne s'est pas accompagnée d'une augmentation excessive de la pression artérielle.
• -Un blocage efficace de l'activité de l'ECA apparaît normalement 2 à 4 heures après la prise d'une dose unique d'énalapril. Le début de l'effet antihypertenseur a généralement été observé après 1 heure, et le pic de réduction de la pression artérielle après 4 à 6 heures. La durée d'action est dose-dépendante. Cependant, aux posologies recommandées, il a été montré que l'action antihypertensive et hémodynamique persistait pendant au moins 24 heures.
• +Outre les études cliniques effectuées pour soutenir les indications thérapeutiques, une autre petite étude non contrôlée mais randomisée, ayant inclus des patients souffrant d’hypertension sévère (pression diastolique moyenne ± écart type 114,5 ± 3,7 mmHg) a montré que la pression artérielle s’était normalisée (PD ≤ 90 mmHg à la fin d'un traitement de 60 jours) chez 40 % des 25 patients traités avec 20 mg de lercanidipine une fois par jour, et chez 56 % des 25 patients traités par 10 mg de lercanidipine deux fois par jour. Dans une étude en double aveugle, randomisée et contrôlée versus placebo, menée chez des patients souffrant d'une hypertension systolique isolée, la lercanidipine a entraîné une baisse de la pression artérielle systolique moyenne, qui est passée de 172,6 ± 5,6 mmHg à 140,2 ± 8,7 mmHg.
• +Énalapril
• +Mécanisme d’action
• +Le maléate d'énalapril est le sel de maléate de l'énalapril, un dérivé de 2 acides aminés, la L-alanine et la L-proline. L'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) est une peptidyl dipeptidase qui catalyse la conversion de l'angiotensine I en angiotensine II, un vasopresseur puissant. Après absorption, l'énalapril est hydrolysé en énalaprilate, qui inhibe l'ECA. L'inhibition de l'ECA induit une diminution de l'angiotensine II plasmatique, ce qui entraîne une augmentation de l'activité rénine plasmatique (par suppression de la rétroaction négative de la sécrétion de rénine) ainsi qu'une diminution de la sécrétion d'aldostérone.
• +L'ECA est identique à la kininase II. C'est pourquoi l'énalapril peut aussi bloquer la dégradation de la bradykinine, un puissant peptide vasodépresseur, catalysée par la kininase II. Toutefois, le rôle de ce mécanisme dans les effets thérapeutiques de l'énalapril n'est pas encore établi.
• +Pharmacodynamique
• +Bien que le mécanisme hypotenseur de l'énalapril soit essentiellement dû à l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, l'énalapril a également des effets antihypertenseurs chez les patients présentant un faible taux de rénine.
• +L'utilisation d'énalapril chez des patients hypertendus entraîne une baisse de la pression artérielle en position allongée et debout, sans augmentation significative de la fréquence cardiaque.
• +Une hypotension orthostatique symptomatique est rare. Chez certains patients, il peut se passer plusieurs semaines avant que le traitement n'entraîne une baisse optimale de la pression artérielle. L'interruption brutale d'énalapril ne s'accompagne pas d'une augmentation excessive de la pression artérielle.
• +L'inhibition efficace de l'activité de l'ECA se produit normalement 2 à 4 heures après la prise d'une dose unique d'énalapril. L'effet antihypertenseur commence généralement à se faire sentir 1 heure après la prise, et le pic de réduction de la pression artérielle est atteint 4 à 6 heures après la prise. La durée d'action est dose-dépendante. Cependant, aux posologies recommandées, il a été démontré que les effets antihypertenseur et hémodynamique persistaient pendant au moins 24 heures.
• -Dans les études cliniques de phase III, l'association a entraîné, chez les patients chez lesquels une monothérapie par lercanidipine ou par énalapril n'avait pas permis un contrôle adéquat, une action antihypertensive additionnelle qui a permis de réduire la pression artérielle dans une plus grande mesure qu'avec chaque médicament pris seul.
