• +de maladie du spectre de la neuromyélite optique (NMOSD), qui sont positifs pour les anticorps anti-aquaporine 4 (AQP4) et atteints de la forme récurrente de la maladie (voir «Propriétés/Effets»)
• -Soliris doit être administré par un professionnel de santé et sous surveillance d’un médecin ayant l’expérience de la prise en charge des patients atteints de troubles hématologiques ou neuromusculaires. Les médecins traitants doivent discuter avec les patients des bénéfices et des risques du traitement par Soliris et leur remettre le guide d’information patient ainsi que la carte de surveillance patient.
• +Soliris doit être administré par un professionnel de santé et sous surveillance d’un médecin ayant l’expérience de la prise en charge des patients atteints de troubles hématologiques, neuromusculaires ou neuroinflammatoires. Les médecins traitants doivent discuter avec les patients des bénéfices et des risques du traitement par Soliris et leur remettre le guide d’information patient ainsi que la carte de surveillance patient.
• -La posologie dans l’HPN chez l’adulte (≥18 ans) comporte une phase initiale de 4 semaines, suivie d’une phase d'entretien :
• +La posologie dans l’HPN chez l’adulte (≥18 ans) comporte une phase initiale de 4 semaines, suivie d’une phase d’entretien :
• -Syndrome hémolytique et urémique atypique (SHU atypique) et myasthénie acquise généralisée (MAg) réfractaire
• -La posologie dans le SHU atypique et la MAg réfractaire chez l’adulte (≥18 ans) comporte une phase initiale de 4 semaines, suivie d’une phase d’entretien :
• +Syndrome hémolytique et urémique atypique (SHU atypique), myasthénie acquise généralisée (MAg) réfractaire et maladie du spectre de la neuromyélite optique (NMOSD)
• +La posologie dans le SHU atypique, la MAg réfractaire et la NMOSD chez l’adulte (≥18 ans) comporte une phase initiale de 4 semaines, suivie d’une phase d’entretien :
• -Soliris n’a pas été étudié chez les patients pédiatriques présentant une MAg réfractaire.
• -Pour les patients adultes atteints de SHU atypique et de MAg réfractaire et les patients pédiatriques atteints de SHU atypique, des doses supplémentaires de Soliris sont nécessaires en cas de plasmaphérèse / d’échange plasmatique ou de transfusion de plasma frais congelé concomitant :
• +Soliris n’a pas été étudié chez les patients pédiatriques présentant une MAg réfractaire ou une NMOSD.
• +Pour les patients adultes atteints de SHU atypique, de MAg réfractaire et de NMOSD et les patients pédiatriques atteints de SHU atypique, des doses supplémentaires de Soliris sont nécessaires en cas de plasmaphérèse / d’échange plasmatique ou de transfusion de plasma frais congelé concomitant :
• -voir
• -Surveillance du traitement : La surveillance des signes et symptômes de microangiopathie thrombotique (MAT) doit être réalisée chez les patients atteints de SHU atypique (voir «Mises en garde et Précautions», «Surveillance biologique dans le SHU atypique»).
• +Surveillance du traitement : La surveillance des signes et symptômes de microangiopathie thrombotique (MAT) doit être réalisée chez les patients atteints de SHU atypique (voir «Surveillance biologique dans le SHU atypique»).
• -·sans vaccination à jour contre Neisseria meningitidis à moins de recevoir une antibioprophylaxie appropriée jusqu'à 2 semaines après la vaccination
• +·sans vaccination à jour contre Neisseria meningitidis à moins de recevoir une antibioprophylaxie appropriée jusqu’à 2 semaines après la vaccination
• -La vaccination peut suractiver le complément. Par conséquent, les patients souffrant de maladies médiées par le complément, dont l’HPN, le SHU atypique et la MAg réfractaire, peuvent présenter une augmentation des signes et des symptômes de leur pathologie sous-jacente, tels qu’une hémolyse (HPN), une microangiopathie thrombotique (SHU atypique) ou une exacerbation de la myasthénie acquise (MAg réfractaire). Les patients doivent donc être étroitement suivis, après avoir reçu la vaccination recommandée, pour surveiller les symptômes de leur maladie.
• -La vaccination peut ne pas suffire à éviter une infection à méningocoque. Les recommandations officielles relatives à l’utilisation appropriée d’antibactériens doivent être prises en compte. Des cas d’infections à méningocoque, graves ou d’évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par Soliris. La septicémie est une conséquence fréquente de l’infection à méningocoque chez les patients traités par Soliris (voir «Effets indésirables»). Tous les patients doivent être surveillés afin de dépister tout signe précoce d'infection à méningocoque, examinés immédiatement en cas de suspicion d’infection et traités par une antibiothérapie appropriée si nécessaire. Les patients doivent être informés des signes et symptômes, ainsi que de la conduite à tenir pour obtenir une prise en charge médicale immédiate.
• +La vaccination peut suractiver le complément. Par conséquent, les patients souffrant de maladies médiées par le complément, dont l’HPN, le SHU atypique, la MAg réfractaire et la NMOSD, peuvent présenter une augmentation des signes et des symptômes de leur pathologie sous-jacente, tels qu’une hémolyse (HPN), une microangiopathie thrombotique (SHU atypique) ou une exacerbation de la myasthénie acquise (MAg réfractaire) ou une poussée (NMOSD). Les patients doivent donc être étroitement suivis, après avoir reçu la vaccination recommandée, pour surveiller les symptômes de leur maladie.
• +La vaccination peut ne pas suffire à éviter une infection à méningocoque. Les recommandations officielles relatives à l’utilisation appropriée d’antibactériens doivent être prises en compte. Des cas d’infections à méningocoque, graves ou d’évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par Soliris. La septicémie est une conséquence fréquente de l’infection à méningocoque chez les patients traités par Soliris (voir «Effets indésirables»). Tous les patients doivent être surveillés afin de dépister tout signe précoce d’infection à méningocoque, examinés immédiatement en cas de suspicion d’infection et traités par une antibiothérapie appropriée si nécessaire. Les patients doivent être informés des signes et symptômes, ainsi que de la conduite à tenir pour obtenir une prise en charge médicale immédiate.
• -Du fait de son mécanisme d’action, le traitement par Soliris doit être administré avec précaution chez les patients présentant des infections systémiques actives. Les patients pourraient présenter une prédisposition accrue aux infections, en particulier à Neisseria et aux bactéries encapsulées. Des infections de type Neisseria (également à Neisseria meningitidis) y compris des infections gonococciques disséminées ont été rapportées. Les médecins doivent conseiller les patients sur la manière d'éviter une gonorrhée.
• +Du fait de son mécanisme d’action, le traitement par Soliris doit être administré avec précaution chez les patients présentant des infections systémiques actives. Les patients pourraient présenter une prédisposition accrue aux infections, en particulier à Neisseria et aux bactéries encapsulées. Des infections de type Neisseria (également à Neisseria meningitidis) y compris des infections gonococciques disséminées ont été rapportées. Les médecins doivent conseiller les patients sur la manière d’éviter une gonorrhée.
• -Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, l’administration de Soliris peut entraîner des réactions lors de la perfusion ou une immunogénicité susceptible de provoquer des réactions allergiques ou d’hypersensibilité (y compris une anaphylaxie); toutefois, dans les études avec Soliris dans l’HPN, le SHU atypique, la MAg réfractaire ou d’autres pathologies, les troubles du système immunitaire observés dans les 48 heures suivant l’administration de Soliris n’étaient pas différents de ceux observés sous placebo. Au cours des études cliniques, aucun patient atteint d’HPN, de SHU atypique ou de MAg réfractaire n’a présenté de réaction à la perfusion ayant nécessité l’arrêt du traitement par Soliris. L’administration de Soliris doit être interrompue chez tous les patients présentant des réactions sévères à la perfusion; ceux-ci doivent alors recevoir un traitement médical approprié.
