• +Soliris (eculizumab) est indiqué dans le traitement des adultes atteints
• +de myasthénie acquise généralisée (MAg) réfractaire chez les patients présentant des anticorps anti-récepteur de l’acétylcholine (aRach) (voir «Propriétés / Effets»)
• -Soliris doit être administré par un professionnel de santé et sous surveillance d’un médecin ayant l’expérience de la prise en charge des patients atteints de troubles hématologiques. Les médecins traitants doivent discuter avec les patients des bénéfices et des risques du traitement par Soliris et leur remettre le guide d’information patient ainsi que la carte de surveillance patient.
• +Soliris doit être administré par un professionnel de santé et sous surveillance d’un médecin ayant l’expérience de la prise en charge des patients atteints de troubles hématologiques ou neuromusculaires. Les médecins traitants doivent discuter avec les patients des bénéfices et des risques du traitement par Soliris et leur remettre le guide d’information patient ainsi que la carte de surveillance patient.
• -Dans le syndrome hémolytique et urémique atypique (SHU atypique)
• -La posologie dans le SHU atypique chez l’adulte (≥18 ans) comporte une phase initiale de 4 semaines, suivie d’une phase d’entretien :
• +Dans le syndrome hémolytique et urémique atypique (SHU atypique) et la myasthénie acquise généralisée (MAg) réfractaire
• +La posologie dans le SHU atypique et la MAg réfractaire chez l’adulte (≥18 ans) comporte une phase initiale de 4 semaines, suivie d’une phase d’entretien :
• -Population pédiatrique
• +MAg réfractaire
• +Les données disponibles suggèrent que la réponse clinique est généralement obtenue après 12 semaines de traitement par Soliris. L’arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients qui ne présentent pas de signes de bénéfice thérapeutique au bout de 12 semaines.
• +Population pédiatrique, dans l'HPN et le SHU atypique :
• -10 à <20 kg 600 mg / semaine pendant 1 semaine 300 mg à la 2e semaine puis 300 mg toutes les 2 semaines
• -5 à <10 kg 300 mg / semaine pendant 1 semaine 300 mg à la 2e semaine puis 300 mg toutes les 3 semaines
• +10 à < 20 kg 600 mg / semaine pendant 1 semaine 300 mg à la 2e semaine puis 300 mg toutes les 2 semaines
• +5 à < 10 kg 300 mg / semaine pendant 1 semaine 300 mg à la 2e semaine puis 300 mg toutes les 3 semaines
• -Pour les patients atteints de SHU atypique, adultes, enfants et adolescents, des doses supplémentaires de Soliris sont nécessaires en cas de plasmaphérèse / d’échange plasmatique ou de transfusion de plasma frais congelé concomitant :
• +Soliris n’a pas été étudié chez les patients pédiatriques présentant une MAg réfractaire.
• +Pour les patients adultes atteints de SHU atypique et de MAg réfractaire et les patients pédiatriques atteints de SHU atypique, des doses supplémentaires de Soliris sont nécessaires en cas de plasmaphérèse / d’échange plasmatique ou de transfusion de plasma frais congelé concomitant :
• -La vaccination peut suractiver le complément. Par conséquent, les patients souffrant de maladies médiées par le complément, dont l’HPN et le SHU atypique, peuvent présenter une augmentation des signes et des symptômes de leur pathologie sous-jacente, tels qu’une hémolyse (HPN) ou une microangiopathie thrombotique (SHU atypique). Les patients doivent donc être étroitement suivis, après avoir reçu la vaccination recommandée, pour surveiller les symptômes de leur maladie.
• +La vaccination peut suractiver le complément. Par conséquent, les patients souffrant de maladies médiées par le complément, dont l’HPN, le SHU atypique et la MAg réfractaire, peuvent présenter une augmentation des signes et des symptômes de leur pathologie sous-jacente, tels qu’une hémolyse (HPN), une microangiopathie thrombotique (SHU atypique) ou une exacerbation de la myasthénie acquise (MAg réfractaire). Les patients doivent donc être étroitement suivis, après avoir reçu la vaccination recommandée, pour surveiller les symptômes de leur maladie.
• -Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, l’administration de Soliris peut entraîner des réactions lors de la perfusion ou une immunogénicité susceptible de provoquer des réactions allergiques ou d’hypersensibilité (y compris une anaphylaxie); toutefois, dans les études avec Soliris dans l’HPN, le SHU atypique ou d’autres pathologies, les troubles du système immunitaire observés dans les 48 heures suivant l’administration de Soliris n’étaient pas différents de ceux observés sous placebo. Au cours des études cliniques, aucun patient atteint d’HPN ou de SHU atypique n’a présenté de réaction à la perfusion ayant nécessité l’arrêt du traitement par Soliris. L’administration de Soliris doit être interrompue chez tous les patients présentant des réactions sévères à la perfusion; ceux-ci doivent alors recevoir un traitement médical approprié.
• +Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, l’administration de Soliris peut entraîner des réactions lors de la perfusion ou une immunogénicité susceptible de provoquer des réactions allergiques ou d’hypersensibilité (y compris une anaphylaxie); toutefois, dans les études avec Soliris dans l’HPN, le SHU atypique, la MAg réfractaire ou d’autres pathologies, les troubles du système immunitaire observés dans les 48 heures suivant l’administration de Soliris n’étaient pas différents de ceux observés sous placebo. Au cours des études cliniques, aucun patient atteint d’HPN, de SHU atypique ou de MAg réfractaire n’a présenté de réaction à la perfusion ayant nécessité l’arrêt du traitement par Soliris. L’administration de Soliris doit être interrompue chez tous les patients présentant des réactions sévères à la perfusion; ceux-ci doivent alors recevoir un traitement médical approprié.
• -Dans de rares cas, des réponses en anticorps ont été détectées chez les patients traités par Soliris au cours de toutes les études cliniques. Dans les études contrôlées versus placebo, de faibles taux d’anticorps ont été rapportés avec une fréquence (3.4%) similaire à celle observée sous placebo (4.8%). Chez des patients atteints de SHU atypique traités par Soliris, des anticorps dirigés contre Soliris ont été détectés chez 3 patients sur 100 (3%) par un test ECL.
• -Un patient atteint de SHU atypique sur 100 (1%) avait de faibles valeurs positives en anticorps neutralisants. Il n’a pas été observé de corrélation entre le développement d’anticorps et la réponse clinique ou les effets indésirables.
• +Dans de rares cas, des réponses en anticorps ont été détectées chez les patients traités par Soliris au cours de toutes les études cliniques. Dans les études contrôlées versus placebo dans l'HPN, de faibles taux d’anticorps ont été rapportés avec une fréquence (3.4%) similaire à celle observée sous placebo (4.8%). Chez des patients atteints de SHU atypique traités par Soliris, des anticorps dirigés contre Soliris ont été détectés chez 3 patients sur 100 (3%) par un test ECL.