• +Dans des études cliniques de phase III, chez les patients chez lesquels une monothérapie par lercanidipine ou par énalapril n'avait pas permis un contrôle adéquat, l'association des deux molécules a entraîné une effet antihypertenseur additionnel qui a permis de réduire la pression artérielle dans une plus grande mesure qu'avec chaque médicament pris seul.
• -Après administration orale de 10 ou 20 mg, Zanipress est totalement résorbé et les pics plasmatiques atteignent 3,30 ± 2,09 ng/ml ou 7,66 ± 5,90 ng/ml, 1,5–3 heures environ après l'administration. La relation entre les taux plasmatiques de lercanidipine et la dose administrée ne montre aucune linéarité directe (la cinétique n'est pas linéaire). Après administration de 10, 20 ou 40 mg, des pics plasmatiques dans un rapport 1:3:8 et des valeurs d'AUC dans un rapport 1:4:18 ont été observés, indiquant une saturation progressive du métabolisme de premier passage. Par conséquent, la disponibilité augmente avec la dose.
• -En raison de l'effet de premier passage important, la biodisponibilité absolue de Zanipress pris simultanément à un repas est de 10% environ (9,6% à 10 mg et 12,3% à 20 mg). Chez des sujets sains à jeun, la biodisponibilité est réduite à un tiers de cette valeur.
• -La disponibilité orale de la lercanidipine augmente de 4 fois lorsque Zanipress est pris dans les 2 heures suivant un repas riche en graisse. L'expérience montre cependant que le moment de la prise par rapport au petit-déjeuner n'influence pas l'efficacité ni la sécurité d'emploi du médicament.
• -Le profil des taux plasmatiques des deux énantiomères de la lercanidipine sont semblables: le délai pour atteindre les pics plasmatiques et le temps de demi-vie d'élimination sont identiques pour les deux énantiomères, les pics plasmatiques et les AUC sont en moyenne 1,2 fois plus élevés pour l'énantiomère (S). In vivo, une interconversion des énantiomères n'a pas été observée.
• +Après administration orale de 10 ou 20 mg de chlorhydrate de lercanidipine, la lercanidipine est totalement absorbée et les pics plasmatiques atteignent 3,30 ± 2,09 ng/ml ou 7,66 ± 5,90 ng/ml, 1,5 à 3 heures environ après l'administration. La relation entre les taux plasmatiques de lercanidipine et la dose administrée ne montre aucune linéarité directe (cinétique non linéaire). Après administration de 10, 20 ou 40 mg de chlorhydrate de lercanidipine, les pics de concentration plasmatique atteignaient des proportions de 1:3:8, les aires sous la courbe des proportions de 1:4:18, ce qui évoque une saturation progressive de l’effet de premier passage. Par conséquent, la biodisponibilité augmente avec l’accroissement de la dose.
• +En raison de l'importance de l'effet de premier passage, la biodisponibilité absolue de la lercanidipine pris pendant un repas est d'environ 10 % (9,6 % à 10 mg et 12,3 % à 20 mg). Chez des volontaires sains à jeun, la biodisponibilité est réduite à un tiers de cette valeur.
• +Comparée à une prise à jeun, la disponibilité orale de la lercanidipine est multipliée par 4 lorsqu'elle est prise dans les 2 heures suivant un repas riche en graisse. L’expérience montre cependant que l’heure de prise par rapport au petit-déjeuner n’influence ni l’efficacité ni la sécurité d’emploi du médicament.
• +Les deux énantiomères de la lercanidipine présentent un profil de taux plasmatiques semblable: le délai d’atteinte des pics plasmatiques et de la demi-vie d’élimination est identique pour les deux énantiomères; les pics plasmatiques et l’ASC sont en moyenne 1,2 fois plus élevés pour l’énantiomère (S). Une interconversion des énantiomères n’a pas été observée in vivo.
• -La distribution du principe actif du plasma dans les tissus et les organes est rapide et marquée.
• -La liaison aux protéines sériques est supérieure à 98%.
• +La distribution du principe actif du plasma vers les tissus et les organes est rapide et importante.
• +La liaison aux protéines sériques est supérieure à 98 %.
