• -Principe actif:
• +Principe actif :
• -Excipients:
• +Excipients :
• -Indications / possibilités d’emploi
• -Soliris (eculizumab) est indiqué pour le traitement des adultes, enfants et adolescents atteints :
• -- d’hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) :
• -Le bénéfice clinique est démontré chez les patients atteints d’hémolyse avec des symptômes cliniques indiquant une forte activité de la maladie, indépendamment des antécédents de transfusions (voir Propriétés / Effets).
• -de Syndrome Hémolytique et Urémique atypique (SHU atypique) (cf. « Propriétés / Effets »).
• -Posologie / mode d'emploi
• +Indications / Possibilités d’emploi
• +Soliris (eculizumab) est indiqué pour le traitement des adultes, enfants et adolescents atteints
• +-d’hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN)
• +Le bénéfice clinique est démontré chez les patients atteints d’hémolyse avec des symptômes cliniques indiquant une forte activité de la maladie, indépendamment des antécédents de transfusions (cf. «Propriétés / Effets»).
• +--de syndrome hémolytique et urémique atypique (SHU atypique) (cf. «Propriétés / Effets»).
• +Posologie / Mode d’emploi
• -Le traitement par Soliris ne doit pas être instauré moins deux semaines après la vaccination contre Neisseria meningitidis. Les patients de moins de 2 ans et ceux qui ont reçu Soliris dans un délai inférieur à 2 semaines après la vaccination antiméningoccocique doivent recevoir une antibioprophylaxie appropriée, jusqu’à 2 semaines après la vaccination (voir « Mises en garde et Précautions »).
• +Le traitement par Soliris ne doit pas être instauré avant qu’une vaccination contre Neisseria meningitidis n’ait été faite au moins 2 semaines avant le début de l’administration. Les patients de moins de 2 ans et ceux qui ont reçu Soliris dans un délai inférieur à 2 semaines après la vaccination antiméningococcique doivent recevoir une antibioprophylaxie appropriée, jusqu’à 2 semaines après la vaccination (cf. «Mises en garde et Précautions»).
• -Dans l’Hémoglobinurie Paroxystique Nocturne (HPN) :
• -La posologie chez l’adulte (≥18 ans) comporte une phase initiale de 4 semaines, suivie d’une phase d'entretien :
• +Dans l’hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN)
• +La posologie dans l’HPN chez l’adulte (≥18 ans) comporte une phase initiale de 4 semaines, suivie d’une phase d'entretien :
• -·Phase d’entretien : 900 mg de Soliris par perfusion intraveineuse de 25 à 45 minutes à la cinquième semaine, suivie de 900 mg de Soliris par perfusion intraveineuse de 25 à 45 minutes tous les 14 jours, plus ou moins 2 jours (cf. « Propriétés / Effets »)
• -Dans le Syndrome Hémolytique et Urémique atypique (SHU atypique) :
• -La posologie dans le SHU atypique chez l’adulte (≥ 18 ans) comporte une phase initiale de 4 semaines suivie d’une phase d’entretien :
• -·Phase initiale : 900 mg de Soliris par perfusion intraveineuse de 25 à 45 minutes chaque semaine pendant les 4 premières semaines,
• -·Phase d’entretien : 1200 mg de Soliris par perfusion intraveineuse de 25 à 45 minutes à la cinquième semaine, suivie de 1200 mg de Soliris par perfusion intraveineuse de 25 à 45 minutes tous les 14 jours ± 2 jours (cf. « Propriétés / Effets »).
• -Population pédiatrique :
• +·Phase d’entretien : 900 mg de Soliris par perfusion intraveineuse de 25 à 45 minutes à la cinquième semaine, suivie de 900 mg de Soliris par perfusion intraveineuse de 25 à 45 minutes tous les 14 jours ± 2 jours (cf. «Propriétés / Effets»).
• +Dans le syndrome hémolytique et urémique atypique (SHU atypique)
• +La posologie dans le SHU atypique chez l’adulte (≥18 ans) comporte une phase initiale de 4 semaines, suivie d’une phase d’entretien :
• +·Phase initiale : 900 mg de Soliris par perfusion intraveineuse de 25 à 45 minutes chaque semaine pendant les 4 premières semaines.
• +·Phase d’entretien : 1200 mg de Soliris par perfusion intraveineuse de 25 à 45 minutes à la cinquième semaine, suivie de 1200 mg de Soliris par perfusion intraveineuse de 25 à 45 minutes tous les 14 jours ± 2 jours (cf. «Propriétés / Effets»).
• +Population pédiatrique
• -Chez les enfants et adolescents atteints d’HPN et de SHU atypique avec un poids corporel inférieur à 40 kg, le schéma posologique de Soliris est :
• - Poids du patient Phase initiale Phase d’entretien
• +Chez les enfants et adolescents atteints d’HPN et de SHU atypique avec un poids corporel inférieur à 40 kg, le schéma posologique de Soliris
• +Poids du patient Phase initiale Phase d’entretien
• -10 à < 20 kg 600 mg / semaine pendant 1 semaine 300 mg à la 2e semaine puis 300 mg toutes les 2 semaines
• -5 à < 10 kg 300 mg / semaine pendant 1 semaine 300 mg à la 2e semaine puis 300 mg toutes les 3 semaines
• +10 à <20 kg 600 mg / semaine pendant 1 semaine 300 mg à la 2e semaine puis 300 mg toutes les 2 semaines
• +5 à <10 kg 300 mg / semaine pendant 1 semaine 300 mg à la 2e semaine puis 300 mg toutes les 3 semaines
• -Pour les patients atteints de SHU atypique, adultes et pédiatriques, des doses supplémentaires de Soliris sont nécessaires en cas de plasmaphérèse (PP) ou d’échange plasmatique (EP), ou de transfusion de plasma frais congelé (PFC) concomitant :
• -Type d’intervention Dernière dose de Soliris Dose supplémentaire de Soliris après chaque intervention à type d’échange plasmatique ou de transfusion de plasma Délai pour l’administration de la dose supplémentaire de Soliris
• -Plasmaphérèse ou échange plasmatique 300 mg 300 mg à chaque séance de plasmaphérèse ou d’échange plasmatique Dans les 60 minutes après chaque séance de plasmaphérèse ou d’échange plasmatique
• -≥ 600 mg 600 mg à chaque séance de plasmaphérèse ou d’échange plasmatique
• -Transfusion de plasma frais congelé ≥ 300 mg 300 mg par perfusion de plasma frais congelé 60 minutes avant chaque perfusion de plasma frais congelé
• +Pour les patients atteints de SHU atypique, adultes, enfants et adolescents, des doses supplémentaires de Soliris sont nécessaires en cas de plasmaphérèse / d’échange plasmatique ou de transfusion de plasma frais congelé concomitant :
• +Type d’intervention Dernière dose de Soliris Dose supplémentaire de Soliris à chaque intervention à type de plasmaphérèse / d’échange plasmatique ou de transfusion de plasma Délai pour l’administration de la dose supplémentaire de Soliris
• +Plasmaphérèse ou échange plasmatique 300 mg 300 mg après chaque séance de plasmaphérèse ou d’échange plasmatique Dans les 60 minutes après chaque séance de plasmaphérèse ou d’échange plasmatique
• +≥ 600 mg 600 mg après chaque séance de plasmaphérèse ou d’échange plasmatique
• +Transfusion de plasma frais congelé ≥300 mg 300 mg par perfusion de plasma frais congelé 60 minutes avant chaque perfusion de plasma frais congelé
• -Des instructions concernant la préparation de la solution diluée figurent sous « Remarques particulières ».