• +Un patient atteint de SHU atypique sur 100 (1%) avait de faibles valeurs positives en anticorps neutralisants.
• +Dans une étude contrôlée versus placebo menée dans la MAg réfractaire, aucun patient (0/62) traité par Soliris n’a développé d’anticorps anti-médicament pendant la période de 26 semaines de traitement actif.
• +Il n’a pas été observé de corrélation entre le développement d’anticorps et la réponse clinique ou les effets indésirables.
• -Avant de débuter un traitement par Soliris, il est recommandé que les patients atteints d’HPN ou de SHU atypique soient vaccinés conformément aux recommandations vaccinales en vigueur. De plus, tous les patients doivent être vaccinés contre les infections à méningocoque au moins 2 semaines avant d’administrer le traitement par Soliris à moins que le risque de retarder le traitement par Soliris ne soit supérieur à celui de développer une infection à méningocoque. Les patients pour lesquels le traitement par Soliris a été initié dans un délai inférieur à 2 semaines après la vaccination antiméningococcique doivent recevoir une antibioprophylaxie appropriée, jusqu’à 2 semaines après la vaccination. Dans la mesure où ils sont disponibles, les vaccins contre les types sérologiques A, C, Y, W 135 et B sont recommandés dans la prévention des infections dues aux sérotypes méningococciques les plus souvent pathogènes (cf. (cf. «Infection à méningocoque»).
• +Avant de débuter un traitement par Soliris, il est recommandé que les patients atteints d’HPN, de SHU atypique ou de MAg réfractaire soient vaccinés conformément aux recommandations vaccinales en vigueur. De plus, tous les patients doivent être vaccinés contre les infections à méningocoque au moins 2 semaines avant d’administrer le traitement par Soliris à moins que le risque de retarder le traitement par Soliris ne soit supérieur à celui de développer une infection à méningocoque. Les patients pour lesquels le traitement par Soliris a été initié dans un délai inférieur à 2 semaines après la vaccination antiméningococcique doivent recevoir une antibioprophylaxie appropriée, jusqu’à 2 semaines après la vaccination. Dans la mesure où ils sont disponibles, les vaccins contre les types sérologiques A, C, Y, W 135 et B sont recommandés dans la prévention des infections dues aux sérotypes méningococciques les plus souvent pathogènes (cf. (cf. «Infection à méningocoque»).
• -La vaccination peut suractiver le complément. Par conséquent, les patients souffrant de maladies médiées par le complément, dont l’HPN et le SHU atypique, peuvent présenter une augmentation des signes et des symptômes de leur pathologie sous-jacente, tels qu’une hémolyse (HPN) ou une microangiopathie thrombotique (SHU atypique). Les patients doivent donc être étroitement suivis, après avoir reçu la vaccination recommandée, pour surveiller les symptômes de leur maladie.
• +La vaccination peut suractiver le complément. Par conséquent, les patients souffrant de maladies médiées par le complément, dont l’HPN, le SHU atypique et la MAG réfractaire, peuvent présenter une augmentation des signes et des symptômes de leur pathologie sous-jacente, tels qu’une hémolyse (HPN), une microangiopathie thrombotique (SHU atypique) ou une exacerbation de la myasthénie acquise (MAg réfractaire). Les patients doivent donc être étroitement suivis, après avoir reçu la vaccination recommandée, pour surveiller les symptômes de leur maladie.
• +Traitements immunosuppresseurs et anticholinestérasiques :
• +Dans les études cliniques, les patients présentant une MAg réfractaire ont poursuivi les traitements immunosuppresseurs et anticholinestérasiques pendant le traitement par Soliris. L’arrêt des traitements immunosuppresseurs et anticholinestérasiques pendant le traitement par Soliris de la MAg réfractaire n’a pas été évalué dans des études contrôlées contre placebo.
• +Dans l’étude d’extension en ouvert (étude ECU-MG-302), les médecins avaient la possibilité d’ajuster les traitements immunosuppresseurs de fond. Dans ce contexte, il a été observé une diminution de la dose quotidienne d’au moins un agent immunosuppresseur chez 47% des patients. La raison la plus fréquente de modification du traitement immunosuppresseur était l’amélioration des symptômes de la myasthénie acquise pendant le traitement par l’eculizumab. En cas d’arrêt ou de diminution des doses des traitements immunosuppresseurs et anticholinestérasiques, les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter des signes d’exacerbation de la maladie.
• +Arrêt du traitement chez les patients atteints de MAg réfractaire :
• +L’utilisation de Soliris dans le traitement de la MAg réfractaire n’a été étudiée que dans le cadre d’une administration chronique.
• +
• -Tableau 1 : Effets indésirables rapportés chez 1284 patients inclus dans toutes les études cliniques menées avec l’eculizumab, incluant des patients atteints d’HPN et de SHU atypique, ainsi qu’après la mise sur le marché
• +Tableau 1 : Effets indésirables rapportés chez 1407 patients inclus dans toutes les études cliniques menées avec l’eculizumab, incluant des patients atteints d’HPN, de SHU atypique et de MAg réfractaire, ainsi qu’après la mise sur le marché
• -Infections et infestations Pneumonie, infection des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngite, infection des voies urinaires Infection méningococciqueb, septicémie, choc septique, infection fongique, infection virale, bronchite, herpès labial, abcès, cellulite, grippe, infection gastro-intestinale, cystite, infection, sinusite, infection dentaire Infection à Aspergillusa, arthrite bactérienne, infection gonococcique des voies génito-urinaires, infection des voies respiratoires inférieures, infection à Haemophilus influenzae, impetigo, infection gingivale
• +Infections et infestations Pneumonie, infection des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngite, infection des voies urinaires, herpès labial Infection méningococciquea, septicémie, choc septique, péritonite, infection des voies respiratoires inférieures, infection fongique, infection virale, bronchite, abcès, cellulite, grippe, infection gastro-intestinale, cystite, infection, sinusite, infection dentaire Infection à Aspergillusb, arthrite bactérienneb, infection gonococcique des voies génito-urinaires, infection à Haemophilus influenzae, impetigo, infection gingivale
• -Affections gastro-intestinales Douleur abdominale, diarrhée, nausée, vomissement Péritonite, constipation, dyspepsie, météorisme abdominal Reflux gastro-œsophagien, douleur gingivale
• +Affections gastro-intestinales Douleur abdominale, diarrhée, nausée, vomissement Constipation, dyspepsie, météorisme abdominal Reflux gastro-œsophagien, douleur gingivale
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané Eruption cutanée, alopécie, prurit Urticaire, érythème, pétéchie, hyperhidrose, peau sèche Dermatite, dépigmentation cutanée
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Eruption cutanée, prurit, alopécie Urticaire, érythème, pétéchie, hyperhidrose, peau sèche Dermatite, dépigmentation cutanée
• -Affections des organes de reproduction et du sein Erection spontanée Trouble du cycle menstruel
• +Affections des organes de reproduction et du sein Erection spontanée, trouble du cycle menstruel
• -Investigations Augmentation alanine aminotransférase, aspartate aminotransférase, gamma-gamma-glutamyltransférase, hématocrite diminué, hémoglobine diminuée Test de Coombs positif
• -Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Réaction à la perfusion
• +Investigations Augmentation alanine aminotransférase, aspartate aminotransférase, gamma-gamma-glutamyltransférase, hématocrite diminué, hémoglobine diminuée Test de Coombs positifb
• +Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Réaction à la perfusion
• -aEffets indésirables identifiés après la mise sur le marché
• -bLe terme «infection méningococcique» inclut le groupe de Preferred Terms (PT) suivants : septicémie méningococcique, méningite méningococcique, infection à Neisseria
• +a = Le terme «infection méningococcique» inclut le groupe de «Preferred Terms» suivants : septicémie méningococcique, méningite méningococcique, infection à Neisseria
• +b = Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
• +
• -Dans toutes les études cliniques, incluant les études cliniques menées dans l’HPN et le SHU atypique, l’effet indésirable le plus grave était la septicémie méningococcique (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Des anticorps dirigés contre Soliris ont été détectés chez 2% des patients atteints d’HPN par un test ELISA et chez 3% des patients atteints de SHU atypique par un test ECL. Comme avec toutes les protéines, il existe un risque d’immunogénicité.
