• -Principe actif: mofetili mycophenolas.
• +Principes actifs
• +Mofetili mycophenolas.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Capsules à 250 mg.
• -Comprimés pelliculés à 500 mg.
• -Chez les transplantés rénaux présentant une atteinte grave du parenchyme hépatique, il n'est pas nécessaire d'adapter la dose.
• +Chez les transplantés rénaux présentant une atteinte grave du parenchyme hépatique, il n'est pas recommandé d'adapter la dose.
• -En cas de survenue d'une neutropénie (ANC <1,3× 10³/µl), il convient d'arrêter Myfenax ou d'en diminuer la dose; en outre, il convient d'effectuer les tests diagnostiques appropriés et de traiter le patient si nécessaire.
• -Gériatrie
• +Chez les patients qui développent une neutropénie (ANC <1,3× 10³/µl), il convient d'arrêter Myfenax ou d'en diminuer la dose; en outre, il convient d'effectuer les tests diagnostiques appropriés et de traiter le patient si nécessaire.
• +Patients âgés
• -Hypersensibilité au mycophénolate mofétil, à l'acide mycophénolique ou à l'un des excipients conformément à la composition.
• +Hypersensibilité connue au mycophénolate mofétil, à l'acide mycophénolique ou à l'un des excipients conformément à la composition.
• -Des cas de leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC, ayant occasionnellement eu une issue fatale, ont été observés chez des patients traités par le mycophénolate mofétil. Une relation de cause à effet entre la LMP et le mycophénolate mofétil n'a pu être établie en raison des facteurs d'influence tels que la maladie sous-jacente, des immunosuppresseurs et la latence; un rôle contributif ne peut, toutefois être exclu. Des symptômes neurologiques mentionnés par des patients immunosupprimés devraient faire penser à une éventuelle LMP dans le cadre du diagnostic différentiel.
• +Des cas de leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC, ayant occasionnellement eu une issue fatale, ont été observés chez des patients traités par le mycophénolate mofétil. Une relation de cause à effet entre la LMP et le mycophénolate mofétil n'a pu être établie en raison des facteurs d'influence tels que la maladie sous-jacente, des immunosuppresseurs et la latence; un rôle contributif ne peut, toutefois être exclu. Des symptômes neurologiques mentionnés par des patients immunodéprimés devraient faire penser à une éventuelle LMP dans le cadre du diagnostic différentiel.
• -Dans une évaluation cumulative des cas signalés avec le mycophénolate mofétil, un petit nombre de cas de Pure Red Cell Aplasia (PRCA) a été rapporté, en majorité chez des patients transplantés rénaux ou pancréatiques, traités par mycophénolate mofétil en association avec d'autres immunosuppresseurs. Chez quelques patients, un rétablissement de la formule érythrocytaire a été observé après l'interruption ou une réduction de la dose du traitement par mycophénolate mofétil. Il faut faire preuve d'une grande prudence lors de la modification du traitement immunosuppresseur chez les patients transplantés, pour ne pas mettre en danger le greffon.
• +Dans une évaluation cumulative des cas signalés avec le mycophénolate mofétil, un petit nombre de cas d'érythroblastopénie (Pure Red Cell Aplasia [PRCA]) a été rapporté, en majorité chez des patients transplantés rénaux ou pancréatiques, traités par mycophénolate mofétil en association avec d'autres immunosuppresseurs. Chez quelques patients, un rétablissement de la formule érythrocytaire a été observé après l'interruption ou une réduction de la dose du traitement par mycophénolate mofétil. Il faut faire preuve d'une grande prudence lors de la modification du traitement immunosuppresseur chez les patients transplantés, pour ne pas mettre en danger le greffon.
• -Jusqu'à 1,5% des patients transplantés rénaux ayant reçu Myfenax pour prévenir une réaction de rejet ont souffert d'une neutropénie sévère [nombre absolu de neutrophiles (ANC) <500/µl].
• -Jusqu'à 2,8% des patients transplantés cardiaques ayant reçu 3 g de Myfenax par jour ont souffert d'une neutropénie sévère, alors qu'aucun patient (0%) traité par l'azathioprine n'en a été atteint.
• +Jusqu'à 1,5% des patients transplantés rénaux ayant reçu du mycophénolate mofétil pour prévenir une réaction de rejet ont souffert d'une neutropénie sévère [nombre absolu de neutrophiles (ANC) <500/µl].
• +Jusqu'à 2,8% des patients transplantés cardiaques ayant reçu 3 g de mycophénolate mofétil par jour ont souffert d'une neutropénie sévère, alors qu'aucun patient (0%) traité par l'azathioprine n'en a été atteint.
• -Des cas d'hypogammaglobulinémies avec infections récurrentes ont été rapportés chez des patients traités par Myfenax en association avec d'autres principes actifs immunosuppresseurs. Chez les patients présentant des infections récurrentes, il convient de doser les taux sériques d'IgG et, le cas échéant, d'adapter le traitement. Dans certains cas, les taux d'IgG se sont normalisés après remplacement de Myfenax par un autre traitement immunosuppresseur.
• +Des cas d'hypogammaglobulinémies avec infections récurrentes ont été rapportés chez des patients traités par le mycophénolate mofétil en association avec d'autres principes actifs immunosuppresseurs. Chez les patients présentant des infections récurrentes, il convient de doser les taux sériques d'IgG et, le cas échéant, d'adapter le traitement. Dans certains cas, les taux d'IgG se sont normalisés après remplacement du mycophénolate mofétil par un autre traitement immunosuppresseur.
• +Don de sang
• +Vaccination
• +
• -Etant donné que l'on associe le mycophénolate mofétil à une incidence accrue d'effets indésirables au niveau de l'appareil digestif – ulcères gastro-intestinaux, hémorragies, perforations, par exemple –, ce produit doit être administré avec précaution aux patients présentant une grave affection gastro-intestinale.
• +Etant donné que l'on associe le mycophénolate mofétil à une incidence accrue d'effets indésirables au niveau de l'appareil digestif – ulcères gastro-intestinaux, hémorragies, perforations, par exemple –, Myfenax doit être administré avec précaution aux patients présentant une grave affection gastro-intestinale.
• -La prudence est recommandée lors du passage d'un schéma d'association comportant des immunosuppresseurs interférant avec la recirculation entérohépatique du MPA (p.ex. la ciclosporine) à un schéma comportant des immunosuppresseurs dépourvus de cet effet (tels que le sirolimus ou le bélatacept) ou vice-versa, car ceci pourrait modifier l'exposition au MPA. La prudence est recommandée lors de l'administration de principes actifs d'autres classes qui interfèrent avec le cycle entéro-hépatique du MPA (tels que la cholestyramine, les antibiotiques), en raison de la possibilité de réduction de la concentration plasmatique et de l'efficacité de Myfenax (voir «Interactions»).
• -En cas de substitution du traitement d'association ou pour garantir une immunosuppression adéquate chez les patients présentant un risque immunologique élevé (p.ex. risque de rejet, traitement antibiotique, ajout ou suppression d'un médicament induisant une interaction), une surveillance étroite du MPA peut être indiquée.
• +La prudence est recommandée lors du passage d'un schéma d'association comportant des immunosuppresseurs interférant avec la recirculation entérohépatique du MPA (p.ex. la ciclosporine) à un schéma comportant des immunosuppresseurs dépourvus de cet effet (tels que le sirolimus ou le bélatacept) ou vice-versa, car ceci pourrait modifier l'exposition au MPA. En cas de substitution du traitement d'association ou pour garantir une immunosuppression adéquate chez les patients présentant un risque immunologique élevé (p.ex. risque de rejet - traitement antibiotique, traitement anti-infectieux avec potentiel d'interactions – (voir la rubrique «Interactions»), un suivi thérapeutique pharmacologique du MPA peut être indiquée).
• +La prudence est recommandée lors de l'administration de principes actifs d'autres classes qui interfèrent avec le cycle entéro-hépatique du MPA (tels que la cholestyramine, les antibiotiques), en raison de la possibilité de réduction de la concentration plasmatique et de l'efficacité de Myfenax (voir «Interactions»). Le sévélamer et d'autres chélateurs du phosphate doivent être administrés deux heures après la prise de Myfenax afin de minimiser l'influence sur l'absorption.
• +Utilisation chez les patients âgés
• +Utilisation pendant la grossesse, l'allaitement
• +Utilisation en cas de don de sperme
• -L'administration de doses plus élevées que 1 g deux fois par jour à des patients ayant subi une transplantation de rein et souffrant d'insuffisance rénale chronique sévère doit être évitée (voir «Pharmacocinétique» et «Instructions spéciales pour la posologie»).
