• -Soliris (eculizumab) est indiqué pour le traitement des patients atteints :
• +Soliris (eculizumab) est indiqué pour le traitement des adultes, enfants et adolescents atteints :
• -Les preuves du bénéfice clinique de Soliris dans le traitement des patients atteints d’HPN sont limitées aux patients ayant un antécédent de transfusions.
• +Le bénéfice clinique est démontré chez les patients atteints d’hémolyse avec des symptômes cliniques indiquant une forte activité de la maladie, indépendamment des antécédents de transfusions (voir Propriétés / Effets).
• -Soliris doit être administré par un professionnel de santé et sous surveillance d’un médecin ayant l’expérience de la prise en charge des patients atteints de troubles hématologiques.
• +Soliris doit être administré par un professionnel de santé et sous surveillance d’un médecin ayant l’expérience de la prise en charge des patients atteints de troubles hématologiques. Les médecins traitants doivent discuter avec les patients des bénéfices et des risques du traitement par Soliris et leur remettre le guide d’information patient ainsi que la carte de surveillance patient.
• +Le traitement par Soliris ne doit pas être instauré moins deux semaines après la vaccination contre Neisseria meningitidis. Les patients de moins de 2 ans et ceux qui ont reçu Soliris dans un délai inférieur à 2 semaines après la vaccination antiméningoccocique doivent recevoir une antibioprophylaxie appropriée, jusqu’à 2 semaines après la vaccination (voir « Mises en garde et Précautions »).
• +Adultes :
• -La posologie comporte une phase initiale de 4 semaines, suivie d’une phase d'entretien :
• +La posologie chez l’adulte (≥18 ans) comporte une phase initiale de 4 semaines, suivie d’une phase d'entretien :
• -La posologie dans le SHU atypique chez les enfants (de moins de 12 ans) et les adolescents (12 à 18 ans) est :
• +Population pédiatrique :
• +Les patients pédiatriques atteints d’HPN et de SHU atypique avec un poids corporel d’au moins 40 kg sont traités aux posologies respectivement recommandées chez l’adulte.
• +Chez les enfants et adolescents atteints d’HPN et de SHU atypique avec un poids corporel inférieur à 40 kg, le schéma posologique de Soliris est :
• -≥ 40 kg 900 mg / semaine pendant 4 semaines 1200 mg à la 5e semaine puis 1200 mg toutes les 2 semaines
• -30 - < 40 kg 600 mg / semaine pendant 2 semaines 900 mg à la 3e semaine puis 900 mg toutes les 2 semaines
• -20 - < 30 kg 600 mg / semaine pendant 2 semaines 600 mg à la 3e semaine puis 600 mg toutes les 2 semaines
• -10 - < 20 kg 600 mg / semaine pendant 1 semaine 300 mg à la 2e semaine puis 300 mg toutes les 2 semaines
• -5 - < 10 kg 300 mg / semaine pendant 1 semaine 300 mg à la 2e semaine puis 300 mg toutes les 3 semaines
• +30 à < 40 kg 600 mg / semaine pendant 2 semaines 900 mg à la 3e semaine puis 900 mg toutes les 2 semaines
• +20 à < 30 kg 600 mg / semaine pendant 2 semaines 600 mg à la 3e semaine puis 600 mg toutes les 2 semaines
• +10 à < 20 kg 600 mg / semaine pendant 1 semaine 300 mg à la 2e semaine puis 300 mg toutes les 2 semaines
• +5 à < 10 kg 300 mg / semaine pendant 1 semaine 300 mg à la 2e semaine puis 300 mg toutes les 3 semaines
• -Des doses supplémentaires de Soliris sont nécessaires en cas de plasmaphérèse (PP) ou d’échange plasmatique (EP), ou de transfusion de plasma frais congelé (PFC) concomittant :
• +Soliris n’a pas été étudié chez les patients atteints d’HPN avec un poids inférieur à 40 kg. La posologie de Soliris pour les patients atteints d’HPN avec un poids inférieur à 40 kg est basée sur la posologie utilisée pour les patients atteints de SHU atypique et pesant moins de 40 kg.
• +Pour les patients atteints de SHU atypique, adultes et pédiatriques, des doses supplémentaires de Soliris sont nécessaires en cas de plasmaphérèse (PP) ou d’échange plasmatique (EP), ou de transfusion de plasma frais congelé (PFC) concomitant :
• -La solution diluée de Soliris doit être administrée par voie intraveineuse en 25 à 45 minutes en utilisant une perfusion par gravité, un pousseseringue ou une pompe volumétrique. Il n’est pas nécessaire de protéger la solution diluée de Soliris de la lumière pendant son administration au patient.
• +La solution diluée de Soliris doit être administrée par voie intraveineuse en 25 à 45 minutes chez les adultes et en 1 à 4 heures chez les patients pédiatriques en utilisant une perfusion par gravité, un pousseseringue ou une pompe volumétrique. Il n’est pas nécessaire de protéger la solution diluée de Soliris de la lumière pendant son administration au patient.
• -Population pédiatrique : Chez les patients atteints d’HPN, aucune donnée n’est disponible dans la population pédiatrique. Chez les patients atteints de SHU atypique, le mode d’administration de Soliris est le même quel que soit l’âge.
• -Patients atteints d’insuffisance rénale : Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale. (cf. « Propriétés / Effets »).
• -Patients atteints d’insuffisance hépatique : la sécurité et l’efficacité de Soliris n’ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
• +Insuffisance rénale : Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale. (cf. « Propriétés / Effets »).
• +Insuffisance hépatique : la sécurité et l’efficacité de Soliris n’ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
• -Ne pas commencer de traitement par Soliris dans les cas suivants (cf. « Mise en garde et précautions ») :
• -Chez les patients atteints d’HPN
• -·Infection par Neisseria meningitidis non résolue
• -·Patients sans vaccination à jour contre Neisseria meningitidis
• -Chez les patients atteints de SHU atypique
• -·Infection par Neisseria meningitidis non résolue
• -·Patients sans vaccination à jour contre Neisseria meningitidis ou ne recevant pas d’antibioprophylaxie appropriée jusqu'à 2 semaines après la vaccination.
• -
• +Ne pas commencer de traitement par Soliris chez les patients (cf. « Mise en garde et précautions ») :
• +·présentant une infection par Neisseria meningitidis non résolue
• +·sans vaccination à jour contre Neisseria meningitidis (à moins qu’ils n’aient reçu une antibioprophylaxie appropriée jusqu'à 2 semaines après la vaccination).
• +·atteints de déficits héréditaires du complément
• +
• -Du fait de son mécanisme d’action, l’utilisation de Soliris augmente la prédisposition du patient à une infection à méningocoque (Neisseria meningitidis). Ces patients peuvent présenter un risque d’infection par des types sérologiques rares (en particulier Y, W135 et X), bien qu’une infection à méningocoque due à tout type sérologique puisse survenir. Pour réduire le risque d’infection, tous les patients doivent être vaccinés au moins 2 semaines avant l’administration de Soliris. . Les patients âgés de moins de 2 ans et ceux traités par Soliris dans un délai inférieur à 2 semaines après la vaccination antiméningoccocique doivent recevoir une antibioprophylaxie appropriée, jusqu’à 2 semaines après la vaccination. Les patients doivent être revaccinés conformément aux recommandations vaccinales en vigueur. Les vaccins tétravalents contre les types sérologiques A, C, Y et W135 sont fortement recommandés, de préférence de type conjugué. La vaccination peut ne pas suffire à éviter une infection à méningocoque. Les recommandations officielles relatives à l’utilisation appropriée d’antibactériens doivent être prises en compte. Des cas d’infections à méningocoque, graves ou d’évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par Soliris. Tous les patients doivent être surveillés afin de dépister tout signe précoce d'infection à méningocoque, examinés immédiatement en cas de suspicion d’infection et traités par une antibiothérapie appropriée si nécessaire. Les patients doivent être informés des signes et symptômes, ainsi que de la conduite à tenir pour obtenir une prise en charge médicale immédiate.