• +Des instructions concernant la préparation de la solution diluée figurent sous «Remarques particulières».
• -La solution diluée de Soliris doit être administrée par voie intraveineuse en 25 à 45 minutes chez les adultes et en 1 à 4 heures chez les patients pédiatriques en utilisant une perfusion par gravité, un pousseseringue ou une pompe volumétrique. Il n’est pas nécessaire de protéger la solution diluée de Soliris de la lumière pendant son administration au patient.
• +La solution diluée de Soliris doit être administrée par voie intraveineuse en 25 à 45 minutes chez les adultes et en 1 à 4 heures chez les patients pédiatriques en utilisant une perfusion par gravité, un pousse-seringue ou une pompe volumétrique. Il n’est pas nécessaire de protéger la solution diluée de Soliris de la lumière pendant son administration au patient.
• -Insuffisance rénale : Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale. (cf. « Propriétés / Effets »).
• +Insuffisance rénale : aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (cf. «Propriétés / Effets»).
• -Surveillance du traitement
• -La surveillance des signes et symptômes de microangiopathie thrombotique (MAT) doit être réalisée chez les patients atteints de SHU atypique (cf. « Mise en garde et Précautions », « Surveillance biologique dans le SHU atypique »).
• -Il est recommandé de poursuivre le traitement par Soliris durant toute la vie du patient, à moins que l’interruption de Soliris ne soit cliniquement justifiée (cf. « Mise en garde et précautions »).
• +Surveillance du traitement : La surveillance des signes et symptômes de microangiopathie thrombotique (MAT) doit être réalisée chez les patients atteints de SHU atypique (cf. «Mises en garde et Précautions», «Surveillance biologique dans le SHU atypique»).
• +Il est recommandé de poursuivre le traitement par Soliris durant toute la vie du patient, à moins que l’interruption de Soliris ne soit cliniquement justifiée (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Hypersensibilité à l’eculizumab, aux protéines murines ou à l’un des excipients mentionnés au paragraphe « composition ».
• -Ne pas commencer de traitement par Soliris chez les patients (cf. « Mise en garde et précautions ») :
• +Hypersensibilité à l’eculizumab, aux protéines murines ou à l’un des excipients mentionnés au paragraphe «Composition».
• +Ne pas commencer de traitement par Soliris chez les patients (cf. «Mises en garde et précautions») :
• -·sans vaccination à jour contre Neisseria meningitidis (à moins qu’ils n’aient reçu une antibioprophylaxie appropriée jusqu'à 2 semaines après la vaccination).
• +·sans vaccination à jour contre Neisseria meningitidis à moins de recevoir une antibioprophylaxie appropriée jusqu'à 2 semaines après la vaccination
• -Du fait de son mécanisme d’action, l’utilisation de Soliris augmente la prédisposition du patient à une infection à méningocoque (Neisseria meningitidis). Une infection à méningocoque due à tout type sérologique peut survenir. Pour réduire le risque d’infection, tous les patients doivent être vaccinés au moins 2 semaines avant l’administration de Soliris à moins que le risque de retarder le traitement par Soliris soit supérieur à celui de développer une infection à méningocoque. Les patients pour lesquels le traitement par Soliris a été initié dans un délai inférieur à 2 semaines après la vaccination antiméningoccocique doivent recevoir une antibioprophylaxie appropriée, jusqu’à 2 semaines après la vaccination. Dans la mesure où ils sont disponibles, les vaccins contre les types sérologiques A, C, Y, W135 et B sont recommandés dans la prévention des infections dues aux sérotypes méningococciques les plus souvent pathogènes. Les patients doivent être vaccinés conformément aux recommandations vaccinales nationales.
• -La vaccination peut suractiver le complément. Par conséquent, les patients souffrant de maladies médiées par le complément, dont l’HPN et le SHU atypique, peuvent présenter une augmentation des signes et des symptômes de leur pathologie sous-jacente, tels qu’une hémolyse (HPN) ou une MAT (SHU atypique). Les patients doivent donc être étroitement suivis, après avoir reçu la vaccination recommandée, pour surveiller les symptômes de leur maladie.
• +Du fait de son mécanisme d’action, l’utilisation de Soliris augmente la prédisposition du patient à une infection à méningocoque (Neisseria meningitidis). Une infection à méningocoque due à tout type sérologique peut survenir. Pour réduire le risque d’infection, tous les patients doivent être vaccinés au moins 2 semaines avant l’administration de Soliris à moins que le risque de retarder le traitement par Soliris ne soit supérieur à celui de développer une infection à méningocoque. Les patients pour lesquels le traitement par Soliris a été initié dans un délai inférieur à 2 semaines après la vaccination antiméningococcique doivent recevoir une antibioprophylaxie appropriée, jusqu’à 2 semaines après la vaccination. Dans la mesure où ils sont disponibles, les vaccins contre les types sérologiques A, C, Y, W135 et B sont recommandés dans la prévention des infections dues aux sérotypes méningococciques les plus souvent pathogènes. Les patients doivent être vaccinés conformément aux recommandations vaccinales nationales.
