• -Principe actif: Dexmethylphenidatum hydrochloridum.
• -Excipient: Excip. pro caps.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Focalin XR Capsules à 5 mg (bleu clair [E132, E171]), 10 mg (beige [E171, E172]), 15 mg (vert [E132, E171, E172]) et 20 mg (blanc [E171]).
• -
• +Principes actifs
• +Dexmethylphenidatum hydrochloridum.
• +Excipients
• +5 mg
• +Sphères de sucre (correspond à 60.42 mg de saccharose max.), macrogol 6000,
• +copolymère de méthacrylate d'ammonium de type B, copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle (1:1), talc, citrate de triéthyle.
• +Enveloppe de la capsule: gélatine, dioxyde de titane (E171), indigotine (E132).
• +10 mg
• +Sphères de sucre (correspond à 120.83 mg de saccharose max.), macrogol 6000,
• +copolymère de méthacrylate d'ammonium de type B, copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle (1:1), talc, citrate de triéthyle.
• +Enveloppe de la capsule: dioxyde de titane (E171), gélatine, oxyde de fer jaune (E172).
• +15 mg
• +Sphères de sucre (correspond à 181.25 mg de saccharose max.), macrogol 6000,
• +copolymère de méthacrylate d'ammonium de type B, copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle (1:1), talc, citrate de triéthyle.
• +Enveloppe de la capsule: gélatine, dioxyde de titane (E171), indigotine (E132), oxyde de fer jaune (E172).
• +20 mg
• +Sphères de sucre (correspond à 241.68 mg de saccharose max.), macrogol 6000,
• +copolymère de méthacrylate d'ammonium de type B, copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle (1:1), talc, citrate de triéthyle.
• +Enveloppe de la capsule: dioxyde de titane (E171), gélatine.
• +Encre d'impression: gomme-laque (E904), propylène glycol, hydroxyde de potassium, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172).
• +
• +
• -Focalin XR doit être utilisé dans le cadre d'un programme complet de traitement lorsque des mesures comportementales à elles seules n'ont pas suffi. Un programme thérapeutique complet pour traiter le TDAH peut comprendre des mesures psychologiques, pédagogiques et sociales. Le diagnostic doit être posé selon les critères DSM-IV ou la classification ICD-10 et s'appuyer sur une anamnèse et un examen complets du patient.
• +Focalin XR doit être utilisé dans le cadre d'un programme complet de traitement lorsque des mesures comportementales seules n'ont pas suffi. Un programme thérapeutique complet pour traiter le TDAH peut comprendre des mesures psychologiques, pédagogiques et sociales. Le diagnostic doit être posé selon les critères DSM-IV ou la classification ICD-10 et s'appuyer sur une anamnèse et un examen complets du patient.
• -Le moment de la prise devrait être choisi de manière à ce que l'effet maximal coïncide avec les périodes où les contraintes scolaires, comportementales et sociales sont les plus importantes.
• +Le moment de la prise devra être choisi de manière à ce que l'effet maximal coïncide avec les périodes où les contraintes scolaires, comportementales et sociales sont les plus importantes.
• -Avant de commencer le traitement par Focalin XR, il est nécessaire d'effectuer et de documenter un examen cardiovasculaire, comprenant la tension artérielle et la fréquence cardiaque. Comme il n'existe pas de données à long terme, des examens cardiovasculaires réguliers doivent être effectués en présence d'un profil de facteurs de risque. De même, déjà avant le début du traitement, la taille et le poids devraient être relevés et intégrés dans une courbe de croissance (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Avant de commencer le traitement par Focalin XR, il est nécessaire d'effectuer et de documenter un examen cardiovasculaire, comprenant la tension artérielle et la fréquence cardiaque. Comme il n'existe pas de données à long terme, des examens cardiovasculaires réguliers doivent être effectués en présence d'un profil de facteurs de risque. De même, avant même le début du traitement, la taille et le poids doivent être relevés et intégrés dans une courbe de croissance (voir «Mises en garde et précautions»).
• -La dose peut être augmentée par paliers de 5 mg jusqu'à une dose maximale de 20 mg/jour chez les enfants et par paliers de 10 mg jusqu'à une dose maximale de 20 mg/jour chez les adultes. Les adaptations de posologie devraient se faire à un rythme plus ou moins hebdomadaire. Avant toute augmentation de dose, le patient devra être observé sur une période suffisamment longue à la posologie en cours, afin de s'assurer que le bénéfice maximal a bien été obtenu.
• -Il y a lieu de cesser la prise du médicament si les symptômes ne se sont pas améliorés un mois après une augmentation de la posologie.
• -En cas d'aggravation des symptômes ou d'effets indésirables, la posologie sera réduite ou – si nécessaire – le traitement interrompu.
• +La dose peut être augmentée par paliers de 5 mg jusqu'à une dose maximale de 20 mg/jour chez les enfants et par paliers de 10 mg jusqu'à une dose maximale de 20 mg/jour chez les adultes. La posologie doit être adaptée à un rythme plus ou moins hebdomadaire. Avant toute augmentation de dose, le patient devra être observé sur une période suffisamment longue à la posologie en cours, afin de s'assurer que le bénéfice maximal a bien été obtenu.
• +La prise du médicament devra être arrêtée si les symptômes ne s'améliorent pas un mois après une augmentation de la posologie.
• +En cas d'aggravation des symptômes ou d'effets indésirables, la posologie sera réduite ou – si nécessaire – le traitement arrêté.
• -Dose d'entretien/traitement élargi: il n'existe pas de données provenant d'essais contrôlés qui permettraient de tirer des conclusions quant à la durée du traitement par Focalin XR chez les patients avec TDAH. Il y a néanmoins unanimité sur le fait qu'il peut être nécessaire de traiter pharmacologiquement un TDAH sur une longue durée. Lorsque Focalin XR est prescrit à des patients avec TDAH pendant une période prolongée, le médecin traitant réévaluera à intervalles réguliers chez chaque patient l'intérêt de la poursuite du traitement, en interrompant de temps à autres le médicament pour vérifier l'état du patient en l'absence de traitement médicamenteux. Il est possible que l'amélioration symptomatique persiste malgré l'arrêt temporaire ou définitif du médicament.
• +Dose d'entretien/traitement élargi: il n'existe pas de données provenant d'essais contrôlés qui permettraient de tirer des conclusions quant à la durée du traitement par Focalin XR chez les patients avec TDAH. Il y a néanmoins unanimité sur le fait qu'il peut être nécessaire de traiter pharmacologiquement un TDAH sur une longue durée. Lorsque Focalin XR est prescrit à des patients avec TDAH pendant une période prolongée, le médecin traitant réévaluera à intervalles réguliers chez chaque patient l'intérêt de la poursuite du traitement, en interrompant de temps à autre le médicament pour vérifier l'état du patient en l'absence de traitement médicamenteux. Il est possible que l'amélioration symptomatique persiste malgré l'arrêt temporaire ou définitif du médicament.
• -Les capsules de Focalin XR peuvent être prises avec ou en-dehors des repas. Les capsules peuvent être soit avalées entières, soit ouvertes pour disperser la poudre qu'elles contiennent sur un peu de nourriture (cf. Remarques particulières ci-dessous).
• +Les capsules de Focalin XR peuvent être prises avec ou en dehors des repas. Les capsules peuvent être soit avalées entières, soit ouvertes pour disperser la poudre qu'elles contiennent sur un peu de nourriture (voir Remarques particulières ci-dessous).
• -Les capsules peuvent être délicatement ouvertes puis les granules qu'elles contiennent répandues sur un peu de nourriture de consistance molle (p.ex. compote de pommes). L'aliment ne doit pas être chaud car cela pourrait modifier les propriétés de libération du principe actif. Le mélange médicament plus nourriture sera consommé immédiatement et entièrement, et ne devra pas reposer en vue d'une consommation ultérieure.
• -Posologies spéciales
• -Insuffisance rénale
• -Aucun examen systématique des patients souffrant d'une insuffisance rénale n'est disponible (cf. «Pharmacocinétique»).
• -Insuffisance hépatique
• +Les capsules peuvent être délicatement ouvertes puis les granules qu'elles contiennent répandues sur un peu de nourriture de consistance molle (par ex. compote de pommes). L'aliment ne doit pas être chaud, car cela pourrait modifier les propriétés de libération du principe actif. Le mélange médicament plus nourriture sera consommé immédiatement et entièrement, et ne devra pas reposer en vue d'une consommation ultérieure.
• +Remarque: si aucune amélioration des symptômes n'est constatée au bout d'un mois après augmentation de la dose, le traitement doit être interrompu.