• +Du fait de son mécanisme d’action, l’utilisation de Soliris augmente la prédisposition du patient à une infection à méningocoque (Neisseria meningitidis). Ces patients peuvent présenter un risque d’infection par des types sérologiques rares ( X p. ex.), pouvant se traduire par la survenue d’une infection à méningocoque due à tout type sérologique. Pour réduire le risque d’infection, tous les patients doivent être vaccinés au moins 2 semaines avant l’administration de Soliris à moins que le risque de retarder le traitement par Soliris soit supérieur à celui de développer une infection à méningocoque. Les patients traités par Soliris dans un délai inférieur à 2 semaines après la vaccination antiméningoccocique doivent recevoir une antibioprophylaxie appropriée, jusqu’à 2 semaines après la vaccination. Dans la mesure où ils sont disponibles, les vaccins contre les types sérologiques A, C, Y, W135 et B sont recommandés dans la prévention des infections dues aux sérotypes méningococciques les plus souvent pathogènes. Les patients doivent être vaccinés ou revaccinés conformément aux recommandations vaccinales nationales. La vaccination peut ne pas suffire à éviter une infection à méningocoque. Les recommandations officielles relatives à l’utilisation appropriée d’antibactériens doivent être prises en compte. Des cas d’infections à méningocoque, graves ou d’évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par Soliris. Tous les patients doivent être surveillés afin de dépister tout signe précoce d'infection à méningocoque, examinés immédiatement en cas de suspicion d’infection et traités par une antibiothérapie appropriée si nécessaire. Les patients doivent être informés des signes et symptômes, ainsi que de la conduite à tenir pour obtenir une prise en charge médicale immédiate.
• -Du fait de son mécanisme d’action, le traitement par Soliris doit être administré avec précaution chez les patients présentant des infections systémiques actives. Globalement, la sévérité et la fréquence des infections chez les patients sous Soliris étaient similaires à celles des patients sous placebo lors des études cliniques, bien qu’une augmentation du nombre et de la sévérité des infections, due en particulier aux bactéries encapsulées, ne puisse être écartée. Les patients doivent être informés pour améliorer leur connaissance des infections potentiellement graves, ainsi que de leurs signes et symptômes.
• +Du fait de son mécanisme d’action, le traitement par Soliris doit être administré avec précaution chez les patients présentant des infections systémiques actives. Une augmentation du nombre et de la sévérité des infections, due en particulier aux bactéries encapsulées, ne puisse être écartée. Les patients doivent être informés pour améliorer leur connaissance des infections potentiellement graves, ainsi que de leurs signes et symptômes.
• -Avant de débuter un traitement par Soliris, il est recommandé que les patients atteints d‘HPN ou de SHU atypique soient vaccinés conformément aux recommandations vaccinales en vigueur. De plus, tous les patients doivent être vaccinés contre le méningocoque au moins 2 semaines avant d’administrer le traitement par Soliris. Les patients âgés de moins de 2 ans et ceux traités par Soliris dans un délai inférieur à 2 semaines après la vaccination antiméningoccocique doivent recevoir une antibioprophylaxie appropriée, jusqu’à 2 semaines après la vaccination. Si disponibles, les vaccins tétravalents conjugués sont recommandés (cf. Infection à méningocoque).
• +Avant de débuter un traitement par Soliris, il est recommandé que les patients atteints d‘HPN ou de SHU atypique soient vaccinés conformément aux recommandations vaccinales en vigueur. De plus, tous les patients doivent être vaccinés contre le méningocoque au moins 2 semaines avant d’administrer le traitement par Soliris à moins que le risque de retarder le traitement par Soliris soit supérieur à celui de développer une infection à méningocoque. Les patients traités par Soliris dans un délai inférieur à 2 semaines après la vaccination antiméningoccocique doivent recevoir une antibioprophylaxie appropriée, jusqu’à 2 semaines après la vaccination. Dans la mesure où ils sont disponibles, les vaccins contre les types sérologiques A, C, Y, W 135 et B sont recommandés dans la prévention des infections dues aux sérotypes méningococciques les plus souvent pathogènes. (cf. Infection à méningocoque).
• -Traitement anticoagulant:
• +Traitement anticoagulant :
• -Surveillance biologique dans l’HPN:
• +Surveillance biologique dans l’HPN :
• -Interruption du traitement chez les patients atteints d’HPN:
• -Les patients qui interrompent le traitement par Soliris doivent être étroitement suivis afin de dépister tout signe ou symptôme d’hémolyse intravasculaire grave. Une hémolyse grave est mise en évidence par des taux sériques de LDH supérieurs au taux de LDH avant traitement, associés à l’un des signes suivants : baisse absolue de la taille du clone HPN supérieure à 25% en une semaine ou moins (en l’absence de dilution due à la transfusion), taux d’hémoglobine < 5 g/dl ou baisse du taux d’hémoglobine > 4 g/dl en une semaine ou moins ; angor, modification de l’état mental, augmentation de 50 % du taux sérique de créatinine ou thrombose. La surveillance de tout patient interrompant le traitement par Soliris doit se poursuivre pendant au moins 8 semaines pour détecter toute hémolyse grave et toute autre réaction.
• +Interruption du traitement chez les patients atteints d’HPN :
• +Une interruption du traitement doit être médicalement justifiée. Les patients qui interrompent le traitement par Soliris doivent être étroitement suivis afin de dépister tout signe ou symptôme d’hémolyse intravasculaire grave. Une hémolyse grave est mise en évidence par des taux sériques de LDH supérieurs au taux de LDH avant traitement, associés à l’un des signes suivants : baisse absolue de la taille du clone HPN supérieure à 25% en une semaine ou moins (en l’absence de dilution due à la transfusion), taux d’hémoglobine < 5 g/dl ou baisse du taux d’hémoglobine > 4 g/dl en une semaine ou moins ; angor, modification de l’état mental, augmentation de 50 % du taux sérique de créatinine ou thrombose. La surveillance de tout patient interrompant le traitement par Soliris doit se poursuivre pendant au moins 8 semaines pour détecter toute hémolyse grave et toute autre réaction.
• -Interruption du traitement chez les patients atteints de SHU atypique :
• -Des complications de MAT ont été observées chez certains patients à partir de 4 semaines après l’interruption du traitement par Soliris et jusqu’à 127 semaines. L’interruption du traitement doit être envisagée uniquement si elle est médicalement justifiée.
• -Au cours des études cliniques dans le SHU atypique, 61 patients (21 patients pédiatriques) ont interrompu le traitement par Soliris avec une période de suivi médiane de 24 semaines. 15 complications sévères de MAT ont été observées chez 12 patients après l’interruption du traitement, et 2 autres complications sévères de MAT ont été observées chez 2 autres patients qui avaient reçu une posologie réduite de Soliris non conforme au schéma posologique approuvé. Les complications sévères de MAT sont survenues chez les patients indépendamment du fait qu'ils présentaient ou non une mutation génétique identifiée, un risque élevé de polymorphisme ou des auto-anticorps. D’autres complications médicales sévères sont survenues chez ces patients incluant : altération importante de la fonction rénale, hospitalisation liée à la maladie et progression au stade terminal de l’insuffisance rénale nécessitant une dialyse. Malgré la reprise du traitement par Soliris, 1 patient a progressé vers l’insuffisance rénale terminale.