• +La vaccination peut suractiver le complément. Par conséquent, les patients souffrant de maladies médiées par le complément, dont l’HPN et le SHU atypique, peuvent présenter une augmentation des signes et des symptômes de leur pathologie sous-jacente, tels qu’une hémolyse (HPN) ou une microangiopathie thrombotique (SHU atypique). Les patients doivent donc être étroitement suivis, après avoir reçu la vaccination recommandée, pour surveiller les symptômes de leur maladie.
• -Autres infections systémiques:
• -Du fait de son mécanisme d’action, le traitement par Soliris doit être administré avec précaution chez les patients présentant des infections systémiques actives. Une augmentation du nombre et de la sévérité des infections, due en particulier aux bactéries encapsulées, ne puisse être écartée. Les patients doivent être informés pour améliorer leur connaissance des infections potentiellement graves, ainsi que de leurs signes et symptômes.
• -Réactions à la perfusion:
• -Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, l’administration de Soliris peut entraîner des réactions lors de la perfusion ou une immunogénicité susceptible de provoquer des réactions allergiques ou d’hypersensibilité (y compris une anaphylaxie) ; toutefois, dans les études avec Soliris dans l’HPN, le SHU atypique ou d’autres pathologies, les troubles du système immunitaire observés dans les 48 heures suivant l’administration de Soliris n’étaient pas différents de ceux observés sous placebo. Au cours des essais cliniques, aucun patient atteint d’HPN ou de SHU atypique n’a présenté de réaction à la perfusion ayant nécessité l’arrêt du traitement par Soliris. L’administration de Soliris doit être interrompue chez tous les patients présentant des réactions sévères à la perfusion ; ceux-ci doivent alors recevoir un traitement médical approprié.
• -Immunogénicité:
• -Dans de rares cas, des réponses en anticorps ont été détectées chez les patients traités par Soliris au cours de toutes les études cliniques. Dans les études contrôlées versus placebo, de faible taux d’anticorps ont été rapportés avec une fréquence (3,4 %) similaire à celle observée sous placebo (4,8 %). Chez des patients atteints de SHU atypique traités par Soliris, des anticorps dirigés contre Soliris ont été détectés chez 3 patients sur 100 (3%) par un test ECL.
• -1 patient atteint de SHU atypique sur 100 (1%) avait de faibles valeurs positives en anticorps neutralisant. Il n’a pas été observé de corrélation entre le développement d’anticorps et la réponse clinique ou les effets indésirables.
• -Vaccination:
• -Avant de débuter un traitement par Soliris, il est recommandé que les patients atteints d��HPN ou de SHU atypique soient vaccinés conformément aux recommandations vaccinales en vigueur. De plus, tous les patients doivent être vaccinés contre les infections à méningocoque au moins 2 semaines avant d’administrer le traitement par Soliris à moins que le risque de retarder le traitement par Soliris soit supérieur à celui de développer une infection à méningocoque. Les patients pour lesquels le traitement par Soliris a été initié dans un délai inférieur à 2 semaines après la vaccination antiméningoccocique doivent recevoir une antibioprophylaxie appropriée, jusqu’à 2 semaines après la vaccination. Dans la mesure où ils sont disponibles, les vaccins contre les types sérologiques A, C, Y, W 135 et B sont recommandés dans la prévention des infections dues aux sérotypes méningococciques les plus souvent pathogènes. (cf. Infection à méningocoque).
• -Les patients âgés de moins de 18 ans doivent être vaccinés contre les infections à Haemophilus influenza et à pneumocoque, et conformément aux recommandations vaccinales nationales valables pour chaque tranche d’âge.
• -La vaccination peut suractiver le complément. Par conséquent, les patients souffrant de maladies médiées par le complément, dont l’HPN et le SHU atypique, peuvent présenter une augmentation des signes et des symptômes de leur pathologie sous-jacente, tels qu’une hémolyse (HPN) ou une MAT (SHU atypique). Les patients doivent donc être étroitement suivis, après avoir reçu la vaccination recommandée, pour surveiller les symptômes de leur maladie.
• +Autres infections systémiques :
• +Du fait de son mécanisme d’action, le traitement par Soliris doit être administré avec précaution chez les patients présentant des infections systémiques actives. Une augmentation du nombre et de la sévérité des infections, due en particulier aux bactéries encapsulées, ne peut être écartée. Les patients doivent être informés pour améliorer leur connaissance des infections potentiellement graves, ainsi que de leurs signes et symptômes.
• +Réactions à la perfusion :
• +Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, l’administration de Soliris peut entraîner des réactions lors de la perfusion ou une immunogénicité susceptible de provoquer des réactions allergiques ou d’hypersensibilité (y compris une anaphylaxie); toutefois, dans les études avec Soliris dans l’HPN, le SHU atypique ou d’autres pathologies, les troubles du système immunitaire observés dans les 48 heures suivant l’administration de Soliris n’étaient pas différents de ceux observés sous placebo. Au cours des études cliniques, aucun patient atteint d’HPN ou de SHU atypique n’a présenté de réaction à la perfusion ayant nécessité l’arrêt du traitement par Soliris. L’administration de Soliris doit être interrompue chez tous les patients présentant des réactions sévères à la perfusion; ceux-ci doivent alors recevoir un traitement médical approprié.
• +Immunogénicité :
• +Dans de rares cas, des réponses en anticorps ont été détectées chez les patients traités par Soliris au cours de toutes les études cliniques. Dans les études contrôlées versus placebo, de faibles taux d’anticorps ont été rapportés avec une fréquence (3.4%) similaire à celle observée sous placebo (4.8%). Chez des patients atteints de SHU atypique traités par Soliris, des anticorps dirigés contre Soliris ont été détectés chez 3 patients sur 100 (3%) par un test ECL.
• +Un patient atteint de SHU atypique sur 100 (1%) avait de faibles valeurs positives en anticorps neutralisants. Il n’a pas été observé de corrélation entre le développement d’anticorps et la réponse clinique ou les effets indésirables.
• +Vaccination :
• +Avant de débuter un traitement par Soliris, il est recommandé que les patients atteints d��HPN ou de SHU atypique soient vaccinés conformément aux recommandations vaccinales en vigueur. De plus, tous les patients doivent être vaccinés contre les infections à méningocoque au moins 2 semaines avant d’administrer le traitement par Soliris à moins que le risque de retarder le traitement par Soliris ne soit supérieur à celui de développer une infection à méningocoque. Les patients pour lesquels le traitement par Soliris a été initié dans un délai inférieur à 2 semaines après la vaccination antiméningococcique doivent recevoir une antibioprophylaxie appropriée, jusqu’à 2 semaines après la vaccination. Dans la mesure où ils sont disponibles, les vaccins contre les types sérologiques A, C, Y, W 135 et B sont recommandés dans la prévention des infections dues aux sérotypes méningococciques les plus souvent pathogènes (cf. (cf. «Infection à méningocoque»).