• +Utilisation en cas d'insuffisance rénale
• +L'administration de doses plus élevées que 1 g deux fois par jour à des patients ayant subi une transplantation de rein et souffrant d'insuffisance rénale chronique sévère (débit de filtration glomérulaire <25 ml/min/1.73 m2) doit être évitée en dehors de la période qui suit immédiatement la transplantation ou le traitement du rejet aigu réfractaire (voir «Pharmacocinétique» et «Instructions spéciales pour la posologie»).
• +Inhibiteurs de l'ADN polymérase
• +Agents complexants
• +Chélateurs de phosphate
• +L'administration simultanée de sévélamer et de mycophénolate mofétil a entraîné une diminution de la Cmax et de l'AUC0-12 du MPA d'environ 30% et 25%, respectivement.
• +Immunosuppresseurs
• +
• -La pharmacocinétique de la cyclosporine A n'a pas été modifiée par le mycophénolate mofétil.
• -Toutefois, la ciclosporine A interfère avec la recirculation entérohépatique du MPA. Ainsi, chez les patients transplantés rénaux, l'administration concomitante de mycophénolate mofétil et de ciclosporine A a entraîné une diminution de 30 à 50% de l'exposition à au MPA par comparaison aux patients ayant reçu du sirolimus ou du bélatacept et des doses comparables de Myfenax.
• +La pharmacocinétique de la ciclosporine A n'a pas été modifiée par le mycophénolate mofétil.
• +Toutefois, la ciclosporine A interfère avec la recirculation entérohépatique du MPA. Ainsi, chez les patients transplantés rénaux, l'administration concomitante de mycophénolate mofétil et de ciclosporine A a entraîné une diminution de 30 à 50% de l'exposition au MPA par comparaison aux patients ayant reçu du sirolimus ou du bélatacept et des doses comparables de mycophénolate mofétil.
• -Médicaments agissant sur la glucurono-conjugaison
• -L'administration conjointe de médicaments freinant la glucurono-conjugaison du MPA peut augmenter l'exposition au MPA (p.ex. lors de l'administration concomitante d'isavuconazol, un accroissement de l'AUC0-∞ du MPA de 35% a été constaté). Aussi convient-il de se montrer prudent lorsque de tels médicaments sont administrés en même temps que Myfenax.
• -Telmisartan
• -L'administration concomitante de telmisartan et de Myfenax a entraîné une réduction d'environ 30% de la concentration d'acide mycophénolique (MPA). Le telmisartan modifie l'élimination du MPA par une hausse de l'expression des PPAR-gamma (récepteurs activateurs de la prolifération des peroxysomes gamma), qui à son tour augmente l'expression et l'activité de l'UGT1A9. La comparaison des taux de rejet et de perte du greffon ou des profils d'effets indésirables entre les patients traités par Myfenax sans telmisartan ou en association avec ce dernier n'a pas mis en évidence de conséquences cliniques de cette interaction pharmacocinétique.
• -Contraceptifs oraux
• -Une étude à laquelle 18 femmes atteintes de psoriasis ont participé pendant trois cycles menstruels et au cours de laquelle du mycophénolate mofétil (1 g deux fois par jour) a été administré en même temps que des contraceptifs oraux combinés contenant de l'éthinyloestradiol (0,02–0,04 mg) et du lévonorgestrel (0,05–0,20 mg), du désogestrel (0,15 mg) ou du gestodène (0,05–0,10 mg) n'a fait apparaître aucune influence cliniquement notable de mycophénolate mofétil sur les taux sériques de progestérone, de LH et de FSH. Cela signifie que le mycophénolate mofétil n'influe pas sur l'effet des inhibiteurs de l'ovulation pris par voie orale. La pharmacocinétique des contraceptifs oraux n'est pas modifiée par l'administration simultanée de Myfenax (voir «Grossesse/Allaitement: hommes et femmes aptes à procréer»)»).
• -Rifampicine
• -Après correction des valeurs pharmacocinétiques obtenues à différentes doses, une diminution de 70% de l'exposition au à l'acide mycophénolique (AUC0–12) a été observée chez un patient ayant reçu une greffe cœur-poumon et auquel avait été administrée simultanément de la rifampicine. Il est donc recommandé de surveiller l'exposition au MPA et d'adapter les doses de Myfenax de sorte que l'efficacité clinique soit conservée lorsque les deux médicaments sont administrés de manière concomitante.
• -Une autre étude menée chez des transplantés rénaux avait montré que la concentration de tacrolimus n'était apparemment pas modifiée par le mycophénolate mofétil.
• -
• +Une autre étude menée chez des transplantés rénaux avait montré que la concentration de tacrolimus n'était apparemment pas modifiée par mycophénolate mofétil.
• +Rifampicine
• +Après correction des valeurs pharmacocinétiques obtenues à différentes doses, une diminution de 70% de l'exposition à l'acide mycophénolique (AUC0–12) a été observée chez un patient ayant reçu une greffe cœur-poumon et auquel avait été administrée simultanément de la rifampicine. Il est donc recommandé de surveiller l'exposition au MPA et d'adapter les doses de mycophénolate mofétil de sorte que l'efficacité clinique soit conservée lorsque les deux médicaments sont administrés de manière concomitante.
• -Mycostatine/Tobramycine/Céfuroxime:
• -lors de l'administration orale d'un mélange de tobramycine, céfuroxime et mycostatine pour la décontamination intestinale sélective après transplantation hépatique, il y a lieu de s'attendre à une diminution d'environ 30% de l'exposition au MPA pendant l'administration des antibiotiques.
• -Une réduction de 54% des valeurs de creux plasmatique du MPA («pre-dose [trough] MPA concentrations») a été observée chez des receveurs de greffon rénal pendant la période suivant immédiatement la prise orale de ciprofloxacine ou d'amoxicilline plus acide clavulanique. Cet effet a tendance à diminuer lors de la poursuite du traitement antibiotique et disparaît après l'interruption de celui-ci. Il est recommandé de surveiller l'exposition au MPA et d'adapter les doses de Myfenax de sorte que l'efficacité clinique soit conservée lorsque les deux médicaments sont administrés de manière concomitante.
• -Norfloxacine et métronidazole: la norfloxacine en association avec le métronidazole a entrainé une réduction synergique de l'AUC0-48 du MPA de 30% après une dose unique de Myfenax. Lorsque ces antibiotiques ont été administrés séparément, l'effet sur l'exposition systémique au MPA a été moins important.
• +Une réduction de 54% des valeurs de creux plasmatique du MPA («pre-dose (trough) MPA concentrations») a été observée chez des receveurs de greffon rénal pendant la période suivant immédiatement la prise orale de ciprofloxacine ou d'amoxicilline plus acide clavulanique. Cet effet a tendance à diminuer lors de la poursuite du traitement antibiotique et disparaît après l'interruption de celui-ci. Il est recommandé de surveiller l'exposition au MPA et d'adapter les doses de mycophénolate mofétil de sorte que l'efficacité clinique soit conservée lorsque les deux médicaments sont administrés de manière concomitante.
• +Norfloxacine et métronidazole: la norfloxacine en association avec le métronidazole a entrainé une réduction synergique de l'AUC0-48 du MPA de 30% après une dose unique de mycophénolate mofétil. Lorsque ces antibiotiques ont été administrés séparément, l'effet sur l'exposition systémique au MPA a été moins important.
• -Chélateurs de phosphate
• -L'administration simultanée de sevelamer et de mycophénolate mofétil a entraîné une diminution de la Cmax et de l'AUC0–12 h du MPA d'environ 30% et 25%, respectivement. Le sevelamer ainsi que d'autres chélateurs de phosphate ne devraient donc de préférence être administrés que deux heures au plus tôt après la prise de Myfenax.
• +Mycostatine/Tobramycine/Céfuroxime:
• +Lors de l'administration orale d'un mélange de tobramycine, céfuroxime et mycostatine pour la décontamination intestinale sélective après transplantation hépatique, il y a lieu de s'attendre à une diminution d'environ 30% de l'exposition au MPA pendant l'administration des antibiotiques.
• +Contraceptifs oraux
• +Une étude à laquelle 18 femmes atteintes de psoriasis ont participé pendant trois cycles menstruels et au cours de laquelle mycophénolate mofétil (1 g deux fois par jour) a été administré en même temps que des contraceptifs oraux combinés contenant de l'éthinyloestradiol (0,02-0,04 mg) et du lévonorgestrel (0,05-0,20 mg), du désogestrel (0,15 mg) ou du gestodène (0,05-0,10 mg) n'a fait apparaître aucune influence cliniquement notable de mycophénolate mofétil sur les taux sériques de progestérone, de LH et de FSH. Cela signifie que mycophénolate mofétil n'influe pas sur l'effet des inhibiteurs de l'ovulation pris par voie orale. La pharmacocinétique des contraceptifs oraux n'est pas modifiée par l'administration simultanée de mycophénolate mofétil (voir «Grossesse/Allaitement: hommes et femmes aptes à procréer»).