• +Interruption du traitement chez les patients atteints de SHU atypique : Une interruption du traitement doit être médicalement justifiée.
• +Des complications de MAT ont été observées chez certains patients à partir de 4 semaines après l’interruption du traitement par Soliris et jusqu’à 127 semaines. L’interruption du traitement doit être envisagée uniquement si elle est médicalement justifiée.
• +Au cours des études cliniques dans le SHU atypique, 61 patients (21 patients pédiatriques) ont interrompu le traitement par Soliris avec une période de suivi médiane de 24 semaines. 15 complications sévères de MAT ont été observées chez 12 patients après l’interruption du traitement et 2 autres complications sévères de MAT ont été observées chez 2 autres patients qui avaient reçu une posologie réduite de Soliris non conforme au schéma posologique approuvé. Les complications sévères de MAT sont survenues chez les patients indépendamment du fait qu'ils présentaient ou non une mutation génétique identifiée, un risque élevé de polymorphisme ou des auto-anticorps. D’autres complications médicales sévères sont survenues chez ces patients incluant : altération importante de la fonction rénale, hospitalisation liée à la maladie et progression au stade terminal de l’insuffisance rénale nécessitant une dialyse. Malgré la reprise du traitement par Soliris, 1 patient a progressé vers l’insuffisance rénale terminale.
• -Les complications sévères de MAT après interruption du traitement peuvent être identifiées par (i) deux des mesures suivantes ou la répétition d’une de ces mesures : baisse de la numération plaquettaire d’au moins 25 % par rapport à la valeur avant traitement ou à la valeur la plus élevée sous Soliris ; augmentation de la créatininémie d’au moins 25% par rapport à la valeur avant traitement ou au nadir sous Soliris ; ou augmentation des LDH sériques d’au moins 25% par rapport à la valeur avant traitement ou au nadir sous Soliris ; ou (ii) l’un des signes suivants : modification de l’état mental ou convulsions, angor ou dyspnée, ou thrombose.
• +Les complications sévères de MAT après interruption du traitement peuvent être identifiées par (i) deux des mesures suivantes ou la répétition d’une de ces mesures : baisse de la numération plaquettaire d’au moins 25 % par rapport à la valeur avant traitement ou à la valeur la plus élevée sous Soliris ; augmentation de la créatininémie d’au moins 25 % par rapport à la valeur avant traitement ou au nadir sous Soliris ; ou augmentation des LDH sériques d’au moins 25 % par rapport à la valeur avant traitement ou au nadir sous Soliris ; ou (ii) l’un des signes suivants : modification de l’état mental ou convulsions, angor ou dyspnée, ou thrombose.
• -Conduite éducative : tous les médecins ayant l’intention de prescrire Soliris doivent s’assurer qu’ils ont pris connaissance du guide de prescription médecin. Les médecins doivent discuter avec les patients des bénéfices et des risques du traitement par Soliris, et leur remettre le guide d’information patient et la carte de surveillance patient. Les patients devront être informés qu’en cas de fièvre, maux de tête accompagnés de fièvre et/ou de raideur de la nuque ou de sensibilité à la lumière, ils doivent solliciter immédiatement des soins médicaux car ces signes peuvent être évocateurs d’une infection à méningoccoque.
• +Tous les médecins ayant l’intention de prescrire Soliris doivent s’assurer qu’ils ont pris connaissance du guide de prescription médecin. Les médecins doivent discuter avec les patients des bénéfices et des risques du traitement par Soliris, et leur remettre le guide d’information patient et la carte de surveillance patient. Les patients devront être informés qu’en cas de fièvre, maux de tête accompagnés de fièvre et/ou de raideur de la nuque ou de sensibilité à la lumière, ils doivent solliciter immédiatement des soins médicaux car ces signes peuvent être évocateurs d’une infection à méningoccoque.
• -On ne sait pas si l’eculizumab est exrété dans le lait maternel. Puisque de nombreux médicaments et immunoglobulines sont excrétés dans le lait maternel et étant donné la possibilité de réactions indésirables graves chez les nourrissons allaités, l’allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec Soliris et jusqu’à 5 mois après l’arrêt du traitement.
• +On ne sait pas si l’eculizumab est excrété dans le lait maternel. Puisque de nombreux médicaments et immunoglobulines sont excrétés dans le lait maternel et étant donné la possibilité de réactions indésirables graves chez les nourrissons allaités, l’allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec Soliris et jusqu’à 5 mois après l’arrêt du traitement.
• -Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés..
• +Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.
• -Les effets indésirables les plus fréquents étaient:
• +Les effets indésirables les plus fréquents étaient :
• --Leucopénie survenant chez au moins 10% des patients dans les études cliniques dans le SHU atypique.
• -Tableau des effets indésirables:
• +-Leucopénie survenant chez au moins 10 % des patients dans les études cliniques dans le SHU atypique.
• +Tableau des effets indésirables :
• -Classes de systèmes d’organes MedDRA Très fréquent (³ 1/10) Fréquent (³ 1/100, < 1/10) Peu Fréquent (≥ 1/1000, <1/100)
• -Infections et infestations Septicémie à méningocoque, Infection à Aspergillus , Arthrite bactérienne, , Infection des voies respiratoires supérieures, Rhinopharyngite, Bronchite, Herpès labial, ,Infection des voies urinaires, , Infection virale, , , Méningite méningococcique, Infection à Neisseria, Septicémie, Choc septique, Pneumonie, Infection des voies respiratoires inférieures, Infection fongique, Infection à Haemophilus influenzae, Abcès, Cellulite, Grippe, Infection gastro-intestinale, Cystite, Infection gingivale, Infection, , Sinusite, Impetigo, Infection dentaire
• -Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. Kystes et polypes) Mélanome malin, Syndrome Myélodysplasique
• +Classes de systèmes d’organes MedDRA Très fréquent (> 1/10) Fréquent (≥1/100, < 1/10) Peu Fréquent (≥ 1/1000, <1/100)
• +Infections et infestations Septicémie à méningocoque, Infection à Aspergillus, Arthrite bactérienne, Infection des voies respiratoires supérieures, Rhinopharyngite, Bronchite, Herpès labial, Infection des voies urinaires, Infection virale Méningite méningococcique, Infection à Neisseria, Septicémie, Choc septique, Pneumonie, Infection des voies respiratoires inférieures, Infection fongique, Infection à Haemophilus influenzae, Abcès, Cellulite, Grippe, Infection gastro-intestinale, Cystite, Infection gingivale, Infection, Sinusite, Impetigo, Infection dentaire
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes) Mélanome malin, Syndrome Myélodysplasique
• -Affections vasculaires Hypotension, Bouffées de chaleur, Hématome, Hypertension artérielle accélérée, Hypertension , Trouble veineux
• +Affections vasculaires Hypotension, Bouffées de chaleur, Hématome, Hypertension artérielle accélérée, Hypertension, Trouble veineux
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané Alopécie , Prurit, Eruption cutanée Hyperhidrose, Pétéchie, Dépigmentation cutanée, Urticaire, Dermatite, Erythème, Peau sèche
• -Affections musculo-squelettiques et systémiques Arthralgie, Lombalgie, Myalgie, Spasme musculaire, Douleur de la nuque, Douleur osseuse, Douleur des extrémités , Tuméfaction articulaire, , Trismus
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Alopécie, Prurit, Eruption cutanée Hyperhidrose, Pétéchie, Dépigmentation cutanée, Urticaire, Dermatite, Erythème, Peau sèche
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques Arthralgie, Lombalgie, Myalgie, Spasme musculaire, Douleur de la nuque, Douleur osseuse, Douleur des extrémités Tuméfaction articulaire, Trismus
• -Troubles généraux et anomalies au site d’administration Gêne thoracique, Frissons, Fatigue, Asthénie, Oedème, Fièvre, Syndrome grippal Douleur thoracique, , Paresthésie au site de perfusion, Douleur au site d’injection, Sensation de chaleur, Extravasion
• -Investigations Test de Coombs positif* Augmentation ALAT (Alanine aminotransferase), ASAT (Aspartate aminotransferase), gamma-GT (Gammaglutamyltransferase) , Hématocrite diminuée, Hémoglobine diminuée
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration Gêne thoracique, Frissons, Fatigue, Asthénie, Oedème, Fièvre, Syndrome grippal Douleur thoracique, Paresthésie au site de perfusion, Douleur au site d’injection, Sensation de chaleur, Extravasion
• +Investigations Test de Coombs positif* Augmentation ALAT (Alanine aminotransferase), ASAT (Aspartate aminotransferase), gamma-GT (Gammaglutamyltransferase), Hématocrite diminuée, Hémoglobine diminuée
• -Population pédiatrique:
• -
• +Population pédiatrique :
• +Chez 7 enfants et adolescents atteints d’HPN (âgés de 11 ans à moins de 18 ans) inclus dans l’étude pédiatrique M07-005, le profil de sécurité apparait similaire à celui observé chez les patients adultes. L’effet indésirable le plus fréquent rapporté dans la population pédiatrique était la céphalée.