• +Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, l’administration de Soliris peut entraîner des réactions lors de la perfusion ou une immunogénicité susceptible de provoquer des réactions allergiques ou d’hypersensibilité (y compris une anaphylaxie); toutefois, dans les études avec Soliris dans l’HPN, le SHU atypique, la MAg réfractaire, la NMOSD ou d’autres pathologies, les troubles du système immunitaire observés dans les 48 heures suivant l’administration de Soliris n’étaient pas différents de ceux observés sous placebo. Au cours des études cliniques, aucun patient atteint d’HPN, de SHU atypique, de MAg réfractaire ou de NMOSD n’a présenté de réaction à la perfusion ayant nécessité l’arrêt du traitement par Soliris. L’administration de Soliris doit être interrompue chez tous les patients présentant des réactions sévères à la perfusion; ceux-ci doivent alors recevoir un traitement médical approprié.
• -Dans de rares cas, des réponses en anticorps ont été détectées chez les patients traités par Soliris au cours de toutes les études cliniques. Dans les études contrôlées versus placebo dans l'HPN, de faibles taux d’anticorps ont été rapportés avec une fréquence (3,4 %) similaire à celle observée sous placebo (4,8%). Chez des patients atteints de SHU atypique traités par Soliris, des anticorps dirigés contre Soliris ont été détectés chez 3 patients sur 100 (3 %) par un test ECL.
• +Dans de rares cas, des réponses en anticorps ont été détectées chez les patients traités par Soliris au cours de toutes les études cliniques. Dans les études contrôlées versus placebo dans l’HPN, de faibles taux d’anticorps ont été rapportés avec une fréquence (3,4 %) similaire à celle observée sous placebo (4,8 %). Chez des patients atteints de SHU atypique traités par Soliris, des anticorps dirigés contre Soliris ont été détectés chez 3 patients sur 100 (3 %) par un test ECL.
• +Dans une étude portant sur la NMOSD, contrôlée par placebo, 2 patients sur 96 (2,1 %) traités par Soliris ont développé des anticorps antimédicament (AAM) après le début de l’étude. Les deux patients étaient négatifs pour les anticorps neutralisants. Dans les échantillons positifs pour les AAM, les titres d’anticorps étaient faibles, et les anticorps transitoires.
• +
• -Avant de débuter un traitement par Soliris, il est recommandé que les patients atteints d’HPN, de SHU atypique ou de MAg réfractaire soient vaccinés conformément aux recommandations vaccinales en vigueur. De plus, tous les patients doivent être vaccinés contre les infections à méningocoque au moins 2 semaines avant d’administrer le traitement par Soliris à moins que le risque de retarder le traitement par Soliris ne soit supérieur à celui de développer une infection à méningocoque. Les patients pour lesquels le traitement par Soliris a été initié dans un délai inférieur à 2 semaines après la vaccination antiméningococcique doivent recevoir une antibioprophylaxie appropriée, jusqu’à 2 semaines après la vaccination. Dans la mesure où ils sont disponibles, les vaccins contre les types sérologiques A, C, Y, W 135 et B sont recommandés dans la prévention des infections dues aux sérotypes méningococciques les plus souvent pathogènes (voir «Infection à méningocoque»).
• +Avant de débuter un traitement par Soliris, il est recommandé que les patients atteints d’HPN, de SHU atypique, de MAg réfractaire ou de NMOSD soient vaccinés conformément aux recommandations vaccinales en vigueur. De plus, tous les patients doivent être vaccinés contre les infections à méningocoque au moins 2 semaines avant d’administrer le traitement par Soliris à moins que le risque de retarder le traitement par Soliris ne soit supérieur à celui de développer une infection à méningocoque. Les patients pour lesquels le traitement par Soliris a été initié dans un délai inférieur à 2 semaines après la vaccination antiméningococcique doivent recevoir une antibioprophylaxie appropriée, jusqu’à 2 semaines après la vaccination. Dans la mesure où ils sont disponibles, les vaccins contre les types sérologiques A, C, Y, W 135 et B sont recommandés dans la prévention des infections dues aux sérotypes méningococciques les plus souvent pathogènes (voir «Infection à méningocoque»).
• -La vaccination peut suractiver le complément. Par conséquent, les patients souffrant de maladies médiées par le complément, dont l’HPN, le SHU atypique et la MAG réfractaire, peuvent présenter une augmentation des signes et des symptômes de leur pathologie sous-jacente, tels qu’une hémolyse (HPN), une microangiopathie thrombotique (SHU atypique) ou une exacerbation de la myasthénie acquise (MAg réfractaire). Les patients doivent donc être étroitement suivis, après avoir reçu la vaccination recommandée, pour surveiller les symptômes de leur maladie.
• +La vaccination peut suractiver le complément. Par conséquent, les patients souffrant de maladies médiées par le complément, dont l’HPN, le SHU atypique, la MAG réfractaire et la NMOSD, peuvent présenter une augmentation des signes et des symptômes de leur pathologie sous-jacente, tels qu’une hémolyse (HPN), une microangiopathie thrombotique (SHU atypique), une exacerbation de la myasthénie acquise (MAg réfractaire) ou une poussée (NMOSD) Les patients doivent donc être étroitement suivis, après avoir reçu la vaccination recommandée, pour surveiller les symptômes de leur maladie.
• +MAg réfractaire
• +NMOSD
• +Les patients qui ont participé aux essais cliniques portant sur la NMOSD tout en continuant à recevoir un traitement immunosuppresseur de fond ont poursuivi leur traitement immunosuppresseur pendant leur traitement par Soliris (voir «Données précliniques»). L’interruption du traitement immunosuppresseur en cas de NMOSD pendant le traitement par Soliris n’a pas été étudiée. Lorsque le traitement immunosuppresseur est réduit ou interrompu, les patients sont étroitement surveillés pour détecter les signes et les symptômes d’une éventuelle poussée de la NMOSD.
• +
• -Les patients atteints d’HPN doivent être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme d’hémolyse intravasculaire, y compris un suivi des taux sériques de lactate déshydrogénase (LDH). Les patients atteints d’HPN sous Soliris doivent être surveillés de la même manière afin de dépister toute hémolyse intravasculaire par le dosage des taux de LDH; un ajustement de la dose peut alors s’avérer nécessaire dans les limites du schéma posologique recommandé de 14 jours ± 2 jours lors de la phase d'entretien (jusqu’à 12 jours).
• +Les patients atteints d’HPN doivent être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme d’hémolyse intravasculaire, y compris un suivi des taux sériques de lactate déshydrogénase (LDH). Les patients atteints d’HPN sous Soliris doivent être surveillés de la même manière afin de dépister toute hémolyse intravasculaire par le dosage des taux de LDH; un ajustement de la dose peut alors s’avérer nécessaire dans les limites du schéma posologique recommandé de 14 jours ± 2 jours lors de la phase d’entretien (jusqu’à 12 jours).
• -Au cours des études cliniques dans le SHU atypique, 61 patients (21 patients pédiatriques) ont interrompu le traitement par Soliris avec une période de suivi médiane de 24 semaines. 15 complications sévères de MAT ont été observées chez 12 patients après l’interruption du traitement et 2 autres complications sévères de MAT ont été observées chez 2 autres patients qui avaient reçu une posologie réduite de Soliris non conforme au schéma posologique approuvé. Les complications sévères de MAT sont survenues chez les patients indépendamment du fait qu'ils présentaient ou non une mutation génétique identifiée, un risque élevé de polymorphisme ou des auto-anticorps. D’autres complications médicales sévères sont survenues chez ces patients, incluant : altération importante de la fonction rénale, hospitalisation liée à la maladie et progression au stade terminal de l’insuffisance rénale nécessitant une dialyse. Malgré la reprise du traitement par Soliris, 1 patient a progressé vers l’insuffisance rénale terminale.