• +Focalin XR doit être interrompu périodiquement (au moins une fois par an) afin de réévaluer le bénéfice du traitement.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• -Enfants
• -L'utilisation de Focalin XR chez les patients de moins de six ans n'a pas été étudiée dans des études contrôlées. Focalin XR ne doit pas être utilisé chez des patients de moins de 6 ans.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun examen systématique des patients souffrant d'une insuffisance rénale n'est disponible (voir «Pharmacocinétique»).
• -Aucune donnée d'études relatives suffisante aux patients de plus de 60 ans n'est disponible.
• -Remarque: si aucune amélioration des symptômes n'est constatée après augmentation de la dose pendant un mois, le traitement doit être interrompu.
• -Focalin XR doit être interrompu périodiquement (mais au plus tard au bout de 12 mois) afin de réévaluer le bénéfice du traitement.
• +Aucune donnée d'études suffisante concernant les patients de plus de 60 ans n'est disponible.
• +Enfants et adolescents
• +L'utilisation de Focalin XR chez les patients de moins de 6 ans n'a pas été étudiée dans des études contrôlées. Focalin XR ne doit pas être utilisé chez des patients de moins de 6 ans.
• -·Antécédents familiaux ou diagnostic de Syndrome de Tourette.
• +·Antécédents familiaux ou diagnostic de syndrome de Tourette.
• -·Traitement par des inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO) et pendant au moins 14 jours après l'arrêt d'un IMAO (ce qui pourrait entraîner une hypertension artérielle aiguë) (voir «Interactions»).
• -·Maladies cérébrovasculaires préexistantes comme anévrismes cérébraux, vaisseaux anormaux, y compris vasculite ou accident vasculaire cérébral.
• +·Traitement par des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) et pendant au moins 14 jours après l'arrêt d'un IMAO (ce qui pourrait entraîner une hypertension artérielle aiguë) (voir «Interactions»).
• +·Maladies cérébrovasculaires préexistantes, telles qu'anévrismes cérébraux, vaisseaux anormaux, y compris vasculite ou accident vasculaire cérébral.
• -Des cas de décès soudains ont été rapportés chez des enfants et des adultes traités par des stimulants, y compris le méthylphénidate, et ayant des anomalies cardiaques structurelles. De tels événements ont également été observés dans des cas isolés chez des patients porteurs supposés de maladies cardiovasculaires préexistantes. En conséquence, le méthylphénidate ne sera pas administré chez les patients ayant des anomalies cardiaques structurelles ou des antécédents de maladies cardiovasculaires.
• -Afin de détecter des maladies cardiaques préexistantes, il faut effectuer, chez les enfants et les adultes que l'on prévoit de traiter par Focalin XR, une anamnèse soigneuse (y compris l'anamnèse familiale de décès subits ou d'arythmies ventriculaires) et un examen physique. Si les premiers résultats indiquent une maladie de ce type, d'autres examens cardiologiques (p.ex. électrocardiogramme, échocardiogramme) doivent être faits.
• -Le statut cardiovasculaire doit être surveillé. La tension artérielle et la fréquence cardiaque doivent être vérifiées et documentées à chaque ajustement de dose ou à intervalles adaptés (mais au moins tous les 6 mois) et après lorsque cela s'avère toujours cliniquement indiqué.
• -Chez les enfants et les adultes qui montrent pendant un traitement par Focalin XR des symptômes tels que palpitations, douleurs dans la poitrine lors d'efforts physiques, syncopes ou d'autres symptômes laissant supposer une maladie cardiaque, un examen cardiologique doit être effectué immédiatement.
• -Les stimulants à effet sur le système nerveux central, méthylphénidate compris, ont été mis en relation avec le déclenchement ou l'aggravation de tics moteurs ou verbaux. Avant de commencer un traitement par stimulants, le patient doit donc d'abord subir un examen clinique visant à déterminer s'il a des tics ou s'il souffre d'un syndrome de Tourette. L'anamnèse familiale doit être également prise en compte. Focalin XR est contre-indiqué en cas de diagnostic ou d'antécédents familiaux de syndrome de Tourette (cf. «Contre-indications»).
• -En cas de surdosage, c'est-à-dire le dépassement des doses thérapeutiques, les patients présentant des facteurs prédisposants, peuvent développer une myopathie/rhabdomyolyse (voir «Surdosages»).
• -Des cas d'inhibition de la croissance (prise de poids réduite et/ou augmentation réduite de la taille) en rapport avec le traitement à long terme d'enfants par Focalin XR ont été rapportés. Des études de suivi chez des enfants âgés de 7 à 10 ans indiquent que les enfants prenant du méthylphénidate en continu (p.ex. 7 jours par semaine pendant 1 an) peuvent présenter un ralentissement passager de la croissance (retard de croissance en moyenne de 2 cm pour la taille et de 2,7 kg pour le poids en 3 ans). C'est pourquoi il faut surveiller étroitement (au moins tous les 6 mois) et documenter dans une courbe de croissance la taille, le poids et l'appétit des enfants et des adolescents nécessitant un traitement au long cours. Le traitement doit être interrompu chez les patients ne présentant pas la croissance ou la prise de poids attendues.
• -Des indices cliniques montrent que des troubles psychiatriques (y compris comportements de dépendance et suicidaires) ainsi qu'une perte de poids et d'appétit surviennent plus fréquemment lors de l'administration de médicaments à base de méthylphénidate. Il faut procéder lors de toute visite et adaptation de la posologie à un relevé soigneux de tels changements mais aussi de signes pouvant indiquer une mauvaise utilisation ou un abus du médicament.
• +Des cas de décès soudains ont été rapportés chez des enfants et des adultes présentant des anomalies cardiaques structurelles traités par des stimulants, y compris le méthylphénidate. De tels événements ont également été observés dans des cas isolés chez des patients porteurs supposés de maladies cardiovasculaires préexistantes. En conséquence, le méthylphénidate ne sera pas administré chez les patients ayant des anomalies cardiaques structurelles ou des antécédents de maladies cardiovasculaires.
• +Afin de détecter des maladies cardiaques préexistantes, il faut effectuer, chez les enfants et les adultes que l'on prévoit de traiter par Focalin XR, une anamnèse soigneuse (y compris l'anamnèse familiale de décès subits ou d'arythmies ventriculaires) et un examen physique. Si les premiers résultats indiquent une maladie de ce type, d'autres examens cardiologiques (par ex. électrocardiogramme, échocardiogramme) doivent être réalisés.
• +Le statut cardiovasculaire doit être surveillé. La tension artérielle et la fréquence cardiaque doivent être vérifiées et documentées à chaque ajustement de dose ou à intervalles adaptés (mais au moins tous les 6 mois) et après lorsque cela s'avère cliniquement indiqué.
• +Chez les enfants et les adultes qui, pendant un traitement par Focalin XR, montrent des symptômes tels que palpitations, douleurs dans la poitrine lors d'efforts physiques, syncopes ou d'autres symptômes laissant supposer une maladie cardiaque, un examen cardiologique doit être effectué immédiatement.
• +Les stimulants agissant sur le système nerveux central, y compris le méthylphénidate, ont été mis en relation avec le déclenchement ou l'aggravation de tics moteurs ou verbaux. Avant de commencer un traitement par stimulants, le patient doit donc d'abord subir un examen clinique à la recherche de tics ou d'un syndrome de Tourette. L'anamnèse familiale doit être également prise en compte. Focalin XR est contre-indiqué en cas de diagnostic ou d'antécédents familiaux de syndrome de Tourette (voir «Contreindications»).
• +En cas de surdosage, c'est-à-dire de dépassement des doses thérapeutiques, les patients présentant des facteurs prédisposant peuvent développer une myopathie/rhabdomyolyse (voir «Surdosage»).
• +Des cas d'inhibition de la croissance (prise de poids réduite et/ou augmentation réduite de la taille) en rapport avec le traitement à long terme d'enfants par Focalin XR ont été rapportés. Des études de suivi chez des enfants âgés de 7 à 10 ans indiquent que les enfants prenant du méthylphénidate en continu (par ex. 7 jours par semaine pendant 1 an) peuvent présenter un ralentissement passager de la croissance (retard de croissance en moyenne de 2 cm pour la taille et de 2.7 kg pour le poids en 3 ans). C'est pourquoi il faut surveiller étroitement (au moins tous les 6 mois) et documenter dans une courbe de croissance la taille, le poids et l'appétit des enfants et des adolescents nécessitant un traitement au long cours. Le traitement doit être interrompu chez les patients ne présentant pas la croissance ou la prise de poids attendues.
• +Des indices cliniques montrent que des troubles psychiatriques (y compris comportements de dépendance et suicidaires) ainsi qu'une perte de poids et d'appétit surviennent plus fréquemment lors de l'administration de médicaments à base de méthylphénidate. Il faut procéder lors de toute visite et adaptation de la posologie à un relevé soigneux de tels changements, mais aussi de signes pouvant indiquer une mauvaise utilisation ou un abus du médicament.