• +
• -Mécanisme d’action / Pharmacodynamique:
• +Mécanisme d’action / Pharmacodynamique :
• -Efficacité clinique:
• +Efficacité clinique :
• -La sécurité et l’efficacité de Soliris chez les patients atteints d’HPN présentant une hémolyse ont été évaluées au cours d’un essai de 26 semaines en double aveugle, randomisé et contrôlé contre placebo (C04-001). Les patients atteints de HPN ont été également traités par Soliris dans le cadre d’une étude de 52 semaines à un seul bras (C04-002) et dans une étude d’extension à long terme (E05-001). Les patients avaient reçu une vaccination méningococcique avant le début du traitement par Soliris. Dans toutes les études, la dose d’eculizumab était de 600 mg tous les 7 jours ± 2 jours pendant 4 semaines, suivie de 900 mg 7 jours ± 2 jours plus tard, puis 900 mg tous les 14 jours ± 2 jours pendant la durée de l’étude. Soliris a été administré par perfusion intraveineuse de 25 à 45 minutes.
• +La sécurité et l’efficacité de Soliris chez les patients atteints d’HPN présentant une hémolyse ont été évaluées au cours d’un essai de 26 semaines en double aveugle, randomisé et contrôlé contre placebo (C04-001). Les patients atteints de HPN ont été également traités par Soliris dans le cadre d’une étude de 52 semaines à un seul bras (C04-002) et dans une étude d’extension à long terme (E05-001). Les patients avaient reçu une vaccination méningococcique avant le début du traitement par Soliris. Dans toutes les études, la dose d’eculizumab était de 600 mg tous les 7 jours ± 2 jours pendant 4 semaines, suivie de 900 mg 7 jours ± 2 jours plus tard, puis 900 mg tous les 14 jours ± 2 jours pendant la durée de l’étude. Soliris a été administré par perfusion intraveineuse de 25 à 45 minutes. Un registre observationnel noninterventionnel des patients atteints d’HPN (M07-001) a également été mis en place pour caractériser l’évolution naturelle de l’HPN chez les patients non traités par Soliris et pour caractériser les résultats cliniques des patients traités par Soliris.
• +Les données du registre HPN (M07-001) ont été utilisées afin d’évaluer l’efficacité de Soliris chez les patients atteints d’HPN sans antécédents transfusionnels de culots globulaires. Ces patients manifestaient une forte activité de la maladie définie par une hémolyse élevée (LDH ≥ 1,5xLSN) et la présence d’un ou plusieurs des symptôme(s) clinique(s) associé(s) à savoir : fatigue, hémoglobinurie, douleurs abdominales, essoufflement (dyspnée), anémie (hémoglobine < 100 g/L), évènement vasculaire majeur (incluant les thromboses), dysphagie, ou dysfonction érectile.
• +Dans le registre HPN, une réduction de l’hémolyse et des symptômes associés a été observée chez les patients traités par Soliris. À 6 mois, les patients sans antécédent transfusionnel de culots globulaires et traités avec SOLIRIS avaient des taux de LDH significativement (p<0.001) réduits par rapport à l’inclusion (taux de LDH médian de 305 UI/l ; Tableau 4). De plus, 74 % des patients traités par Soliris ont présenté des améliorations cliniques significatives du score FACIT-Fatigue (soit une augmentation de 4 points ou plus) et 84 % ont présenté des améliorations cliniques significatives du score de fatigue EORTC (soit une diminution de 10 points ou plus).
• +Tableau 4 : Résultats d’efficacité (taux des LDH et score FACIT-Fatigue) chez les patients atteints d’HPN sans antécédents transfusionnels dans l’étude M07-001
• + M07-001
• + Paramètres Traités par Soliris Aucune transfusion
• + Taux de LDH à l’inclusion (médiane, UI/l) N = 43 1447
• + Taux des LDH à 6 mois (médiane, UI/l) N = 36 305
• + Score de FACIT-Fatigue à l’inclusion (médiane) N = 25 32
• +Score de FACIT-Fatigue à la dernière évaluation disponible (médiane) N = 31 44
• +
• +Le score FACIT-Fatigue a été mesuré sur une échelle de 0 à 52, les valeurs supérieures indiquant moins de fatigue.
• -L’efficacité de Soliris dans le traitement du SHU atypique a été évaluée au cours de quatre études prospectives contrôlées portant sur 100 patients (trois études chez les patients adultes et adolescents (C08-002A/B,C08-003A/B, C10-004), une étude chez les patients pédiatriques et adolescents (C10-003) et une étude rétrospective (C09-001r) portant sur 30 patients.
• +L’efficacité de Soliris dans le traitement du SHU atypique a été évaluée au cours de quatre études prospectives contrôlées portant sur 100 patients (trois études chez les patients adultes et adolescents (C08-002A/B, C08-003A/B, C10-004), une étude chez les patients pédiatriques et adolescents (C10-003) et une étude rétrospective (C09-001r) portant sur 30 patients.
• -Les patients étaient vaccinés contre les infections à méningocoque avant le traitement par Soliris ou ont reçu une antibioprophylaxie appropriée jusqu’à 2 semaines après la vaccination. Dans toutes les études, la dose de Soliris chez l’adulte et l’adolescent atteints de SHU atypique a été de 900 mg tous les 7 jours ± 2 jours pendant 4 semaines, suivie de 1200 mg 7 jours ± 2 jours plus tard, puis 1200 mg tous les 14 jours ± 2 jours pour la durée de l’étude. Soliris a été administré en perfusion intraveineuse pendant 35 minutes. Le schéma posologique chez les patients pédiatriques et les adolescents de moins de 40 kg a été défini sur la base d’une modélisation pharmacocinétique qui a permis de déterminer les doses recommandées et le rythme d’administration en fonction du poids corporel (cf. « posologie / Mode d’emploi »).