• +Au cours des études cliniques dans le SHU atypique, 61 patients (21 patients pédiatriques) ont interrompu le traitement par Soliris avec une période de suivi médiane de 24 semaines. 15 complications sévères de MAT ont été observées chez 12 patients après l’interruption du traitement et 2 autres complications sévères de MAT ont été observées chez 2 autres patients qui avaient reçu une posologie réduite de Soliris non conforme au schéma posologique approuvé. Les complications sévères de MAT sont survenues chez les patients indépendamment du fait qu’ils présentaient ou non une mutation génétique identifiée, un risque élevé de polymorphisme ou des auto-anticorps. D’autres complications médicales sévères sont survenues chez ces patients, incluant : altération importante de la fonction rénale, hospitalisation liée à la maladie et progression au stade terminal de l’insuffisance rénale nécessitant une dialyse. Malgré la reprise du traitement par Soliris, 1 patient a progressé vers l’insuffisance rénale terminale.
• +Arrêt du traitement chez les patients atteints de NMOSD :
• +L’utilisation de Soliris dans le traitement de la NMOSD n’a été étudiée que dans le cadre d’une utilisation chronique et l’effet de l’arrêt de Soliris n’a pas été décrit. Les patients qui arrêtent le traitement par Soliris doivent être étroitement surveillés pour détecter les signes d’une éventuelle poussée de la NMOSD.
• +Informations concernant Soliris
• +
• -Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.
• +Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. En raison de l’effet inhibiteur potentiel de l’eculizumab sur la cytotoxicité dépendante du complément du rituximab, l’eculizumab peut diminuer les effets pharmacodynamiques attendus du rituximab.
• -L’utilisation d’une contraception adéquate pour prévenir une grossesse pendant le traitement et pendant au moins 5 mois après la dernière administration d’eculizumab doit être envisagée chez les femmes en âge de procréer.
• +L’utilisation d’une contraception adéquate pour prévenir une grossesse pendant le traitement et pendant au moins 5 mois après la dernière administration d’eculizumab doit être envisagée chez les femmes aptes à procréer.
• -L’eculizumab pour le traitement de l’HPN a été étudié au cours de trois études cliniques portant sur 195 patients traités par eculizumab ; et la majorité de ces patients a participé à l’étude d’extension E05-001. Dans une de ces études, le bras de traitement par eculizumab a été comparé à un bras de traitement par placebo.
• -L’eculizumab pour le traitement du SHU atypique a été étudié dans 2 études cliniques prospectives contrôlées (C08-002A/B et C08-003A/B) chez 37 patients. Des données de sécurité supplémentaires ont été collectées chez 30 patients dans une étude rétrospective (C09-001r).
• +Des données de sécurité complémentaires ont été obtenues à partir de 30 études cliniques achevées et d’une en cours de réalisation, dans lesquelles 1503 patients atteints de maladies avec implication du complément, y compris l’HPN, le SHU atypique, la MAg réfractaire et la NMOSD, ont été traités par l’eculizumab. L’effet indésirable le plus fréquent était les céphalées (survenant le plus souvent pendant la phase d’induction du traitement). L’effet indésirable le plus grave était la septicémie méningococcique.
• +Liste sous forme de tableau des effets indésirables
• +Le tableau 1 énumère les effets indésirables signalés spontanément et les études cliniques achevées avec l’eculizumab, y compris les études sur l’HPN, le SHU atypique, la MAg réfractaire et la NMOSD. Les effets indésirables très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, < 1/10), occasionnels (≥ 1/1000, < 1/100) ou rares (≥ 1/10 000, < 1/1000) de l’eculizumab sont énumérés par classe d’organe et par terme préférentiel. Les effets indésirables sont répertoriés dans chaque groupe de fréquence en fonction de leur gravité décroissante.
• -Tableau 1 : Effets indésirables rapportés chez 1407 patients inclus dans toutes les études cliniques menées avec l’eculizumab, incluant des patients atteints d’HPN, de SHU atypique et de MAg réfractaire, ainsi qu’après la mise sur le marché
• +Tableau 1 : Effets indésirables rapportés chez des patients inclus dans toutes les études cliniques menées avec l’eculizumab, incluant des patients atteints d’HPN, de SHU atypique, de MAg réfractaire et de NMOSD, et après la mise sur le marché
• -Infections et infestations Pneumonie, infection des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngite, infection des voies urinaires, herpès labial Infection méningococciquea, septicémie, choc septique, péritonite, infection des voies respiratoires inférieures, infection fongique, infection virale, bronchite, abcès, cellulite, grippe, infection gastro-intestinale, cystite, infection, sinusite, infection dentaire Infection à Aspergillusb, arthrite bactérienneb, infection gonococcique des voies génito-urinaires, infection à Haemophilus influenzae, impétigo, infection gingivale
• +Infections et infestations Pneumonie, infection des voies respiratoires supérieures, bronchite, rhinopharyngite, infection des voies urinaires, herpès labial Infection méningococciqueb, septicémie, choc septique, péritonite, infection des voies respiratoires inférieures, infection fongique, infection virale, abcèsa, cellulite, grippe, infection gastro-intestinale, cystite, infection, sinusite Infection à Aspergillusc, arthrite bactériennec, infection gonococcique des voies génito-urinaires, infection à Haemophilus influenzae, impétigo, infection gingivale
• -Affections du système nerveux Céphalée Sensation vertigineuse, dysgueusie, tremblement Paresthésie Syncope
• +Affections du système nerveux Céphalée Sensation vertigineuse, dysgueusie Paresthésie, tremblement Syncope
• -Affections musculo-squelettiques et systémiques Arthralgie, myalgie, douleur des extrémités Spasme musculaire, douleur osseuse, lombalgie, douleur de la nuque, tuméfaction articulaire Trismus
• -Affections du rein et des voies urinaires Atteinte de la fonction rénale, dysurie Hématurie
• -Affections des organes de reproduction et du sein Érection spontanée, trouble du cycle menstruel
• -Troubles généraux et anomalies au site d’administration Fièvre, frissons, fatigue, syndrome grippal Œdème, gêne thoracique, asthénie, douleur thoracique, douleurs au site de perfusion Extravasation, paresthésie au site de perfusion, sensation de chaleur
• -Investigations Augmentation alanine aminotransférase, aspartate aminotransférase, gamma-gammaglutamyltransférase, hématocrite diminué, hémoglobine diminuée Test de Coombs positifb
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques Arthralgie, myalgie Spasme musculaire, douleur osseuse, lombalgie, douleur de la nuque, tuméfaction articulaire, douleur des extrémités Trismus
• +Affections du rein et des voies urinaires Atteinte de la fonction rénale, dysurie, hématurie
• +Affections des organes de reproduction et du sein Érection spontanée Trouble du cycle menstruel
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration Fièvre, fatigue, syndrome grippal Gêne thoracique, asthénie, douleur thoracique, douleurs au site de perfusion, frissons Extravasation, paresthésie au site de perfusion, sensation de chaleur
• +Investigations Augmentation alanine aminotransférase, aspartate aminotransférase, gamma-gammaglutamyltransférase, hématocrite diminué, hémoglobine diminuée Test de Coombs positifc
• +Études incluses : asthme (C07-002), SHU atypique (C08-002, C08-003, C10-003, C10-004), dermatomyosite (C99-006), MAg (C08-001, ECU-MG-301, ECU-MG-302 données au 31 décembre. 2017), maladie du spectre de la neuromyélite optique (ECU-NMO-301), IMG (C99-004, E99-004), HPN (C02-001, C04-001, C04-002, C06-002, C07-001, E02-001, E05-001, E07-001, M07-005, X03-001, X03-001A), psoriasis (C99-007), AR (C01-004, C97-001, C99-001, E01-004, E99-001), SHU-STEC (C11-001), LED (C97-002). MedDRA version 21.0.