• +Il faut indiquer aux patients et à leurs soignants d'être attentifs à la survenue d'une aggravation clinique, d'un comportement suicidaire, de pensées suicidaires ou de changements inhabituels du comportement, et de consulter immédiatement un médecin dans un tel cas. Le médecin doit initier un traitement approprié de toute maladie psychiatrique sous-jacente et envisager un arrêt éventuel ou un changement du traitement du TDAH.
• +
• -Focalin XR ne doit pas être utilisé pour la prévention ou le traitement d'états de fatigue normaux. Chez les patients commençant un traitement par le méthylphénidate, il faut faire attention à l'apparition ou au renforcement de comportements agressifs. Une surveillance étroite est requise. L'agressivité est souvent liée au TDAH; cependant on a signalé une apparition ou un renforcement inattendu de l'agressivité pendant le traitement par le méthylphénidate. Une interruption de traitement pourra être envisagée (voir «Effets indésirables»).
• +Focalin XR ne doit pas être utilisé pour la prévention ou le traitement d'états de fatigue normaux. Chez les patients commençant un traitement par le méthylphénidate, il faut faire attention à l'apparition ou à l'accentuation de comportements agressifs. Une surveillance étroite est requise. L'agressivité est souvent liée au TDAH; cependant, des cas d'apparition inattendue ou d'accentuation de l'agressivité ont été rapportés pendant le traitement par le méthylphénidate. Une interruption du traitement peut alors être envisagée (voir «Effets indésirables»).
• -Dans de rares cas, des symptômes de troubles de la vision se sont produits. On a rapporté alors des troubles de l'accommodation et une vision floue.
• +Dans de rares cas, des symptômes de troubles de la vision se sont produits. Des troubles de l'accommodation et une vision floue ont alors été rapportés.
• -L'administration concomitante de méthylphénidate et de médicaments sérotoninergiques n'est pas recommandée, car cela peut provoquer le développement d'un syndrome sérotoninergique. Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent comprendre: altérations de l'état mental (p.ex. agitation, hallucinations, délire et coma), instabilité du système autonome (p.ex. tachycardie, labilité de la pression artérielle, vertiges, diaphorèse, flush, hyperthermie), symptômes neuromusculaires (p.ex. tremblements, rigidité, myoclonies, hyperréflexie, troubles de la coordination), convulsions et/ou symptômes gastro-intestinaux (p.ex. nausées, vomissements, diarrhée). Le syndrome sérotoninergique dans sa forme la plus sévère peut ressembler à un syndrome malin des neuroleptiques qui comprend des symptômes tels qu'hyperthermie, rigidité musculaire, instabilité du système autonome avec éventuelle fluctuation rapide des signes vitaux et altérations de l'état mental. Il est important d'identifier rapidement ces symptômes. Il convient d'arrêter immédiatement le méthylphénidate et les médicaments sérotoninergiques et d'instaurer un traitement approprié (voir «Interactions»).
• +L'administration concomitante de méthylphénidate et de médicaments sérotoninergiques n'est pas recommandée, car cela peut provoquer le développement d'un syndrome sérotoninergique. Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent comprendre: altérations de l'état mental (par ex. agitation, hallucinations, délire et coma), instabilité du système autonome (par ex. tachycardie, labilité de la pression artérielle, vertiges, diaphorèse, flush, hyperthermie), symptômes neuromusculaires (par ex. tremblements, rigidité, myoclonies, hyperréflexie, troubles de la coordination), convulsions et/ou symptômes gastro-intestinaux (par ex. nausées, vomissements, diarrhée). Le syndrome sérotoninergique dans sa forme la plus sévère peut ressembler à un syndrome malin des neuroleptiques qui comprend des symptômes tels qu'hyperthermie, rigidité musculaire, instabilité du système autonome avec éventuelle fluctuation rapide des signes vitaux et altérations de l'état mental. Il est important d'identifier rapidement ces symptômes. Il convient d'arrêter immédiatement le méthylphénidate et les médicaments sérotoninergiques et d'instaurer un traitement approprié (voir «Interactions»).
• +Les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Le méthylphénidate n'est pas métabolisé de manière cliniquement significative par le cytochrome P450. On estime que l'effet des inducteurs et des inhibiteurs du cytochrome P450 est insignifiant pour la pharmacocinétique de Focalin XR. Dans le sens inverse, l'action inhibitrice des énantiomères d et l du méthylphénidate sur les cytochromes P450 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A ne s'est pas non plus avéré significatif. L'administration concomitante de méthylphénidate n'induit pas d'élévation des concentrations plasmatiques de desipramine, un substrat du CYP2D6.
• +Des rapports de cas suggèrent la possibilité d'interactions du méthylphénidate avec les anticoagulants de type coumarinique, certains antiépileptiques (par ex. phénobarbital, phénytoïne, primidone), la phénylbutazone et les antidépresseurs tricycliques, mais les études sur des populations plus importantes n'ont pas confirmé la présence d'interactions pharmacocinétiques. La posologie de ces médicaments devra éventuellement être réduite en cas d'administration simultanée avec Focalin XR.
• +Une interaction avec l'anticoagulant éthylbiscoumacétate observée chez quatre patients n'a pas été confirmée par une étude sur un collectif plus important de patients (n = 12). Aucune autre étude in vivo spécifique n'a été réalisée sur les interactions du méthylphénidate avec d'autres médicaments.
• +
• -Utilisation simultanée avec des substances hypertensives:
• -Du fait d'une élévation possible de la tension artérielle, Focalin XR sera administré avec prudence en cas d'association avec des agents vasopresseurs (voir aussi le paragraphe «Maladies cardiovasculaires» dans les chapitres «Mises en garde et précautions» et «Contre-indications»).
• -Focalin XR est contre-indiqué chez les patients traités (actuellement ou au cours des 2 semaines écoulées) par des inhibiteurs de la MAO (voir chapitre «Contre-indications») en raison d'un risque de crise hypertensive.
• -Alcool: L'alcool peut renforcer les effets indésirables centraux des psychotropes, y compris de Focalin XR. Il est dès lors conseillé de renoncer à la consommation d'alcool durant le traitement.
• -Administration concomitante d'alpha-2-agonistes à action centrale (par ex. clonidine):
• -Des effets indésirables graves ont été signalés en cas d'utilisation simultanée de clonidine, y compris des cas de mort subite. La sécurité de la combinaison méthylphénidate plus clonidine ou d'autres alpha-2-agonistes à action centrale n'a pas fait l'objet d'études systématiques à ce jour.
• -Administration concomitante de dopaminergiques:
• +Utilisation simultanée avec des substances hypertensives: du fait d'une élévation possible de la tension artérielle, Focalin XR sera administré avec prudence en cas d'association avec des agents vasopresseurs (voir aussi le paragraphe «Maladies cardiovasculaires» sous «Mises en garde et précautions» et «Contre-indications»).
• +Focalin XR est contre-indiqué chez les patients traités (actuellement ou au cours des 2 semaines écoulées) par des inhibiteurs de la MAO (voir «Contre-indications») en raison d'un risque de crise hypertensive.
• +Alcool: l'alcool peut renforcer les effets indésirables centraux des psychotropes, y compris de Focalin XR. Il est dès lors conseillé de renoncer à la consommation d'alcool durant le traitement.
• +Administration concomitante d'alpha-2-agonistes à action centrale (par ex. clonidine)
• +Des effets indésirables graves ont été signalés en cas d'utilisation simultanée de clonidine, y compris des cas de mort subite. La sécurité de la combinaison méthylphénidate plus clonidine ou d'autres alpha-2agonistes à action centrale n'a pas fait l'objet d'études systématiques à ce jour.
• +Administration concomitante de dopaminergiques
• -L'administration concomitante de méthylphénidate et d'autres médicaments sérotoninergiques (incluant triptans, ISRS, IRSN, lithium, fentanyl et ses analogues, tramadol, dextrométhorphane, tapentadol, mépéridine, méthadone, pentazocine ou millepertuis (Hypericum), de médicaments inhibiteurs du métabolisme de la sérotonine (dont les iMAO, tels que le bleu de méthylène) ou de précurseurs de la sérotonine (p.ex. tryptophane) n'est pas recommandée, car ceci peut provoquer le développement d'un syndrome sérotoninergique (voir «Mises en garde et précautions»). Il a été démontré que le méthylphénidate augmente les concentrations extracellulaires de sérotonine et de noradrénaline et qu'il semble avoir une faible capacité de liaison aux transporteurs de la sérotonine.