• +Les patients étaient vaccinés contre les infections à méningocoque avant le traitement par Soliris ou ont reçu une antibioprophylaxie appropriée jusqu’à 2 semaines après la vaccination. Dans toutes les études, la dose de Soliris chez l’adulte et l’adolescent atteints de SHU atypique a été de 900 mg tous les 7 jours ± 2 jours pendant 4 semaines, suivie de 1200 mg 7 jours ± 2 jours plus tard, puis 1200 mg tous les 14 jours ± 2 jours pour la durée de l’étude. Soliris a été administré en perfusion intraveineuse pendant 35 minutes. Le schéma posologique chez les patients pédiatriques et les adolescents de moins de 40 kg a été défini sur la base d’une modélisation pharmacocinétique qui a permis de déterminer les doses recommandées et le rythme d’administration en fonction du poids corporel (cf. « Posologie / Mode d’emploi »).
• -Tableau 4 : Données démographiques et caractéristiques des patients dans les études C08-002A/B et C08-003A/B
• +Tableau 5 : Données démographiques et caractéristiques des patients dans les études C08-002A/B et C08-003A/B
• -Tableau 5 : Résultats d’efficacité des études prospectives dans le SHU atypique C08-002A/B et C08-003A/B
• +Tableau 6 : Résultats d’efficacité des études prospectives dans le SHU atypique C08-002A/B et C08-003A/B
• - A 26 semaines A 2 ans1 5(-17.5-28) p = 0.64 A 2 ans1
• + À 26 semaines Après 2 ans1 5(-17.5-28) p = 0.64 Après 2 ans1
• -Amélioration du DFGe ≥ 15 ml / minute / 1.73m2, n (%) (95% IC) 8 (47) (23-72) 10(59)(33-82) 1(5)(0-25) 8(40)(19-64)
• +Amélioration du DFGe ≥ 15 ml / minute / 1.73m2, n (%) (95% IC) 8 (47) (23-72) 10(59)(33-82) 1(5)(0-25) 8(40)(19-64)
• -1 à la date de point (20 Avril 2012)
• +1 à la date de point (20 avril 2012)
• -L’étude C10-004 a inclus 41 patients qui présentaient des signes de microangiopathie thrombotique (MAT). Pour être inclus, les patients devaient avoir : un taux de plaquette au-dessous de la limite inférieure de la normale (LIN), des signes d’hémolyse comme une élévation du taux de LDH sérique, et une créatininémie au-dessus de la limite supérieure de la normale sans avoir recours à la dialyse chronique. L’âge médian des patients était de 35 ans (entre 18 et 80 ans). Tous les patients inclus dans l’étude C10-004 avaient un taux d’ADAMTS-13 au-dessus de 5 %. 51 % des patients avaient une mutation identifiée d’un facteur de régulation du complément ou des auto-anticorps. Au total, 35 patients ont recu une PP ou un EP, ou une transfusion de PFC avant l’initiation de l’eculizumab. Le tableau 6 résume les caractéristiques cliniques et les caractéristiques liées à la maladie des patients à l’inclusion dans l’étude C10-004.
• -Tableau 6 : Caractéristiques des patients à l’inclusion dans l’étude clinique SHU atypique C 10-004
• +L’étude C10-004 a inclus 41 patients qui présentaient des signes de microangiopathie thrombotique (MAT). Pour être inclus, les patients devaient avoir : un taux de plaquette au-dessous de la limite inférieure de la normale (LIN), des signes d’hémolyse comme une élévation du taux de LDH sérique, et une créatininémie au-dessus de la limite supérieure de la normale sans avoir recours à la dialyse chronique. L’âge médian des patients était de 35 ans (entre 18 et 80 ans). Tous les patients inclus dans l’étude C10-004 avaient un taux d’ADAMTS-13 au-dessus de 5 %. 51 % des patients avaient une mutation identifiée d’un facteur de régulation du complément ou des auto-anticorps. Au total, 35 patients ont reçu une PP ou un EP, ou une transfusion de PFC avant l’initiation de l’eculizumab. Le tableau 6 résume les caractéristiques cliniques et les caractéristiques liées à la maladie des patients à l’inclusion dans l’étude C10-004.
• +Tableau 7 : Caractéristiques des patients à l’inclusion dans l’étude clinique SHU atypique C 10-004
• -Délai entre le diagnostic de SHU atypique et la première dose administrée dans l’étude (mois), médiane e (min, max) 0.79 (0.03, 311)
• -Délai entre l’actuelle manifestation clinique de la MAT et la première dose administrée dans l’étude (mois), médiane (min, max) 0.52 (0.03,19)
• +Délai entre le diagnostic de SHU atypique et la première dose administrée dans l’étude (mois), médiane (min, max) 0.79 (0.03, 311)
• +Délai entre l’actuelle manifestation clinique de la MAT et la première dose administrée dans l’étude (mois), médiane (min, max) 0.52 (0.03,19)
• -DFGe à l’inclusion (ml/min/1.73m2) médiane (min, max) 10 (6, 53)
• +DFGe à l’inclusion (ml/min/1,73m2) médiane (min, max) 10 (6, 53)
• -Une réduction de l’activité de la voie terminale du complément et une augmentation du taux de plaquettes par rapport à l’inclusion ont été observées après la mise sous Soliris. Soliris a réduit les signes de MAT médiée par le complément comme le montre l’augmentation du taux moyen de plaquettes entre l’inclusion et la 26ème semaine. Dans l’étude, le taux moyen de plaquettes a augmenté de 119±66x109/l à l’inclusion à 200±84x109/l à 1 semaine ; cet effet a été maintenu sur 26 semaines (taux moyen de plaquette à la semaine 26 : 252±70 x109/l). La fonction rénale, évaluée par le DFGe médian, a été améliorée lors du traitement par Soliris. 20 des 24 patients qui avaient besoin d’un traitement par dialyse à l’entrée dans l’étude ont pu arrêter la dialyse pendant la durée du traitement par Soliris. Le tableau 7 résume les résultats d’efficacité de l’étude C10-004.
• -Tableau 7 : Résultats d’éfficacité de l’étude prospective C10-004 dans le SHU atypique
• -Paramètre d’efficacité Etude SHU atypique C10-004 (N=41) A 26 semaines
• -Variation du nombre de plaquettes entre l’inclusion et la 26ième semaine (109/L) 111 (-122, 362)
• +Une réduction de l’activité de la voie terminale du complément et une augmentation du taux de plaquettes par rapport à l’inclusion ont été observées après la mise sous Soliris. Soliris a réduit les signes de MAT médiée par le complément comme le montre l’augmentation du taux moyen de plaquettes entre l’inclusion et la 26e semaine. Dans l’étude, le taux moyen de plaquettes a augmenté de 119±66x109/l à l’inclusion à 200±84x109/l à 1 semaine ; cet effet a été maintenu sur 26 semaines (taux moyen de plaquette à la semaine 26 : 252±70 x109/l). La fonction rénale, évaluée par le DFGe médian, a été améliorée lors du traitement par Soliris. 20 des 24 patients qui avaient besoin d’un traitement par dialyse à l’entrée dans l’étude ont pu arrêter la dialyse pendant la durée du traitement par Soliris. Le tableau 8 résume les résultats d’efficacité de l’étude C10-004.