• +Médicaments agissant sur la glucurono-conjugaison
• +L'administration conjointe de médicaments freinant la glucurono-conjugaison du MPA peut augmenter l'exposition au MPA (p.ex. lors de l'administration concomitante d'isavuconazole, un accroissement de l'AUC0-∞ du MPA de 35% a été constaté). Aussi convient-il de se montrer prudent lorsque de tels médicaments sont administrés en même temps que Myfenax.
• +L'administration concomitante de telmisartan et de mycophénolate mofétil a entraîné une réduction d'environ 30% de la concentration d'acide mycophénolique (MPA). Le telmisartan modifie l'élimination du MPA par une hausse de l'expression des PPAR-gamma (récepteurs activateurs de la prolifération des peroxysomes gamma), qui à son tour augmente l'expression et l'activité de l'UGT1A9 et stimule la glucurono-conjugaison. La comparaison des taux de rejet et de perte du greffon ou des profils d'effets indésirables entre les patients traités par mycophénolate mofétil sans telmisartan ou en association avec ce dernier n'a pas mis en évidence de conséquences cliniques de cette interaction pharmacocinétique.
• -Des données non cliniques prouvent que la dose de mycophénolate susceptible d'être transmise via le liquide séminal à une partenaire potentiellement enceinte est trente fois plus faible que la concentration sans effet tératogène sur les animaux et deux cents fois plus faible que la plus faible concentration tératogène chez les animaux. Le risque d'atteinte du fœtus via le liquide séminal est donc considéré comme négligeable. Toutefois, des études sur les animaux ont montré des effets génotoxiques en cas d'exposition correspondant à environ 2,5 fois l'exposition thérapeutique chez l'être humain. On ne peut donc pas totalement exclure un risque d'effets génotoxiques sur les spermatozoïdes.
• -Comme les données sont insuffisantes pour exclure tout risque d'atteinte d'un fœtus conçu pendant ou directement après le traitement du père, la mesure de précaution suivante est préconisée: il est recommandé aux patients (hommes) sexuellement actifs et/ou à leur(s) partenaire(s) d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et durant au moins 90 jours après l'arrêt du traitement. Les hommes capables de procréer doivent être informés par un personnel spécialisé qualifié des risques éventuels de concevoir un enfant et être conseillés en conséquence.
• +Des données non cliniques prouvent que la dose de mycophénolate susceptible d'être transmise via le liquide séminal à une partenaire potentiellement enceinte est deux cents fois plus faible que la plus faible concentration tératogène chez les animaux. Le risque d'atteinte du fœtus via le liquide séminal est donc considéré comme négligeable. Toutefois, des études sur les animaux ont montré des effets génotoxiques en cas d'exposition correspondant à environ 2,5 fois l'exposition thérapeutique chez l'être humain. On ne peut donc pas totalement exclure un risque d'effets génotoxiques sur les spermatozoïdes.
• +Comme les données sont insuffisantes pour exclure tout risque d'atteinte d'un fœtus conçu pendant ou directement après le traitement du père, la mesure de précaution suivante est préconisée: il est recommandé aux patients (hommes) sexuellement actifs et/ou à leur(s) partenaire(s) d'utiliser une méthode de contraception efficace (préservatifs) pendant le traitement et durant au moins 90 jours après l'arrêt du traitement. L'utilisation de préservatifs concerne aussi bien les hommes fertiles que les hommes ayant subi une vasectomie, car les risques associés au passage dans le liquide séminal demeurent présents chez les hommes ayant subi une vasectomie. Les hommes capables de procréer doivent être informés par un personnel spécialisé qualifié des risques éventuels de concevoir un enfant et être conseillés en conséquence.
• -Aucune étude spécifique n'a été effectuée. Compte tenu du profil pharmacodynamique du produit et des effets indésirables signalés, de telles répercussions dues à Myfenax sont peu probables.
• +Aucune étude spécifique n'a été effectuée. Myfenax pourrait avoir des effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent éviter de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines s'ils présentent des effets indésirables tels que somnolence, confusion, vertiges, tremblements ou hypotonie au cours du traitement par Myfenax (voir «Effets indésirables»).
• -Les principaux effets indésirables liés à l'utilisation de mycophénolate mofétil associé à la ciclosporine et aux corticoïdes dans la prévention des phénomènes de rejet chez des transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques sont la diarrhée, la leucopénie, la septicémie et les vomissements. En outre, il semble que certaines infections, notamment des infections opportunistes, surviennent avec une fréquence accrue.
• -Lors d'études contrôlées sur la prévention du rejet de greffe après transplantation rénale, la dose quotidienne de 2 g de mycophénolate mofétil a été assortie, dans l'ensemble, d'un meilleur profil de tolérance que la dose quotidienne de 3 g.
• +Au total, on estime que 1557 patients ont reçu mycophénolate mofétil dans le cadre d'études cliniques pivot sur la prévention du rejet aigu d'organe. Parmi ces derniers, 991 ont été inclus dans les études rénales regroupées ICM1866, MYC022 et MYC023, 277 dans l'étude hépatique MYC2646 et 289 dans l'étude cardiaque MYC1864. Les patients de tous les bras de traitement ont reçu en plus de la ciclosporine et des corticostéroïdes. Parmi les effets indésirables les plus fréquents et/ou les plus graves observés pendant les études pivot figurent diarrhée, leucopénie, septicémie et vomissements. En outre, il est arrivé que certaines infections, notamment des infections opportunistes, surviennent avec une fréquence accrue.
• +Dans les trois études contrôlées sur la prévention du rejet de greffe après transplantation rénale, la dose quotidienne de 2 g de mycophénolate mofétil a été assortie, dans l'ensemble, d'un meilleur profil de sécurité que la dose quotidienne de 3 g.
• +Le profil de sécurité du mycophénolate mofétil chez des patients traités en raison d'un rejet réfractaire de greffe rénale était comparable à celui observé dans les études pivot sur la prévention du rejet de greffe rénale à la dose quotidienne de 3 g. Les effets indésirables ayant été rapportés plus fréquemment chez les patients ayant reçu du mycophénolate mofétil que chez les patients traités par corticostéroïdes i.v. étaient principalement les suivants: diarrhée et leucopénie, suivis d'anémie, nausées, douleurs abdominales, septicémie, nausées avec vomissements et dyspepsie.
• -Les patients âgés, en particulier lorsqu'ils prennent Myfenax dans le cadre d'un traitement immunosuppressif associé, peuvent être exposés, par rapport à des patients plus jeunes, à un risque accru de certaines infections (y compris des processus tissulaires invasifs à cytomégalovirus [CMV]) et, éventuellement, à des hémorragies gastro-intestinales et des œdèmes pulmonaires.
• -D'autres effets indésirables observés avec une fréquence nettement accrue chez des transplantés rénaux âgés ont consisté en leucopénie, taux sérique élevé de créatinine et dyspnée; toutefois, ces effets indésirables n'ont pas été plus fréquents sous mycophénolate mofétil que sous azathioprine. Dans ce groupe de transplantés rénaux âgés, les taux de tumeurs malignes et de mortalité n'étaient pas accrus.
• -Profil de tolérance de Myfenax
• -Les effets indésirables signalés chez >10% et chez 3%–<10% des patients traités par mycophénolate mofétil dans les études contrôlées sur la prévention d'une réaction de rejet après transplantation rénale (3 études, avec 2 g et 3 g), après transplantation cardiaque (1 étude) et après transplantation hépatique (1 étude) et après la commercialisation sont énumérés ci-après.
• -Les catégories de fréquence sont définies comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1000), «très rares» (<1/10'000).
• -Etudes chez des transplantés rénaux traités par mycophénolate mofétil administré en association avec la ciclosporine et des corticoïdes (nombre total de patients: 1483, dont 991 traités par mycophénolate mofétil) et données post-commercialisation
• +Les patients âgés (≥65 ans) peuvent présenter un risque accru d'effets indésirables liés à l'immunosuppression, en particulier lorsqu'ils prennent Myfenax dans le cadre d'un traitement immunosuppressif associé. Ces patients peuvent être exposés, par rapport à des personnes plus jeunes, à un risque accru de certaines infections (y compris des processus tissulaires invasifs à cytomégalovirus [CMV]) et, éventuellement, à des hémorragies gastro-intestinales et des œdèmes pulmonaires.