• -Zanipress est largement métabolisé par le CYP3A4. La lercanidipine est principalement métabolisée en métabolites inactifs.
• -Elimination
• -Environ 50% de la dose sont éliminés dans l'urine en forme de métabolites. On ne retrouve pas de principe actif inchangé dans l'urine ou les selles.
• -La demi-vie d'élimination terminale moyenne est de 8–10 heures; en raison de la forte liaison à la membrane lipidique, l'efficacité thérapeutique dure 24 heures. Aucune accumulation n'a été observée après administration répétée.
• +La lercanidipine est largement métabolisée dans le foie par le CYP3A4. La lercanidipine est principalement transformée en métabolites inactifs.
• +Élimination
• +Environ 50 % de la dose sont excrétés dans l'urine sous forme de métabolites. On ne retrouve pas de principe actif inchangé dans les urines ou les selles.
• +La demi-vie d'élimination moyenne est de 8 à 10 heures. L'efficacité thérapeutique dure 24 heures en raison de la forte liaison à la membrane lipidique. Aucune accumulation n’a été observée après une administration répétée.
• -Les propriétés pharmacocinétiques de la lercanidipine chez les patients âgés et lors de troubles rénaux ou hépatiques légers à modérés étaient comparables à celles trouvées d'ordinaire dans les populations de patients. Lors de troubles rénaux sévères ou en cas de dialyse, les taux plasmatiques augmentent (de 70% environ). Lors de troubles hépatiques modérés à sévères, la biodisponibilité systémique est probablement augmentée, car la lercanidipine est métabolisée dans le foie.
• -Etant donné que les taux de protéines plasmatiques sont diminués lors de troubles rénaux ou hépatiques graves, le taux de médicament libre peut être augmenté.
• +Les propriétés pharmacocinétiques de la lercanidipine chez les patients âgés et chez les patients présentant des troubles légers à modérés de la fonction rénale ou des troubles légers de la fonction hépatique ont été comparables à celles généralement observées dans les populations de patients. Des concentrations plasmatiques plus élevées (de 70 % environ) ont été mises en évidence chez des patients atteints d’insuffisance rénale sévère ou dialysés. La biodisponibilité systémique est probablement augmentée en cas de troubles modérés à sévères de la fonction hépatique, car la lercanidipine est métabolisée par le foie. Les taux de protéines plasmatiques étant réduits chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale ou hépatique, la fraction libre du médicament peut être augmentée chez ces patients.
• -Enalapril
• +Énalapril
• -L'énalapril est rapidement absorbé après administration orale, les pics sériques d'énalapril apparaissant en l'espace d'une heure. Les quantités mises en évidence dans l'urine permettent d'établir que l'absorption de l'énalapril après administration orale de l'énalapril est de l'ordre de 60%. Les pics sériques de l'énalaprilate sont observés 3 à 4 heures suivant l'administration d'une dose orale de l'énalapril. L'absorption de l'énalapril au niveau du tractus gastro-intestinal n'est pas influencée par la prise d'aliments.
• +L'énalapril est rapidement absorbé après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes en l'espace d'une heure. Les concentrations plasmatiques maximales d'énalapril sont relevées après 4 heures. Le taux de récupération dans l'urine permet d'établir que l'absorption est de l'ordre de 60 %. Le taux d'absorption n'est pas affecté par la présence d'aliments dans le tractus gastro-intestinal.
• -Chez les personnes ayant une fonction rénale normale, les concentrations sériques de l'énalaprilate se stabilisent au quatrième jour après le début de l'administration de l'énalapril («steady state»).
• +Chez des sujets dont la fonction rénale est normale, les concentrations sériques d'énalaprilate à l'état stationnaire ont été atteintes environ 4 jours après le début du traitement.
• -Après absorption, l'énalapril est rapidement et presque complètement hydrolysé en énalaprilate, qui constitue le principe actif à proprement parler. Outre sa biotransformation en énalaprilate, on ne trouve aucun indice d'un métabolisme significatif de l'énalapril.