• +L'administration concomitante de méthylphénidate et d'autres médicaments sérotoninergiques (incluant triptans, ISRS, IRSN, lithium, fentanyl et ses analogues, tramadol, dextrométhorphane, tapentadol, mépéridine, méthadone, pentazocine ou millepertuis (Hypericum)), de médicaments inhibiteurs du métabolisme de la sérotonine (dont les iMAO, tels que le bleu de méthylène) ou de précurseurs de la sérotonine (par ex. tryptophane) n'est pas recommandée, car ceci peut provoquer le développement d'un syndrome sérotoninergique (voir «Mises en garde et précautions»). Il a été démontré que le méthylphénidate augmente les concentrations extracellulaires de sérotonine et de noradrénaline et qu'il semble avoir une faible capacité de liaison aux transporteurs de la sérotonine.
• -Interactions pharmacocinétiques
• -Le méthylphénidate n'est pas métabolisé de manière cliniquement significative par le cytochrome P450. On estime que l'effet des inducteurs et des inhibiteurs du cytochrome P450 est insignifiant pour la pharmacocinétique de Focalin XR. A l'inverse, l'action inhibitrice des énantiomères d et l du méthylphénidate sur les cytochromes P450 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A ne s'est pas non plus avéré significatif. L'administration concomitante de méthylphénidate n'induit pas d'élévation des concentrations plasmatiques de desipramine, un substrat du CYP2D6.
• -Des rapports de cas suggèrent la possibilité d'interactions du méthylphénidate avec les anticoagulants de type coumarinique, certains antiépileptiques (par ex. phénobarbital, phénytoïne, primidone), la phénylbutazone et les antidépresseurs tricycliques, mais les études sur des populations plus importantes n'ont pas confirmé la présence d'interactions pharmacocinétiques. Il est possible que la posologie de ces médicaments doive être réduite en cas d'administration simultanée avec Focalin XR.
• -Une interaction avec l'anticoagulant éthylbiscoumacétate observée chez quatre patients n'a pas été confirmée par une étude sur un collectif plus important de patients (n=12). Aucune autre étude in vivo spécifique n'a été réalisée sur les interactions du méthylphénidate avec d'autres médicaments.
• -Contrôles des taux sanguins de certains médicaments
• +Médicaments/tests de laboratoire
• -Grossesse/Allaitement
• -Femmes en âge de procréer
• -Il n'existe pas de données qui soutiennent des recommandations particulières chez les femmes en âge de procréer.
• -
• +Grossesse, allaitement
• -Aucune donnée suffisante concernant l'utilisation du méthylphénidate chez les femmes enceintes n'est disponible. L'expérimentation animale sur le méthylphénidate suggère la possibilité d'une tératogénicité chez le lapin (voir chapitre «Données précliniques»). Focalin XR ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• +Aucune donnée suffisante concernant l'utilisation du méthylphénidate chez les femmes enceintes n'est disponible. Focalin XR ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• -Des rapports de cas ont montré que le méthylphénidate passait dans le lait maternel et atteignait un rapport lait-plasma d'environ 2.5 (voir chapitre «Pharmacocinétique»).
• -Il est donc probable que le principe actif contenu dans Focalin XR et/ou ses métabolites peuvent passer dans le lait maternel. Il convient de décider s'il faut arrêter l'allaitement ou arrêter le traitement par Focalin XR, en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour le nourrisson et des avantages du traitement pour la mère.
• +Des rapports de cas ont montré que le méthylphénidate passe dans le lait maternel et atteint un rapport lait-plasma d'environ 2.5.
• +Il est donc probable que le principe actif contenu dans Focalin XR et/ou ses métabolites passent dans le lait maternel. Il convient de décider s'il faut arrêter l'allaitement ou arrêter le traitement par Focalin XR, en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour le nourrisson et des avantages du traitement pour la mère.
• -Focalin XR peut provoquer une somnolence, des vertiges, une vision trouble, des hallucinations et d'autres effets indésirables au niveau du SNC (voir chapitre «Effets indésirables»). Par conséquent, les patients développant ce type d'effets indésirables devraient renoncer à la conduite de véhicules et à l'utilisation de machines, ainsi qu'à toute autre activité potentiellement dangereuse.
• +Focalin XR peut provoquer une somnolence, des vertiges, une vision trouble, des hallucinations et d'autres effets indésirables au niveau du SNC (voir «Effets indésirables»). Par conséquent, les patients développant ce type d'effets indésirables doivent renoncer à la conduite de véhicules et à l'utilisation de machines, ainsi qu'à toute autre activité potentiellement dangereuse.
• -«Très fréquents»: (≥1/10), «fréquents»: (≥1/100, <1/10), «occasionnels»: (≥1/1000, <1/100), «rares»: (≥1/10'000, <1/1000), «très rares»: (<1/10'000).
• -Certains effets indésirables observés lors de utilisation de médicaments contenant du méthylphénidate sont considérés comme un effet de classe.
• +«Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à < 1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à < 1/100), «rares» (≥1/10 000 à < 1/1000), «très rares» (< 1/10 000).
• +Certains effets indésirables observés lors de l'utilisation de médicaments contenant du méthylphénidate sont considérés comme un effet de classe.
• -Fréquents: faiblesse affective, agressivité, excitation*, anxiété*, dépression, irritabilité, comportement anormal, troubles du sommeil*.
• +Fréquents: labilité affective, agressivité, agitation*, anxiété*, dépression, irritabilité, comportement anormal, troubles du sommeil*, bruxisme*.
• -Hypertension artérielle.
• +Fréquents: phénomène de Raynaud**, froideur des extrémités**.
• +Hypertension.
• -Très fréquents: nausées**, sécheresse de la bouche**.
• -Fréquents: douleurs abdominales, diarrhée, maux d'estomac et vomissements, dyspepsie*, maux de dents*.
• +Très fréquents: nausées**, bouche sèche**.
• +Fréquents: douleurs abdominales, diarrhée, gêne de l'estomac et vomissements, dyspepsie*, douleur dentaire*.
• -Fréquents: alopécie (tête), prurit, éruptions cutanées, urticaire, hyperhidrose*.
• +Fréquents: perte des cheveux, prurit, rash cutané, urticaire, hyperhidrose*.
• +Occasionnels: trismus*.
• +
• -** La fréquence des effets indésirables était plus élevée chez les patients adultes atteints de TDAH lors d'études cliniques menées sur Ritaline LA que celle observée auparavant lors d'études menées chez des enfants.
• +** La fréquence de ces effets indésirables était plus élevée chez les patients adultes atteints de TDAH lors d'études cliniques menées sur Ritaline LA que celle observée auparavant lors d'études menées chez des enfants.
• -Affections psychiatriques: suicide, tentatives de suicide, pensées suicidaires, comportements stéréotypés (souvent répétés de façon pathologique), hallucinations tactiles.
• +Affections psychiatriques: comportements stéréotypés (souvent répétés de façon pathologique), hallucinations tactiles.
• -Affections cardiaques: mort cardiaque subite, infarctus du myocarde.
• -Affections vasculaires: troubles cérébrovasculaires ou hémorragie, vascularite, syndrome de Raynaud, sensation de froid dans les extrémités (mains ou pieds froids).
• +Affections cardiaques: mort subite cardiaque, infarctus du myocarde.
• +Affections vasculaires: troubles cérébrovasculaires ou hémorragie, vascularite.
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané: dermatite exfoliatrice, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, exanthème pigmenté.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané: dermite exfoliative, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, exanthème pigmenté.
• -En outre des effets indésirables ont été mentionnés en rapport avec l'utilisation de Focalin XR.
• +En outre, des effets indésirables ont été mentionnés en rapport avec l'utilisation de Focalin XR.
• -Pour l'indication pédiatrique, l'évaluation du profil d'effets indésirables se fonde sur l'étude pivotale de phase III 2301, au cours de laquelle 100 patients âgés de 6 à 17 ans présentant un TDAH ont été inclus selon le principe du hasard dans deux groupes traités durant sept semaines soit par des doses flexibles de Focalin XR (entre 5 et 30 mg/jour) (n=53), soit par un placebo (n=47) en prise journalière unique. Aucun des 53 enfants sous Focalin XR de cette étude n'a dû interrompre le traitement pour cause d'effets indésirables.
• +Pour l'indication pédiatrique, l'évaluation du profil d'effets indésirables se fonde sur l'étude pivotale de phase III 2301, au cours de laquelle 100 patients âgés de 6 à 17 ans présentant un TDAH ont été inclus selon le principe du hasard dans deux groupes traités durant sept semaines soit par des doses flexibles de Focalin XR (entre 5 et 30 mg/jour) (n = 53), soit par un placebo (n = 47) en prise journalière unique. Aucun des 53 enfants sous Focalin XR de cette étude n'a dû interrompre le traitement pour cause d'effets indésirables.