• +Les patients âgés de moins de 18 ans doivent être vaccinés contre les infections à Haemophilus influenza et à pneumocoque, conformément aux recommandations vaccinales nationales valables pour chaque tranche d’âge.
• +La vaccination peut suractiver le complément. Par conséquent, les patients souffrant de maladies médiées par le complément, dont l’HPN et le SHU atypique, peuvent présenter une augmentation des signes et des symptômes de leur pathologie sous-jacente, tels qu’une hémolyse (HPN) ou une microangiopathie thrombotique (SHU atypique). Les patients doivent donc être étroitement suivis, après avoir reçu la vaccination recommandée, pour surveiller les symptômes de leur maladie.
• -Les patients atteints d��HPN doivent être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme d’hémolyse intravasculaire, y compris un suivi des taux sériques de lactate déshydrogénase (LDH). Les patients atteints d’HPN sous Soliris doivent être surveillés de la même manière afin de dépister toute hémolyse intravasculaire par le dosage des taux de LDH ; un ajustement de la dose peut alors s’avérer nécessaire dans les limites du schéma posologique recommandé de 14 jours +/-2 jours lors de la phase d'entretien (jusqu’à 12 jours).
• +Les patients atteints d��HPN doivent être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme d’hémolyse intravasculaire, y compris un suivi des taux sériques de lactate déshydrogénase (LDH). Les patients atteints d’HPN sous Soliris doivent être surveillés de la même manière afin de dépister toute hémolyse intravasculaire par le dosage des taux de LDH; un ajustement de la dose peut alors s’avérer nécessaire dans les limites du schéma posologique recommandé de 14 jours ± 2 jours lors de la phase d'entretien (jusqu’à 12 jours).
• -La surveillance de la MAT des patients atteints de SHU atypique traités par Soliris doit être réalisée par la numération plaquettaire, le dosage des taux sériques de LDH et de créatinine ; un ajustement de la dose peut alors s’avérer nécessaire dans les limites du schéma posologique recommandé de 14 jours ± 2 jours lors de la phase d’entretien (jusqu’à 12 jours).
• +La surveillance de la microangiopathie thrombotique (MAT) des patients atteints de SHU atypique traités par Soliris doit être réalisée par la numération plaquettaire, le dosage des taux sériques de LDH et de créatinine; un ajustement de la dose peut alors s’avérer nécessaire dans les limites du schéma posologique recommandé de 14 jours ± 2 jours lors de la phase d’entretien (jusqu’à 12 jours).
• -Une interruption du traitement doit être médicalement justifiée. Les patients qui interrompent le traitement par Soliris doivent être étroitement suivis afin de dépister tout signe ou symptôme d’hémolyse intravasculaire grave. Une hémolyse grave est mise en évidence par des taux sériques de LDH supérieurs au taux de LDH avant traitement, associés à l’un des signes suivants : baisse absolue de la taille du clone HPN supérieure à 25% en une semaine ou moins (en l’absence de dilution due à la transfusion), taux d’hémoglobine < 5 g/dl ou baisse du taux d’hémoglobine > 4 g/dl en une semaine ou moins ; angor, modification de l’état mental, augmentation de 50 % du taux sérique de créatinine ou thrombose. La surveillance de tout patient interrompant le traitement par Soliris doit se poursuivre pendant au moins 8 semaines pour détecter toute hémolyse grave et toute autre réaction.
• -En cas d’apparition d’une hémolyse grave après l’arrêt du traitement par Soliris, les procédures/traitements suivants doivent être envisagés : transfusion sanguine (concentrés érythrocytaires) ou exsanguinotransfusion si le clone HPN érythrocytaire est > 50% des érythrocytes totaux, en cytométrie en flux, traitements anticoagulants, corticostéroïdes ou reprise du traitement par Soliris. Dans les études cliniques portant sur des patients atteints d’HPN, 16 patients ont interrompu le traitement par Soliris. Aucune hémolyse grave n’a été observée.
• -Interruption du traitement chez les patients atteints de SHU atypique : Une interruption du traitement doit être médicalement justifiée.
• -Des complications de MAT ont été observées chez certains patients à partir de 4 semaines après l’interruption du traitement par Soliris et jusqu’à 127 semaines. L’interruption du traitement doit être envisagée uniquement si elle est médicalement justifiée.
• -Au cours des études cliniques dans le SHU atypique, 61 patients (21 patients pédiatriques) ont interrompu le traitement par Soliris avec une période de suivi médiane de 24 semaines. 15 complications sévères de MAT ont été observées chez 12 patients après l’interruption du traitement et 2 autres complications sévères de MAT ont été observées chez 2 autres patients qui avaient reçu une posologie réduite de Soliris non conforme au schéma posologique approuvé. Les complications sévères de MAT sont survenues chez les patients indépendamment du fait qu'ils présentaient ou non une mutation génétique identifiée, un risque élevé de polymorphisme ou des auto-anticorps. D’autres complications médicales sévères sont survenues chez ces patients incluant : altération importante de la fonction rénale, hospitalisation liée à la maladie et progression au stade terminal de l’insuffisance rénale nécessitant une dialyse. Malgré la reprise du traitement par Soliris, 1 patient a progressé vers l’insuffisance rénale terminale.
• -Si les patients atteints de SHU atypique interrompent le traitement par Soliris, ils doivent être étroitement surveillés afin de dépister tout signe ou symptôme de complications sévères de MAT.
• -Après l’interruption du traitement par Soliris, la surveillance peut s’avérer insuffisante pour prévoir ou prévenir les complications sévères de MAT chez les patients atteints du SHU atypique.
• -Les complications sévères de MAT après interruption du traitement peuvent être identifiées par (i) deux des mesures suivantes ou la répétition d’une de ces mesures : baisse de la numération plaquettaire d’au moins 25 % par rapport à la valeur avant traitement ou à la valeur la plus élevée sous Soliris ; augmentation de la créatininémie d’au moins 25 % par rapport à la valeur avant traitement ou au nadir sous Soliris ; ou augmentation des LDH sériques d’au moins 25 % par rapport à la valeur avant traitement ou au nadir sous Soliris ; ou (ii) l’un des signes suivants : modification de l’état mental ou convulsions, angor ou dyspnée, ou thrombose.