• +Profil de tolérance de Myfenax lors des études cliniques pivot
• +Les effets indésirables (EI) observés dans le cadre d'études cliniques sont présentés par classes de systèmes d'organes MedDRA et en fonction de leur fréquence. Les catégories de fréquences des différents effets indésirables sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1000); très rares (<1/10'000). En raison des grandes différences de fréquence constatées pour certains EI dans diverses indications de greffe, la fréquence est mentionnée séparément, selon qu'il s'agit de transplantés rénaux, hépatiques ou cardiaques.
• +Etudes chez des transplantés rénaux traités par mycophénolate mofétil administré en association avec la ciclosporine et des corticostéroïdes (991 patients traités par mycophénolate mofétil)
• -Très fréquents: Infections (20,9%), septicémie (19,7%).
• +Très fréquents: Infections bactériennes (39.9%), infections virales (16.3%).
• +Fréquents: Infections fongiques.
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
• +Fréquents: Néoplasie cutanée bénigne, cancer de la peau, néoplasie.
• -Très fréquents: Anémie (25,8%), anémie hypochrome (11,5%), leucocytose (10,9%), leucopénie (34,5%), thrombopénie (10,1%).
• -Fréquents: Ecchymoses, polycythémie, hémorragies.
• -Affections endocriniennes
• -Fréquent: Diabète sucré, troubles fonctionnels de la parathyroïde.
• +Très fréquents: Leucopénie (28.6%), anémie (20.0%).
• +Fréquents: Thrombopénie, leucocytose, ecchymose, pancytopénie.
• +Occasionnels: Pseudolymphome.
• -Très fréquents: Hypercholestérolémie (12,8%), hyperglycémie (12,4%), hyperkaliémie (10,3%), hypokaliémie (10,1%), hypophosphatémie (15,8%).
• -Fréquents: Déshydratation, hypervolémie, hypocalcémie, hypoglycémie, hypoprotéinémie, acidose, augmentation du taux de créatinine, hypercalcémie, hyperlipémie, hyperuricémie, prise de poids.
• +Très fréquents: Hypercholestérolémie (11.0%), hypophosphatémie (10.8%).
• +Fréquents: Hyperglycémie, hypokaliémie, hyperlipidémie, hyperkaliémie, acidose, hypocalcémie, hypomagnésémie, perte de poids.
• -Fréquents: Anxiété, dépression.
• +Fréquents: Troubles du sommeil, dépression, confusion.
• -Très Fréquents: Etourdissements (11,2%), troubles du sommeil (11,8%), tremblement (11,8%), céphalées (21,1%).
• -Fréquents: Paresthésies, somnolence.
• -Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
• -Très fréquents: Malformations congénitales*, avortements spontanés**.
• -* en cas de naissances vivantes.
• -** pendant les grossesses exposées. La fréquence n'est pas stratifiée en fonction des indications.
• -Affections oculaires
• -Fréquents: Conjonctivite, amblyopie, cataracte.
• -Affections cardiovasculaires
• -Très fréquents: Hypertension (32,4%).
• -Fréquents: Angor, fibrillation auriculaire, hypotension orthostatique, hypotension, tachycardie, thromboses, vasodilatation, palpitations.
• +Très fréquents: Céphalées (14.8%).
• +Fréquents: Tremblements, vertiges, paresthésies, hypertonie (musculaire), somnolence.
• +Affections cardiaques
• +Fréquents: Tachycardie.
• +Affections vasculaires
• +Très fréquents: Hypertension (27.5%)
• +Fréquents: Hypotension.
• -Très fréquents: Toux accrue (15,5%), dyspnée (17,3%), pharyngite (11,2%), bronchite (11,9%), pneumonie (10,6%).
• -Fréquents: Oedème pulmonaire, asthme, épanchement pleural, rhinite, sinusite.
• +Très fréquents: Dyspnée (12.2%), toux (11.4%).
• +Fréquents: Epanchement pleural.
• -Très fréquents: Constipation (22,9%), diarrhée (36,1%), dyspepsie (17,6%), candidose buccale (12,1%), nausées (23,6%), vomissements (13,6%), douleurs abdominales (27,6%).
• -Fréquents: Perte d'appétit, gingivite, hyperplasie gingivale, gastro-entérite, oesophagite, stomatite, flatulences, hémorragies gastro-intestinales, candidose gastro-intestinale, iléus, gastrite, hernie, augmentation du volume de l'abdomen.
• +Très fréquents: Diarrhée (30.4%), douleurs abdominales (22.4%), nausées (18.4%), constipation (18.0%), dyspepsie (13.0%), vomissements (10.6%).
• +Fréquents: Flatulences, oesophagite, perte d'appétit, gastrite, ulcère gastro intestinal, hémorragie gastro-intestinale, iléus, colite, stomatite.
• -Fréquents: Test de la fonction hépatique anormal, hépatite, augmentation de la phosphatase alcaline, taux accrus d'enzymes hépatiques (gamma-glutamyltransférase, lactate-déshydrogénase, ALAT et ASAT).
• +Fréquents: Elévation du taux sanguin de l'enzyme lactate déshydrogénase, élévation des enzymes hépatiques, élévation du taux sanguin des enzymes phosphatases alcalines, hépatite.
• -Très fréquents: Acné (10,1%), infection à herpes simplex (18,2%).
• -Fréquents: Tumeurs cutanées bénignes, cancer de la peau, affection fongique de la peau, hypertrophie cutanée, prurit, sudation, ulcères cutanés, alopécie, zona, hirsutisme, exanthème.
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Très fréquents: Dorso-lombalgies (12,1%).
• -Fréquents: Arthralgies, myalgies, crampes dans les membres inférieurs, myasthénie.
• +Fréquents: Éruption cutanée, alopécie.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquents: Arthralgie, faiblesse musculaire.
• -Très fréquents: Infections urinaires (45,5%), hématurie (14,0%), nécrose tubulaire (10,0%).
• -Fréquents: Dysurie, miction impérieuse, albuminurie, hydronéphrose, pyélonéphrite.
• -Affections des organes de reproduction et du sein
• -Fréquents: Impuissance.
• +Très fréquents: Hématurie (10.0%).
• +Fréquents: Élévation du taux de créatinine dans le sang.
• +Occasionnels: Elévation du taux d'urée dans le sang.
• -Très fréquents: Asthénie (16,1%), fièvre (23,3%), douleurs mammaires (13,4%), douleurs indéterminées (33,0%), œdèmes (12,2%).
• -Fréquents: Kystes (y compris lymphocèle et hydrocèle), syndrome pseudo-grippal, œdème de la face, sensation de malaise, douleurs pelviennes.
• -Etude chez des transplantés cardiaques traités par mycophénolate mofétil administré en association avec la ciclosporine et des corticoïdes (nombre total de patients: 578, dont 289 traités par mycophénolate mofétil) et données post-commercialisation
• +Très fréquents: Oedèmes (21.0%), fièvre (18.6%), asthénie (10.8%).
• +Fréquents: Douleurs, hernie, malaise, frissons.
• +Etude chez des transplantés cardiaques traités par mycophénolate mofétil administré en association avec la ciclosporine et des corticostéroïdes (289 patients traités par mycophénolate mofétil)
• -Très fréquents: Infections (25,6%), septicémie (18,7%).
• +Très fréquents: Infections virales (31.1%), infections bactériennes (19.0%), infections fongiques (13.1%).
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
• +Fréquents: Néoplasie cutanée bénigne, cancer de la peau, néoplasie.
• +
• -Très fréquents: Anémie (42,9%), anémie hypochrome (24,6%), leucocytose (40,5%), leucopénie (30,4%), thrombopénie (23,5%), ecchymoses (16,6%).
• -Fréquents: Pétéchies, augmentation du taux de prothrombine, prolongation du temps de thromboplastine, hémorragies.
• -Affections endocriniennes
• -Fréquents: Diabète sucré, syndrome de Cushing, hypothyroïdie.
• +Très fréquents: Anémie (45.0%), leucocytose (42.6%), leucopénie (34.4%), thrombopénie (24.2%), ecchymoses (20.1%).
• +Fréquents: Pseudolymphome.
• +Occasionnels: Pancytopénie.
• -Très fréquents: Hypercholestérolémie (41,2%), hyperglycémie (46,7%), hyperkaliémie (14,5%), hypokaliémie (31,8%), acidose (14,2%), taux accru d'azote uréique sanguin (34,6%), augmentation du taux de créatinine (39,4%), hyperlipémie (10,7%), hyperuricémie (16,3%), hypervolémie (16,6%), hypomagnésémie (18,3%), hyponatrémie (11,4%), prise de poids (15,6%).
• -Fréquents: Déshydratation, hypovolémie, hypocalcémie, hypoglycémie, hypoprotéinémie, alcalose, goutte, hypochlorémie, hypophosphatémie, hypoxie, acidose respiratoire, soif, perte de poids.
