• -Principe actif: Irinotecani hydrochloridum trihydricum.
• -Excipients: Sorbitolum, Acidum lacticum, Aqua ad iniectabilia.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Solution concentrée pour perfusion: 20 mg/ml.
• -Flacons perforables unidose en verre: 40 mg/2 ml, 100 mg/5 ml, 300 mg/15 ml et 500 mg/25 ml.
• +Principes actifs
• +Irinotecani hydrochloridum trihydricum.
• +Excipients
• +Sorbitolum, Acidum lacticum, Aqua ad iniectabilia.
• -En monothérapie (traitement de 2e ligne)
• -Administration «toutes les 3 semaines»
• +En monothérapie (traitement de 2e ligne):
• +Administration «toutes les 3 semaines»:
• -Administration «hebdomadaire»
• +Administration «hebdomadaire»:
• -Perfusion intraveineuse d'Irinotecan-Teva liquid 80 mg/m² en 30–90 min, suivi de AF (500 mg/m², en perfusion de 2 heures), puis de 5-FU (2,3 g/m² pendant 24 h), administré une fois par semaine pendant 6 semaines, suivi d'une semaine sans traitement.
• +Perfusion intraveineuse d'Irinotecan-Teva liquid 80 mg/m² en 30–90 min, suivi de AF (500 mg/m², en perfusion de 2 heures), puis de 5-FU (2.3 g/m² pendant 24 h), administré une fois par semaine pendant 6 semaines, suivi d'une semaine sans traitement.
• -·toxicité hématologique: neutropénie grade 4, fièvre ou infections liées à une neutropénie (neutropénie grade 3–4 et fièvre grade 2–4), thrombocytopénie et leucopénie grade 4;
• +·toxicité hématologique: neutropénie grade 4, fièvre ou infection liée à une neutropénie (neutropénie grade 3–4 et fièvre grade 2–4), thrombocytopénie et leucopénie grade 4;
• -Monothérapie
• -Administration «hebdomadaire»
• +Monothérapie:
• +Administration «hebdomadaire»:
• -Administration «toutes les 3 semaines»
• +Administration «toutes les 3 semaines»:
• -·Indice de performance de grade OMS >2.
• +·Indice de performance OMS >2.
• -·en cas de diarrhée associée à une fièvre;
• -·en cas de diarrhée sévère pour laquelle une réhydratation i.v. est nécessaire;
• -·en cas de vomissements avec une diarrhée tardive;
• +·en cas de diarrhée associée à une fièvre,
• +·en cas de diarrhée sévère pour laquelle une réhydratation i.v. est nécessaire,
• +·en cas de vomissements avec une diarrhée tardive,
• -La diarrhée tardive, qui survient plus de 24 heures après l'administration d'irinotécan, constitue un effet toxique dose-limitant d'irinotécan. En moyenne, dans les études cliniques, la première selle liquide est apparue le 5e jour lors de l'administration «toutes les 3 semaines» et le 11e jour lors de l'administration «hebdomadaire» après la perfusion d'irinotécan.
• +La diarrhée tardive, qui survient plus de 24 heures après l'administration d'irinotécan, constitue la toxicité dose-limitante d'irinotécan. En moyenne, dans les études cliniques, la première selle liquide est apparue le 5e jour lors de l'administration «toutes les 3 semaines» et le 11e jour lors de l'administration «hebdomadaire» après la perfusion d'irinotécan.
• -Une neutropénie a été observée en monothérapie chez 78,7% des patients; chez 22,6% d'entre eux, elle s'est avérée de grade 4 (nombre de neutrophiles <500/mm³). Pour 18% des cures évaluables, le nombre de neutrophiles était <1000/mm³ et pour 7,6% des cures, le nombre de neutrophiles était <500/mm³. La récupération était généralement totale au 22e jour.
• -En association, une neutropénie est observée chez 79,5% des patients et est sévère dans 8,7% des cas.
• +Une neutropénie a été observée en monothérapie chez 78.7% des patients; chez 22.6% d'entre eux, elle s'est avérée de grade 4 (nombre de neutrophiles <500/mm³). Pour 18% des cures évaluables, le nombre de neutrophiles était <1000/mm³ et pour 7.6% des cures, le nombre de neutrophiles était <500/mm³. La récupération était généralement totale au 22e jour.
• +En association, une neutropénie est observée chez 79.5% des patients et est sévère dans 8.7% des cas.
• -Une anémie a été observée en monothérapie chez environ 58,7% des patients (hémoglobine <8 g/dl dans 8% des cas et <6,5 g/dl dans 0,9% des cas).
• -En association, une anémie est rapportée chez 96,5% des patients (3% avec une hémoglobine <8 g/dl).