• +Tableau 8 : Résultats d’éfficacité de l’étude prospective C10-004 dans le SHU atypique
• +Paramètre d’efficacité Etude SHU atypique C10-004 (N=41) Á 26 semaines
• +Variation du nombre de plaquettes entre l’inclusion et la 26e semaine (109/l) 111 (-122, 362)
• -Intervention relative à la MAT, mediane par jour (min, max) : -Avant eculizumab -Pendant le traitement par eculizumab 0.63 (0, 1.38) 0 (0, 0.58)
• +Intervention relative à la MAT, médiane par jour (min, max) : -Avant eculizumab -Pendant le traitement par eculizumab 0.63 (0, 1.38) 0 (0, 0.58)
• -Un traitement à plus long terme avec Soliris (médiane de 52 semaines, intervalle de 15 à 126 semaines) a été associé à un taux plus important d��améliorations cliniques significatives chez les patients adultes atteints de SHU atypique. Lors de la poursuite du traitement par Soliris au-delà de 26 semaines, 3 patients supplémentaires (63 % des patients au total) ont obtenu une réponse complète de la MAT et 4 patients supplémentaires (98% des patients au total) ont obtenu une normalisation hématologique. Lors de la dernière évaluation, 25 des 41 patients (61 %) avaient obtenu une amélioration du DFGe ≥ 15 ml / min / 1,73 m2 par rapport à l’inclusion.
• -Population pédiatrique atteinte de SHU atypique
• -Dans l’étude C09-001r un total de 15 patients pédiatriques (âgés de 2 mois à 12 ans) ont été traités par Soliris. 47% des patients avaient une mutation identifiée de facteur de régulation du complément ou des auto-anticorps. La durée médiane entre le diagnostic de SHU atypique et la 1ère dose de Soliris était de 14 mois (de < 1 à 110 mois). La durée médiane entre l’épisode en cours de la MAT et la 1ère dose de Soliris était d’1 mois (de < 1 à 16 mois). La durée médiane de traitement par Soliris était de 16 semaines (de 4 à 70 semaines) pour les enfants de moins de 2 ans (n=5) et de 31 semaines (de 19 à 63 semaines) pour les enfants de 2 ans à moins de 12 ans (n=10).
• -Dans l’ensemble, les résultats d’efficacité pour ces patients pédiatriques étaient en accord avec ceux observés chez les patients inclus dans les études pivots C08-002 et C08-003 (tableau 5). Aucun des patients pédiatriques n’a nécessité une nouvelle dialyse pendant le traitement par Soliris.
• -Tableau 8 – Résultats d’efficacité dans la population pédiatrique de l’étude C09-001r
• +Un traitement à plus long terme avec Soliris (médiane de 52 semaines, intervalle de 15 à 126 semaines) a été associé à un taux plus important d��améliorations cliniques significatives chez les patients adultes atteints de SHU atypique. Lors de la poursuite du traitement par Soliris au-delà de 26 semaines, 3 patients supplémentaires (63 % des patients au total) ont obtenu une réponse complète de la MAT et 4 patients supplémentaires (98 % des patients au total) ont obtenu une normalisation hématologique. Lors de la dernière évaluation, 25 des 41 patients (61 %) avaient obtenu une amélioration du DFGe ≥ 15 ml / min / 1,73 m2 par rapport à l’inclusion.
• +Population pédiatrique
• +Hémoglobinurie Paroxystique Nocturne
• +Dans l’étude M07-005, un total de 7 patients pédiatriques atteints d’HPN, avec un poids médian de 57,2 kg (entre 48,6 et 69,8 kg) et âgés de 11 à 17 ans (âge médian : 15,6 ans), ont été traités par Soliris.
• +Le traitement par eculizumab à la posologie recommandée pour la population pédiatrique a été associé à une réduction de l’hémolyse intravasculaire mesurée par les taux sériques de LDH. Une diminution significative ou une élimination du besoin en transfusion sanguine ont aussi été constatées, ainsi qu’une tendance à une amélioration globale de l’état général. L’efficacité du traitement par eculizumab chez les patients pédiatriques atteints d’HPN, apparaît cohérente avec celle observée chez les patients adultes atteints d’HPN inclus dans les études pivots (C04-001 et C04-002) (Tableaux 3 et 9)
• +Tableau 9 : Résultats d’efficacité dans la population pédiatrique de l’étude M07-005
• + P – Value
• +Moyenne (DS) Test des rangs signés de Wilcoxon
• +Variation entre la valeur de base et la valeur à 12 semaines des LDH (UI/l) -771 (914) 0.0156
• +Aire Sous la Courbe du taux de LDH (ASC LDH) (UI/l x jour) -60 634 (72.916) 0.0156
• +
• +Syndrome Hémolytique et Urémique atypique
• +Dans l’étude C09-001r un total de 15 patients pédiatriques (âgés de 2 mois à 12 ans) ont été traités par Soliris. 47 % des patients avaient une mutation identifiée de facteur de régulation du complément ou des auto-anticorps. La durée médiane entre le diagnostic de SHU atypique et la 1ère dose de Soliris était de 14 mois (de < 1 à 110 mois). La durée médiane entre l’épisode en cours de la MAT et la 1ère dose de Soliris était d’1 mois (de < 1 à 16 mois). La durée médiane de traitement par Soliris était de 16 semaines (de 4 à 70 semaines) pour les enfants de moins de 2 ans (n=5) et de 31 semaines (de 19 à 63 semaines) pour les enfants de 2 ans à moins de 12 ans (n=10).
• +Dans l’ensemble, les résultats d’efficacité pour ces patients pédiatriques étaient en accord avec ceux observés chez les patients inclus dans les études pivots C08-002 et C08-003 (tableau 6). Aucun des patients pédiatriques n’a nécessité une nouvelle dialyse pendant le traitement par Soliris.
• +Tableau 10 – Résultats d’efficacité dans la population pédiatrique de l’étude C09-001r
• -Patients avec une amélioration du DFGe ≥ 15 ml / min / 1.73 m², n (%) 2/5 (40) 6/10 (60) 8 (53)
• +Patients avec une amélioration du DFGe ≥ 15 ml / min / 1.73 m², n (%) 2 (40) 6 (60) 8 (53)
• -Chez les patients pédiatriques présentant des manifestations récentes et sévères de la MAT avant mise sous traitement, eculizumab a permis le contrôle de la MAT et une amélioration de la fonction rénale (tableau 7).
• -Chez les patients pédiatriques présentant des manifestations prolongées et sévères de la MAT avant mise sous traitement, eculizumab a permis le contrôle de la MAT. Toutefois, la fonction rénale est restée inchangée lors d’atteintes rénales irréversibles préalables (tableau 9).
• -Tableau 9 – Résultats d’efficacité dans la population pédiatrique de l’étude C09-001r en fonction de la durée des manifestations sévères de la MAT
• +Chez les patients pédiatriques présentant des manifestations récentes et sévères de la MAT avant mise sous traitement, eculizumab a permis le contrôle de la MAT et une amélioration de la fonction rénale (tableau 10).
• +Chez les patients pédiatriques présentant des manifestations prolongées et sévères de la MAT avant mise sous traitement, eculizumab a permis le contrôle de la MAT. Toutefois, la fonction rénale est restée inchangée lors d’atteintes rénales irréversibles préalables (tableau 11).