• +Dans toutes les études cliniques, incluant les études cliniques menées dans l’HPN et le SHU atypique, l’effet indésirable le plus grave était la septicémie méningococcique (cf. «Mises en garde et précautions»). Il n’a pas été rapporté d’infection méningococcique dans les études cliniques achevées menées dans la MAg réfractaire.
• +Des anticorps dirigés contre Soliris ont été détectés chez 2% des patients atteints d’HPN par un test ELISA et chez 3% des patients atteints de SHU atypique par un test ECL. Il n’a pas été observé d’anticorps anti-médicament dans les études cliniques contrôlées contre placebo menées dans la MAg réfractaire. Comme avec toutes les protéines, il existe un risque d’immunogénicité.
• +Soliris n’a pas été étudié chez les patients pédiatriques présentant une MAg réfractaire.
• +Population âgée
• +Dans l’ensemble, il n’a pas été rapporté de différences en termes de sécurité entre les patients atteints de MAg réfractaire âgés (≥65 ans) et plus jeunes (<65 ans). Voir «Propriétés / Effets».
• +
• -Des données de sécurité supplémentaires ont été obtenues au cours de 13 études cliniques incluant 982 patients traités par l’eculizumab et qui ont été menées dans six pathologies autres que l’HPN et le SHU atypique. Un patient non vacciné atteint de glomérulonéphropathie membraneuse idiopathique a présenté une méningite à méningocoque. Les effets indésirables rapportés chez les patients atteints de pathologies autres que l’HPN ou le SHU atypique étaient similaires à ceux rapportés chez les patients atteints d’HPN ou de SHU atypique (voir le tableau 1 ci-dessus). Aucun effet indésirable spécifique n’a été mis en évidence à partir de ces études cliniques.
• +Des données de sécurité supplémentaires ont été obtenues au cours de 13 études cliniques achevées incluant 856 patients traités par l’eculizumab et qui ont été menées dans six pathologies autres que l’HPN, le SHU atypique ou la MAg réfractaire. Un patient non vacciné atteint de glomérulonéphropathie membraneuse idiopathique a présenté une méningite à méningocoque. Les effets indésirables rapportés chez les patients atteints de pathologies autres que l’HPN, le SHU atypique ou la MAg réfractaire étaient similaires à ceux rapportés chez les patients atteints d’HPN, de SHU atypique ou de MAg réfractaire (voir le tableau 1 ci-dessus). Aucun effet indésirable spécifique n’a été mis en évidence à partir de ces études cliniques.
• +Chez les patients atteints de MAg réfractaire, l’activation non contrôlée de la voie terminale du complément provoque une lyse médiée par le complexe d’attaque membranaire (CAM) et une inflammation médiée par la protéine C5a au niveau de la jonction neuromusculaire, ce qui entraîne un défaut de transmission neuromusculaire. L’administration chronique de Soliris induit une inhibition immédiate, complète et maintenue de l’activité de la voie terminale du complément.
• +
• -Concentrés érythrocytaires au cours des 12 mois précédents [médiane (1er trim., 3e trim.)] 17.0 (13.5 25.0) 18.0 (12.0 24.0) 8.0 (4.0 24.0)
• +Concentrés érythrocytaires au cours des 12 mois précédents [médiane (1er trim., 3e trim.)] 17.0 (13.5/25.0) 18.0 (12.0/24.0) 8.0 (4.0/24.0)
• -Les critères d’évaluation principaux portaient sur l’évolution du nombre des plaquettes par rapport à l’inclusion dans l’étude C08-002A/B et l’absence de signe de microangiopathie thrombotique (MAT) dans l’étude C08-003A/B. Les critères d’évaluation supplémentaires portaient sur le nombre d’interventions relatives à la MAT, la normalisation hématologique, la réponse complète de la MAT, la diminution des LDH, la fonction rénale et la qualité de vie liée à l’état de santé. L’absence de signe de MAT a été définie par l’absence pendant au moins 12 semaines des critères suivants : diminution > 25 % des plaquettes par rapport à l’inclusion ; plasmaphérèse (PP) / échange plasmatique (EP) outransfusion de plasma frais congelé (PFC) ; nouvelle dialyse. Les interventions relatives à une MAT ont été définies par la nécessité d’une plasmaphérèse / d’un échange plasmatique ou d’une transfusion de plasma frais congelé et d’une nouvelle dialyse. La normalisation hématologique a été définie par la normalisation du nombre des plaquettes et des concentrations de LDH, maintenue sur au moins 2 mesures consécutives et pendant au moins 4 semaines. La réponse complète de la MAT a été définie par la normalisation hématologique et la réduction d’au moins 25% du taux sérique de créatinine, maintenues sur au moins 2 mesures consécutives et pendant au moins 4 semaines.