• -En cas d’apparition de complications sévères de MAT après l’arrêt du traitement par Soliris, il doit être envisagé : une reprise du traitement par Soliris, un traitement symptomatique avec PP ou EP / transfusion de PFC, ou des mesures thérapeutiques appropriées selon l’organe concerné telles qu’une dialyse pour la fonction rénale, une ventilation mécanique pour la fonction respiratoire ou un traitement anticoagulant..
• -Tous les médecins ayant l’intention de prescrire Soliris doivent s’assurer qu’ils ont pris connaissance du guide de prescription médecin. Les médecins doivent discuter avec les patients des bénéfices et des risques du traitement par Soliris, et leur remettre le guide d’information patient et la carte de surveillance patient. Les patients devront être informés qu’en cas de fièvre, maux de tête accompagnés de fièvre et/ou de raideur de la nuque ou de sensibilité à la lumière, ils doivent solliciter immédiatement des soins médicaux car ces signes peuvent être évocateurs d’une infection à méningocoque.
• -Excipients:
• -Ce médicament contient 5,00 mmol de sodium par dose (1 flacon). Ceci doit être pris en compte chez les patients nécessitant un régime à apports contrôlés en sodium.
• +Une interruption du traitement doit être médicalement justifiée. Les patients atteints d’HPN qui interrompent le traitement par Soliris doivent être étroitement suivis afin de dépister tout signe ou symptôme d’hémolyse intravasculaire grave. Une hémolyse grave est mise en évidence par des taux sériques de LDH supérieurs au taux de LDH avant traitement, associés à l’un des signes suivants : baisse absolue de la taille du clone HPN supérieure à 25% en une semaine ou moins (en l’absence de dilution due à la transfusion); taux d’hémoglobine <5 g/dl ou baisse du taux d’hémoglobine >4 g/dl en une semaine ou moins; modification de l’état mental; augmentation de 50% du taux sérique de créatinine ou thrombose. La surveillance de tout patient interrompant le traitement par Soliris doit se poursuivre pendant au moins 8 semaines pour détecter toute hémolyse grave et toute autre réaction.
• +En cas d’apparition d’une hémolyse grave après l’arrêt du traitement par Soliris, les procédures/traitements suivants doivent être envisagés : En cas d’apparition d’une hémolyse grave après l’arrêt du traitement par Soliris, les procédures/traitements suivants doivent être envisagés : transfusion sanguine (concentrés érythrocytaires) ou exsanguinotransfusion si le clone HPN érythrocytaire est >50% des érythrocytes totaux, en cytométrie en flux, traitements anticoagulants, corticostéroïdes ou reprise du traitement par Soliris. Dans les études cliniques portant sur des patients atteints d’HPN, 16 patients ont interrompu le traitement par Soliris. Aucune hémolyse grave n’a été observée.
• +Interruption du traitement chez les patients atteints de SHU atypique :
• +Une interruption du traitement doit être médicalement justifiée.
• +Des complications de microangiopathie thrombotique (MAT) ont été observées chez certains patients à partir de 4 semaines après l’interruption du traitement par Soliris et jusqu’à 127 semaines. L’interruption du traitement doit être envisagée uniquement si elle est médicalement justifiée.
• +Au cours des études cliniques dans le SHU atypique, 61 patients (21 patients pédiatriques) ont interrompu le traitement par Soliris avec une période de suivi médiane de 24 semaines. 15 complications sévères de MAT ont été observées chez 12 patients après l’interruption du traitement et 2 autres complications sévères de MAT ont été observées chez 2 autres patients qui avaient reçu une posologie réduite de Soliris non conforme au schéma posologique approuvé. Les complications sévères de MAT sont survenues chez les patients indépendamment du fait qu'ils présentaient ou non une mutation génétique identifiée, un risque élevé de polymorphisme ou des auto-anticorps. D’autres complications médicales sévères sont survenues chez ces patients, incluant : altération importante de la fonction rénale, hospitalisation liée à la maladie et progression au stade terminal de l’insuffisance rénale nécessitant une dialyse. Malgré la reprise du traitement par Soliris, 1 patient a progressé vers l’insuffisance rénale terminale.
• +Si les patients atteints de SHU atypique interrompent le traitement par Soliris, ils doivent être étroitement surveillés afin de dépister tout signe de complications sévères de microangiopathie thrombotique.
• +Après l’interruption du traitement par Soliris, la surveillance peut s’avérer insuffisante pour prévoir ou prévenir les complications sévères de MAT chez les patients atteints de SHU atypique.
• +Les complications sévères de microangiopathie thrombotique après interruption du traitement peuvent être identifiées par (i) deux des mesures suivantes ou la répétition d’une de ces mesures :
• +baisse de la numération plaquettaire d’au moins 25% par rapport à la valeur avant traitement ou à la valeur la plus élevée sous Soliris; augmentation de la créatininémie d’au moins 25% par rapport à la valeur avant traitement ou au nadir sous Soliris; ou augmentation des LDH sériques d’au moins 25% par rapport à la valeur avant traitement ou au nadir sous Soliris; ou (ii) l’un des signes ou symptômes suivants : modification de l’état mental ou convulsions, angor ou dyspnée, ou thrombose.
• +En cas d’apparition de complications sévères de microangiopathie thrombotique après l’arrêt du traitement par Soliris, il doit être envisagé : une reprise du traitement par Soliris, un traitement symptomatique avec plasmaphérèse / échange plasmatique ou transfusion de plasma frais congelé, des mesures thérapeutiques appropriées telles qu’une dialyse pour la fonction rénale, une ventilation mécanique pour la fonction respiratoire ou un traitement anticoagulant.
• +Tous les médecins ayant l’intention de prescrire Soliris doivent s’assurer qu’ils ont pris connaissance du guide de prescription médecin. Les médecins doivent discuter avec les patients des bénéfices et des risques du traitement par Soliris, et leur remettre le guide d’information patient et la carte de surveillance patient. Les patients devront être informés qu’en cas de fièvre, de maux de tête accompagnés de fièvre et/ou de raideur de la nuque ou de sensibilité à la lumière, ils doivent solliciter immédiatement des soins médicaux car ces signes peuvent être évocateurs d’une infection à méningocoque.
• +Excipients :
• +Ce médicament contient 5.00 mmol de sodium par dose (1 flacon). Ceci doit être pris en compte chez les patients nécessitant un régime à apports contrôlés en sodium.