• -Elimination
• -L'élimination est principalement rénale. Les composés principaux retrouvés dans l'urine sont l'énalaprilate, qui représente environ 40% de la dose, ainsi que de l'énalapril sous forme inchangée (20% environ). La demi-vie de l'énalaprilate est de 11 heures en cas de doses multiples. La courbe des concentrations sériques de l'énalaprilate montre une phase terminale prolongée qui est visiblement associée à la liaison à l'ECA.
• +Après absorption, l'énalapril administré oralement est rapidement et presque complètement hydrolysé en énalaprilate. Outre sa biotransformation en énalaprilate, on ne trouve aucun indice d'un métabolisme significatif de l'énalapril.
• +Élimination
• +L'élimination est principalement rénale. Les principaux composants retrouvés dans l'urine sont l'énalaprilate, qui représente environ 40 % de la dose, ainsi que de l'énalapril sous forme inchangée (20 % environ). Lors d'une administration répétée, la demi-vie de l'énalaprilate est de 11 heures. La courbe des concentrations sériques d'énalaprilate montre une phase terminale prolongée qui est visiblement associée à la liaison à l'ECA.
• -L'exposition à l'énalapril et à l'énalaprilate est augmentée chez les patients atteints d'insuffisance rénale. L'énalaprilate peut être éliminé de la circulation par hémodialyse (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Il n'existe aucune donnée disponible sur la pharmacocinétique chez les patients atteints d'insuffisance hépatique, âgés et pédiatriques.
• +L'exposition à l'énalapril et à l'énalaprilate est plus importante chez les patients atteints d'insuffisance rénale. L'énalaprilate peut être éliminé de la circulation par hémodialyse (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Il n'existe aucune donnée disponible sur la pharmacocinétique chez les patients âgés et pédiatriques atteints d'insuffisance hépatique.
• -La toxicité potentielle de l'association fixe de lercanidipine et d'énalapril a été étudiée chez le rat après administration orale ainsi qu'après 3 mois. L'association lercanidipine/énalapril n'a pas modifié le profil toxicologique de chacun des deux composants pris séparément.
• -Aucune autre étude de sécurité préclinique n'a été effectuée sur Zanipress, bien que ces données précliniques soient disponibles pour chacun des deux composants, la lercanidipine et l'énalapril.
• +La toxicité potentielle de l'association fixe de lercanidipine et d'énalapril a été étudiée chez le rat, après administration orale et après 3 mois. L'association lercanidipine/énalapril n'a pas modifié le profil toxicologique de chacun des deux composants pris séparément.
• +Aucune autre étude de sécurité préclinique n'a été effectuée sur Zanipress. Ces données de sécurité précliniques sont disponibles individuellement, pour chacun des deux composants, la lercanidipine et l'énalapril.
• -Des études pharmacologiques de sécurité chez l'animal à doses antihypertensives n'ont montré aucun effet sur le système nerveux autonome, le SNC et la fonction gastro-intestinale.
• -Les effets significatifs observés lors d'études au long cours chez le rat et le chien étaient directement ou indirectement en rapport avec les effets connus des doses élevées d'antagonistes calciques et s'expriment principalement par une activité pharmacodynamique plus élevée.
• -La lercanidipine ne s'est pas montrée mutagène et aucun signe de potentiel carcinogène n'a été mis en évidence.
• -La fertilité et la capacité générale de reproduction chez le rat ne sont pas influencées par un traitement par Zanipress.
• -Aucun signe d'effets tératogènes n'a été observé chez le rat et le lapin. Toutefois la lercanidipine à doses élevées a conduit chez le rat à des pertes pré- et post- implantation ainsi qu'à un retard du développement foetal.
• -L'administration de doses élevées de chlorhydrate de lercanidipine (12 mg/kg/jour) durant le travail a conduit à une dystocie.
• -La distribution de la lercanidipine et/ou de ses métabolites chez des animaux gravides et son passage dans le lait maternel n'ont pas été étudiés.
• -Les métabolites n'ont pas fait l'objet d'études de toxicité propres.