• +Les critères d’évaluation principaux portaient sur l’évolution du nombre des plaquettes par rapport à l’inclusion dans l’étude C08-002A/B et l’absence de signe de microangiopathie thrombotique (MAT) dans l’étude C08-003A/B. Les critères d’évaluation supplémentaires portaient sur le nombre d’interventions relatives à la MAT, la normalisation hématologique, la réponse complète de la MAT, la diminution des LDH, la fonction rénale et la qualité de vie liée à l’état de santé. L’absence de signe de MAT a été définie par l’absence pendant au moins 12 semaines des critères suivants : diminution > 25% des plaquettes par rapport à l’inclusion ; plasmaphérèse (PP) / échange plasmatique (EP) outransfusion de plasma frais congelé (PFC) ; nouvelle dialyse. Les interventions relatives à une MAT ont été définies par la nécessité d’une plasmaphérèse / d’un échange plasmatique ou d’une transfusion de plasma frais congelé et d’une nouvelle dialyse. La normalisation hématologique a été définie par la normalisation du nombre des plaquettes et des concentrations de LDH, maintenue sur au moins 2 mesures consécutives et pendant au moins 4 semaines. La réponse complète de la MAT a été définie par la normalisation hématologique et la réduction d’au moins 25% du taux sérique de créatinine, maintenues sur au moins 2 mesures consécutives et pendant au moins 4 semaines.
• -Soliris n = 17 Soliris n = 20
• +Soliris N = 17 Soliris N = 20
• - C08-002A/B n = 17 C08-003A/B n = 20
• - A 26 semaines Après 2 ans1 5 (-17.5-28) p = 0.64 \ 2 ans Après 2 ans1
• -Normalisation des plaquettes Tous les patients, n (%) (IC 95%) Patients avec un taux anormal à l’inclusion, n/n (%) 14 (82) (57-96) 13/15 (87) 15(88)(64-99) 13/15 (87) 18 (90) (68-99) 3/20 (15) 18(90)(68-99) 1/3 (33)
• -Absence de signe de MAT, n (%) (IC 95%) 15 (88) (64-99) 15(88)(64-99) 16 (80) (56-94) 19(95)(75-99)
• -Nombre d’interventions relatives à la MAT, médiane par jour (min, max) - avant traitement par eculizumab - sous traitement par eculizumab Valeur p 0.88 (0.04/1.59) 0 (0/0.31) p<0.0001 0.88 (0.04, 1.59) 0 (0, 0.31) p<0.0001 0.23 (0.05/1.09) 0 p<0.0001 0.23(0.05, 1.09) 0 p<0.0001
• -Amélioration de l’IRC ≥1 stade, n (%) (IC 95%) 10 (59) (33-82) 12(71)(44-90) 7 (35) (15-59) 12(60)(36-81)
• -Modification du DFGe, ml/min/1.73m2 : médiane (limites) 20 (-1/-98) 28(3, 82) 5 (-1/20) 11(-42, 30)
• -Amélioration du DFGe ≥15 ml/min/1.73m2, n (%) (IC 95%) 8 (47) (23-72) 10(59)(33-82) 1 (5) (0-25) 8(40)(19-64)
• -Modification de l’hémoglobine >20 g/l, n (%) (IC 95%) 11 (65) (38-86)2 13(76)(50-93) 9 (45) (23-68)3 13(65)(41-85)
• -Normalisation hématologique, n (%) (IC 95%) 13 (76) (50-93) 15(88)(64-99) 18 (90) (68-99) 18(90)(68-99)
• -Réponse complète de la MAT, n (%) (IC 95%) 11 (65) (38-86) 13(76)(50-93) 5 (25) (9-49) 11(55)(32-77)
• + C08-002A/B N = 17 C08-003A/B N = 20
• + A 26 semaines Après 2 ans1 5 (-17.5-28) p = 0.64 \ 2 ans Après 2 ans1
• +Normalisation des plaquettes Tous les patients, n (%) (IC 95%) Patients avec un taux anormal à l’inclusion, n/n (%) 14 (82) (57-96) 13/15 (87) 15 (88) (64-99) 13/15 (87) 18 (90) (68-99) 3/20 (15) 18 (90) (68-99) 1/3 (33)
• +Absence de signe de MAT, n (%) (IC 95%) 15 (88) (64-99) 15 (88) (64-99) 16 (80) (56-94) 19 (95) (75-99)
• +Nombre d’interventions relatives à la MAT, médiane par jour (min, max) - avant traitement par eculizumab - sous traitement par eculizumab Valeur p 0.88 (0.04/1.59) 0 (0/0.31) p<0.0001 0.88 (0.04/1.59) 0 (0/0.31) p<0.0001 0.23 (0.05/1.09) 0 p<0.0001 0.23 (0.05/1.09) 0 p<0.0001
• +Amélioration de l’IRC ≥1 stade, n (%) (IC 95%) 10 (59) (33-82) 12 (71) (44-90) 7 (35) (15-59) 12 (60) (36-81)
• +Modification du DFGe, ml/min/1.73m2 : médiane (limites) 20 (-1/-98) 28 (3/82) 5 (-1/20) 11(-42/30)
• +Amélioration du DFGe ≥15 ml/min/1.73m2, n (%) (IC 95%) 8 (47) (23-72) 10 (59) (33-82) 1 (5) (0-25) 8 (40) (19-64)
• +Modification de l’hémoglobine >20 g/l, n (%) (IC 95%) 11 (65) (38-86)2 13 (76) (50-93) 9 (45) (23-68)3 13 (65) (41-85)
• +Normalisation hématologique, n (%) (IC 95%) 13 (76) (50-93) 15 (88) (64-99) 18 (90) (68-99) 18 (90) (68-99)
• +Réponse complète de la MAT, n (%) (IC 95%) 11 (65) (38-86) 13 (76) (50-93) 5 (25) (9-49) 11 (55) (32-77)
• -L’étude C10-004 a inclus 41 patients qui présentaient des signes de microangiopathie thrombotique (MAT). Pour être inclus, les patients devaient avoir : Pour être inclus, les patients devaient avoir : un nombre de plaquettes au-dessous de la limite inférieure de la normale (LIN), des signes d’hémolyse comme une élévation du taux de LDH sérique, et une créatininémie au-dessus de la limite supérieure de la normale sans avoir recours à la dialyse chronique. L’âge médian des patients était de 35 ans (entre 18 et 80 ans). Tous les patients inclus dans l’étude C10-004 avaient un taux d’ADAMTS-13 au-dessus de 5%. 51% des patients avaient une mutation identifiée d’un facteur de régulation du complément ou des auto-anticorps. Au total, 35 patients ont reçu une plasmaphérèse / un échange plasmatique, une transfusion de plasma frais congelé, ou une administration de Soliris avant l’initiation de l’eculizumab. Le tableau 7 résume les caractéristiques cliniques et les caractéristiques liées à la maladie des patients à l’inclusion dans l’étude C10-004.