• -Grossesse:
• -Aucune donnée clinique n’est disponible chez les femmes enceintes traitées par Soliris.
• -Lors d’une exposition maternelle à l’anticorps au cours de l’organogenèse, deux cas de dysplasie rétinienne et un cas de hernie ombilicale ont été observés à la plus forte dose (cf. « Données précliniques »). Cette préparation ne devrait être administrée à la femme enceinte seulement dans les cas où cela est absolument indispensable.
• -Comme les IgG humaines traversent la barrière placentaire maternelle, l’eculizumab peut provoquer une inhibition de la voie terminale du complément dans la circulation du fœtus. Par conséquent, Soliris ne doit être administré à une femme enceinte que si son utilisation est nécessaire. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 5 mois après l’arrêt du traitement.
• -Allaitement:
• -On ne sait pas si l’eculizumab est excrété dans le lait maternel. Puisque de nombreux médicaments et immunoglobulines sont excrétés dans le lait maternel et étant donné la possibilité de réactions indésirables graves chez les nourrissons allaités, l’allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec Soliris et jusqu’à 5 mois après l’arrêt du traitement.
• +Grossesse :
• +Il n’existe pas d’études bien contrôlées menées chez des femmes enceintes traitées par l’eculizumab. Les données limitées sur l’exposition à l’eculizumab pendant la grossesse (moins de 300 grossesses) indiquent qu’il n’y a pas de risque accru de malformations fœtales ou de toxicité fœtale/néonatale. Cependant, du fait de l’absence d’études bien contrôlées, des incertitudes persistent. Par conséquent, chez les femmes enceintes, il est recommandé d’évaluer le rapport bénéfice/risque individuel avant de débuter et pendant le traitement par l’eculizumab. Si ce traitement est considéré comme nécessaire pendant la grossesse, une surveillance étroite de la mère et du fœtus conformément aux directives nationales est recommandée.
• +Aucune étude de reproduction chez l’animal n’a été réalisée avec l’eculizumab (cf. «Données précliniques»).
• +Comme les IgG humaines traversent la barrière placentaire maternelle, l’eculizumab peut provoquer une inhibition de la voie terminale du complément dans la circulation du fœtus. Par conséquent, Soliris ne doit être administré à une femme enceinte que si son utilisation est clairement nécessaire.
• +L’utilisation d’une contraception adéquate pour prévenir une grossesse pendant le traitement et pendant au moins 5 mois après la dernière administration d’eculizumab doit être envisagée chez les femmes en âge de procréer.
• +Allaitement :
• +Il n’est pas attendu d’effets sur le nouveau-né/nourrisson allaité car les données limitées disponibles suggèrent que l’eculizumab n’est pas excrété dans le lait maternel. Cependant, compte tenu des limites des données disponibles, les bénéfices de l’allaitement pour le développement et la santé de l’enfant doivent être évalués au regard du besoin clinique du traitement par l’eculizumab de la mère et des éventuels effets indésirables sur l’enfant allaité de l’eculizumab ou de la maladie sous-jacente de la mère.
• -Résumé du profil de sécurité d’emploi:
• -L’eculizumab pour le traitement de l’HPN a été étudié au cours de trois études cliniques portant sur 195 patients traités par eculizumab ; et la majorité de ces patients a participé à l’étude d’extension E05-001. Une de ces études est un essai pivot comparant un bras de traitement par eculizumab à un bras de traitement par placebo.
• -L’eculizumab pour le traitement du SHU atypique a été étudié dans 2 études cliniques prospectives contrôlées (C 08-002A/B et C08-003A/B) chez 37 patients. Des données de sécurité supplémentaires ont été collectées chez 30 patients dans une étude rétrospective (C09-001r).
• +Résumé du profil de sécurité d’emploi
• +L’eculizumab pour le traitement de l’HPN a été étudié au cours de trois études cliniques portant sur 195 patients traités par eculizumab ; et la majorité de ces patients a participé à l’étude d’extension E05-001. Dans une de ces études, le bras de traitement par eculizumab a été comparé à un bras de traitement par placebo.
• +L’eculizumab pour le traitement du SHU atypique a été étudié dans 2 études cliniques prospectives contrôlées (C08-002A/B et C08-003A/B) chez 37 patients. Des données de sécurité supplémentaires ont été collectées chez 30 patients dans une étude rétrospective (C09-001r).
• -- céphalées, sensation vertigineuse, nausées et fièvre chacun survenant chez au moins 5% des patients dans les études cliniques HPN. La plupart des céphalées n’ont pas persisté au-delà de la phase initiale d’administration de Soliris.
• --Leucopénie survenant chez au moins 10 % des patients dans les études cliniques dans le SHU atypique.
• -Tableau des effets indésirables :
• -Le tableau 1 présente les effets indésirables rapportés par les notifications spontanées et lors des essais cliniques dans l’HPN et le SHU atypique.
• -Les effets indésirables rapportés comme très fréquents (³ 1/10), fréquents (³ 1/100 et < 1/10) ou peu fréquents (³ 1/1000 et <1/100) sous eculizumab sont répertoriés par classe de système d’organe et terme préféré.
• -
• +-Céphalées, sensation vertigineuse, nausées et fièvre, chacun survenant chez au moins 5% des patients dans les études cliniques dans l’HPN. La plupart des céphalées n’ont pas persisté au-delà de la phase initiale d’administration de Soliris.
• +-Leucopénie survenant chez au moins 10% des patients dans les études cliniques dans le SHU atypique.