• +Très fréquents: Hyperglycémie (48.4%), hypercholestérolémie (46.0%), hypokaliémie (32.5%), hypomagnésémie (20.1%), hyperkaliémie (16.3%), acidose (14.9%), hyperlipémie (13.8%).
• +Fréquents: Hypophosphatémie, hypocalcémie, perte de poids.
• -Très fréquents: Anxiété (28,4%), agitation (13,1%), confusion mentale (13,5%), dépression (15,6%).
• -Fréquents: Instabilité émotionnelle, hallucinations, troubles de la pensée.
• +Très fréquents: Troubles du sommeil (43.3%), dépression (20.1%), confusion (14.2%).
• -Très fréquents: Etourdissements (28,7%), troubles du sommeil (40,8%), tremblement (24,2%), paresthésies (20,8%), somnolence (11,1%), céphalées (54,3%).
• -Fréquents: Convulsions, neuropathie, vertiges.
• -Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
• -Très fréquents: Malformations congénitales*, avortements spontanés**.
• -* en cas de naissances vivantes.
• -** pendant les grossesses exposées. La fréquence n'est pas stratifiée en fonction des indications.
• -Affections oculaires
• -Très fréquents: Amblyopie (14,9%).
• -Fréquents: Conjonctivite, troubles de la vision, hémorragies oculaires.
• -Affections de l'oreille et du labyrinthe
• -Fréquents: Surdité, otalgies, acouphènes.
• -Affections cardiovasculaires
• -Très fréquents: Hypertension (77,5%), troubles du rythme cardiaque (19,0%), bradycardie (17,3%), hypotension (32,5%), insuffisance cardiaque aiguë (11,8%), épanchement péricardique (15,9%).
• -Fréquents: Angor, hypotension orthostatique, extrasystoles supraventriculaires et ventriculaires, flutter auriculaire, fibrillation auriculaire, tachycardies supraventriculaires et ventriculaires, arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque chronique, hypertension pulmonaire, syncopes, spasmes vasculaires, pression veineuse accrue.
• -
• +Très fréquents: Céphalées (58.5%), vertiges (34.3%), tremblements (26.3%), hypertonie (musculaire) (17.3%), paresthésies (15.6%), somnolence (12.8%).
• +Affections cardiaques
• +Très fréquents: Tachycardie (22.8%).
• +Affections vasculaires
• +Très fréquents: Hypertension (78.9%), hypotension (34.3%).
• -Très fréquents: Toux accrue (31,1%), dyspnée (36,7%), pharyngite (18,3%), asthme (11,1%), rhinite (19,0%), épanchement pleural (17,0%), sinusite (26,0%), pneumonie (10,7%).
• -Fréquents: Oedème pulmonaire, apnée, atélectasie, bronchite, épistaxis, hémoptysie, hoquet, néoplasies, pneumothorax, expectorations accrues, modifications de la voix.
• -
• +Très fréquents: Dyspnée (44.3%), toux (40.5%), épanchement pleural (18%).
• -Très fréquents: Constipation (41,2%), diarrhée (45,3%), dyspepsie (18,7%), candidose buccale (11,4%), nausées (54,0%), vomissements (33,9%), flatulences (13,8%), douleurs abdominales (33,9%).
• -Fréquents: Perte d'appétit, gingivite, hyperplasie gingivale, gastro-entérite, oesophagite, stomatite, dysphagie, méléna, hernie, augmentation du volume de l'abdomen.
• -Troubles hépato-biliaires
• -Très fréquents: Taux accrus d'enzymes hépatiques (lactate déshydrogénase [23,2%], ALAT [17,3%], ASAT [15,6%]), bilirubinémie (18,0%).
• -Fréquents: Augmentation de la phosphatase alcaline, test de la fonction hépatique anormal, ictère.
• +Très fréquents: Nausées (56.1%), diarrhée (52.6%), constipation (43.6%), douleurs abdominales (41.9%), vomissements (39.1%), dyspepsie (22.1%), flatulences (18.0%), perte d'appétit (14.2%).
• +Fréquents: Gastrite, oesophagite, hémorragie gastro-intestinale, ulcère gastro-intestinal, stomatite, colite, iléus.
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquents: Élévation du taux sanguin de l'enzyme lactate déshydrogénase (23.5%), élévation du taux d'enzymes hépatiques (17.3%).
• +Fréquents: Augmentation de la phosphatase alcaline.
• +Occasionnels: Hépatite.
• -Très fréquents: Acné (12,1%), infection à herpes simplex (20,4%), zona (10,7%), exanthème (22,2%).
• -Fréquents: Tumeurs cutanées bénignes, cancer de la peau, affection fongique de la peau, hypertrophie cutanée, prurit, sudation, ulcères cutanés, saignements, cellulite, troubles de la cicatrisation.
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Très fréquents: Crampes dans les membres inférieurs (16,6%), myalgies (12,5%), dorso-lombalgies (34,6%), myasthénie (12,5%).
• -Fréquents: Arthralgies, douleurs dans la nuque.
• +Très fréquents: Éruption cutanée (26.0%).
• +Fréquents: Alopécie.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquents: Faiblesse musculaire (13.8%), arthralgie (10.0%).
• -Très fréquents: Infections urinaires (13,2%), troubles de la fonction rénale (21,8%), oligurie (14,2%).
• -Fréquents: Dysurie, miction impérieuse, hématurie, nycturie, insuffisance rénale, incontinence urinaire, rétention urinaire.
• -Affections des organes de reproduction et du sein
• -Fréquents: Impuissance.
• +Très fréquents: Élévation du taux de créatinine dans le sang (42.2%), élévation du taux d'urée dans le sang (36.7%).
• +Fréquents: Hématurie.
• -Très fréquents: Asthénie (43,3%), fièvre (47,4%), douleurs mammaires (26,3%), douleurs indéterminées (75,8%), œdèmes (26,6%).
• -Fréquents: Kystes (y compris lymphocèle et hydrocèle), syndrome pseudo-grippal, œdème de la face, sensation de malaise, douleurs pelviennes, pâleur.
• -Etude chez des transplantés hépatiques traités par mycophénolate mofétil administré en association avec la ciclosporine et des corticoïdes (nombre total de patients: 564, dont 277 traités par mycophénolate mofétil) et après la commercialisation
• +Très fréquents: Oedèmes (67.5%), fièvre (56.4%), asthénie (49.1%), douleurs (42.2%), frissons (13.5%), hernie (12.1%).
• +Fréquents: Sensation de malaise.
• +Etude chez des transplantés hépatiques traités par mycophénolate mofétil administré en association avec la ciclosporine et des corticostéroïdes (277 patients traités par mycophénolate mofétil)
• -Très fréquents: Infections (27,1%), septicémie (27,4%).
• +Très fréquents: Infections bactériennes (27.4%), infections virales (14.1%), infections fongiques (10.1%).
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
• +Fréquents: Néoplasie cutanée bénigne, néoplasie.
• +Occasionnels: Cancer de la peau.
• -Très fréquents: Anémie (43,0%), anémie hypochrome (13,7%), leucocytose (22,4%), leucopénie (45,8%), thrombopénie (38,3%).
• -Fréquents: Ecchymoses, pancytopénie, prolongement du temps de prothrombine, hémorragies.
• -Affections endocriniennes
• -Fréquents: Diabète sucré.
• +Très fréquents: Leucopénie (45.8%), Anémie (43.0%), thrombopénie (38.3%), leucocytose (22.4%).
• +Fréquents: Ecchymoses, pancytopénie.
• +Occasionnels: Pseudolymphome.
• -Très fréquents: Taux accru d'azote uréique sanguin (10,1%), taux accru de créatinine (19,9%), hyperglycémie (43,7%), hyperkaliémie (22,0%), hypocalcémie (30,0%), hypokaliémie (37,2%), hypoglycémie (10,5%), hypomagnésémie (39,0%), hypophosphatémie (14,4%), hypoprotéinémie (13,4%).
• -Fréquents: Acidose, déshydratation, hypercholestérolémie, hyperlipémie, hyperphosphatémie, hypervolémie, hyponatrémie, hypoxie, hypovolémie, prise de poids, perte de poids.
• +Très fréquents: Hyperglycémie (43.7%), hypomagnésémie (39.0%), hypokaliémie (37.2%), hypocalcémie (30.0%), hyperkaliémie (22.0%), hypophosphatémie (14.4%).
• +Fréquents: Hyperlipémie, acidose, perte de poids, hypercholestérolémie.
• -Très fréquents: Anxiété (19,5%), confusion mentale (17,3%), dépression (17,3%).
• -Fréquents: Psychose, pensées anormales, délire, excitation.