• +L’étude C10-004 a inclus 41 patients qui présentaient des signes de microangiopathie thrombotique (MAT). Pour être inclus, les patients devaient avoir : un nombre de plaquettes au-dessous de la limite inférieure de la normale (LIN), des signes d’hémolyse comme une élévation du taux de LDH sérique, et une créatininémie au-dessus de la limite supérieure de la normale sans avoir recours à la dialyse chronique. L’âge médian des patients était de 35 ans (entre 18 et 80 ans). Tous les patients inclus dans l’étude C10-004 avaient un taux d’ADAMTS-13 au-dessus de 5%. 51% des patients avaient une mutation identifiée d’un facteur de régulation du complément ou des auto-anticorps. Au total, 35 patients ont reçu une plasmaphérèse / un échange plasmatique, une transfusion de plasma frais congelé, ou une administration de Soliris avant l’initiation de l’eculizumab. Le tableau 7 résume les caractéristiques cliniques et les caractéristiques liées à la maladie des patients à l’inclusion dans l’étude C10-004.
• -Variation du nombre de plaquettes entre l’inclusion et la 26e semaine (109/l) 111 (-122, 362)
• -Normalisation hématologique, n (%) Durée de la normalisation hématologique, médiane en semaines (min, max) 36 (88) 46 (10, 74)
• -Réponse complète de la MAT, n (%) Durée de la réponse complète de la MAT, médiane en semaines (min, max) 23 (56) 42 (6, 74)
• -Absence de signe de MAT, n (%) IC 95% 37 (90) 77 ; 97
• -Nombre d’interventions relatives à la MAT, médiane par jour (min, max) : -Avant le traitement par eculizumab -Pendant le traitement par eculizumab 0.63 (0, 1.38) 0 (0, 0.58)
• +Variation du nombre de plaquettes entre l’inclusion et la 26e semaine (109/l) 111 (-122; 362)
• +Normalisation hématologique, n (%) Durée de la normalisation hématologique, médiane en semaines (min, max) 36 (88) 46 (10; 74)
• +Réponse complète de la MAT, n (%) Durée de la réponse complète de la MAT, médiane en semaines (min, max) 23 (56) 42 (6; 74)
• +Absence de signe de MAT, n (%) IC 95% 37 (90) 77; 97
• +Nombre d’interventions relatives à la MAT, médiane par jour (min, max) : -Avant le traitement par eculizumab -Pendant le traitement par eculizumab 0.63 (0; 1.38) 0 (0; 0.58)
• -Un traitement à plus long terme avec Soliris (médiane de 52 semaines, intervalle de 15 à 126 semaines) a été associé à un taux plus important d’améliorations cliniques significatives chez les patients adultes atteints de SHU atypique. Lors de la poursuite du traitement par Soliris au-delà de 26 semaines, 3 patients supplémentaires (63 % des patients au total) ont obtenu une réponse complète de la MAT et 4 patients supplémentaires (98 % des patients au total) ont obtenu une normalisation hématologique. Lors de la dernière évaluation, 25 des 41 patients (61%) avaient obtenu une amélioration du DFGe ≥15 ml/min/1.73 m2 par rapport à l’inclusion.
• +Un traitement à plus long terme avec Soliris (médiane de 52 semaines, intervalle de 15 à 126 semaines) a été associé à un taux plus important d’améliorations cliniques significatives chez les patients adultes atteints de SHU atypique. Lors de la poursuite du traitement par Soliris au-delà de 26 semaines, 3 patients supplémentaires (63% des patients au total) ont obtenu une réponse complète de la MAT et 4 patients supplémentaires (98% des patients au total) ont obtenu une normalisation hématologique. Lors de la dernière évaluation, 25 des 41 patients (61%) avaient obtenu une amélioration du DFGe ≥15 ml/min/1.73 m2 par rapport à l’inclusion.
• +Myasthénie acquise généralisée réfractaire
• +L’efficacité de Soliris dans le traitement des patients présentant une MAg réfractaire a été évaluée à partir des données de 139 patients inclus dans deux études prospectives contrôlées (études C08-001 et ECU-MG-301) et dans une étude d’extension en ouvert (étude ECU-MG-302).
• +L’étude ECU-MG-301 (REGAIN) était une étude de phase III multicentrique randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo d’une durée de 26 semaines de Soliris chez des patients en échec des traitements antérieurs et qui restaient symptomatiques. Cent dix-huit (118) des 125 patients (94%) ont terminé la période de traitement de 26 semaines et 117 patients (94%) ont été inclus ensuite dans l’étude ECU-MG-302, une étude d’extension de l’efficacité et de la sécurité à long terme multicentrique en ouvert, au cours de laquelle tous les patients ont reçu le traitement par Soliris.
• +Dans l’étude ECU-MG-301, des patients atteints de MAg ayant une sérologie positive pour les anticorps anti-Rach, un grade II à IV de la classification clinique de la MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America) et un score MG-ADL total ≥ 6 ont été randomisés pour recevoir Soliris (n = 62) ou le placebo (n = 63). Tous les patients inclus dans l’étude présentaient une MAg réfractaire et répondaient aux critères prédéfinis suivants :
• +1) Patients en échec d’un traitement par 2 agents immunosuppresseurs ou plus (en association ou en monothérapie) pendant au moins un an, c’est-à-dire patients continuant à présenter une altération de la capacité à effectuer les activités quotidiennes malgré les traitements immunosuppresseurs.
• +OU
• +2) Patients en échec d’au moins un traitement immunosuppresseur et nécessitant des échanges plasmatiques ou des perfusions d’immunoglobulines intraveineuses (IgIV) réguliers pour contrôler les symptômes, c’est-à-dire patients nécessitant des EP ou des transfusions d’IgIV à intervalles réguliers pour la prise en charge de la faiblesse musculaire, au moins tous les 3 mois au cours des 12 mois précédents.
• +Les patients avaient reçu un vaccin anti-méningococcique avant le début du traitement par Soliris ou ont reçu une antibioprophylaxie appropriée pendant une durée allant jusqu’à 2 semaines après la vaccination. Dans les études ECU-MG-301 et ECU-MG-302, la dose de Soliris chez les patients adultes atteints de MAg réfractaire était de 900 mg tous les 7 ± 2 jours pendant 4 semaines, suivie de 1200 mg à la semaine 5 ± 2 jours, puis de 1200 mg tous les 14 ± 2 jours pendant la durée de l’étude. Soliris était administré en perfusion intraveineuse de 35 minutes. Le tableau 9 présente les caractéristiques initiales des patients atteints de MAg réfractaire inclus dans l’étude ECU-MG-301.