• - Focalin XR 10 mg N=64 Focalin XR 20 mg N=60 Focalin XR 30 mg N=58 Tous les Focalin XR N=182 Placebo N=63
• + Focalin XR 10 mg N = 64 Focalin XR 20 mg N = 60 Focalin XR 30 mg N = 58 Tous les Focalin XR N = 182 Placebo N = 63
• -Troubles généraux/anomalies au site d'administration 5 (7.8) 6 (10.0) 5 (8.6) 16 (8.8) 4 (6.3)
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration 5 (7.8) 6 (10.0) 5 (8.6) 16 (8.8) 4 (6.3)
• -Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif 0 (0.0) 1 (1.7) 3 (5.2) 4 (2.2) 0 (0.0)
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif 0 (0.0) 1 (1.7) 3 (5.2) 4 (2.2) 0 (0.0)
• -Pour l'utilisation chez l'adulte, l'évaluation du profil d'effets indésirables se fonde sur l'étude pivotale de phase III 2302, au cours de laquelle 218 patients âgés de 18 à 60 ans présentant un TDAH ont été inclus selon le principe du hasard dans des groupes traités durant cinq semaines soit par des doses fixes de Focalin XR (20, 30 ou 40 mg/jour) (n=165), soit par un placebo (n=53) en prise journalière unique. Le taux d'interruption pour cause d'effets indésirables observé durant cette étude était de 10,7% sous Focalin XR contre 7,5% sous placebo.
• -Les tableaux 2 et 3 résument les effets indésirables rapportés au cours des essais 2301 et 2302, classés selon les systèmes d'organes concernés et la fréquence. Définition des fréquences: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100; <1/10); occasionnels (≥1/1,000; <1/100). Les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de sévérité à l'intérieur des différents groupes de fréquence.
• -Tableau 2: incidence des effets indésirables rapportés durant l'étude 2301 chez des patients pédiatriques avec TDAH au cours d'un traitement de sept semaines avec Focalin XR 5-30 mg/jour ou placebo à une prise par jour
• - Focalin XR N=53 Placebo N=47 Fréquence
• -Affections gastro-intestinales 38% 19%
• -Troubles de la digestion 8% 4% Fréquent
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition 34% 11%
• -Inappétence 30% 9% Très fréquent
• -Affections du système nerveux 30% 13%
• -Céphalées 25% 11% Très fréquent
• -Affections psychiatriques 26% 15%
• -Etats d'anxiété 6% 0% Fréquent
• +Pour l'utilisation chez l'adulte, l'évaluation du profil d'effets indésirables se fonde sur l'étude pivotale de phase III 2302, au cours de laquelle 218 patients âgés de 18 à 60 ans présentant un TDAH ont été inclus selon le principe du hasard dans des groupes traités durant cinq semaines soit par des doses fixes de Focalin XR (20, 30 ou 40 mg/jour) (n = 165), soit par un placebo (n = 53) en prise journalière unique. Le taux d'interruption pour cause d'effets indésirables observé durant cette étude était de 10.7% sous Focalin XR contre 7.5% sous placebo.
• +Les tableaux 2 et 3 résument les effets indésirables rapportés au cours des essais 2301 et 2302, classés selon les systèmes d'organes concernés et la fréquence. Définition des fréquences: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1000 à < 1/100). Les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de sévérité à l'intérieur des différents groupes de fréquence.
• +Tableau 2: incidence des effets indésirables rapportés durant l'étude 2301 chez des patients pédiatriques avec TDAH au cours d'un traitement de sept semaines avec Focalin XR 5–30 mg/jour ou placebo à une prise par jour
• + Focalin XR N = 53 Placebo N = 47 Fréquence
• +Affections gastro-intestinales 38% 19%
• +Troubles de la digestion 8% 4% Fréquents
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition 34% 11%
• +Appétit diminué 30% 9 % Très fréquents
• +Affections du système nerveux 30% 13%
• +Céphalées 25% 11% Très fréquents
• +Affections psychiatriques 26% 15%
• +États anxieux 6% 0% Fréquents
• - Focalin XR 20 mg N=57 Focalin XR 30 mg N=54 Focalin XR 40 mg N=54 Placebo N=53 Fréquence
• -Affections gastro-intestinales 28% 31% 44% 19%
• -Sécheresse de la bouche 7% 20% 20% 4% Très fréquent
• -Troubles de la digestion 5% 9% 9% 2% Fréquent
• -Affections du système nerveux 37% 39% 50% 29%
• -Céphalées 26% 30% 39% 19% Très fréquent
• -Confusion 7% 4% 6% 2% Fréquent
• -Affections psychiatriques 40% 43% 46% 30%
• -Etats d'anxiété 5% 11% 11% 2% Très fréquent
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales 16% 10% 15% 8%
• -Douleurs pharyngo-laryngées 4% 4% 7% 2% Fréquent
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration 18% 20% 28% 17%
• -Tendance aux tremblements 9% 19% 7% 2% Très fréquent
• + Focalin XR 20 mg N = 57 Focalin XR 30 mg N = 54 Focalin XR 40 mg N = 54 Placebo N = 53 Fréquence
• +Affections gastro-intestinales 28% 31% 44% 19%
• +Bouche sèche 7% 20% 20% 4% Très fréquents
• +Troubles de la digestion 5% 9% 9% 2% Fréquents
• +Affections du système nerveux 37% 39% 50% 29%
• +Céphalées 26% 30% 39% 19% Très fréquents
• +Endormissement 7% 4% 6% 2% Fréquents
• +Affections psychiatriques 40% 43% 46% 30%
• +États anxieux 5% 11% 11% 2% Très fréquents
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales 16% 10% 15% 8%
• +Douleurs pharyngo-laryngées 4% 4% 7% 2% Fréquents
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration 18% 20% 28% 17%
• +Tendance aux tremblements 9% 19% 7% 2% Très fréquents
• -Affections du système immunitaire:
• +Affections du système immunitaire
• +Affections psychiatriques
• +Dysphémie, pensées suicidaires ou tentatives de suicide (y compris suicide avéré).
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Énurésie.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -La prise en charge consiste en des mesures d'accompagnement et un traitement symptomatique des événements potentiellement fatals (p.ex. insuffisance rénale, crise hypertensive, arythmies, convulsions). Le médecin traitant pourra obtenir les recommandations actuelles pour le traitement des symptômes auprès des centres de toxicologie agréés ou dans les publications toxicologiques les plus récentes.
• +La prise en charge consiste en des mesures d'accompagnement et un traitement symptomatique des événements potentiellement fatals (par ex. insuffisance rénale, crise hypertensive, arythmies, convulsions). Le médecin traitant pourra obtenir les recommandations actuelles pour le traitement des symptômes auprès des centres de toxicologie agréés ou dans les publications toxicologiques les plus récentes.
• -On ne dispose d'aucune information sur l'efficacité de la dialyse péritonéale et l'hémodialyse extracorporelle lors de surdosages de Focalin XR.
• +On ne dispose d'aucune information sur l'efficacité de la dialyse péritonéale et de l'hémodialyse extracorporelle lors de surdosages de Focalin XR.
• -Code ATC: N06BA11
• +Code ATC
• +N06BA11
• -Les capsules de Focalin XR à libération retardée du principe actif chlorhydrate de dexméthylphénidate est un stimulant du système nerveux central. On admet que le dexméthylphénidate, l'énantiomère D pharmacologiquement actif du méthylphénidate racémique, inhibe la recapture de la noradrénaline et de la dopamine au niveau des neurones présynaptiques et augmente la libération de ces monoamines dans l'espace extraneural. Le mécanisme d'action thérapeutique dans le TDAH n'est pas connu.
• -Une étude en double aveugle, contrôlée par placebo et par substance active (moxifloxacine) en protocole ouvert sur 75 sujets en bonne santé a testé l'effet du chlorhydrate de méthylphénidate après des doses uniques de Focalin XR 40 mg sur l'intervalle QT/QTc. Les ECG étaient enregistrés jusqu'à 12 heures après les prises. La formule de Fridericia a été appliquée pour le calcul de l'intervalle QT (QTcF) après correction pour la fréquence cardiaque. L'allongement moyen maximal de l'intervalle QTcF était de <5 ms et la limite supérieure de l'intervalle de confiance 90% est resté inférieure à 10 ms lors de tous les points de mesure pour lesquels une comparaison versus placebo a été effectuée. Ces résultats étaient inférieurs à la valeur seuil pour la pertinence clinique et aucune relation exposition-effet n'a été décelée.
• +Les capsules de Focalin XR à libération retardée du principe actif chlorhydrate de dexméthylphénidate est un stimulant du système nerveux central. On admet que le dexméthylphénidate, l'énantiomère D pharmacologiquement actif du méthylphénidate racémique, inhibe la recapture de la noradrénaline et de la dopamine au niveau des neurones présynaptiques, augmentant ainsi la quantité de ces neurotransmetteurs dans l'espace extraneural. Le mécanisme d'action thérapeutique dans le TDAH n'est pas connu.