• +Très fréquents: Troubles du sommeil (52.3%), dépression (17.3%), confusion (17.3%).
• -Très fréquents: Obnubilation (16,2%), insomnie (52,3%), paresthésies (15,2%), tremblement (33,9%), céphalées (53,8%).
• -Fréquents: Convulsions, sécheresse buccale, hypoesthésie, neuropathie, somnolence.
• -Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
• -Très fréquents: Malformations congénitales*, avortements spontanés**.
• -* en cas de naissances vivantes.
• -** pendant les grossesses exposées. La fréquence n'est pas stratifiée en fonction des indications.
• -Affections oculaires
• -Fréquents: Troubles de la vision, amblyopie, conjonctivite.
• -Affections de l'oreille et du labyrinthe
• -Fréquents: Surdité.
• -Affections cardiovasculaires
• -Très fréquents: Hypertension (62,1%), hypotension (18,4%), tachycardie (22,0%).
• -Fréquents: Thrombose artérielle, fibrillation auriculaire, arythmies, bradycardie, vasodilatation, syncope.
• +Très fréquents: Céphalées (53.8%), tremblement (33.9%), Etourdissements (16.2%), paresthésies (15.2%).
• +Fréquents: Somnolence hypertonie (musculaire).
• +Affections cardiaques
• +Très fréquents: Tachycardie (22.0%).
• +Affections vasculaires
• +Très fréquents: Hypertension (62.1%), hypotension (18.4%).
• -Très fréquents: Atélectasie (13,0%), exacerbation de la toux (15,9%), dyspnée (31,0%), pharyngite (14,1%), épanchement pleural (34,3%), pneumonie (13,7%), sinusite (11,2%).
• -Fréquents: Asthme, bronchite, épistaxis, hyperventilation, pneumothorax, œdème pulmonaire, candidose des voies respiratoires, rhinite.
• +Très fréquents: Epanchement pleural (34.3%), dyspnée (31.0%), toux (15.9%).
• -Très fréquents: Anorexie (25,3%), constipation (37,9%), diarrhée (51,3%), dyspepsie (22,4%), flatulences (12,6%), nausées (54,5%), vomissements (32,9%), candidose buccale (10,1%), hernies (11,6%), péritonite (10,1%), ascite (24,2%), augmentation du volume de l'abdomen (18,8%), douleurs abdominales (62,5%).
• -Fréquents: Dysphagie, gastrite, hémorragies gastro-intestinales, iléus, méléna, ulcères buccaux, oesophagite, troubles rectaux, ulcère gastrique.
• +Très fréquents: Douleurs abdominales (62.5%), nausées (54.5%), diarrhée (51.3%), constipation (37.9%), vomissements (32.9%), perte d'appétit (25.3%), dyspepsie (22.4%), flatulences (18.8%).
• +Fréquents: Hémorragie gastro-intestinale, ulcère gastro-intestinal oesophagite, gastrite, iléus, colite, stomatite.
• -Très fréquents: Cholangite (14,1%), ictère cholestatique (11,9%), hépatite (13,0%), bilirubinémie (14,4%), anomalies des valeurs hépatiques (24,9%).
• -Fréquents: Jaunisse, augmentation de la phosphatase alcaline, taux accrus d'enzymes hépatiques (ALAT et ASAT).
• +Très fréquents: Elévation du taux d'enzymes hépatiques (24.9%), hépatite (13.0%).
• +Fréquents: Elévation du taux sanguin des enzymes phosphatases alcalines.
• +Occasionnels: Elévation du taux sanguin de l'enzyme lactate-déshydrogénase.
• -Très fréquents: Prurit (14,1%), éruption cutanée (17,7%), sudation (10,8%), troubles de la cicatrisation (10,5%).
• -Fréquents: Acné, dermatite d'origine fongique, saignements, infection à herpes simplex, zona, hirsutisme, tumeurs cutanées bénignes, ulcères cutanés, exanthème vésiculo-bulleux, cellulite, œdème scrotal, abcès.
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Très fréquents: Dorso-lombalgies (46,6%).
• -Fréquents: Arthralgies, douleurs dans la nuque, myalgies, crampes dans les membres inférieurs, myasthénie, ostéoporose.
• +Très fréquents: Eruption cutanée (17.7%).
• +Fréquents: Alopécie.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquents: Arthralgies, faiblesse musculaire.
• -Très fréquents: Trouble de la fonction rénale (25,6%), oligurie (17,0%), infections des voies urinaires (18,1%).
• -Fréquents: Défaillance rénale aiguë, dysurie, hématurie, défaillance rénale, pollakiurie, incontinence urinaire.
• +Très fréquents: Élévation du taux de créatinine dans le sang (19.9%), élévation du taux d'urée dans le sang (10.1%).
• +Fréquents: Hématurie.
• -Très fréquents: Asthénie (35,4%), frissons (10,8%), fièvre (52,3%), douleurs thoraciques (15,9%), douleurs indéterminées (74,0%), œdèmes (28,2%).
• -Fréquents: Kystes (y compris lymphocèle et hydrocèle), syndrome pseudo-grippal, sensation de malaise.
• +Très fréquents: Fièvre (52.3%), oedèmes (48.4%), douleurs (46.6%), asthénie (35.4%), hernie (11.6%), frissons (10.8%).
• +Fréquents: Sensation de malaise.
• +Infections
• +Tous les patients traités par immunosuppresseurs présentent un risque accru d'infections bactériennes, virales et fongiques (dont certaines pouvant avoir une issue fatale), y compris d'infections provoquées par des agents pathogènes opportunistes et de réactivation d'infections virales latentes. Le risque augmentant avec l'intensité du traitement immunosuppressif.
• +Les infections les plus graves étaient la septicémie et la péritonite.
• +Chez des transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques suivis pendant au moins un an, les infections opportunistes courantes les plus fréquentes observées sous mycophénolate mofétil (2 g ou 3 g par jour) ont été les candidoses des muqueuses, une virémie ou un syndrome à cytomégalovirus (CMV) et des infections à herpès simplex. La proportion de patients avec virémie ou syndrome à CMV a été de 13.5%.
• -Une affection lymphoproliférative ou un lymphome se sont développés chez 0,4% à 1% des patients ayant reçu Myfenax (2 ou 3 g) avec d'autres immunosuppresseurs dans le cadre d'études cliniques contrôlées chez des transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques, et ayant été suivis pendant un an au maximum.
• -Lors d'études contrôlées sur la prévention d'une réaction de rejet après transplantation rénale, le taux de lymphomes était de 3,9% pour un suivi moyen de 42 mois.
• -Des tumeurs cutanées autres que des mélanomes sont survenues chez 1,6% à 4,2% des patients; d'autres types de tumeurs ont été observés chez 0,7% à 2,1% des patients. Les données à trois ans sur l'innocuité du traitement chez des transplantés rénaux et cardiaques n'ont fait apparaître aucune modification inattendue de la fréquence des tumeurs malignes par rapport aux données à un an. La durée du suivi chez les transplantés hépatiques a été d'un an au minimum, mais de moins de trois ans.
• -Infections opportunistes
• -Tous les transplantés sont exposés à un risque accru d'infection opportuniste, ce risque augmentant avec l'intensité du traitement immunosuppressif.
• -Chez les transplantés rénaux et hépatiques, l'incidence globale des infections opportunistes sous Myfenax et sous azathioprine a été comparable.
• -Chez les transplantés cardiaques, l'incidence globale des infections opportunistes sous Myfenax a été d'environ 10% plus élevée que sous azathioprine.
• -Chez des transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques suivis pendant au moins un an, les infections opportunistes courantes les plus fréquentes observées sous Myfenax (2 g ou 3 g par jour) ont été les candidoses des muqueuses, une virémie ou un syndrome à cytomégalovirus (CMV) et des infections à herpes simplex. La proportion de patients avec virémie ou syndrome à CMV a été de 13,5%.
• -Une septicémie (due généralement au cytomégalovirus) est survenue un peu plus souvent chez les transplantés rénaux traités par Myfenax que chez les patients témoins et s'est également avérée un peu plus fréquente sous 3 g de Myfenax par jour que sous 2 g par jour. Dans l'étude contrôlée chez les transplantés cardiaques, il n'y a pas eu de différence au niveau de l'incidence des septicémies entre patients traités par Myfenax et patients témoins.
• -Lors de la prévention des réactions de rejet de greffe de rein par Myfenax ou un produit de comparaison, tous deux associés à d'autres immunosuppresseurs, les infections à issue fatale sont survenues avec la même incidence (<2%).
• -Dans l'étude contrôlée sur la prévention des réactions de rejet, les infections et septicémies à issue fatale chez les transplantés cardiaques recevant Myfenax ou l'azathioprine en association avec d'autres immunosuppresseurs sont survenues avec une fréquence de respectivement 1,7% (Myfenax) et 3,8% (azathioprine).