• +Tableau 9: Données démographiques et caractéristiques des patients inclus dans l’étude ECU-MG-301
• + Soliris (n=62) Placebo (n=63)
• +Age lors du diagnostic de MA (ans), moyenne (min, max) 38.0 (5.9; 70.8) 38.1 (7.7; 78.0)
• +Sexe féminin, n (%) 41 (66.1) 41 (65.1)
• +Ancienneté de la MA (années), moyenne (min, max) 9.9 (1.3; 29.7) 9.2 (1.0; 33.8)
• +Score MG-ADL à l’inclusion
• +Moyenne (ET) 10.5 (3.06) 9.9 (2.58)
• +Médiane 10.0 9.0
• +Score QMG à l’inclusion
• +Moyenne (ET) 17.3 (5.10) 16.9 (5.56)
• +Médiane 17.0 16.0
• +≥3 traitements immunosuppresseurs* antérieurs depuis le diagnostic, n (%) 31 (50.0) 34 (54.0)
• +Nombre de patients ayant présenté des exacerbations depuis le diagnostic, n (%) 46 (74.2) 52 (82.5)
• +Nombre de patients ayant présenté des poussées de la MA depuis le diagnostic, n (%) 13 (21.0) 10 (15.9)
• +Antécédents d’assistance respiratoire de tout type depuis le diagnostic, n (%) 15 (24.2) 14 (22.2)
• +Antécédents d’intubation depuis le diagnostic (classe V de la MGFA), n (%) 11 (17.7) 9 (14.3)
• +
• +* Les traitements immunosuppresseurs incluaient, mais sans s’y limiter: corticoïdes, azathioprine, mycophénolate, méthotrexate, ciclosporine, tacrolimus ou cyclophosphamide.
• +Le critère d’évaluation principal de l’étude ECU-MG-301 était la variation du score total de l’échelle d’évaluation du retentissement des symptômes de la MA sur les activités quotidiennes (MG Activities of Daily Living Profile, MG-ADL – un instrument d’évaluation par le patient validé dans la MAg) à la semaine 26 par rapport au score initial. L’analyse principale du score MG-ADL était une analyse de covariance du rang le plus défavorable (Worst-Rank ANCOVA) avec un rang moyen de 56.6 pour Soliris et de 68.3 pour le placebo, sur la base des 125 patients de l’étude (p = 0.0698).
• +Le principal critère d’évaluation secondaire était la variation du score QMG (Quantitative MG Scoring System, un instrument d’évaluation par le médecin validé dans la MAg) total à la semaine 26 par rapport au score initial. L’analyse principale du score QMG était une analyse Worst-Rank ANCOVA avec un rang moyen de 54.7 pour Soliris et de 70.7 pour le placebo, sur la base des 125 patients de l’étude (p = 0.0129).
• +Le tableau 10 présente les résultats d’efficacité dans les analyses selon un modèle pour mesures répétées prédéfinies des critères d’évaluation principal et secondaires.
• +Tableau 10 : Etude ECU-MG-301 – Variation des paramètres d’efficacité entre l’inclusion et la semaine 26
• +Critères d’efficacité : variation du score total à la semaine 26 par rapport au score initial Soliris (n=62) (ETM) Placebo (n=63) (ETM) Variation dans le groupe Soliris par rapport au groupe placebo – différence de la moyenne des MC (IC à 95%) Valeur p (selon des analyses sur mesures répétées)
• +MG-ADL -4.2 (0.49) -2.3 (0.48) -1.9 (-3.3; -0.6) 0.0058
• +QMG -4.6 (0.60) -1.6 (0.59) -3.0 (-4.6; -1.3) 0.0006
• +MGC -8.1 (0.96) -4.8 (0.94) -3.4 (-6.0; -0.7) 0.0134
• +MG-QoL-15 -12.6 (1.52) -5.4 (1.49) -7.2 (-11.5; -3.0) 0.0010
• +
• +ETM = Erreur type de la moyenne; IC = intervalle de confiance; MGC = Myasthenia Gravis Composite Score; MG-QoL15 = MG Quality of Life 15
• +Dans l’étude ECU-MG-301, un répondeur clinique pour le score MG-ADL total était défini comme un patient présentant une amélioration d’au moins 3 points du score. A la semaine 26, le pourcentage de répondeurs cliniques ne recevant pas de traitement de secours était de 59.7% dans le groupe Soliris et de 39.7% dans le groupe placebo (p = 0.0229). Dans l’étude ECU-MG-301, un répondeur clinique pour le score QMG total était défini comme un patient présentant une amélioration d’au moins 5 points du score. A la semaine 26, le pourcentage de répondeurs cliniques ne recevant pas de traitement de secours était de 45.2% dans le groupe Soliris et de 19% dans le groupe placebo (p = 0.0018).
• +Le tableau 11 présente une vue d’ensemble des patients mentionnant une détérioration clinique et des patients ayant besoin d’un traitement de secours pendant les 26 semaines.
• +Tableau 11 : Détérioration clinique et traitement de secours dans l’étude ECU-MG-301
• +Paramètre Statistique Placebo (N=63) Soliris (N=62)
• +Nombre total de patients mentionnant une détérioration clinique n (%) 15 (23.8) 6 (9.7)
• +Nombre total de patients ayant besoin d’un traitement de secours n (%) 12 (19.0) 6 (9.7)
• +
• +Sur les 125 patients inclus dans l’étude ECU-MG-301, 117 patients sont entrés ensuite dans une étude d’extension à long terme (étude ECU-MG-302), au cours de laquelle ils ont tous reçu Soliris. Les patients traités précédemment par Soliris dans l’étude ECU-MG-301 ont continué à présenter un maintien de l’effet de Soliris sur tous les paramètres (scores MG-ADL, QMG, MGC et MG-QoL15) pendant 52 semaines supplémentaires de traitement par Soliris.
• +Vingt-deux (22) (17.6%) patients âgés (>65 ans) présentant une MAg réfractaire ont été traités par Soliris dans les études cliniques. Il n’a pas été observé de différences importantes liées à l'âge en termes de sécurité et d’efficacité.
• +
• -Le traitement par eculizumab à la posologie recommandée pour les enfants et adolescents a été associé à une réduction de l’hémolyse intravasculaire mesurée par les taux sériques de LDH. Une diminution significative ou une élimination du besoin en transfusion sanguine ont aussi été constatées, ainsi qu’une tendance à une amélioration globale de l’état général. L’efficacité du traitement par eculizumab chez les patients pédiatriques atteints d’HPN apparaît cohérente avec celle observée chez les patients adultes atteints d’HPN inclus dans les études pivots (C04-001 et C04-002) (tableaux 3 et 9).
• -Tableau 9 : Résultats d’efficacité dans la population pédiatrique HPN de l’étude M07-005
• +Le traitement par eculizumab à la posologie recommandée pour les enfants et adolescents a été associé à une réduction de l’hémolyse intravasculaire mesurée par les taux sériques de LDH. Une diminution significative ou une élimination du besoin en transfusion sanguine ont aussi été constatées, ainsi qu’une tendance à une amélioration globale de l’état général. L’efficacité du traitement par eculizumab chez les patients pédiatriques atteints d’HPN apparaît cohérente avec celle observée chez les patients adultes atteints d’HPN inclus dans les études pivots (C04-001 et C04-002) (tableaux 3 et 12).