• +Une étude en double aveugle, contrôlée par placebo et par substance active (moxifloxacine) en protocole ouvert sur 75 sujets en bonne santé a testé l'effet du chlorhydrate de méthylphénidate après des doses uniques de Focalin XR 40 mg sur l'intervalle QT/QTc. Les ECG étaient enregistrés jusqu'à 12 heures après les prises. La formule de Fridericia a été appliquée pour le calcul de l'intervalle QT (QTcF) après correction pour la fréquence cardiaque. L'allongement moyen maximal de l'intervalle QTcF était de < 5 ms et la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 90% est resté inférieure à 10 ms lors de tous les points de mesure pour lesquels une comparaison versus placebo a été effectuée. Ces résultats étaient inférieurs à la valeur seuil pour la pertinence clinique et aucune relation exposition-effet n'a été décelée.
• -Focalin XR forme, après administration orale chez des adultes sains, une courbe de concentrations plasmatiques bimodale (autrement dit deux pics de concentrations séparés d'env. 4 heures). Le taux d'absorption initial de Focalin XR est comparable à la forme à libération non retardée, comme le montrent les paramètres relatifs aux taux d'absorption comparables des deux formes galéniques, c'est-à-dire le premier pic de concentration plasmatique (Cmax 1) et le délai jusqu'au second pic de concentration plasmatique (tmax1), obtenu après 1 ½ heure (délai typiquement d'1 à 4 heures). Le temps moyen jusqu'au point de concentration minimale entre les deux pics (tminip) est légèrement plus court sous Focalin XR à une prise par jour et le temps jusqu'à l'apparition du second pic (tmax2) est légèrement plus long (env. 6,5 heures avec une largeur de bande 4,5 à 7 heures) par rapport au schéma posologique de deux prises par jour à intervalle de quatre heures de la forme non retardée. Les intervalles observés sous Focalin XR sont cependant plus importants.
• -Focalin XR à raison d'une prise par jour induit un second pic de concentration (Cmax 2) moins élevé, des concentrations supérieures au point minimal entre les deux pics (Cminip) et des fluctuations moins marquées entre les pics et les concentrations minimales que le schéma à deux prises par jour à 4 heures d'intervalle de la forme galénique non retardée. Ceci est à attribuer à une entrée en action plus rapide et à une absorption prolongée à partir des granules à libération retardée du principe actif.
• +Focalin XR forme, après administration orale chez des adultes sains, une courbe de concentrations plasmatiques bimodale (autrement dit deux pics de concentrations séparés d'env. 4 heures). Le taux d'absorption initial de Focalin XR est comparable à la forme à libération non retardée, comme le montrent les paramètres relatifs aux taux d'absorption comparables des deux formes galéniques, c'est-à-dire le premier pic de concentration plasmatique (Cmax1) et le délai jusqu'au second pic de concentration plasmatique (tmax1), obtenu après 1.5 heure (délai typiquement de 1 à 4 heures). Le temps moyen jusqu'au point de concentration minimale entre les deux pics (tminip) est légèrement plus court sous Focalin XR à une prise par jour et le temps jusqu'à l'apparition du second pic (tmax2) est légèrement plus long (env. 6.5 heures avec une largeur de bande 4.5 à 7 heures) par rapport au schéma posologique de deux prises par jour à intervalle de quatre heures de la forme non retardée. Les intervalles observés sous Focalin XR sont cependant plus importants.
• +Focalin XR à raison d'une prise par jour induit un second pic de concentration (Cmax2) moins élevé, des concentrations supérieures au point minimal entre les deux pics (Cminip) et des fluctuations moins marquées entre les pics et les concentrations minimales que le schéma à deux prises par jour à 4 heures d'intervalle de la forme galénique non retardée. Ceci est à attribuer à une entrée en action plus rapide et à une absorption prolongée à partir des granules à libération retardée du principe actif.
• -Le méthylphénidate racémique radiomarqué est bien absorbé après prise orale, environ 90% de la radioactivité apparaissant dans l'urine. En raison d'un fort métabolisme de premier passage, la biodisponibilité absolue du dexméthylphénidate n'atteint cependant que 22-25% avec ses différentes formes galéniques.
• -Influence de la prise de nourriture
• +Le méthylphénidate racémique radiomarqué est bien absorbé après prise orale, environ 90% de la radioactivité apparaissant dans l'urine. En raison d'un fort métabolisme de premier passage, la biodisponibilité absolue du dexméthylphénidate n'était que de 22–25% dans ses différentes formes galéniques.
• +Influence de la prise concomitante de nourriture
• -La liaison aux protéines plasmatiques du dexméthylphénidate n'est pas connue; le méthylphénidate racémique est lié à environ 12-15% aux protéines plasmatiques, indépendamment de ses concentrations. Le volume de distribution apparent du dexméthylphénidate est de l'ordre de 2.65±1,11 l/kg. Les concentrations plasmatiques du dexméthylphénidate diminuent de manière monophasique après prise orale de Focalin XR.
• -L'excrétion du méthylphénidate dans le lait maternel a été constatée dans deux rapports de cas au cours lesquels la dose relative calculée chez l'enfant était ≤0.2% de la dose maternelle ajustée selon le poids. Aucun effet indésirable n'a été mis en évidence chez aucun des nourrissons (âgés de 6 et 11 mois).
• +La liaison aux protéines plasmatiques du dexméthylphénidate n'est pas connue; le méthylphénidate racémique est lié à environ 12–15% aux protéines plasmatiques, indépendamment de ses concentrations. Le volume de distribution apparent du dexméthylphénidate est de l'ordre de 2.65 ± 1.11 l/kg. Les concentrations plasmatiques du dexméthylphénidate diminuent de manière monophasique après prise orale de Focalin XR.
• +L'excrétion du méthylphénidate dans le lait maternel a été constatée dans deux rapports de cas au cours desquels la dose relative calculée chez l'enfant était ≤0.2% de la dose maternelle ajustée selon le poids. Aucun effet indésirable n'a été mis en évidence chez aucun des nourrissons (âgés de 6 et 11 mois).
• -Le dexméthylphénidate est principalement métabolisé par désesterification en acide d-alpha-phényl-pipéridine-acétique (aussi connu sous le nom d'acide d-ritalinique). Ce métabolite n'exerce que très peu, si ce n'est aucune action pharmacologique. Selon des essais n'ayant pas trouvé de l-méthylphénidate thréo après l'administration à des adultes de doses allant jusqu'à 40 mg de dexméthylphénidate, il n'y aurait pas de conversion in vivo en l-énantiomère thréo.
• +Le dexméthylphénidate est principalement métabolisé par désesterification en acide d-alpha-phényl-pipéridine-acétique (aussi connu sous le nom d'acide d-ritalinique). Ce métabolite n'a que très peu voire pas d'action pharmacologique. Selon des essais n'ayant pas trouvé de l-méthylphénidate thréo après l'administration à des adultes de doses allant jusqu'à 40 mg de dexméthylphénidate, il n'y aurait pas de conversion in vivo en l-énantiomère thréo.
• -Elimination
• -Après une dose orale de méthylphénidate racémique radiomarqué chez l'homme, environ 90% de la radioactivité ont été retrouvés dans l'urine. Le principal métabolite du méthylphénidate racémique mesuré dans l'urine était l'acide ritalinique racémique; celui-ci correspondait à env. 80% de la dose. Environ 0.5% d'une dose intraveineuse est éliminée dans l'urine sous forme inchangée.
• -Le dexméthylphénidate administré par voie intraveineuse est éliminé avec une clairance moyenne de 0.40±0.12 l/kg.h-1 autrement dit 0.56±0.18l/min. Le dexméthylphénidate est éliminé chez l'adulte sain avec une demi-vie d'un peu plus de 3 heures. L'intervalle était de 2 à 4.5 heures, dans des cas isolés entre 5 et 7 heures. Chez les enfants, la demi-vie moyenne est un peu plus courte avec 2-3 heures.
• +Élimination
• +Après une dose orale de méthylphénidate racémique radiomarqué chez l'homme, environ 90% de la radioactivité ont été retrouvés dans l'urine. Le principal métabolite du méthylphénidate racémique mesuré dans l'urine était l'acide ritalinique racémique; celuici correspondait à env. 80% de la dose. Environ 0.5% d'une dose intraveineuse est éliminée dans l'urine sous forme inchangée.
• +Le dexméthylphénidate administré par voie intraveineuse est éliminé avec une clairance moyenne de 0.40 ± 0.12 l/kg.h-1 autrement dit 0.56 ± 0.18 l/min. Le dexméthylphénidate est éliminé chez l'adulte sain avec une demi-vie d'un peu plus de 3 heures. L'intervalle était de 2 à 4.5 heures, dans des cas isolés entre 5 et 7 heures. Chez les enfants, la demi-vie moyenne est un peu plus courte avec 2–3 heures.