• -Des infections urinaires ont été observées fréquemment chez les transplantés rénaux de tous les groupes thérapeutiques, mais plus fréquemment chez les patients sous Myfenax que chez ceux sous azathioprine ou placebo.
• +Les données à trois ans sur l'innocuité du traitement chez des transplantés rénaux et cardiaques n'ont fait apparaître aucune modification inattendue de la fréquence des tumeurs malignes par rapport aux données à un an. La durée du suivi chez les transplantés hépatiques a été d'un an au minimum, mais de moins de trois ans.
• +Lors d'études cliniques complémentaires sur la prévention d'une réaction de rejet après transplantation rénale, le taux de lymphomes était de 3.9% pour un suivi moyen de 42 mois.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Les cytopénies, y compris la leucopénie, l'anémie, la thrombopénie et la pancytopénie, représentent un risque connu associé au mycophénolate et peuvent conduire ou contribuer à l'apparition d'infections et d'hémorragies.
• -La diarrhée s'est révélée plus fréquente chez les transplantés rénaux ou cardiaques traités par Myfenax que chez ceux sous azathioprine ou placebo. Il en a été de m��me des vomissements. Ces effets indésirables touchant le tube digestif ont été plus fréquents chez les transplantés rénaux sous 3 g de Myfenax par jour que chez ceux sous 2 g par jour.
• -Myélosuppression
• -Une leucopénie est survenue plus fréquemment chez les transplantés rénaux sous Myfenax que chez ceux des groupes témoins. Elle a été la plus fréquente chez les patients ayant reçu 3 g de mycophénolate mofétil par jour.
• -En revanche, chez les transplantés cardiaques, la leucopénie a été plus fréquente sous azathioprine que sous Myfenax.
• -Jusqu'à 1,5% des transplantés rénaux auxquels Myfenax a été administré au titre de la prévention d'une réaction de rejet ont présenté une grave neutropénie (ANC <500/µl).
• -Jusqu'à 2,8% des transplantés cardiaques ayant reçu 3 g de Myfenax par jour au titre de la prévention d'une réaction de rejet ont présenté une neutropénie sévère, tandis que cela n'a été le cas chez aucun des patients sous azathioprine.
• +Les troubles gastro-intestinaux les plus graves étaient des ulcères et des hémorragies, qui sont connus comme étant des risques associés au mycophénolate. Dans le cadre des études pivot, il a fréquemment été fait état d'ulcères buccaux, œsophagiens, gastriques ou intestinaux, souvent compliqués par des hémorragies, ainsi que d'hématémèses, de m��lénas et de formes hémorragiques de gastrite et de colite. Les troubles gastro-intestinaux les plus fréquents étaient toutefois la diarrhée, les nausées et les vomissements. Des examens endoscopiques de patients présentant une diarrhée liée au traitement par mycophénolate mofétil ont révélé des cas isolés d'atrophie villositaire intestinale.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Des œdèmes, y compris des œdèmes périphériques, faciaux et scrotaux ont très fréquemment été signalés au cours des études pivot. Des douleurs musculosquelettiques telles que myalgies, douleurs cervicales et dorsales ont également été très fréquemment signalées.
• +Profil d'effets indésirables de mycophénolate mofétil dans le cadre de l'expérience après commercialisation
• +Les effets indésirables (EI) sont présentés par classes de systèmes d'organes MedDRA et en fonction de leur fréquence. Les catégories de fréquences des différents effets indésirables sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1000); très rares (<1/10'000).
• +Infections et infestations
• +Occasionnels: Infections à protozoaires.
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
• +Occasionnels: Lymphomes, maladie lymphoproliférative.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Occasionnels: Érythroblastopénie (PRCA), dépression médullaire.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: Pancréatite.
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquents: Hypersensibilité.
• +Occasionnels: Hypogammaglobulinémie.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Occasionnels: Fibrose pulmonaire, pneumopathie interstitielle, bronchectasie, lymphocèle.
• -Des cas de leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LMP), parfois à issue fatale, ont été observés chez des patients traités par mycophénolate mofétil (voir «Mises en garde et précautions»). Une néphropathie liée au virus BK a été observée chez des patients traités par mycophénolate mofétil. Ce type d'infection comporte un risque d'évolution grave, aboutissant parfois à la perte du greffon rénal.
• -Sang et système immunitaire
• -Des cas de Pure Red Cell Aplasia (PRCA) et d'hypogammaglobulinémie ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil en association avec d'autres principes actifs immunosuppresseurs (voir «Mises en garde et précautions»)
• -Troubles congénitaux
• -Après commercialisation, des malformations congénitales ont été observées chez des enfants de patientes exposées à Myfenax en association avec d'autres immunosuppresseurs durant la grossesse (cf. «Grossesse»)
• -Grossesse, puerperium et phase périnatale:
• -Des cas d'avortements spontanés ont été rapportés chez des patientes exposées au mycophénolate mofétil, surtout au cours du premier trimestre (cf. «Grossesse»).
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Colite (parfois due au CMV), pancréatite, cas isolés d'atrophie villositaire.
• -D'autres effets indésirables observés après la mise sur le marché de mycophénolate mofétil sont semblables à ceux survenus lors des études contrôlées sur les transplantations rénales, cardiaques ou hépatiques.
• +Des cas de leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LMP) et de néphropathie associée au BK virus ont été observés chez des patients traités par mycophénolate mofétil.
• +Affections congénitales et affections gravidiques, puerpérales et périnatales
• +Voir «Grossesse, Allaitement»).
• -Code ATC: L04AA06
• +Code ATC
• +L04AA06
• -Chez des transplantés hépatiques ayant reçu une dose de 1,5 g de mycophénolate mofétil par voie orale ou 1,0 g par voie intraveineuse, les concentrations sanguines d'acide mycophénolique sont identiques à celles observées chez des transplantés rénaux après administration d'une dose de 1 g par voie orale ou i.v. Au cours de la phase immédiatement postérieure à la transplantation (<40 jours après la greffe), l'AUC moyenne du MPA chez les greffés du rein, du cœur et du foie était inférieure de 30% environ et la Cmax inférieure de 40% environ aux valeurs correspondantes enregistrées lors de la phase plus tardive (3–6 mois après la greffe).
• +Chez des transplantés hépatiques ayant reçu une dose de 1,5 g de mycophénolate mofétil par voie orale ou 1,0 g par voie intraveineuse, les concentrations sanguines d'acide mycophénolique sont identiques à celles observées chez des transplantés rénaux après administration d'une dose de 1 g par voie orale ou i.v. Au cours de la phase immédiatement postérieure à la transplantation (<40 jours après la greffe), l'AUC moyenne du MPA chez les greffés du rein, du cœur et du foie était inférieure de 30% environ et la Cmax inférieure de 40% environ aux valeurs correspondantes enregistrées lors de la phase plus tardive (3–6 mois après la greffe). C'est ce qu'on appelle la non stationnarité pharmacocinétique du MPA.
• -A des concentrations cliniquement significatives, le MPA est lié à 97% à l'albumine plasmatique. Au domaine de concentration du MPAG (glucuronide du MPA) observé chez les transplantés rénaux stabilisés, le MPAG est lié à 82% à l'albumine plasmatique. A des concentrations de MPAG plus élevées, telles qu'elles sont par exemple constatées chez des patients dont le greffon devient fonctionnel avec retard ou chez les graves insuffisants rénaux, la fraction liée in vitro n'est que de 62%.
• +A des concentrations cliniquement significatives, le MPA est lié à 97% à l'albumine plasmatique. Cette valeur dépend de la fonction rénale. Des modifications de la liaison à l'albumine après le début du traitement pourraient expliquer la variabilité de la pharmacocinétique du MPA. Au domaine de concentration du MPAG (glucuronide du MPA) observé chez les transplantés rénaux stabilisés, le MPAG est lié à 82% à l'albumine plasmatique. A des concentrations de MPAG plus élevées, telles qu'elles sont par exemple constatées chez des patients dont le greffon devient fonctionnel avec retard ou chez les graves insuffisants rénaux, la fraction liée in vitro n'est que de 62%.
• -Elimination
• +Élimination
• -Chez les patients ayant présenté un retard fonctionnel du greffon, l'AUC0–12 h moyenne du MPA était comparable à celle de transplantés chez lesquels un tel retard n'avait pas été observé, mais l'AUC0–12 h du MPAG était deux à trois fois plus élevée que chez ces derniers.