• -En monothérapie, une thrombocytopénie (<100'000/mm³) a été fréquemment rapportée (7,4% des patients traités et 1,8% des cures et chez 0,9% des patients et 0,2% des cures avec un nombre de thrombocytes <50'000/mm³). Chez presque tous les patients, la récupération a été complète au 22e jour. En association, une thrombocytopénie (<100'000/mm³) est observée chez 30,3% des patients et 20,4% des cycles. Aucune thrombocytopénie sévère (<50'000/mm³) n'a été observée.
• +Une anémie a été observée en monothérapie chez environ 58.7% des patients (hémoglobine <8 g/dl dans 8% des cas et <6.5 g/dl dans 0.9% des cas).
• +En association, une anémie est rapportée chez 96.5% des patients (3% avec une hémoglobine <8 g/dl).
• +En monothérapie, une thrombocytopénie (<100'000/mm³) a été fréquemment rapportée (7.4% des patients traités et 1.8% des cures et chez 0.9% des patients et 0.2% des cures avec un nombre de thrombocytes <50'000/mm³). Chez presque tous les patients, la récupération a été complète au 22e jour. En association, une thrombocytopénie (<100'000/mm³) est observée chez 30.3% des patients et 20.4% des cycles. Aucune thrombocytopénie sévère (<50'000/mm³) n'a été observée.
• +Infections et infestations
• +Des infections bactériennes, fongiques et virales ont été rapportées. La fréquence globale des infections est «très fréquent».
• +Les infections fongiques opportunistes englobent l'aspergillose bronchopulmonaire, la pneumonie à Pneumocystis jiroveci et la candidose. Les infections virales opportunistes englobent la réactivation de l'hépatite B, le zona, la grippe, la pneumonie à cytomégalovirus et la colite. Certains de ces cas ont été d'issue fatale.
• +
• -Une diarrhée sévère a été observée chez 20% des patients en monothérapie et en association chez 21,6% des patients (7,4% des cycles) évaluables.
• -Les nausées et les vomissements sévères ont été très fréquemment observés chez environ 10% des patients en monothérapie malgré un traitement antiémétique, en association fréquemment chez 3,5% resp. 5% des patients.
• +Une diarrhée sévère a été observée chez 20% des patients en monothérapie et en association chez 21.6% des patients (7.4% des cycles) évaluables.
• +Les nausées et les vomissements sévères ont été très fréquemment observés chez environ 10% des patients en monothérapie malgré un traitement antiémétique, en association fréquemment chez 3.5% resp. 5% des patients.
• -En monothérapie, une augmentation transitoire mineure à modérée des taux sériques soit des transaminases, soit de la phosphatase alcaline, soit de la bilirubine est observée respectivement chez 9.2%, 8.1% et 1.8% des patients, en l'absence de progression des métastases hépatiques. Une augmentation transitoire mineure à modérée des taux sériques de créatinine est observée chez 7.3% des patients.
• -En association, une élévation sérique transitoire (grade de toxicité 1 et 2) des SGPT, SGOT, phosphatase alcaline ou bilirubine a été observée chez respectivement 18.9%, 12%, 10.7% et 11.5% des patients (en l'absence de progression des métastases hépatiques). Une élévation sérique transitoire de grade 3 a été observée chez respectivement 0.5%, 1%, 0% et 0.5% des patients. Aucune élévation de grade 4 n'a été observée.
• +En monothérapie, une augmentation transitoire mineure à modérée des taux sériques soit des transaminases, soit de la phosphatase alcaline, soit de la bilirubine est observée respectivement chez 9.2%, 8.1% et 1.8% des patients, en l'absence de progression des métastases hépatiques. En association, une élévation sérique transitoire (grade de toxicité 1 et 2) des SGPT, SGOT, phosphatase alcaline ou bilirubine a été observée chez respectivement 18.9%, 12%, 10.7% et 11.5% des patients (en l'absence de progression des métastases hépatiques). Une élévation sérique transitoire de grade 3 a été observée chez respectivement 0.5%, 1%, 0% et 0.5% des patients. Aucune élévation de grade 4 n'a été observée.
• -L'alopécie a été très fréquente et réversible: 60% en monothérapie et 51,3% en association. De légères réactions cutanées ont été rapportées occasionnellement.
• +L'alopécie a été très fréquente et réversible: 60% en monothérapie et 51.3% en association. De légères réactions cutanées ont été rapportées occasionnellement.
• +Une augmentation transitoire mineure à modérée des taux sériques de créatinine est observée chez 7.3% des patients.