• -Enalapril
• -Les données précliniques (études usuelles de tolérance pharmacologique, de toxicité en cas d'administration répétée, de génotoxicité et de potentiel carcinogène) n'indiquent pas de danger particulier pour l'homme. D'après les études de reprotoxicité, l'énalapril n'a aucun effet sur la fertilité et la reproduction chez le rat et n'est pas tératogène. Dans une étude au cours de laquelle des rattes ont reçu de l'énalapril avant l'accouplement et pendant la gestation, un taux de mortalité augmenté a été observé chez les jeunes rats pendant l'allaitement. Il a été prouvé que la substance traverse la barrière placentaire et passe dans le lait maternel. Il est démontré que la classe des inhibiteurs de l'ECA est fÅ“to-toxique (lésion et/ou mort du fÅ“tus) lorsqu'ils sont administrés au cours des 2e et 3e trimestres.
• +Des études pharmacologiques de sécurité réalisées chez l’animal à doses antihypertensives n’ont montré aucun effet sur le système nerveux autonome, le système nerveux central ou la fonction gastro-intestinale.
• +Les effets significatifs observés au cours d’études à long terme chez le rat et le chien étaient liés, directement ou indirectement, aux effets connus de doses élevées d’inhibiteurs calciques et se manifestaient principalement par une activité pharmacodynamique amplifiée.
• +La lercanidipine n’a pas montré de mutagénicité et aucun risque carcinogène n’a été mis en évidence.
• +Le traitement par la lercanidipine n’a eu aucune incidence sur la fertilité et la capacité générale de reproduction chez le rat.
• +Aucun effet tératogène n’a été observé chez le rat et le lapin. Cependant, la lercanidipine administrée à des doses élevées chez le rat a entraîné des pertes pré- et post-implantation, ainsi qu’un retard du développement fÅ“tal.
• +Le chlorhydrate de lercanidipine administré à forte dose (12 mg/kg/jour) pendant le travail a provoqué une dystocie.
• +La distribution de la lercanidipine et/ou de ses métabolites chez des animaux gravides et l'excrétion dans le lait maternel n'ont pas été étudiées.
• +Les métabolites n’ont pas été évalués séparément dans le cadre d’études de toxicité.
• +Énalapril
• +Les données précliniques (études courantes de tolérance pharmacologique, de toxicité en cas d'administration répétée, de génotoxicité et de potentiel carcinogène) n'indiquent pas de danger particulier pour l'homme. D'après les études de reprotoxicité, l'énalapril n'a aucun effet sur la fertilité et la reproduction chez le rat et n'est pas tératogène. Dans une étude au cours de laquelle des rattes ont reçu de l'énalapril avant l'accouplement et pendant la gestation, une augmentation du taux de mortalité a été observée chez les jeunes rats pendant la période de lactation. Il a été prouvé que la substance traverse la barrière placentaire et passe dans le lait maternel. La classe d'inhibiteurs de l'ECA a un effet fÅ“to-toxique avéré (lésion et/ou mort du fÅ“tus) lorsque les IEC sont administrés au cours des 2e et 3e trimestres.
• -Dialyseur high flux: (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Dialyseur à flux élevé (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Zanipress ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -Conserver à température ambiante (15–25 °C) et dans l'emballage original.
• +Conserver dans l'emballage d'origine et à température ambiante (15–25°C). Conserver hors de portée des enfants.
• -59'192 (Swissmedic)
• +59192 (Swissmedic).
• -Zanipress 10 mg / 10 mg:
• -Boîtes de 28 et 98 comprimés pelliculés
• -Zanipress 10 mg / 20 mg:
• -Boîtes de 28 et 98 comprimés pelliculés (B)
• +Zanipress 10 mg/10 mg
• +Boîtes de 28 et 98 comprimés pelliculés (B).
• +Zanipress 10 mg/20 mg
• +Boîtes de 28 et 98 comprimés pelliculés (B).
• -Recordati AG, 6340 Baar.
• +Recordati AG, 6340 Baar
• -Août 2009
• +Mai 2020