• -Sexe: après l'administration de Focalin XR, le premier pic de concentration plasmatique (Cmax 1) était en moyenne 45% plus élevé chez les femmes. Les concentrations minimales entre les deux pics sont tendanciellement légèrement plus élevées chez les femmes, mais la différence n'est pas statistiquement significative. Cette tendance n'était pas modifiée par la prise en compte des différences de poids. Après l'administration d'une forme galénique non retardée, les paramètres pharmacocinétiques du dexméthylphénidate étaient identiques chez les garçons et les filles.
• -Origine ethnique: il n'existe pas de données suffisantes sur l'administration de Focalin XR pour établir d'éventuelles différences de la pharmacocinétique en fonction de l'origine ethnique.
• -Âge: la pharmacocinétique du dexméthylphénidate après l'administration de Focalin XR n'a pas été examinée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. L'étude d'une forme galénique de méthylphénidate racémique du même type chez 15 enfants âgés de 10 à 12 ans et chez 3 enfants avec TDAH âgés de 7 à 9 ans, le délai jusqu'à l'obtention du premier pic de concentration était comparable. Par rapport aux adultes, les enfants présentaient cependant un retard et une plus grande variabilité du temps jusqu'à l'obtention des concentrations minimales entre les deux pics et du temps jusqu'au second pic de concentration plasmatique. Après l'administration d'une seule et même dose à des enfants et à des adultes, les concentrations plasmatiques étaient environ deux fois plus élevées chez les enfants que chez les adultes. Ces concentrations plus élevées s'expliquent presque entièrement par les différences de taille, puisque la prise en compte des différences de doses et de poids a fait disparaître les différences en fonction de l'âge des paramètres pharmacocinétiques du dexméthylphénidate (tels que la clairance et le volume de distribution).
• -Insuffisance rénale: on ne dispose pas d'expériences sur l'utilisation de Focalin XR chez des patients en insuffisance rénale. Après administration orale de méthylphénidate racémique radiomarqué chez l'homme, le méthylphénidate était en grande partie métabolisé. Environ 80% de la radioactivité était retrouvée dans l'urine sous forme d'acide ritalinique racémique pharmacologiquement inactif. Du méthylphénidate inchangé n'est présent qu'en faibles quantités dans l'urine. On admet par conséquent qu'une insuffisance rénale n'a que peu d'effets sur la pharmacocinétique de Focalin XR.
• -Insuffisance hépatique: on ne dispose pas d'expériences sur l'utilisation de Focalin XR chez des patients avec insuffisance hépatique (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• -
• +Troubles de la fonction hépatique
• +On ne dispose pas d'expériences sur l'utilisation de Focalin XR chez des patients souffrant d'insuffisance hépatique (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Troubles de la fonction rénale
• +On ne dispose pas d'expériences sur l'utilisation de Focalin XR chez des patients souffrant d'insuffisance rénale. Après administration orale de méthylphénidate racémique radiomarqué chez l'homme, le méthylphénidate était en grande partie métabolisé. Environ 80% de la radioactivité était retrouvée dans l'urine sous forme d'acide ritalinique racémique pharmacologiquement inactif. Du méthylphénidate inchangé n'est présent qu'en faibles quantités dans l'urine. On admet par conséquent qu'une insuffisance rénale n'a que peu d'effets sur la pharmacocinétique de Focalin XR.
• +Sexe
• +Après l'administration de Focalin XR, le premier pic de concentration plasmatique (Cmax1) était en moyenne 45% plus élevé chez les femmes. Les concentrations minimales entre les deux pics ont tendance à être légèrement plus élevées chez les femmes, mais la différence n'est pas statistiquement significative. Cette tendance n'était pas modifiée par la prise en compte des différences de poids. Après l'administration d'une forme galénique non retardée, les paramètres pharmacocinétiques du dexméthylphénidate étaient identiques chez les garçons et les filles.
• +Origine ethnique
• +Il n'existe pas de données suffisantes sur l'administration de Focalin XR pour établir d'éventuelles différences de la pharmacocinétique en fonction de l'origine ethnique.
• +Âge
• +La pharmacocinétique du dexméthylphénidate après l'administration de Focalin XR n'a pas été examinée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. L'étude d'une forme galénique de méthylphénidate racémique du même type chez 15 enfants âgés de 10 à 12 ans et chez 3 enfants avec TDAH âgés de 7 à 9 ans, le délai jusqu'à l'obtention du premier pic de concentration était comparable. Par rapport aux adultes, les enfants présentaient cependant un retard et une plus grande variabilité du temps jusqu'à l'obtention des concentrations minimales entre les deux pics et du temps jusqu'au second pic de concentration plasmatique. Après l'administration d'une seule et même dose à des enfants et à des adultes, les concentrations plasmatiques étaient environ deux fois plus élevées chez les enfants que chez les adultes. Ces concentrations plus élevées s'expliquent presque entièrement par les différences de taille, puisque la prise en compte des différences de doses et de poids a fait disparaître les différences en fonction de l'âge des paramètres pharmacocinétiques du dexméthylphénidate (tels que la clairance et le volume de distribution).
• -Une étude in vitro avec le méthylphénidate sur des cellules ovariennes de hamster chinois (cellules CHO) a trouvé une augmentation des échanges de chromosomes sœurs et des aberrations chromosomiques. Plusieurs autres études n'ont cependant pas mis en évidence de génotoxicité (test de mutation reverse d'Ames, test de mutation antérograde sur cellules de lymphome de souris, test d'aberrations chromosomiques sur lymphocytes humains). Deux tests des micronoyaux sur cellules de moelle osseuse de souris in vivo n'ont pas révélé d'effets clastogènes ou aneugènes pour des doses allant jusqu'à 250 mg/kg. Dans l'une de ces études, on a utilisé la même souche de souris B6C3F1 que celle ayant présenté des tumeurs hépatiques lors d'un bioessay de carcinogénicité. Des mesures des mutations cII dans le foie et les micronoyaux des réticulocytes du sang périphérique de souris Big-Blue, dans les micronoyaux des réticulocytes du sang périphérique et des mutations HPRT, ainsi que des aberrations chromosomiques chez le macaque Rhésus et des mutations du gène PIG-A chez de jeunes rats, de la fréquence dans le sang de réticulocytes contenant des micronoyaux et des altérations de l'ADN dans les cellules sanguines, cérébrales et hépatiques chez les rats mâles adultes traités en continu durant 28 jours, ainsi que la mesure des micronoyaux des érythrocytes dans le sang périphérique de souris n'ont pas mis en évidence de potentiel génotoxique.
• +Une étude in vitro avec le méthylphénidate sur des cellules ovariennes de hamster chinois (cellules CHO) a montré une augmentation des échanges de chromosomes sœurs et des aberrations chromosomiques. Plusieurs autres études n'ont cependant pas mis en évidence de génotoxicité (test de mutation reverse d'Ames, test de mutation antérograde sur cellules de lymphome de souris, test d'aberrations chromosomiques sur lymphocytes humains). Deux tests des micronoyaux sur cellules de moelle osseuse de souris in vivo n'ont pas révélé d'effets clastogènes ou aneugènes pour des doses allant jusqu'à 250 mg/kg. Dans l'une de ces études, on a utilisé la même souche de souris B6C3F1 que celle ayant présenté des tumeurs hépatiques lors d'un bioessay de carcinogénicité. Des mesures des mutations cII dans le foie et les micronoyaux des réticulocytes du sang périphérique de souris Big-Blue, dans les micronoyaux des réticulocytes du sang périphérique et des mutations HPRT, ainsi que des aberrations chromosomiques chez le macaque Rhésus et des mutations du gène PIG-A chez de jeunes rats, de la fréquence dans le sang de réticulocytes contenant des micronoyaux et des altérations de l'ADN dans les cellules sanguines, cérébrales et hépatiques chez les rats mâles adultes traités en continu durant 28 jours, ainsi que la mesure des micronoyaux des érythrocytes dans le sang périphérique de souris n'ont pas mis en évidence de potentiel génotoxique.
• -Dans un essai de carcinogénicité du vivant sur des souris B6C3F1, le méthylphénidate racémique a provoqué une augmentation de la fréquence des adénomes hépatocellulaires (tumeurs bénignes du foie) et, uniquement chez les individus mâles, une augmentation de l'incidence des hépatoblastomes (tumeur maligne du foie) à des doses de l'ordre de 60 mg/kg/j (dose 35 fois supérieure à la dose maximale chez l'homme (MRHD) calculée en mg/kg). L'hépatoblastome est une forme de tumeur maligne relativement rare chez les mammifères. On n'a pas observé d'augmentation générale de la fréquence des tumeurs hépatiques malignes. La race de souris testée a une tendance particulièrement marquée au développement de tumeurs du foie. On admet que l'hépatoblastome pourrait reposer sur des mécanismes non-génotoxiques, par exemple une augmentation de la prolifération des cellules hépatiques. Ceci va de pair avec l'augmentation du poids du foie constatée durant l'étude de carcinogénicité chez les souris.