• +Tableau 11 – Résultats d’efficacité dans la population pédiatrique de l’étude C09-001r en fonction de la durée des manifestations sévères de la MAT
• -Dans l’étude C10-003, les patients inclus devaient avoir un taux de plaquettes au-dessous de la limite inférieure de la normale (LIN), des signes d’hémolyse comme une élévation du taux de LDH sérique audessus de la limite supérieure de la normale et un niveau de créatininémie ≥ 97ème percentile par rapport à l’âge sans avoir recours à la dialyse chronique. L’âge médian des patients était de 6,5 ans (entre 5 mois et 17 ans). Les patients inclus dans l’étude SHU atypique C10-003 avaient un taux d’ADAMTS-13 audessus de 5 %. 50 % des patients avaient une mutation identifiée d’un facteur de régulation du complément ou des auto-anticorps. Un total de 10 patients a reçu une PP ou un EP, ou une transfusion de PFC avant la mise sous Soliris. Le tableau 11 résume les principales caractéristiques cliniques et liées à la maladie chez les patients à l’inclusion dans l’étude C10-003.
• -Tableau 10 : Caractéristiques à l’inclusion des patients pédiatriques et adolescents inclus dans l’étude SHU atypique C10-003
• +Dans l’étude C10-003, les patients inclus devaient avoir un taux de plaquettes au-dessous de la limite inférieure de la normale (LIN), des signes d’hémolyse comme une élévation du taux de LDH sérique audessus de la limite supérieure de la normale et un niveau de créatininémie ≥ 97e percentile par rapport à l’âge sans avoir recours à la dialyse chronique. L’âge médian des patients était de 6,5 ans (entre 5 mois et 17 ans). Les patients inclus dans l’étude SHU atypique C10-003 avaient un taux d’ADAMTS-13 audessus de 5 %. 50 % des patients avaient une mutation identifiée d’un facteur de régulation du complément ou des auto-anticorps. Un total de 10 patients a reçu une PP ou un EP, ou une transfusion de PFC avant la mise sous Soliris. Le tableau 12 résume les principales caractéristiques cliniques et liées à la maladie chez les patients à l’inclusion dans l’étude C10-003.
• +Tableau 12 : Caractéristiques à l’inclusion des patients pédiatriques et adolescents inclus dans l’étude SHU atypique C10-003
• -Délai entre le diagnostic de SHU atypique et la première dose administrée dans l’étude (mois), médiane (min, max) 0.51 (0.03 – 58) 0.56 (0.03-191)
• -Délai entre la manifestation clinique actuelle de la MAT et la première dose administrée dans l’étude (mois), médiane (min, max) 0.23 (0.03 – 4) 0.2 (0.03-4)
• +Délai entre le diagnostic de SHU atypique et la première dose administrée dans l’étude (mois), médiane (min, max) 0.51 (0.03 – 58) 0.56 (0.03-191)
• +Délai entre la manifestation clinique actuelle de la MAT et la première dose administrée dans l’étude (mois), médiane (min, max) 0.23 (0.03 – 4) 0.2 (0.03-4)
• -DFGe à l’inclusion (ml/min/1.73 m2), médiane (min, max) 22 (10, 105) 22(10, 105)
• +DFGe à l’inclusion (ml/min/1,73 m2), médiane (min, max) 22 (10, 105) 22(10, 105)
• -Les patients de l’étude C10-003 ont reçu Soliris pendant au minimum 26 semaines. Après la fin de la période initiale de traitement de 26 semaines, la plupart des patients ont choisi de poursuivre le traitement de façon chronique
• -Une réduction de l’activité de la voie terminale du complément a été observée chez tous les patients après la mise sous Soliris. Soliris a réduit les signes de MAT médiée par le complément comme le montre l’augmentation du taux moyen de plaquettes entre l’inclusion et la 26ème semaine. Le taux moyen de plaquettes a augmenté de 88±42x109/l à l’inclusion à 281±123x109/l à 1 semaine ; cet effet a été maintenu sur les 26 semaines (taux moyen de plaquettes à la semaine 26 : 293±106 x109/l).
• -La fonction rénale, évaluée par le DFGe , a été améliorée lors du traitement par Soliris. 9 des 11 patients qui avaient recours à la dialyse à l’inclusion n’en avaient plus besoin au 15ème jour du traitement par Soliris. Les réponses étaient similaires quel que soit l’âge des patients allant de 5 mois à 17 ans. Dans l’étude C10-003, les réponses au traitement par Soliris étaient similaires chez les patients avec ou sans mutation identifiée des gènes codant pour les protéines régulatrices du complément ou des auto-anticorps dirigés contre le facteur H.
• -Le tableau 11 résume les résultats d’efficacité de l’étude SHU atypique C10-003.
• -Tableau 11 : Résultats d’efficacité de l’étude prospective C10-003 dans le SHU atypique
• -Paramètre d’efficacité 1 mois à < 12 ans (N=18) A 26 semaines Tous les patients (N=22) A 26 semaines
• -Normalisation Hématologique complète, n (%) Durée de la normalisation hématologique complète, médiane en semaine (min, max) 14 (78) 35 (13, 78) 18 (82) 35 (13, 78)
• +Les patients de l’étude C10-003 ont reçu Soliris pendant au minimum 26 semaines. Après la fin de la période initiale de traitement de 26 semaines, la plupart des patients ont choisi de poursuivre le traitement de façon chronique.
• +Une réduction de l’activité de la voie terminale du complément a été observée chez tous les patients après la mise sous Soliris. Soliris a réduit les signes de MAT médiée par le complément comme le montre l’augmentation du taux moyen de plaquettes entre l’inclusion et la 26e semaine. Le taux moyen de plaquettes a augmenté de 88±42x109/l à l’inclusion à 281±123x109/l à 1 semaine ; cet effet a été maintenu sur les 26 semaines (taux moyen de plaquettes à la semaine 26 : 293±106 x109/l).
• +La fonction rénale, évaluée par le DFGe a été améliorée lors du traitement par Soliris. 9 des 11 patients qui avaient recours à la dialyse à l’inclusion n’en avaient plus besoin au 15e jour du traitement par Soliris. Les réponses étaient similaires quel que soit l’âge des patients allant de 5 mois à 17 ans. Dans l’étude C10-003, les réponses au traitement par Soliris étaient similaires chez les patients avec ou sans mutation identifiée des gènes codant pour les protéines régulatrices du complément ou des auto-anticorps dirigés contre le facteur H.
• +Le tableau 13 résume les résultats d’efficacité de l’étude SHU atypique C10-003.
• +Tableau 13 : Résultats d’efficacité de l’étude prospective C10-003 dans le SHU atypique
• +Paramètre d’efficacité 1 mois à < 12 ans (N=18) À 26 semaines Tous les patients (N=22) À 26 semaines
• +Normalisation hématologique complète, n (%) Durée de la normalisation hématologique complète, médiane en semaine (min, max) 14 (78) 35 (13, 78) 18 (82) 35 (13, 78)
• -Modification du DFGe ( ≥15 ml/min/1.73•m2) à la semaine 26, médiane (min, max) 64 (0,146) 58 (0, 146)
• +Modification du DFGe (≥15 ml/min/1.73•m2) à la semaine 26, médiane (min, max) 64 (0,146) 58 (0, 146)
• -Absence de PP, EP ou Transfusion de PFC, en (%) Absence de nouvelle dialyse, n (%) IC 95% 16 (89) 18 (100) NA 20 (91) 22 (100) 85;100
• +Absence de PP, EP ou Transfusion de PFC, en (%) Absence de nouvelle dialyse, n (%) IC 95 % 16 (89) 18 (100) NA 20 (91) 22 (100) 85;100
• -1A la date de point (12 octobre 2012),avec une durée médiane de traitement par Soliris de 44 semaines (intervalle de 1 dose à 88 semaines)
• -Un traitement à plus long terme avec Soliris (médiane de 55 semaines, intervalle de 1 jour à 107 semaines) a été associé à un taux plus important d‘améliorations cliniques significatives chez les patients pédiatriques et adolescents atteints de SHU atypique. Lors de la poursuite du traitement par Soliris au-delà de 26 semaines, 1 patient supplémentaire (68 % des patients au total) a obtenu une réponse complète de la MAT et 2 patients supplémentaires (91% des patients au total) ont obtenu une normalisation hématologique. Lors de la dernière évaluation, 19 des 22 patients (86 %) avaient obtenu une amélioration du DFGe ≥ 15 ml / min / 1,73 m2 par rapport à l’inclusion. Aucun patient n’a eu besoin d’une nouvelle dialyse sous Soliris.