• +Tableau 12 : Résultats d’efficacité dans la population pédiatrique HPN de l’étude M07-005
• -Tableau 10 : Résultats d’efficacité dans la population pédiatrique de l’étude C09-001r
• +Tableau 13: Résultats d’efficacité dans la population pédiatrique de l’étude C09-001r
• -Nombre d’interventions relatives à la MAT, médiane par jour (intervalle) -Avant le traitement par eculizumab -Pendant le traitement par eculizumab 1 (0/2) <1 (0/<1) < 1 (0.07/1.46) 0 (0/<1) <1 (0/2) 0 (0/<1)
• +Nombre d’interventions relatives à la MAT, médiane par jour (intervalle) -Avant le traitement par eculizumab -Pendant le traitement par eculizumab 1 (0/2) <1 (0/<1) < 1 (0.07/1.46) 0 (0/<1) <1 (0/2) 0 (0/<1)
• -Chez les patients pédiatriques présentant des manifestations récentes et sévères de la microangiopathie thrombotique (MAT) avant mise sous traitement, l’eculizumab a permis le contrôle de la MAT et une amélioration de la fonction rénale (tableau 10).
• -Chez les patients pédiatriques présentant des manifestations cliniques prolongées et sévères de la microangiopathie thrombotique (MAT) avant mise sous traitement, l’eculizumab a permis le contrôle de la MAT. Toutefois, la fonction rénale est restée inchangée en raison d’atteintes rénales irréversibles préalables (tableau 11).
• -Tableau 11 : Résultats d’efficacité dans la population pédiatrique de l’étude C09-001r en fonction de la durée des manifestations actuelles sévères de microangiopathie thrombotique (MAT)
• +Chez les patients pédiatriques présentant des manifestations récentes et sévères de la microangiopathie thrombotique (MAT) avant mise sous traitement, l’eculizumab a permis le contrôle de la MAT et une amélioration de la fonction rénale (tableau 13).
• +Chez les patients pédiatriques présentant des manifestations cliniques prolongées et sévères de la microangiopathie thrombotique (MAT) avant mise sous traitement, l’eculizumab a permis le contrôle de la MAT. Toutefois, la fonction rénale est restée inchangée en raison d’atteintes rénales irréversibles préalables (tableau 14).
• +Tableau 14 : Résultats d’efficacité dans la population pédiatrique de l’étude C09-001r en fonction de la durée des manifestations actuelles sévères de microangiopathie thrombotique (MAT)
• -<2 mois (n = 10) >2 mois (n = 5)
• +< 2 mois (N = 10) % Ø2 mois (N = 5) %
• -Dans l’étude, les patients inclus devaient avoir un nombre de plaquettes au-dessous de la limite inférieure de la normale (LIN), des signes d’hémolyse comme une élévation du taux de LDH sérique au-dessus de la limite supérieure de la normale (LSN) et un niveau de créatininémie ≥97e percentile par rapport à l’âge sans avoir recours à la dialyse chronique. L’âge médian des patients était de 6.5 ans (entre 5 mois et 17 ans). Les patients inclus dans l’étude SHU atypique C10-003 avaient un taux d’ADAMTS-13 au-dessus de 5%. Cinquante pour cent des patients avaient une mutation identifiée de facteur de régulation du complément ou des auto-anticorps. Un total de 10 patients a reçu une plasmaphérèse / un échange plasmatique, une transfusion de plasma frais congelé ou une dose de Soliris avant la mise sous Soliris. Le tableau 12 résume les caractéristiques cliniques et les caractéristiques liées à la maladie chez les patients à l’inclusion dans l’étude C10-003.
• -Tableau 12 : Caractéristiques des patients pédiatriques à l’inclusion dans l’étude SHU atypique C10-003
• +Dans l’étude, les patients inclus devaient avoir un nombre de plaquettes au-dessous de la limite inférieure de la normale (LIN), des signes d’hémolyse comme une élévation du taux de LDH sérique au-dessus de la limite supérieure de la normale (LSN) et un niveau de créatininémie ≥97e percentile par rapport à l’âge sans avoir recours à la dialyse chronique. L’âge médian des patients était de 6.5 ans (entre 5 mois et 17 ans). Les patients inclus dans l’étude SHU atypique C10-003 avaient un taux d’ADAMTS-13 au-dessus de 5%. Cinquante pour cent des patients avaient une mutation identifiée de facteur de régulation du complément ou des auto-anticorps. Un total de 10 patients a reçu une plasmaphérèse / un échange plasmatique, une transfusion de plasma frais congelé ou une dose de Soliris avant la mise sous Soliris. Le tableau 15 résume les caractéristiques cliniques et les caractéristiques liées à la maladie chez les patients à l’inclusion dans l’étude C10-003.
• +Tableau 15 : Caractéristiques des patients pédiatriques à l’inclusion dans l’étude SHU atypique C10-003
• -Le tableau 13 résume les résultats d’efficacité de l’étude SHU atypique C10-003.
• -Tableau 13 : Résultats d’efficacité de l’étude prospective C10-003 dans le SHU atypique
• +Le tableau 16 résume les résultats d’efficacité de l’étude SHU atypique C10-003.
• +Tableau 16 : Résultats d’efficacité de l’étude prospective C10-003 dans le SHU atypique
• -Normalisation hématologique complète, n (%) Durée de la normalisation hématologique complète, médiane en semaines (min, max) 14 (78) 35 (13, 78) 18 (82) 35 (13, 78)
• -Réponse complète de la MAT, n (%) Durée de la réponse complète de la MAT, médiane en semaines (min, max)1 11 (61) 40 (13, 78) 14 (64) 37 (13, 78)
• -Absence de signe de MAT, n (%) IC 95% 17 (94) S/O 21 (96) 77; 99
• -Nombre d’interventions relatives à la MAT, médiane par jour (min, max) : avant traitement par eculizumab, -Pendant le traitement par eculizumab S/O S/O 0,4 (0, 1.7) 0 (0, 1.01)
• +Normalisation hématologique complète, n (%) Durée de la normalisation hématologique complète, médiane en semaines (min, max) 14 (78) 35 (13; 78) 18 (82) 35 (13; 78)
• +Réponse complète de la MAT, n (%) Durée de la réponse complète de la MAT, médiane en semaines (min, max)1 11 (61) 40 (13; 78) 14 (64) 37 (13; 78)
• +Absence de signe de MAT, n (%) IC 95% 17 (94) S/O 21 (96) 77 ; 99
• +Nombre d’interventions relatives à la MAT, médiane par jour (min, max) : avant traitement par eculizumab, -Pendant le traitement par eculizumab S/O S/O 0.4 (0; 1.7) 0 (0; 1.01)
• -Modification du DFGe (≥15 ml/min/1.73 m2) à la semaine 26, médiane (min, max) 64 (0, 146) 58 (0, 146)
• +Modification du DFGe (≥15 ml/min/1.73 m2) à la semaine 26, médiane (min, max) 64 (0; 146) 58 (0; 146)
• -Un traitement à plus long terme avec Soliris (médiane de 55 semaines, intervalle de 1 jour à 107 semaines) a été associé à un taux plus important d’améliorations cliniques significatives chez les patients pédiatriques, enfants et adolescents, atteints de SHU atypique. Lors de la poursuite du traitement par Soliris au-delà de 26 semaines, 1 patient supplémentaire (68 % des patients au total) a obtenu une réponse complète de la MAT et 2 patients supplémentaires (91 % des patients au total) ont obtenu une normalisation hématologique. Lors de la dernière évaluation, 19 des 22 patients (86%) avaient obtenu une amélioration du DFGe ≥15 ml/min/1.73 m2 par rapport à l’inclusion. Aucun patient n’a eu besoin d’une nouvelle dialyse sous Soliris.