• -Classes de systèmes d’organes MedDRA Très fréquent (> 1/10) Fréquent (≥1/100, < 1/10) Peu Fréquent (≥ 1/1000, <1/100) Rare (≥ 1/10.000, < 1/1000)
• -Infections et infestations Pneumonie, Infection des voies respiratoires supérieures, Rhinopharyngite, Infection des voies urinaires Infection méningococciqueb, Septicémie, Choc septique, Infection fongique, Infection virale, Bronchite, Herpès labial, Abcès, Cellulite, Grippe, Infection gastro-intestinale, Cystite, Infection, Sinusite, Infection dentaire Infection à Aspergillusa, Arthrite bactérienne, Infection gonococcique des voies génito-urinaires, Infection des voies respiratoires inférieures, Infection à Haemophilus influenzae, Impetigo, Infection gingivale
• -Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes) Mélanome malin, Syndrome myélodysplasique
• -Affections hématologiques et du système lymphatique Leucopénie, Anémie Thrombocytopénie, Lymphopénie Hémolyse*, Facteur de coagulation anormal, Agglutination des globules rouges, Troubles de la coagulation
• -Affections du système immunitaire Réaction anaphylactique, Hypersensibilité
• +Classes de systèmes d’organes MedDRA Très fréquent (≥ 1/10) Fréquent (≥ 1/100, < 1/10) Peu fréquent (≥ 1/1'000, < 1/100) Rare (≥ 1/10'000, < 1/1'000)
• +Infections et infestations Pneumonie, infection des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngite, infection des voies urinaires Infection méningococciqueb, septicémie, choc septique, infection fongique, infection virale, bronchite, herpès labial, abcès, cellulite, grippe, infection gastro-intestinale, cystite, infection, sinusite, infection dentaire Infection à Aspergillusa, arthrite bactérienne, infection gonococcique des voies génito-urinaires, infection des voies respiratoires inférieures, infection à Haemophilus influenzae, impetigo, infection gingivale
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes) Mélanome malin, syndrome myélodysplasique
• +Affections hématologiques et du système lymphatique Leucopénie, anémie Thrombocytopénie, lymphopénie Hémolyse*, facteur de coagulation anormal, agglutination des globules rouges, troubles de la coagulation
• +Affections du système immunitaire Réaction anaphylactique, hypersensibilité
• -Affections psychiatriques Insomnie Anxiété, Dépression, Troubles de l’humeur Rêves anormaux, Trouble du sommeil
• -Affections du système nerveux Céphalée Sensation vertigineuse, Dysgueusie, Tremblement Paresthésie Syncope
• +Affections psychiatriques Insomnie Anxiété, dépression, troubles de l’humeur Rêves anormaux, trouble du sommeil
• +Affections du système nerveux Céphalée Sensation vertigineuse, dysgueusie, tremblement Paresthésie Syncope
• -Affections de l’oreille et du labyrinthe Acouphène, Vertige
• -Affections cardiaques Palpitation
• -Affections vasculaires Hypertension Hypertension artérielle accélérée, Hypotension, Bouffées de chaleur, Trouble veineux Hématome
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Douleur oropharyngée, Toux Dyspnée, Epistaxis, Irritation de la gorge, Congestion nasale, Rhinorrhée
• -Affections gastro-intestinales Douleur abdominale, Diarrhée, Nausée, Vomissement Péritonite, Constipation, Dyspepsie, Météorisme abdominal Reflux gastro-œsophagien, Douleur gingivale
• +Affections de l’oreille et du labyrinthe Acouphène, vertige
• +Affections cardiaques Palpitations
• +Affections vasculaires Hypertension Hypertension artérielle accélérée, hypotension, bouffées de chaleur, trouble veineux Hématome
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Douleur oropharyngée, toux Dyspnée, épistaxis, irritation de la gorge, congestion nasale, rhinorrhée
• +Affections gastro-intestinales Douleur abdominale, diarrhée, nausée, vomissement Péritonite, constipation, dyspepsie, météorisme abdominal Reflux gastro-œsophagien, douleur gingivale
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané Eruption cutanée, Alopécie, Prurit Urticaire, Erythème, Pétéchie, Hyperhidrose, Peau sèche Dermatite, Dépigmentation cutanée
• -Affections musculo-squelettiques et systémiques Arthralgie, Myalgie, Douleur des extrémités Spasme musculaire, Douleur osseuse, Lombalgie, Douleur de la nuque, Tuméfaction articulaire Trismus
• -Affections du rein et des voies urinaires Atteinte de la fonction rénale, Dysurie Hématurie
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Eruption cutanée, alopécie, prurit Urticaire, érythème, pétéchie, hyperhidrose, peau sèche Dermatite, dépigmentation cutanée
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques Arthralgie, myalgie, douleur des extrémités Spasme musculaire, douleur osseuse, lombalgie, douleur de la nuque, tuméfaction articulaire Trismus
• +Affections du rein et des voies urinaires Atteinte de la fonction rénale, dysurie Hématurie
• -Troubles généraux et anomalies au site d’administration Fièvre, Frissons, Fatigue, Syndrome grippal Œdème, Gêne thoracique, Asthénie, Douleur thoracique, Douleurs au site d’injection Extravasion, Paresthésie au site de perfusion, Sensation de chaleur
• -Investigations Augmentation ALAT (alanine aminotransférase), ASAT (aspartate aminotransférase), gamma-GT (gammaglutamyltransférase), Hématocrite diminué, Hémoglobine diminuée Test de Coombs positif
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration Fièvre, frissons, fatigue, syndrome grippal Œdème, gêne thoracique, asthénie, douleur thoracique, douleurs au site de perfusion Extravasation, paresthésie au site de perfusion, sensation de chaleur
• +Investigations Augmentation alanine aminotransférase, aspartate aminotransférase, gamma-gamma-glutamyltransférase, hématocrite diminué, hémoglobine diminuée Test de Coombs positif
• -*Voir paragraphe Description de certains effets indésirables
• +*Voir le paragraphe «Description de certains effets indésirables»
• -bLe terme « infection méningococcique » inclut le groupe de Preferred Terms (PT) suivants: septicémie méningococcique, méningite méningococcique, infection à Neisseria
• -Description de certains effets indésirables:
• -Dans toutes les études cliniques, incluant les études cliniques menées dans l’HPN et le SHU atypique, l’effet indésirable le plus grave était la septicémie méningococcique (cf. « Mises en garde et précautions »).
• -Des anticorps dirigés contre Soliris ont été détectés chez 2 % des patients atteints d’HPN par un test ELISA et chez 3 % des patients atteints de SHU atypique par un test ECL. Comme avec toutes les protéines, il existe un risque d’immunogénicité.
• -Des cas d’hémolyse ont été rapportés lors de report ou annulation de perfusions de Soliris dans les études cliniques dans l’HPN (cf. « Mises en garde et précautions »).
• -Des cas de complications de MAT ont été rapportés lors d’omission ou de retard de la perfusion de Soliris dans les études cliniques dans le SHU atypique (cf. « Mises en garde et précautions »).
• -Population pédiatrique :
• -Chez 7 enfants et adolescents atteints d’HPN (âgés de 11 ans à moins de 18 ans) inclus dans l’étude pédiatrique M07-005, le profil de sécurité apparait similaire à celui observé chez les patients adultes. L’effet indésirable le plus fréquent rapporté dans la population pédiatrique était la céphalée.