• -a = Le terme «infection méningococcique» inclut le groupe de «Preferred Terms» suivants : septicémie méningococcique, méningite méningococcique, infection à Neisseria
• -b = Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
• +a = Le terme «abcès» inclut le groupe de «Preferred Terms» suivants : abcès de membre, abcès du côlon, abcès rénal, abcès sous-cutané, abcès dentaire, abcès hépatosplénique, abcès périrectal, abcès rectal
• +b = Le terme «infection méningococcique» inclut le groupe de «Preferred Terms» suivants : infection méningococcique, septicémie méningococcique, méningite méningococcique, infection à Neisseria
• +c = Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
• -Dans toutes les études cliniques, incluant les études cliniques menées dans l’HPN et le SHU atypique, l’effet indésirable le plus grave était une septicémie méningococcique qui est une forme fréquente d’infection méningococcique chez les patients traités par Soliris (voir «Mises en garde et précautions»). D’autres cas d’infections de type Neisseria ont été rapportés, y compris un sepsis dû à Neisseria gonorrhoeae, Neisseria sicca/subflava et Neisseria spp. non précisée.
• -Des anticorps dirigés contre Soliris ont été détectés chez 2 % des patients atteints d’HPN par un test ELISA et chez 3 % des patients atteints de SHU atypique par un test ECL. Il n’a pas été observé d’anticorps anti-médicament dans les études cliniques contrôlées contre placebo menées dans la MAg réfractaire. Comme avec toutes les protéines, il existe un risque d’immunogénicité.
• +Dans toutes les études cliniques, l’effet indésirable le plus grave était une septicémie méningococcique qui est une forme fréquente d’infection méningococcique chez les patients traités par Soliris (voir «Mises en garde et précautions»). D’autres cas d’infections de type Neisseria ont été rapportés, y compris un sepsis dû à Neisseria gonorrhoeae, Neisseria sicca/subflava et Neisseria spp. non précisée.
• +Des anticorps dirigés contre Soliris ont été détectés chez 2 % des patients atteints d’HPN par un test ELISA, chez 3 % des patients atteints de SHU atypique et chez 2 % des patients atteints de NMOSD par un test ECL. Il n’a pas été observé d’anticorps anti-médicament dans les études cliniques contrôlées contre placebo menées dans la MAg réfractaire. Comme avec toutes les protéines, il existe un risque d’immunogénicité.
• -Chez les patients atteints de SHU atypique, le profil de sécurité chez l’adolescent (âgé de 12 ans à moins de 18 ans) est cohérent avec celui observé chez l’adulte. Chez les patients pédiatriques atteints de SHU atypique (âgés de 2 mois à moins de 18 ans) inclus dans les études C08-002, C08-003, C09-001r et C10-003, le profil de sécurité apparait similaire à celui observé chez l’adulte atteint de SHU atypique. Le profil de sécurité dans les différents sous-groupes d’âge pédiatriques apparait similaire.
• -Soliris n’a pas été étudié chez les patients pédiatriques présentant une MAg réfractaire.
• +Chez les patients pédiatriques atteints de SHU atypique (âgés de 2 mois à moins de 18 ans) inclus dans les études C08-002, C08-003, C09-001r et C10-003, le profil de sécurité apparait similaire à celui observé chez l’adulte atteint de SHU atypique.
• +Le profil de sécurité dans les différents sous-groupes d’âge pédiatriques apparait similaire.
• +Soliris n’a pas été étudié chez les patients pédiatriques présentant une MAg réfractaire ou une NMOSD.
• -Des données de sécurité supplémentaires ont été obtenues au cours de 13 études cliniques achevées incluant 856 patients traités par l’eculizumab et qui ont été menées dans six pathologies autres que l’HPN, le SHU atypique ou la MAg réfractaire. Un patient non vacciné atteint de glomérulonéphropathie membraneuse idiopathique a présenté une méningite à méningocoque. Les effets indésirables rapportés chez les patients atteints de pathologies autres que l’HPN, le SHU atypique ou la MAg réfractaire étaient similaires à ceux rapportés chez les patients atteints d’HPN, de SHU atypique ou de MAg réfractaire (voir le tableau 1 ci-dessus). Aucun effet indésirable spécifique n’a été mis en évidence à partir de ces études cliniques.
• +Des données de sécurité à l’appui ont été obtenues au cours de 12 études cliniques achevées incluant 934 patients traités par l’eculizumab et qui ont été menées dans six pathologies autres que l’HPN, le SHU atypique, la MAg réfractaire ou la NMOSD Un patient non vacciné atteint de glomérulonéphropathie membraneuse idiopathique a présenté une méningite à méningocoque. Les effets indésirables rapportés chez les patients atteints de pathologies autres que l’HPN, le SHU atypique,la MAg réfractaire ou la NMOSD étaient similaires à ceux rapportés chez les patients atteints d’HPN, de SHU atypique, de MAg réfractaire ou de NMOSD (voir le tableau 1 ci-dessus). Aucun effet indésirable spécifique n’a été mis en évidence à partir de ces études cliniques.
• +Déclaration des effets indésirables suspectés
• +
• -Mécanisme d’action
• +Chez les patients atteints de NMOSD, l’activation non contrôlée de la voie terminale du complément provoquée par des auto-anticorps dirigés contre l’AQP4 provoque la formation du CAM et une inflammation médiée par la protéine C5a, qui entraîne une nécrose astrocytaire et une augmentation de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique ainsi que la mort des oligodendrocytes et des neurones environnants. L’utilisation à long terme de Soliris entraîne une inhibition immédiate, complète et durable de l’activité de la voie terminale du complément (concentrations sériques d’eculizumab ≥ 116 µg/ml).
• -Taux moyen de Hb (g/dl) au point de référence (ET) 7,7 (075) 7,8 (0,79) S/O
• +Taux moyen de Hb (g/dl) au point de référence (ET) 7,7 (0,75) 7,8 (0,79) S/O
• -Dans l’étude TRIUMPH, les patients traités par Soliris ont présenté une réduction significative (p<0.001) de l’hémolyse, donnant lieu à une amélioration de l’anémie comme l’indiquent l’augmentation de la stabilisation de l’hémoglobine et la baisse du besoin en transfusions de globules rouges par rapport aux patients traités par placebo (voir tableau 3). Ces effets ont été observés chez des patients de chacune des trois strates de transfusions de concentrés érythrocytaires avant l’étude (4 à 14 unités ; 15 à 25 unités ; >25 unités). Après 3 semaines de traitement par Soliris, les patients ont signalé moins de fatigue et une amélioration de la qualité de vie liée à l’état de santé. En raison de la taille de l’échantillon et de la durée de l’étude, les effets de Soliris sur les événements thromboemboliques n’ont pas pu être déterminés. Dans l’étude SHEPHERD, 96 patients sur les 97 enrôlés ont terminé l’étude (un patient est décédé des suites d’un événement thromboembolique). La baisse de l’hémolyse intravasculaire, mesurée par les taux sériques de LDH, s’est maintenue pendant toute la durée du traitement et a entraîné une augmentation de l’évitement de transfusion, une diminution du besoin de transfusion de globules rouges et une baisse de la fatigue (voir tableau 3).
• +Dans l’étude TRIUMPH, les patients traités par Soliris ont présenté une réduction significative (p<0,001) de l’hémolyse, donnant lieu à une amélioration de l’anémie comme l’indiquent l’augmentation de la stabilisation de l’hémoglobine et la baisse du besoin en transfusions de globules rouges par rapport aux patients traités par placebo (voir tableau 3). Ces effets ont été observés chez des patients de chacune des trois strates de transfusions de concentrés érythrocytaires avant l’étude (4 à 14 unités ; 15 à 25 unités ; >25 unités). Après 3 semaines de traitement par Soliris, les patients ont signalé moins de fatigue et une amélioration de la qualité de vie liée à l’état de santé. En raison de la taille de l’échantillon et de la durée de l’étude, les effets de Soliris sur les événements thromboemboliques n’ont pas pu être déterminés. Dans l’étude SHEPHERD, 96 patients sur les 97 enrôlés ont terminé l’étude (un patient est décédé des suites d’un événement thromboembolique). La baisse de l’hémolyse intravasculaire, mesurée par les taux sériques de LDH, s’est maintenue pendant toute la durée du traitement et a entraîné une augmentation de l’évitement de transfusion, une diminution du besoin de transfusion de globules rouges et une baisse de la fatigue (voir tableau 3).