• +Un traitement à plus long terme avec Soliris (médiane de 55 semaines, intervalle de 1 jour à 107 semaines) a été associé à un taux plus important d’améliorations cliniques significatives chez les patients pédiatriques, enfants et adolescents, atteints de SHU atypique. Lors de la poursuite du traitement par Soliris au-delà de 26 semaines, 1 patient supplémentaire (68% des patients au total) a obtenu une réponse complète de la MAT et 2 patients supplémentaires (91% des patients au total) ont obtenu une normalisation hématologique. Lors de la dernière évaluation, 19 des 22 patients (86%) avaient obtenu une amélioration du DFGe ≥15 ml/min/1.73 m2 par rapport à l’inclusion. Aucun patient n’a eu besoin d’une nouvelle dialyse sous Soliris.
• +Myasthénie acquise généralisée réfractaire
• +Soliris n’a pas été évalué chez les patients pédiatriques présentant une MAg réfractaire.
• +
• -La deuxième analyse pharmacocinétique de population a été conduite sur les données pharmacocinétiques à doses multiples chez 22 patients pédiatriques atteints de SHU atypique recevant la posologie recommandée de Soliris dans l’étude C10-003. La clairance et le volume de distribution de Soliris étaient dépendants du poids, ce qui conforte le schéma posologique par catégorie de poids chez les patients pédiatriques (cf.«Posologie / Mode d’emploi»). Les valeurs de clairance de Soliris chez les patients pédiatriques atteints de SHU atypique étaient de 10.4, 5.3 et 2.2 ml/heure pour un poids de respectivement 70, 30 et 10 kg; le volume de distribution correspondant était respectivement de 5.23, 2.76 et 1.21 l. La demi-vie d’élimination était presque inchangée, allant de 349 à 378 heures (approximativement 14.5 à 15.8 jours).
• -La clairance et la demi-vie de Soliris ont été également évaluées lors d’échanges plasmatiques. Un échange plasmatique d’une heure entraîne une réduction d’environ 50 % des concentrations d’eculizumab et la demi-vie d’élimination de l’eculizumab a été réduite de 1,3 heure.
• +La deuxième analyse pharmacocinétique de population a été conduite sur les données pharmacocinétiques à doses multiples chez 22 patients pédiatriques atteints de SHU atypique recevant la posologie recommandée de Soliris dans l’étude C10-003. La clairance et le volume de distribution de Soliris étaient dépendants du poids, ce qui conforte le schéma posologique par catégorie de poids chez les patients pédiatriques (cf. «Posologie / Mode d’emploi»). Les valeurs de clairance de Soliris chez les patients pédiatriques atteints de SHU atypique étaient de 10.4, 5.3 et 2.2 ml/heure pour un poids de respectivement 70, 30 et 10 kg; le volume de distribution correspondant était respectivement de 5.23, 2.76 et 1.21 l. La demi-vie d’élimination était presque inchangée, allant de 349 à 378 heures (approximativement 14.5 à 15.8 jours).
• +La clairance et la demi-vie de Soliris ont été également évaluées lors d’échanges plasmatiques. Un échange plasmatique d’une heure entraîne une réduction d’environ 50% des concentrations d’eculizumab et la demi-vie d’élimination de l’eculizumab a été réduite de 1,3 heure.
• +Les paramètres pharmacocinétiques observés dans la population de patients présentant une MAg réfractaire concordent avec ceux observés dans les populations de patients atteints d’HPN et de SHU atypique.
• +L’activité pharmacodynamique, mesurée par des taux de protéine C5 libre < 0.5 µg/mL, est corrélée à l’inhibition quasi complète de l’activité de la voie terminale du complément dans l’HPN, le SHU atypique et la MAg réfractaire.
• +
• -HPN
• -Aucune étude dédiée n’a été menée afin d’évaluer la pharmacocinétique de Soliris chez des populations particulières de patients atteints d’HPN identifiées en fonction du sexe, de l’origine ethnique, de l’âge ( patients gériatriques) ou par la présence d’une insuffisance rénale ou hépatique.
• +HPN et MAg réfractaire
• +Aucune étude dédiée n’a été menée afin d’évaluer la pharmacocinétique de Soliris chez des populations particulières de patients atteints d’HPN ou de MAg réfractaire identifiées en fonction du sexe, de l’origine ethnique, de l’âge (patients gériatriques) ou par la présence d’une insuffisance rénale ou hépatique.
• -Chez les adolescents, le poids était un paramètre significatif (voir les informations concernant les patients pédiatriques atteints de SHU atypique ci-dessus). Dans l’étude M07-005, la clairance de l’eculizumab était de 10,5 ml/h. Il n’existe pas de données pharmacocinétiques chez les patients atteints d’HPN avec un poids < 40 kg. En raison du mécanisme pathogénétique similaire de l’HPN et du SHU atypique, on suppose que le profil pharmacocinétique est similaire dans les deux indications et que des posologies différentes ne sont pas indiquées.
• +Chez les adolescents, le poids était un paramètre significatif (voir les informations concernant les patients pédiatriques atteints de SHU atypique ci-dessus). Dans l’étude M07-005, la clairance de l’eculizumab était de 10.5 ml/h. Il n’existe pas de données pharmacocinétiques chez les patients atteints d’HPN avec un poids < 40 kg. En raison du mécanisme pathogénétique similaire de l’HPN et du SHU atypique, on suppose que le profil pharmacocinétique est similaire dans les deux indications et que des posologies différentes ne sont pas indiquées.
• -Septembre 2018
• +Octobre 2018