• +1A la date de point (12 octobre 2012), avec une durée médiane de traitement par Soliris de 44 semaines (intervalle de 1 dose à 88 semaines)
• +Un traitement à plus long terme avec Soliris (médiane de 55 semaines, intervalle de 1 jour à 107 semaines) a été associé à un taux plus important d‘améliorations cliniques significatives chez les patients pédiatriques et adolescents atteints de SHU atypique. Lors de la poursuite du traitement par Soliris au-delà de 26 semaines, 1 patient supplémentaire (68 % des patients au total) a obtenu une réponse complète de la MAT et 2 patients supplémentaires (91 % des patients au total) ont obtenu une normalisation hématologique. Lors de la dernière évaluation, 19 des 22 patients (86 %) avaient obtenu une amélioration du DFGe ≥ 15 ml / min / 1,73 m2 par rapport à l’inclusion. Aucun patient n’a eu besoin d’une nouvelle dialyse sous Soliris.
• -Métabolisme:
• +Métabolisme :
• -Élimination:
• +Élimination :
• -Chez les patients atteints d’HPN, l’activité pharmacodynamique est directement corrélée aux concentrations sériques d’ eculizumab et le maintien de taux minima ³ 35 microgrammes/ml entraîne un blocage quasi complet de l’activité hémolytique chez la majorité des patients atteints d’HPN.
• +Chez les patients atteints d’HPN, l’activité pharmacodynamique est directement corrélée aux concentrations sériques d’eculizumab et le maintien de taux minima ³ 35 microgrammes/ml entraîne un blocage quasi complet de l’activité hémolytique chez la majorité des patients atteints d’HPN.
• -La deuxième analyse pharmacocinétique de population a été conduite sur les données pharmacocinétiques à doses multiples chez 22 patients pédiatriques atteints de SHU atypique recevant la posologie recommandée de Soliris dans l’étude C10-003. La clairance et le volume de distribution de Soliris étaient dépendants du poids, ce qui conforte le schéma posologique par catégorie de poids chez les patients pédiatriques (Posologie / Mode d’emploi). Les valeurs de clairance de Soliris chez les patients pédiatriques atteints de SHU atypique étaient de 10.4, 5.3 et 2.2 ml/heure pour un poids de respectivement 70, 30 et 10 kg ; le volume de distribution correspondant était respectivement de 5.23, 2.76 et 1.21 l. La demie vie d’élimination était presque inchangée allant de 349 à 378 heures (approximativement 14.5 à 15.8 jours).
• -La clairance et la demi-vie de l’eculizumab ont été également évaluées lors d’échanges plasmatiques. Un échange plasmatique d’1 heure entraîne une réduction d’environ 50 % des concentrations d’eculizumab et la demi-vie d’élimination de l’eculizumab a été réduite de 1,3 heures. Des doses supplémentaires sont recommandées quand Soliris est administré à des patients atteints de SHU atypique recevant une PP ou un EP, ou une transfusion de PFC ((cf. « posologie / Mode d’emploi »).
• +La deuxième analyse pharmacocinétique de population a été conduite sur les données pharmacocinétiques à doses multiples chez 22 patients pédiatriques atteints de SHU atypique recevant la posologie recommandée de Soliris dans l’étude C10-003. La clairance et le volume de distribution de Soliris étaient dépendants du poids, ce qui conforte le schéma posologique par catégorie de poids chez les patients pédiatriques (Posologie / Mode d’emploi). Les valeurs de clairance de Soliris chez les patients pédiatriques atteints de SHU atypique étaient de 10,4, 5,3 et 2,2 ml/heure pour un poids de respectivement 70, 30 et 10 kg ; le volume de distribution correspondant était respectivement de 5,23, 2.76 et 1,21 l. La demie vie d’élimination était presque inchangée allant de 349 à 378 heures (approximativement 14.5 à 15,8 jours).
• +La clairance et la demi-vie de l’eculizumab ont été également évaluées lors d’échanges plasmatiques. Un échange plasmatique d’1 heure entraîne une réduction d’environ 50 % des concentrations d’eculizumab et la demi-vie d’élimination de l’eculizumab a été réduite de 1,3 heures. Des doses supplémentaires sont recommandées quand Soliris est administré à des patients atteints de SHU atypique recevant une PP ou un EP, ou une transfusion de PFC (cf. « posologie / Mode d’emploi »).
• -Aucune étude spécifique n’a été menée afin d’évaluer la pharmacocinétique de Soliris chez des populations particulières de patients atteints d’HPN en fonction du sexe, de la race, de l’âge (pédiatrique ou gériatrique) ou d’une insuffisance rénale ou hépatique.
• -
• +HPN
• +Aucune étude spécifique n’a été menée afin d’évaluer la pharmacocinétique de Soliris chez des populations particulières de patients atteints d’HPN en fonction du sexe, de la race, de l’âge (gériatrique) ou d’une insuffisance rénale ou hépatique.
• +Population pédiatrique
• +La pharmacocinétique d’eculizumab a été évaluée dans l’étude M07-005 qui a inclus 7 patients pédiatriques atteints d’HPN (âgés de 11 à moins de 18 ans).
• +Chez les adolescents, le poids était un paramètre significatif (voir les informations concernant les patients pédiatriques atteints de SHU atypique ci-dessus). Dans l’étude M07-005, la clairance de l’eculizumab était de 10,5 ml/h. Il n’existe pas de données pharmacocinétiques chez les patients atteints d’HPN avec un poids <40 kg. En raison du mécanisme pathogénétique similaire de l’HPN et du SHU atypique, on suppose que le profil PK est similaire dans les deux indications et que des posologies différentes ne sont pas indiquées.
• +SHU atypique
• +
• -Après dilution, le médicament doit être utilisé immédiatement. Toutefois, la stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre +2°C et +8 °C.
• +Après dilution, le médicament doit être utilisé immédiatement. Toutefois, la stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre +2 °C et +8 °C.
• -Soliris doit être administré par un professionnel de santé. Le traitement par Soliris ne doit pas être débuté avant qu’une vaccination contre Neisseria meningitidis n’ait été faite au moins 2 semaines avant le début de l’administration. Les patients âgés de moins de 2 ans et ceux traités par Soliris dans un délai inférieur à 2 semaines après la vaccination antiméningoccocique doivent recevoir une antibioprophylaxie appropriée, jusqu’à 2 semaines après la vaccination ( cf « Mises en garde et précautions »).
• +Soliris doit être administré par un professionnel de santé.
• -Juin 2016
• +Août 2016