• -Concentrés érythrocytaires transfusés pendant le traitement (médiane) 10 0 < 0,001 0 < 0.001
• +Concentrés érythrocytaires transfusés pendant le traitement (médiane) 10 0 < 0,001 0 < 0,001
• -FACIT-Fatigue (taille de l’effet) 1,12 < 0,001 1.14 < 0,001
• +FACIT-Fatigue (taille de l’effet) 1,12 < 0,001 1,14 < 0,001
• -195 patients traités par Soliris provenant des études C04-001, C04-002 et d’autres études initiales ont été enrôlés dans une étude d’extension à long terme (E05-001). Tous les patients ont conservé une baisse de l’hémolyse intravasculaire pendant toute la durée de l’exposition à Soliris comprise entre 10 et 54 mois. Le traitement par Soliris a entraîné une réduction du taux d'événements thromboemboliques par rapport à la même période de temps précédant le traitement. Ce résultat est toutefois à interpréter dans le cadre d’une étude clinique non contrôlée.
• +195 patients traités par Soliris provenant des études C04-001, C04-002 et d’autres études initiales ont été enrôlés dans une étude d’extension à long terme (E05-001). Tous les patients ont conservé une baisse de l’hémolyse intravasculaire pendant toute la durée de l’exposition à Soliris comprise entre 10 et 54 mois. Le traitement par Soliris a entraîné une réduction du taux d’événements thromboemboliques par rapport à la même période de temps précédant le traitement. Ce résultat est toutefois à interpréter dans le cadre d’une étude clinique non contrôlée.
• - À 26 semaines Après 2 ans1 5 (-17.5-28) p = 0.64 \ 2 ans Après 2 ans1
• -Normalisation des plaquettes Tous les patients, n (%) (IC 95%) Patients avec un taux anormal à l’inclusion, n/n (%) 14 (82) (57-96) 13/15 (87) 15 (88) (64-99) 13/15 (87) 18 (90) (68-99) 3/20 (15) 18 (90) (68-99) 1/3 (33)
• -Absence de signe de MAT, n (%) (IC 95%) 15 (88) (64-99) 15 (88) (64-99) 16 (80) (56-94) 19 (95) (75-99)
• -Nombre d’interventions relatives à la MAT, médiane par jour (min, max) - avant traitement par eculizumab - sous traitement par eculizumab Valeur p 0.88 (0,04/1,59) 0 (0/0,31) p<0,0001 0.88 (0,04/1,59) 0 (0/0,31) %1.%2.%3.%4 p<0,0001 0.23 (0,05/1.09) 0 p<0,0001 0.23 (0.,05/1,09) 0 p<0,0001
• -Amélioration de l’IRC ≥1 stade, n (%) (IC 95%) 10 (59) (33-82) 12 (71) (44-90) 7 (35) (15-59) 12 (60) (36-81)
• + À 26 semaines Après 2 ans1 5 (-17,5-28) p = 0,64 \ 2 ans Après 2 ans1
• +Normalisation des plaquettes Tous les patients, n (%) (IC 95 %) Patients avec un taux anormal à l’inclusion, n/n (%) 14 (82) (57-96) 13/15 (87) 15 (88) (64-99) 13/15 (87) 18 (90) (68-99) 3/20 (15) 18 (90) (68-99) 1/3 (33)
• +Absence de signe de MAT, n (%) (IC 95 %) 15 (88) (64-99) 15 (88) (64-99) 16 (80) (56-94) 19 (95) (75-99)
• +Nombre d’interventions relatives à la MAT, médiane par jour (min, max) - avant traitement par eculizumab - sous traitement par eculizumab Valeur p 0,88 (0,04/1,59) 0 (0/0,31) p<0,0001 0,88 (0,04/1,59) 0 (0/0,31) p<0,0001 0,23 (0,05/1,09) 0 p<0,0001 0,23 (0,05/1,09) 0 p<0,0001
• +Amélioration de l’IRC ≥1 stade, n (%) (IC 95 %) 10 (59) (33-82) 12 (71) (44-90) 7 (35) (15-59) 12 (60) (36-81)
• -Amélioration du DFGe ≥15 ml/min/1,73m2, n (%) (IC 95%) 8 (47) (23-72) 10 (59) (33-82) 1 (5) (0-25) 8 (40) (19-64)
• -Modification de l’hémoglobine >20 g/l, n (%) (IC 95%) 11 (65) (38-86)2 13 (76) (50-93) 9 (45) (23-68)3 13 (65) (41-85)
• -Normalisation hématologique, n (%) (IC 95%) 13 (76) (50-93) 15 (88) (64-99) 18 (90) (68-99) 18 (90) (68-99)
• -Réponse complète de la MAT, n (%) (IC 95%) 11 (65) (38-86) 13 (76) (50-93) 5 (25) (9-49) 11 (55) (32-77)
• +Amélioration du DFGe ≥15 ml/min/1,73m2, n (%) (IC 95 %) 8 (47) (23-72) 10 (59) (33-82) 1 (5) (0-25) 8 (40) (19-64)
• +Modification de l’hémoglobine >20 g/l, n (%) (IC 95 %) 11 (65) (38-86)2 13 (76) (50-93) 9 (45) (23-68)3 13 (65) (41-85)
• +Normalisation hématologique, n (%) (IC 95 %) 13 (76) (50-93) 15 (88) (64-99) 18 (90) (68-99) 18 (90) (68-99)
• +Réponse complète de la MAT, n (%) (IC 95 %) 11 (65) (38-86) 13 (76) (50-93) 5 (25) (9-49) 11 (55) (32-77)
• -2 Étude C008-002 : 3 patients ont reçu des agents stimulants de l’érythropoïèse qui ont été arrêtés après l’initiation d’eculizumab.
• -3 Étude C008-003 : 8 patients ont reçu des agents stimulants de l’érythropoïèse qui ont été arrêtés chez 3 d’entre eux pendant le traitement par eculizumab.
• +2 Étude C08-002 : 3 patients ont reçu des agents stimulants de l’érythropoïèse qui ont été arrêtés après l’initiation d’eculizumab.
• +3 Étude C08-003 : 8 patients ont reçu des agents stimulants de l’érythropoïèse qui ont été arrêtés chez 3 d’entre eux pendant le traitement par eculizumab.
• -Absence de signe de MAT, n (%) IC 95% 37 (90) 77; 97
• -Nombre d’interventions relatives à la MAT, médiane par jour (min, max) : -Avant le traitement par eculizumab -Pendant le traitement par eculizumab 0.63 (0; 1,38) 0 (0; 0,58)
• +Absence de signe de MAT, n (%) IC 95 % 37 (90) 77; 97
• +Nombre d’interventions relatives à la MAT, médiane par jour (min, max) : -Avant le traitement par eculizumab -Pendant le traitement par eculizumab 0,63 (0; 1,38) 0 (0; 0,58)
• -Critères d’efficacité : variation du score total à la semaine 26 par rapport au score initial Soliris (n=62) (ETM) Placebo (n=63) (ETM) Variation dans le groupe Soliris par rapport au groupe placebo – différence de la moyenne des MC (IC à 95%) Valeur p (selon des analyses sur mesures répétées)
• +Critères d’efficacité : variation du score total à la semaine 26 par rapport au score initial Soliris (n=62) (ETM) Placebo (n=63) (ETM) Variation dans le groupe Soliris par rapport au groupe placebo – différence de la moyenne des MC (IC à 95 %) Valeur p (selon des analyses sur mesures répétées)
• -Sécurité et efficacité chez les patients âgés
• -Vingt-deux (22) (17,6 %) patients âgés (>65 ans) présentant une MAg réfractaire ont été traités par Soliris dans les études cliniques. Il n’a pas été observé de différences importantes liées à l'âge en termes de sécurité et d’efficacité.