• +Chez les patients ayant présenté un retard fonctionnel du greffon, l'AUC0–12 moyenne du MPA était comparable à celle de transplantés chez lesquels un tel retard n'avait pas été observé, mais l'AUC0–12 du MPAG était deux à trois fois plus élevée que chez ces derniers.
• -Enfants et adolescents
• -Les paramètres pharmacocinétiques de Myfenax ont été évalués chez 55 transplantés rénaux de services de pédiatrie (âgés de 1 an à 18 ans) auxquels avaient été administrés par voie orale 600 mg de mycophénolate mofétil par m² deux fois par jour (1 g deux fois par jour au maximum). Avec cette dose, l'AUC du MPA a été semblable à celle enregistrée chez des transplantés rénaux adultes qui avaient reçu du mycophénolate mofétil à raison de 1 g deux fois par jour au cours des phases post-transplantation précoce et tardive. Les AUC du MPA ont été semblables dans tous les groupes d'âge au cours des phases post-transplantation précoce et tardive.
• +Patients pédiatriques
• +Les paramètres pharmacocinétiques de mycophénolate mofétil ont été évalués chez 55 transplantés rénaux de services de pédiatrie (âgés de 1 an à 18 ans) auxquels avaient été administrés par voie orale 600 mg de mycophénolate mofétil par m² deux fois par jour (1 g deux fois par jour au maximum). Avec cette dose, l'AUC du MPA a été semblable à celle enregistrée chez des transplantés rénaux adultes qui avaient reçu du mycophénolate mofétil à raison de 1 g deux fois par jour au cours des phases post-transplantation précoce et tardive. Les AUC du MPA ont été semblables dans tous les groupes d'âge au cours des phases post-transplantation précoce et tardive.
• -La cinétique n'a pas été étudiée chez les patients âgés.
• +Sur la base de données d'études limitées, la pharmacocinétique du mycophénolate mofétil et de ses métabolites était inchangée chez les transplantés âgés par rapport aux transplantés plus jeunes.
• +Le système hématopoïétique et le système lymphatique étaient les systèmes d'organes les plus souvent atteints dans les études toxicologiques avec le mycophénolate mofétil chez le rat, la souris, le chien et le singe. Ces manifestations survenaient à une disponibilité systémique égale ou inférieure à celle de la dose cliniquement recommandée de 2 g/jour chez les transplantés rénaux. Des effets indésirables gastro-intestinaux ont été rapportés chez des chiens à une disponibilité systémique égale ou inférieure à celle de la dose cliniquement recommandée. Des effets indésirables gastro-intestinaux et rénaux en rapport avec une déshydratation ont été observés chez des singes aux doses maximales (la disponibilité systémique était égale ou supérieure à celle de la dose clinique). Le profil de toxicité préclinique du mycophénolate mofétil correspond aux effets indésirables observés durant les essais cliniques chez l'homme.
• +Cancérogénicité
• -Deux études de génotoxicité (le test in vitro de la tymidine kinase dans le lymphome de la souris et le test in-vivo du micronucléus de la moelle de souris) suggèrent que le mycophénolate-mofétil présente un potentiel, à fortes doses cytotoxiques, d'aberrations chromosomiques. D'autres études de génotoxicité (test de mutagenèse chez des bactéries, test de conversion génique mitotique dans la levure ou test des aberrations chromosomiques dans des cellules ovariennes de hamster chinois) n'ont pas trouvé de potentiel mutagène.
• -Le mycophénolate-mofétil n'a pas eu d'effets, à des doses orales allant jusqu'à 20 mg/kg/jour, sur la fertilité chez des rat. La disponibilité systémique (Cmax) de cette dose correspond à 2 à trois fois (Cmax) celle de la dose cliniquement recommandée de 2 g/jour chez les transplantés rénaux, respectivement à 1,3 à 2 fois (Cmax) la dose cliniquement recommandée de 3 g/jour chez les patients transplantés cardiaques. Dans une étude sur la fertilité et la reproduction chez des femelles de rats, des malformations (telles qu'anophtalmie, agnathie et hydrocéphalie) sont survenues dans la première génération de la filiation (F1) après doses orales de 4,5 mg/kg/jour, sans que la mère ait présenté de symptômes toxiques. La disponibilité systémique de cette dose correspondait à environ 0,5 fois (Cmax) celle de la dose cliniquement recommandée de 2 g/jour chez les transplantés rénaux et à environ 0,3 fois (Cmax) celle de la dose cliniquement recommandée de 3 g/jour chez les patients transplantés cardiaques. Chez les femelles traitées (femelles P1) et chez les descendants de la première génération (femelles ou mâles F2), on n'a pas observé d'effets sur la fertilité ni les paramètres de la reproduction.
• +Génotoxicité
• +Deux études de génotoxicité (le test in vitro de la thymidine kinase dans le lymphome de la souris et le test in-vivo du micronucléus de la moelle de souris) suggèrent que le mycophénolate-mofétil présente un potentiel, à fortes doses cytotoxiques, d'aberrations chromosomiques. D'autres études de génotoxicité (test de mutagenèse chez des bactéries, test de conversion génique mitotique dans la levure ou test des aberrations chromosomiques dans des cellules ovariennes de hamster chinois) n'ont pas trouvé de potentiel mutagène.
• +Troubles de la fertilité
• +Le mycophénolate-mofétil n'a pas eu d'effets, à des doses orales allant jusqu'à 20 mg/kg/jour, sur la fertilité chez des rats. La disponibilité systémique (Cmax) de cette dose correspond à 2 à trois fois (Cmax) celle de la dose cliniquement recommandée de 2 g/jour chez les transplantés rénaux, respectivement à 1,3 à 2 fois (Cmax) la dose cliniquement recommandée de 3 g/jour chez les patients transplantés cardiaques. Dans une étude sur la fertilité et la reproduction chez des femelles de rats, des malformations (telles qu'anophtalmie, agnathie et hydrocéphalie) sont survenues dans la première génération de la filiation (F1) après doses orales de 4,5 mg/kg/jour, sans que la mère ait présenté de symptômes toxiques. La disponibilité systémique de cette dose correspondait à environ 0,5 fois (Cmax) celle de la dose cliniquement recommandée de 2 g/jour chez les transplantés rénaux et à environ 0,3 fois (Cmax) celle de la dose cliniquement recommandée de 3 g/jour chez les patients transplantés cardiaques. Chez les femelles traitées (femelles P1) et chez les descendants de la première génération (femelles ou mâles F2), on n'a pas observé d'effets sur la fertilité ni les paramètres de la reproduction.
• +Toxicité sur la reproduction
• +
• -Le système hématopoïétique et le système lymphatique étaient les systèmes d'organes les plus souvent atteints dans les études toxicologiques avec le mycophénolate-mofétil chez le rat, la souris, le chien et le singe. Ces manifestations survenaient à une disponibilité systémique égale ou inférieure à celle de la dose cliniquement recommandée de 2 g/jour chez les transplantés rénaux. Des effets indésirables gastro-intestinaux ont été rapportés chez des chiens à une disponibilité systémique égale ou inférieure à celle de la dose cliniquement recommandée. Des effets indésirables gastro-intestinaux et rénaux en rapport avec une déshydratation ont été observés chez des singes aux doses maximales (la disponibilité systémique était égale ou supérieure à celle de la dose clinique). Le profil de toxicité préclinique du mycophénolate-mofétil semble correspondre aux effets indésirables observés durant les essais cliniques chez l'homme. On dispose donc désormais d'un volume de données considérable concernant la tolérance chez les patients (voir «Effets indésirables»).
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Remarques concernant le stockage
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• -Conserver dans l'emballage d'origine et à température ambiante (15-25 °C).
• +Conserver dans l'emballage d'origine et à température ambiante (15-25°C).
• -Etant donné que le mycophénolate mofétil a fait preuve d'un effet tératogène chez le rat et le lapin (voir «Grossesse/Allaitement»), il ne faut ni écraser les comprimés pelliculés, ni ouvrir les capsules de Myfenax. La poudre contenue dans les capsules de Myfenax ne doit pas être inhalée ni entrer en contact avec la peau et les muqueuses. En cas de contact accidentel, bien laver au savon et à l'eau; rincer les yeux à l'eau courante.
• +Etant donné que le mycophénolate mofétil a fait preuve d'un effet tératogène chez le rat et le lapin (voir «Grossesse/Allaitement»), il ne faut ni écraser les comprimés pelliculés de Myfenax, ni ouvrir les capsules de Myfenax. La poudre contenue dans les capsules de Myfenax ne doit pas être inhalée ni entrer en contact avec la peau et les muqueuses. En cas de contact accidentel, bien laver au savon et à l'eau; rincer les yeux à l'eau courante.
• -Novembre 2018.
• -Numéro de version interne: 4.1
• +Août 2019.
• +Numéro de version interne: 5.1