• +
• -Un syndrome aigu de type cholinergique transitoire s'est très fréquemment (42,5%) manifesté et s'est avéré sévère chez 9% des patients traités par monothérapie et chez 1,5% des patients traités par association. Les symptômes principaux ont été une diarrhée précoce et divers autres symptômes tels que douleurs abdominales, conjonctivite, rhinite, hypotension, vasodilatation, hypersudation, frissons, malaises, vertiges, troubles de la vision, myosis, larmoiements et hypersalivation pendant la perfusion d'irinotécan ou dans les 24 heures suivantes (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Une asthénie marquée a été observée chez moins de 10% des patients traités en monothérapie et chez 6,5% des patients traités par association. Dans les essais de phase II, l'asthénie a été prononcée chez 17,6% des patients. Le lien de causalité avec irinotécan n'a pas été étudié. Une fièvre sans infection concomitante ou neutropénie sévère est apparue chez 12% des patients traités par monothérapie et chez 7,5% des patients traités par association.
• +Un syndrome aigu de type cholinergique transitoire s'est très fréquemment (42.5%) manifesté et s'est avéré sévère chez 9% des patients traités par monothérapie et chez 1.5% des patients traités par association. Les symptômes principaux ont été une diarrhée précoce et divers autres symptômes tels que douleurs abdominales, conjonctivite, rhinite, hypotension, vasodilatation, hypersudation, frissons, malaises, vertiges, troubles de la vision, myosis, larmoiements et hypersalivation pendant la perfusion d'irinotécan ou dans les 24 heures suivantes (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Une asthénie marquée a été observée chez moins de 10% des patients traités en monothérapie et chez 6.5% des patients traités par association. Dans les essais de phase II, l'asthénie a été prononcée chez 17.6% des patients. Le lien de causalité avec irinotécan n'a pas été étudié. Une fièvre sans infection concomitante ou neutropénie sévère est apparue chez 12% des patients traités par monothérapie et chez 7.5% des patients traités par association.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Code ATC: L01XX19
• +Code ATC
• +L01XX19
• -Dans 2 essais cliniques de phase III, irinotécan versus «soins palliatifs» et versus 5-FU respectivement, irinotécan a démontré une efficacité significativement supérieure en terme de survie médiane (9,2 versus 6,5 mois, resp. 10,8 versus 8,5 mois).
• +Dans 2 essais cliniques de phase III, irinotécan versus «soins palliatifs» et versus 5-FU respectivement, irinotécan a démontré une efficacité significativement supérieure en terme de survie médiane (9.2 versus 6.5 mois, resp. 10.8 versus 8.5 mois).
• -Dans un essai de phase III, un collectif de 385 patients souffrant d'un cancer colorectal avancé a été traité en première ligne avec irinotécan + 5-FU/AF selon un schéma d'administration toutes les 2 semaines (De Gramont/dGM) ou un schéma d'administration hebdomadaire (AIO) (cf. «Posologie/Mode d'emploi»). Le taux de réponse (ITT-population) sous irinotécan + 5-FU/AF a été significativement supérieur à celui de l'association 5-FU/AF seule (34,8% versus 21,9%). Selon le schéma de traitement, les résultats sont de 39,6% versus 25,0% (n= 97 patients) pour le schéma hebdomadaire (AIO) et 33,1% versus 21,0% (n= 288 patients) pour le schéma toutes les 2 semaines (dGM). La survie globale médiane de tous les patients randomisés était significativement plus longue dans le groupe traité par l'association avec irinotécan comparée à celle du groupe traité par 5-FU/AF: 16,8 versus 14,0 mois (p= 0,028). Selon le schéma de traitement, les résultats sont de 19,2 mois versus 14,1 mois pour le schéma hebdomadaire (AIO) et de 15,6 mois versus 13,0 mois pour le schéma toutes les 2 semaines (dGM).
• +Dans un essai de phase III, un collectif de 385 patients souffrant d'un cancer colorectal avancé a été traité en première ligne avec irinotécan + 5-FU/AF selon un schéma d'administration toutes les 2 semaines (De Gramont/dGM) ou un schéma d'administration hebdomadaire (AIO) (cf. «Posologie/Mode d'emploi»). Le taux de réponse (ITT-population) sous irinotécan + 5-FU/AF a été significativement supérieur à celui de l'association 5-FU/AF seule (34.8% versus 21.9%). Selon le schéma de traitement, les résultats sont de 39.6% versus 25.0% (n=97 patients) pour le schéma hebdomadaire (AIO) et 33.1% versus 21.0% (n=288 patients) pour le schéma toutes les 2 semaines (dGM). La survie globale médiane de tous les patients randomisés était significativement plus longue dans le groupe traité par l'association avec irinotécan comparée à celle du groupe traité par 5-FU/AF: 16.8 versus 14.0 mois (p= 0.028). Selon le schéma de traitement, les résultats sont de 19.2 mois versus 14.1 mois pour le schéma hebdomadaire (AIO) et de 15.6 mois versus 13.0 mois pour le schéma toutes les 2 semaines (dGM).