• +Maladie du spectre de la neuromyélite optique
• +Les données de 143 patients dans une étude contrôlée (ECU-NMO-301) et de 119 patients qui ont poursuivi le traitement dans une étude d’extension en ouvert (ECU-NMO-302) ont été utilisées pour évaluer l’efficacité et la sécurité de Soliris dans le traitement des patients atteints de NMOSD.
• +L’étude ECU-NMO-301 était une étude de phase III multicentrique, en double aveugle, randomisée et contrôlée par placebo, portant sur des patients atteints de NMOSD traités par Soliris.
• +Dans l’étude ECU-NMO-301, les patients atteints de NMOSD ayant un test sérique positif pour les anticorps anti-AQP4, un historique d’au moins 2 poussées dans les 12 derniers mois ou 3 poussées dans les 24 derniers mois et au moins 1 poussée dans les 12 mois précédant la sélection, et un score «Expanded Disability Status Scale» (EDSS) ≤ 7 ont été randomisés pour recevoir Soliris (n = 96) ou le placebo (n = 47) selon un rapport 2:1.
• +Les patients ont été autorisés à recevoir un traitement de fond avec des médicaments immunosuppresseurs à dose stable pendant l’étude, à l’exception du rituximab et de la mitoxantrone.
• +Les patients ont reçu soit une vaccination contre le méningocoque au moins 2 semaines avant le début du traitement par Soliris, soit un traitement prophylactique avec des antibiotiques appropriés jusqu’à 2 semaines après la vaccination. Dans le programme de développement clinique de l’eculizumab dans la NMOSD, la dose de Soliris chez les patients adultes atteints de NMOSD était de 900 mg tous les 7 ± 2 jours pendant 4 semaines, puis de 1200 mg pendant la semaine 5 ± 2 jours et enfin de 1200 mg tous les 14 ± 2 jours pendant toute la durée de l’étude. Soliris a été administré en perfusion intraveineuse de 35 minutes.
• +La majorité (90,9 %) des patients étaient des femmes. Environ la moitié des patients (49,0 %) étaient caucasiens. L’âge moyen lors de la première administration du médicament à l’étude était de 45 ans.
• +Tableau 12 : Histoire de la maladie et caractéristiques initiales des patients dans l’étude ECU-NMO-301
• +Variable Statistiques Placebo (N = 47) Eculizumab (N = 96) Total (N = 143)
• +Histoire de la NMOSD
• +Âge à la première manifestation clinique de la MNSOD (années) Moyenne (EC) 38,5 (14,98) 35,8 (14,03) 36,6 (14,35)
• +Médiane 38,0 35,5 36,0
• +Min, max 12 ; 73 5 ; 66 5 ; 73
• +Délai entre la première manifestation clinique de la NMOSD et l’administration de la première dose du médicament étudié (années) Moyenne (EC) 6,601 (6,5863) 8,156 (8,5792) 7,645 (7,9894)
• +Médiane 3,760 5,030 4,800
• +Min, max 0,51 ; 29,10 0,41; 44,85 0,41 ; 44,85
• +Taux annuel de poussée «historique» dans les 24 mois précédant le dépistage Moyenne (EC) 2,07 (1,037) 1,94 (0,896) 1,99 (0,943)
• +Médiane 1,92 1,85 1,92
• +Min, max 1,0 ; 6,4 1,0; 5,7 1,0 ; 6,4
• +Caractéristiques initiales
• +Score EDSS initial Moyenne (EC) 4,26 (1,510) 4,15 (1,646) 4,18 (1,598)
• +Médiane 4,00 4,00 4,00
• +Min, max 1,0 ; 6,5 1,0 ; 7,0 1,0 ; 7,0
• +Pas d’utilisation de TSI au début de l’étude n (%) 13 (27,7) 21 (21,9) 34 (23,8)
• +
• +Abréviations : EDSS = Expanded Disability Status Scale ; TIS = traitement immunosuppresseur ; max = maximum ; min = minimum ; MNSOD = maladie du spectre de la neuromyélite optique ; ET = écart type
• +Le critère d’évaluation principal de l’étude ECU-NMO-301 était le délai d’apparition de la première poussée au cours de l’étude, confirmée par un comité indépendant en aveugle par rapport au traitement. Au cours de l’étude, un effet significatif sur le délai de première poussée confirmée a été observé avec l’eculizumab par rapport au placebo (réduction du risque relatif de 94 % ; rapport de risque de 0,058 ; p<0,0001) (figure 2). Les patients traités par Soliris ont montré une amélioration similaire du délai d’apparition de la première poussée confirmée au cours de l’étude avec ou sans TIS concomitant.
• +(image)
• +Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier du délai jusqu’à la première poussée confirmée au cours de l’étude – Population globale d’analyse des données
• +Remarque : les patients qui n’avaient pas présenté de poussée confirmée pendant l’étude ont été censurés à la fin de la période d’étude.
• +Les analyses stratifiées sont basées sur quatre strates de randomisation :
• +(i) faible score EDSS lors de la randomisation (<= 2,0), (ii) score EDSS élevé (> = 2,5 à <= 7) et pas de prétraitement lors de la randomisation, (iii) score EDSS élevé (> = 2,5 à <= 7) et maintien du ou des mêmes TIS depuis la dernière poussée lors de la randomisation, (iv) score EDSS élevé (> = 2,5 à <= 7) et changements du ou des TIS depuis la dernière poussée lors de la randomisation.
• +1 Basé sur la méthode de Kaplan-Meier.
• +2 Basé sur la transformation log-log complémentaire.
• +3 Basé sur un test du logrank stratifié.
• +4 Basé sur un modèle modèle à risques proportionnels de Cox stratifié.
• +5 Basé sur un intervalle de confiance de Wald.
• +Abréviations : IC = Intervalle de confiance ; EDSS = Expanded Disability Status Scale ; TIS = traitement immunosuppresseur
• +Le rapport des taux annualisés de poussées (TAP) confirmé au cours de l’étude (IC à 95 %) entre le groupe traité par l’eculizumab et le groupe traité par placebo était de 0,045 (0,013 ; 0,151). Cela représente une réduction relative confirmée du TAP de 95,5 % au cours de l’étude chez les patients traités par l’eculizumab par rapport au groupe traité par placebo (p < 0,0001) (Tableau 13).
• +Tableau 13: Taux annualisé de poussées confirmé au cours de l’étude – Population globale d’analyse des données
• +Variable Statistique Placebo (n = 47) Eculizumab (n = 96)
• +Nombre total de poussées Somme 21 3
• +Nombre total de patients-années pendant la période d’étude n 52,41 171,32
• +TAR ajusté confirméa Taux 0,350 0,016
• +IC à 95 % 0,199; 0,616 0,005; 0,050
• +Effet du traitementa Rapport des taux (eculizumab/placebo) … 0,045
• +IC à 95 % … 0,013; 0,151
• +Valeur p … <0,0001
• +aBasé sur une régression de Poisson ajustée pour les strates de randomisation et le TAP historique dans les 24 mois précédant la sélection. Abbréviations: TAP = taux annualisé de poussées; IC = intervalle de confiance.
• +
• +Par rapport aux patients recevant un placebo, les patients traités par Soliris présentaient des taux annualisés d’hospitalisation inférieurs (0,04 pour Soliris contre 0,31 pour le placebo), une utilisation moindre de corticostéroïdes intraveineux pour les poussées aiguës (0,07 pour Soliris contre 0,42 pour le placebo) et moins de traitements par échange plasmatique (0,02 pour Soliris contre 0,19 pour le placebo).