• +Dans un essai de carcinogénicité du vivant sur des souris B6C3F1, le méthylphénidate racémique a provoqué une augmentation de la fréquence des adénomes hépatocellulaires (tumeurs bénignes du foie) et, uniquement chez les individus mâles, une augmentation de l'incidence des hépatoblastomes (tumeur maligne du foie) à des doses de l'ordre de 60 mg/kg/j (dose 35 fois supérieure à la dose maximale chez l'homme (MRHD) calculée en mg/kg). L'hépatoblastome est une forme de tumeur maligne relativement rare chez les mammifères. On n'a pas observé d'augmentation générale de la fréquence des tumeurs hépatiques malignes. La souche de souris testée a une tendance particulièrement marquée au développement de tumeurs du foie. On admet que l'hépatoblastome pourrait reposer sur des mécanismes non génotoxiques, par exemple une augmentation de la prolifération des cellules hépatiques. Ceci va de pair avec l'augmentation du poids du foie constatée durant l'étude de carcinogénicité chez les souris.
• -Toxicité de la reproduction
• +Toxicité sur la reproduction
• -Des études sur des rats et des lapins ont consisté en l'administration de dexméthylphénidate par voie orale à raison de 20 ou 100 mg/kg/jour, au cours de l'organogenèse. Ni l'étude chez les rats, ni celle chez les lapins n'a montré des signes de tératogénicité. Un retard d'ossification du squelette fœtal a tout de même été observé chez les rats sous doses maximales. Lorsque le dexméthylphénidate a été administré à des doses allant jusqu'à 20 mg/kg/jour aux rattes pendant la période où elles étaient portantes ou au cours de l'allaitement, la descendance masculine a présenté un poids moindre après sevrage sous doses maximales. Aucun autre effet n'a été observé sur le développement postnatal. Le méthylphénidate est considéré comme potentiellement tératogène chez le lapin.
• -Une étude de reproduction chez le lapin avec le méthylphénidate a montré dans deux portées sous 200 mg/kg des spina bifida et des rotations des membres postérieurs. L'exposition (AUC) à cette dose était environ 5.1 fois plus élevée que l'exposition extrapolée à la MRHD. L'exposition sous la dose inférieure la plus proche pour laquelle aucun cas de spina bifida n'a été observé correspondait à 0.7 fois l'exposition extrapolée à la MRHD.
• -Une seconde étude a été réalisée sous des doses élevées de 300 mg/kg/j, considérées comme toxiques pour les mères. Aucun spina bifida n'a été trouvé parmi les 12 portées survivantes (92 fœtus). L'exposition (AUC) à 300 mg/kg correspondait à 7.5 fois l'exposition extrapolée à la MRHD.
• -Durant l'expérimentation animale chez le rat, le méthylphénidate ne s'est pas avéré tératogène. Une forte dose de 75 mg/kg/j (20,9 fois plus élevée que l'exposition (AUC) à la MRHD) a induit une toxicité fœtale caractérisée par la survenue plus fréquente chez les fœtus de retards d'ossifications du crâne et de l'os hyoïde, ainsi que de côtes surnuméraires courtes.
• -Le méthylphénidate n'a pas nui à la fertilité de souris mâles ou femelles soumises à une étude de reproduction continue de 18 semaines durant laquelle le médicament a été ajouté à leur nourriture. L'étude a été menée sur deux générations de souris ayant reçu des doses de méthylphénidate allant jusqu'à 160 mg/kg/jour (correspond à env 90 fois la MRHD calculée en mg/kg).
• +Des études sur des rats et des lapins ont consisté en l'administration de dexméthylphénidate par voie orale à raison de respectivement 20 et 100 mg/kg/jour, au cours de l'organogenèse. Ni l'étude chez les rats, ni celle chez les lapins n'a montré des signes de tératogénicité. Un retard d'ossification du squelette fœtal a tout de même été observé chez les rats sous doses maximales. Lorsque le dexméthylphénidate a été administré à des doses allant jusqu'à 20 mg/kg/jour aux rattes pendant la période de gestation ou d'allaitement, la descendance masculine a présenté un poids moindre après sevrage sous doses maximales. Aucun autre effet n'a été observé sur le développement postnatal.
• +Le méthylphénidate peut provoquer des malformations chez l'embryon de lapin. Une étude de reproduction chez le lapin avec le méthylphénidate a montré dans deux portées sous 200 mg/kg/jour des spina bifida et des rotations des membres postérieurs. L'exposition (AUC) à cette dose était environ 5.1 fois plus élevée que l'exposition extrapolée à la MRHD. L'exposition sous la dose inférieure la plus proche pour laquelle aucun cas de spina bifida n'a été observé correspondait à 0.7 fois l'exposition extrapolée à la MRHD.
• +Une seconde étude a été réalisée sous des doses élevées de 300 mg/kg/jour, considérées comme toxiques pour les mères. Aucun spina bifida n'a été trouvé parmi les 12 portées survivantes (92 fœtus). L'exposition (AUC) à 300 mg/kg correspondait à 7.5 fois l'exposition extrapolée à la MRHD.
• +L'administration de méthylphénidate à une dose de 75 mg/kg/jour (20.9 fois plus élevée que l'exposition (AUC) à la MRHD) a induit une toxicité fœtale chez le rat caractérisée par la survenue plus fréquente chez les fœtus de retards d'ossifications du crâne et de l'os hyoïde, ainsi que de côtes surnuméraires courtes.
• +Dans une étude continue de 18 semaines sur la reproduction, le méthylphénidate n'a pas nui à la fertilité de souris mâles ou femelles. L'étude a été menée sur deux générations de souris ayant reçu des doses de méthylphénidate allant jusqu'à 160 mg/kg/jour (correspond à env 90 fois la MRHD calculée en mg/kg).
• -Aucune étude n'a été effectuée sur le devenir du comportement au cours du jeune âge sous dexméthylphénidate.
• -Dans une étude réalisée chez de jeunes rats, du méthylphénidate racémique a été administré à des doses allant jusqu'à 100 mg/kg/jour pendant 9 semaines. L'étude commençait au 7e jour post partum et se poursuivait jusqu'à la maturité sexuelle (10e semaine de vie). Lors de l'examen des animaux à l'âge adulte (semaines 13 à 14), on a constaté une diminution de l'activité locomotrice spontanée chez les animaux des deux sexes ayant reçu 50 mg/kg/jour ou plus. Chez les femelles exposées aux doses maximales de 100 mg/kg/jour (12 fois la MRHD racémique en termes de mg/m2), on a observé un déficit de la capacité d'apprentissage spécifique. Le test de l'évolution du comportement conditionné neurologiquement NOEL était de 5 mg/kg/jour chez le rat (la moitié de la MRHD racémique sur la base des mg/m2). La signification clinique de cette modification du comportement chez le rat n'est cependant pas claire.
• +Aucune étude du développement du comportement des jeunes animaux n'a été effectuée sous traitement par dexméthylphénidate.
• +Dans une étude réalisée chez de jeunes rats, du méthylphénidate racémique a été administré à des doses allant jusqu'à 100 mg/kg/jour pendant 9 semaines. L'étude commençait au 7e jour post partum et se poursuivait jusqu'à la maturité sexuelle (10e semaine de vie). Lors de l'examen des animaux à l'âge adulte (semaines 13 à 14), on a constaté une diminution de l'activité locomotrice spontanée chez les animaux des deux sexes ayant reçu 50 mg/kg/jour ou plus. Chez les femelles exposées aux doses maximales de 100 mg/kg/jour (12 fois la MRHD racémique en termes de mg/m2), on a observé un déficit de la capacité d'apprentissage spécifique. Le test de l'évolution du comportement conditionné neurologiquement NOEL était de 5 mg/kg/jour chez le rat (la moitié de la MRHD racémique sur la base des mg/m2).
• -Durée de conservation
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date indiquée sur l'emballage après la mention «EXP».
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Les capsules de Focalin XR doivent être conservées à l'abri de l'humidité, à une température n'excédant pas 25 °C et hors de la portée des enfants.
• +Les capsules de Focalin XR doivent être conservées à l'abri de l'humidité, à une température n'excédant pas 25 °C et hors de portée des enfants.
• -59245 (Swissmedic).
• +59245 (Swissmedic)
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz.
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz
• -Décembre 2017.
• +Juillet 2020