• +Absorption
• +
• -Concernant le schéma d'administration toutes les 3 semaines à la posologie recommandée de 350 mg/m² (n= 47), la moyenne des concentrations maximales plasmatiques (Cmax) en irinotécan et en SN-38 est respectivement de l'ordre de 6,2 µg/ml et 92 ng/ml, avec des surfaces sous courbe (SSC) correspondantes à 24,8 et 0,56 µg × h/ml.
• -Concernant le schéma d'administration hebdomadaire à la dose recommandée de 125 mg/m² (n= 64), la moyenne des concentrations maximales plasmatiques (Cmax) en irinotécan et en SN-38 sont, respectivement, de l'ordre de 1,7 µg/ml et 26 ng/ml avec des SSC correspondantes à 10,2 et 0,23 µg × h/ml.
• +Concernant le schéma d'administration toutes les 3 semaines à la posologie recommandée de 350 mg/m² (n=47), la moyenne des concentrations maximales plasmatiques (Cmax) en irinotécan et en SN-38 est respectivement de l'ordre de 6.2 µg/ml et 92 ng/ml, avec des surfaces sous courbe (SSC) correspondantes à 24.8 et 0.56 µg × h/ml.
• +Concernant le schéma d'administration hebdomadaire à la dose recommandée de 125 mg/m² (n=64), la moyenne des concentrations maximales plasmatiques (Cmax) en irinotécan et en SN-38 sont, respectivement, de l'ordre de 1.7 µg/ml et 26 ng/ml avec des SSC correspondantes à 10.2 et 0.23 µg × h/ml.
• -Elimination
• +Élimination
• -Le SN-38 glucuronidé est éliminé par excrétion biliaire et rénale (moins de 0,5% de la dose d'irinotécan).
• +Le SN-38 glucuronidé est éliminé par excrétion biliaire et rénale (moins de 0.5% de la dose d'irinotécan).
• -La pharmacocinétique de l'irinotécan a été étudiée chez 33 des patients cancéreux souffrant d'insuffisance hépatique. La clairance de l'irinotécan diminue de manière exponentielle avec l'augmentation de la bilirubine et de la phosphatase alcaline. Chez les patients ayant un taux de bilirubinémie compris entre 1,5 et 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN), la clairance de l'irinotécan est réduite de 40%. Chez de tels patients, une dose réduite d'irinotécan de 200 mg/m² correspond à des concentrations plasmatiques comparables à celles observées avec une dose de 350 mg/m² chez des patients ayant une fonction hépatique normale.
• +La pharmacocinétique de l'irinotécan a été étudiée chez 33 des patients cancéreux souffrant d'insuffisance hépatique. La clairance de l'irinotécan diminue de manière exponentielle avec l'augmentation de la bilirubine et de la phosphatase alcaline. Chez les patients ayant un taux de bilirubinémie compris entre 1.5 et 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN), la clairance de l'irinotécan est réduite de 40%. Chez de tels patients, une dose réduite d'irinotécan de 200 mg/m² correspond à des concentrations plasmatiques comparables à celles observées avec une dose de 350 mg/m² chez des patients ayant une fonction hépatique normale.
• -Embryotoxicité, foetotoxicité et tératogénicité
• -Des études chez le rat et le lapin ont montré des effets indésirables (embryotoxicité, foetotoxicité et tératogénicité).
• +Embryotoxicité, fœtotoxicité et tératogénicité
• +Des études chez le rat et le lapin ont montré des effets indésirables (embryotoxicité, fœtotoxicité et tératogénicité).
• -Aucun autre médicament ou autres solutions de perfusion non recommandées ne doivent être mélangés à la perfusion.
• +Irinotecan-Teva liquid ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments ou autres solutions de perfusion non recommandées.
• -Irinotecan-Teva liquid ne peut être utilisé au-delà de la date imprimée sur l'emballage avec la mention «EXP».
• -Remarques concernant le stockage
• -Conserver à température ambiante (15 à 25 °C), dans l'emballage original, à l'abri de la lumière et hors de portée des enfants. Ne pas congeler.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver à température ambiante (15–25 °C), à l'abri de la lumière, dans l'emballage original et hors de portée des enfants. Ne pas congeler.
• -Octobre 2014.
• -Numéro de version interne: 1.1
• +Juillet 2019.
• +Numéro de version interne: 2.1