• +L’évaluation des modifications, du début jusqu’à la fin de l’étude, concernant les critères d’évaluation secondaires que sont le handicap neurologique (score EDSS [valeur p nominale = 0,0597] et mRS [valeur p nominale = 0,0154]), la déficience fonctionnelle (score HAI [valeur p nominale = 0,0002]), la qualité de vie (EVA EQ-5D [valeur p nominale = 0,0309] et l’index EQ-5D [valeur p nominale = 0,0077]) est favorable à l’eculizumab par rapport au placebo.
• +Une analyse intermédiaire de l’étude ECU-NMO-302 (durée médiane du traitement 20,00 semaines [0,1 ; 198,4 semaines]) a montré une diminution statistiquement et cliniquement significative du TAP au cours de l’étude (déterminée par le médecin traitant) sous traitement par eculizumab, sur la base de la modification médiane (min, max) (-1,829 [-6,38 ; 1,63], p <0,0001) par rapport au TAP historique (24 mois avant la sélection pour l’étude ECU-NMO-301).
• +Globalement, seules des données limitées d’efficacité et de sécurité sont disponibles pour le traitement par Soliris sur 20 semaines.
• +Dans l’étude ECU-MG-302, les médecins ont eu la possibilité d’adapter les traitements immunosuppresseurs de fond. Dans ce cadre, le changement le plus fréquent du traitement immunosuppresseur a été une réduction de la dose, qui a eu lieu chez 18,5 % des patients. En outre, 6,7 % des patients ont interrompu le TIS en cours.
• +Soliris (eculizumab) n’a pas été étudié pour le traitement des poussées aiguës chez les patients atteints de NMOSD.
• +Sécurité et efficacité chez les patients âgés.
• +MAg réfractaire
• +Vingt-deux (22) (17,6 %) patients âgés (>65 ans) présentant une MAg réfractaire ont été traités par Soliris dans les études cliniques. Il n’a pas été observé de différences importantes liées à l’âge en termes de sécurité et d’efficacité.
• +Maladie du spectre de la neuromyélite optique
• +Soliris n’a été étudié que sur un total de 9 patients âgés atteints de NMOSD (3 sous placebo, 6 sous eculizumab), de sorte qu’aucune déclaration fiable ne peut être faite sur la sécurité et l’efficacité au sein de cette population.
• +
• -Le traitement par eculizumab à la posologie recommandée pour les enfants et adolescents a été associé à une réduction de l’hémolyse intravasculaire mesurée par les taux sériques de LDH. Une diminution significative ou une élimination du besoin en transfusion sanguine ont aussi été constatées, ainsi qu’une tendance à une amélioration globale de l’état général. L’efficacité du traitement par eculizumab chez les patients pédiatriques atteints d’HPN apparaît cohérente avec celle observée chez les patients adultes atteints d’HPN inclus dans les études pivots (C04-001 et C04-002) (tableaux 3 et 12).
• -Tableau 12 : Résultats d’efficacité dans la population pédiatrique HPN de l’étude M07-005
• +Le traitement par eculizumab à la posologie recommandée pour les enfants et adolescents a été associé à une réduction de l’hémolyse intravasculaire mesurée par les taux sériques de LDH. Une diminution significative ou une élimination du besoin en transfusion sanguine ont aussi été constatées, ainsi qu’une tendance à une amélioration globale de l’état général. L’efficacité du traitement par eculizumab chez les patients pédiatriques atteints d’HPN apparaît cohérente avec celle observée chez les patients adultes atteints d’HPN inclus dans les études pivots (C04-001 et C04-002) (tableaux 3 et 14).
• +Tableau 14 : Résultats d’efficacité dans la population pédiatrique HPN de l’étude M07-005
• -Tableau 13: Résultats d’efficacité dans la population pédiatrique de l’étude C09-001r
• +Tableau 15: Résultats d’efficacité dans la population pédiatrique de l’étude C09-001r
• -Chez les patients pédiatriques présentant des manifestations récentes et sévères de la microangiopathie thrombotique (MAT) avant mise sous traitement, l’eculizumab a permis le contrôle de la MAT et une amélioration de la fonction rénale (tableau 13).
• -Chez les patients pédiatriques présentant des manifestations cliniques prolongées et sévères de la microangiopathie thrombotique (MAT) avant mise sous traitement, l’eculizumab a permis le contrôle de la MAT. Toutefois, la fonction rénale est restée inchangée en raison d’atteintes rénales irréversibles préalables (tableau 14).
• -Tableau 14 : Résultats d’efficacité dans la population pédiatrique de l’étude C09-001r en fonction de la durée des manifestations actuelles sévères de microangiopathie thrombotique (MAT)
• +Chez les patients pédiatriques présentant des manifestations récentes et sévères de la microangiopathie thrombotique (MAT) avant mise sous traitement, l’eculizumab a permis le contrôle de la MAT et une amélioration de la fonction rénale (tableau 15).
• +Chez les patients pédiatriques présentant des manifestations cliniques prolongées et sévères de la microangiopathie thrombotique (MAT) avant mise sous traitement, l’eculizumab a permis le contrôle de la MAT. Toutefois, la fonction rénale est restée inchangée en raison d’atteintes rénales irréversibles préalables (tableau 16).
• +Tableau 16 : Résultats d’efficacité dans la population pédiatrique de l’étude C09-001r en fonction de la durée des manifestations actuelles sévères de microangiopathie thrombotique (MAT)
• -< 2 mois (N = 10) % Ø2 mois (N = 5) %
• +< 2 mois (N = 10) % > 2 mois (N = 5) %
• -Dans l’étude, les patients inclus devaient avoir un nombre de plaquettes au-dessous de la limite inférieure de la normale (LIN), des signes d’hémolyse comme une élévation du taux de LDH sérique au-dessus de la limite supérieure de la normale (LSN) et un niveau de créatininémie ≥97e percentile par rapport à l’âge sans avoir recours à la dialyse chronique. L’âge médian des patients était de 6,5 ans (entre 5 mois et 17 ans). Les patients inclus dans l’étude SHU atypique C10-003 avaient un taux d’ADAMTS-13 au-dessus de 5 %. Cinquante pour cent des patients avaient une mutation identifiée de facteur de régulation du complément ou des auto-anticorps. Un total de 10 patients a reçu une plasmaphérèse/un échange plasmatique, une transfusion de plasma frais congelé ou une dose de Soliris avant la mise sous Soliris. Le tableau 15 résume les caractéristiques cliniques et les caractéristiques liées à la maladie chez les patients à l’inclusion dans l’étude C10-003.
• -Tableau 15 : Caractéristiques des patients pédiatriques à l’inclusion dans l’étude SHU atypique C10-003
• +Dans l’étude, les patients inclus devaient avoir un nombre de plaquettes au-dessous de la limite inférieure de la normale (LIN), des signes d’hémolyse comme une élévation du taux de LDH sérique au-dessus de la limite supérieure de la normale (LSN) et un niveau de créatininémie ≥97e percentile par rapport à l’âge sans avoir recours à la dialyse chronique. L’âge médian des patients était de 6,5 ans (entre 5 mois et 17 ans). Les patients inclus dans l’étude SHU atypique C10-003 avaient un taux d’ADAMTS-13 au-dessus de 5 %. Cinquante pour cent des patients avaient une mutation identifiée de facteur de régulation du complément ou des auto-anticorps. Un total de 10 patients a reçu une plasmaphérèse/un échange plasmatique, une transfusion de plasma frais congelé ou une dose de Soliris avant la mise sous Soliris. Le tableau 17 résume les caractéristiques cliniques et les caractéristiques liées à la maladie chez les patients à l’inclusion dans l’étude C10-003.
• +Tableau 17 : Caractéristiques des patients pédiatriques à l’inclusion dans l’étude SHU atypique C10-003
• -Le tableau 16 résume les résultats d’efficacité de l’étude SHU atypique C10-003.
• -Tableau 16 : Résultats d’efficacité de l’étude prospective C10-003 dans le SHU atypique
• +Le tableau 18 résume les résultats d’efficacité de l’étude SHU atypique C10-003.
• +Tableau 18 : Résultats d’efficacité de l’étude prospective C10-003 dans le SHU atypique
• -Absence de signe de MAT, n (%) IC 95% 17 (94) S/O 21 (96) 77 ; 99
• +Absence de signe de MAT, n (%) IC 95 % 17 (94) S/O 21 (96) 77 ; 99
• -Absence de PP/EP ou de prise de Soliris, en (%) Absence de nouvelle dialyse, n (%) IC 95% 16 (89) 18 (100) S/O 20 (91) 22 (100) 85; 100
• +Absence de PP/EP ou de prise de Soliris, en (%) Absence de nouvelle dialyse, n (%) IC 95 % 16 (89) 18 (100) S/O 20 (91) 22 (100) 85; 100
• +Trouble du spectre de la neuromyélite optique
• +Soliris n’a pas été étudié chez les enfants et les adolescents atteints de NMOSD.
• +
• -Chez 40 patients atteints d’HPN, une analyse basée sur un modèle à un compartiment a été effectuée pour estimer les paramètres pharmacocinétiques après des doses multiples. La clairance moyenne était de 0,31 ± 0,12 ml/h/kg, le volume de distribution moyen était de 110,3 ± 17,9 ml/kg, et la demi-vie d’élimination moyenne était de 11,3 ± 3,4 jours. Ces résultats permettent de déterminer que le début de l’état d’équilibre est prévu aux environs de 49 à 56 jours.
• +Chez 40 patients atteints d’HPN, une analyse basée sur un modèle à un compartiment a été effectuée pour estimer les paramètres pharmacocinétiques après des doses multiples. La clairance moyenne était de 0,31 ± 0,12 ml/h/kg, le volume de distribution moyen était de 110,3 ± 17,9 ml/kg, et la demi-vie d’élimination moyenne était de 11,3 ± 3,4 jours. L’état d’équilibre est atteint en 4 semaines avec le schéma posologique recommandé pour le traitement de l’HPN dans la population adulte.
• -HPN et MAg réfractaire
• -Aucune étude dédiée n’a été menée afin d’évaluer la pharmacocinétique de Soliris chez des populations particulières de patients atteints d’HPN ou de MAg réfractaire identifiées en fonction du sexe, de l’origine ethnique, de l’âge (patients gériatriques) ou par la présence d’une insuffisance rénale ou hépatique.
• -Les paramètres pharmacocinétiques observés dans la population de patients présentant une MAg réfractaire concordent avec ceux observés dans les populations de patients atteints d’HPN et de SHU atypique.
• -L’activité pharmacodynamique, mesurée par des taux de protéine C5 libre < 0,5 µg/ml, est corrélée à l’inhibition quasi complète de l’activité de la voie terminale du complément dans l’HPN, le SHU atypique et la MAg réfractaire.
• +Aucune étude dédiée n’a été menée afin d’évaluer la pharmacocinétique de Soliris chez des populations particulières de patients atteints d’HPN ou de MAg réfractaire identifiées en fonction du sexe, de l’origine ethnique, de l’âge (patients gériatriques) ou par la présence d’une insuffisance rénale ou hépatique. Les analyses pharmacocinétiques de la population à partir de données provenant d’études menées chez des patients atteints d’HPN, de SHU atypique, de MAg et de NMOSD a montré que le sexe, l’origine ethnique, l’âge (gériatrique) ou la présence de troubles de la fonction rénale ou hépatique n’affectaient pas la pharmacocinétique de l’eculizumab. Le poids corporel était une covariable importante qui entraînait une diminution de la clairance de l’eculizumab chez les patients pédiatriques et nécessitait une posologie basée sur le poids corporel chez ces patients.
• +Les paramètres pharmacocinétiques observés dans les groupes de patients atteints d’HPN, de SHU atypique, de MAg réfractaire et de NMOSD concordent.
• +L’activité pharmacodynamique, mesurée par des taux de protéine C5 libre < 0,5 µg/ml, est corrélée à l’inhibition quasi complète de l’activité de la voie terminale du complément dans l’HPN, le SHU atypique, la MAg réfractaire et la NMOSD.
• -La pharmacocinétique de l’eculizumab a été évaluée dans l’étude M07-005 qui a inclus 7 patients pédiatriques atteints d’HPN (âgés de 11 à moins de 18 ans).
• -Chez les adolescents, le poids était un paramètre significatif (voir les informations concernant les patients pédiatriques atteints de SHU atypique ci-dessus). Dans l’étude M07-005, la clairance de l’eculizumab était de 10,5 ml/h. Il n’existe pas de données pharmacocinétiques chez les patients atteints d’HPN avec un poids < 40 kg. En raison du mécanisme pathogénétique similaire de l’HPN et du SHU atypique, on suppose que le profil pharmacocinétique est similaire dans les deux indications et que des posologies différentes ne sont pas indiquées.
• -SHU atypique
• -La pharmacocinétique de Soliris a été étudiée chez les patients atteints de SHU atypique présentant des stades d’insuffisance rénale et des âges différents. Il n’a pas été observé de différence dans les paramètres pharmacocinétiques de ces sous-groupes de patients atteints de SHU atypique.
• -
• +La pharmacocinétique de l’eculizumab a été évaluée dans l’étude M07-005 qui a inclus 7 patients pédiatriques atteints d’HPN (âgés de 11 à moins de 18 ans) ainsi que dans les études C08-002, C08-003, C09-001r et C10-003 chez des patients pédiatriques atteints de SHU atypique (âgés de 2 ans à moins de 18 ans) avec un schéma posologique basé sur le poids corporel.
• +Chez les adolescents atteints d’HPN, le poids était un paramètre significatif (voir les informations concernant les patients pédiatriques atteints de SHU atypique ci-dessus). Dans l’étude M07-005, la clairance de l’eculizumab était de 10,5 ml/h. Il n’existe pas de données pharmacocinétiques chez les patients atteints d’HPN avec un poids < 40 kg. En raison du mécanisme pathogénétique similaire de l’HPN et du SHU atypique, on suppose que le profil pharmacocinétique est similaire dans les deux indications et que des posologies différentes ne sont pas indiquées.
• -Aucun effet clairement lié au traitement, ni aucun effet indésirable n'a été observé lors des études de toxicité sur la reproduction chez la souris utilisant un anticorps analogue inhibiteur de la voie terminale du complément, qui était utilisé pour évaluer l’absence d’effets reprotoxiques suite à l’inhibition de la protéine C5. Ces études incluaient une évaluation de la fertilité et du développement embryonnaire précoce, de la toxicité sur le développement et du développement pré- et postnatal.
• +Aucun effet clairement lié au traitement, ni aucun effet indésirable n’a été observé lors des études de toxicité sur la reproduction chez la souris utilisant un anticorps analogue inhibiteur de la voie terminale du complément, qui était utilisé pour évaluer l’absence d’effets reprotoxiques suite à l’inhibition de la protéine C5. Ces études incluaient une évaluation de la fertilité et du développement embryonnaire précoce, de la toxicité sur le développement et du développement pré- et postnatal.
• -Ce médicament ne peut être mélangé qu’aux médicaments mentionnés sous Remarques concernant la manipulation.
• +Ce médicament ne peut être mélangé qu’aux médicaments mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».
• -·Agiter doucement la poche pour perfusion contenant la solution diluée afin de s'assurer que le produit et le diluant sont bien mélangés.
• +·Agiter doucement la poche pour perfusion contenant la solution diluée afin de s’assurer que le produit et le diluant sont bien mélangés.
• -Décembre 2019
• +Août 2020