• -Chez les patients atteints de SHU atypique, le profil de sécurité chez l’adolescent (âgé de 12 à moins de 18 ans) est cohérent avec celui observé chez l’adulte. Chez les patients pédiatriques atteints de SHU atypique (âgés de 2 mois à moins de 18 ans) inclus dans les études C08-002, C08-003, C09-001r et C10-003 le profil de sécurité apparait similaire à celui observé chez l’adulte atteints de SHU atypique. Le profil de sécurité dans les différents sous-groupes d’âge pédiatriques apparait similaire
• +bLe terme «infection méningococcique» inclut le groupe de Preferred Terms (PT) suivants : septicémie méningococcique, méningite méningococcique, infection à Neisseria
• +Description de certains effets indésirables
• +Dans toutes les études cliniques, incluant les études cliniques menées dans l’HPN et le SHU atypique, l’effet indésirable le plus grave était la septicémie méningococcique (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Des anticorps dirigés contre Soliris ont été détectés chez 2% des patients atteints d’HPN par un test ELISA et chez 3% des patients atteints de SHU atypique par un test ECL. Comme avec toutes les protéines, il existe un risque d’immunogénicité.
• +Des cas d’hémolyse ont été rapportés lors d’omission ou de retard de la perfusion de Soliris dans les études cliniques dans l’HPN (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Des cas de complications de microangiopathie thrombotique (MAT) ont été rapportés lors d’omission ou de retard de la perfusion de Soliris dans les études cliniques dans le SHU atypique (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Population pédiatrique
• +Chez 7 enfants et adolescents atteints d’HPN (âgés de 11 ans à moins de 18 ans) inclus dans l’étude pédiatrique M07-005, le profil de sécurité apparait similaire à celui observé chez les patients adultes. L’effet indésirable le plus fréquent rapporté chez les enfants et adolescents était la céphalée.
• +Chez les patients atteints de SHU atypique, le profil de sécurité chez l’adolescent (âgé de 12 ans à moins de 18 ans) est cohérent avec celui observé chez l’adulte. Chez les patients pédiatriques atteints de SHU atypique (âgés de 2 mois à moins de 18 ans) inclus dans les études C08-002, C08-003, C09-001r et C10-003, le profil de sécurité apparait similaire à celui observé chez l’adulte atteint de SHU atypique.
• +Le profil de sécurité dans les différents sous-groupes d’âge pédiatriques apparait similaire.
• -Des données de sécurité supplémentaires ont été obtenues au cours de 13 études cliniques incluant 982 patients exposés à l’eculizumab et qui ont été menées dans six pathologies autres que l’HPN et le SHU atypique. Un patient non vacciné avec le diagnostic de glomérulonéphropathie membraneuse idiopathique a présenté une méningite à méningocoque. Les effets indésirables rapportés chez les patients atteints de pathologies autres que l’HPN ou le SHU atypique étaient similaires à ceux rapportés chez les patients atteints d’HPN ou de SHU atypique (voir le tableau 1 ci-dessus). Aucun effet indésirable spécifique n’a été mis en évidence à partir de ces études cliniques.
• +Des données de sécurité supplémentaires ont été obtenues au cours de 13 études cliniques incluant 982 patients traités par l’eculizumab et qui ont été menées dans six pathologies autres que l’HPN et le SHU atypique. Un patient non vacciné atteint de glomérulonéphropathie membraneuse idiopathique a présenté une méningite à méningocoque. Les effets indésirables rapportés chez les patients atteints de pathologies autres que l’HPN ou le SHU atypique étaient similaires à ceux rapportés chez les patients atteints d’HPN ou de SHU atypique (voir le tableau 1 ci-dessus). Aucun effet indésirable spécifique n’a été mis en évidence à partir de ces études cliniques.
• -Code ATC: L04AA25
• -Soliris est un anticorps humanisé monoclonal recombinant IgG2/4k qui se lie à la protéine C5 du complément et inhibe l’activation de la voie terminale du complément. L’anticorps Soliris contient des régions constantes humaines et des régions murines déterminant la complémentarité greffées sur les régions variables humaines des chaînes légères et lourdes. Soliris est composé de deux chaînes lourdes de 448 acides aminés et de deux chaînes légères de 214 acides aminés ; son poids moléculaire est d’environ 148 kDa.
• -Soliris est produit dans un système d’expression de myélome murin (lignée cellulaire NS0) et purifié par chromatographie d’affinité et d’échanges d’ions. Le procédé de fabrication du produit vrac comprend également des étapes spécifiques d’inactivation et de suppression virale.
• +Code ATC : L04AA25
• +Soliris est un anticorps humanisé monoclonal recombinant IgG2/4k qui se lie à la protéine C5 du complément et inhibe l’activation de la voie terminale du complément. L’anticorps Soliris contient des régions constantes humaines et des régions murines déterminant la complémentarité greffées sur les régions variables humaines des chaînes légères et lourdes. Soliris est composé de deux chaînes lourdes de 448 acides aminés et de deux chaînes légères de 214 acides aminés; son poids moléculaire est d’environ 148 kDa.
• +Soliris est produit dans un système d’expression de myélome murin (lignée cellulaire NS0) et purifié par chromatographie d’affinité et d’échanges d’ions. Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse comprend également des étapes spécifiques d’inactivation et de suppression virale.
• -L’eculizumab, principe actif de Soliris, est un inhibiteur de la voie terminale du complément qui se lie de manière spécifique à la protéine C5 du complément avec une affinité élevée, inhibant ainsi son clivage en C5a et C5b et empêchant la formation du complexe C5b-9 de la voie terminale du complément. L’eculizumab préserve les protéines de la voie proximale du complément qui sont essentielles à l’opsonisation des microorganismes et à la clairance des complexes immuns.
• +L’eculizumab, principe actif de Soliris, est un inhibiteur de la voie terminale du complément qui se lie de manière spécifique à la protéine C5 du complément avec une affinité élevée, inhibant ainsi son clivage en C5a et C5b et empêchant la formation du complexe terminal du complément C5b-9. L’eculizumab préserve les protéines de la voie proximale du complément qui sont essentielles à l’opsonisation des microorganismes et à la clairance des complexes immuns.
• +Chez les patients atteints d’HPN, Soliris inhibe l’activation non contrôlée de la voie terminale du complément et l’hémolyse intravasculaire induite.
• +
• -Dans l’HPN l’administration de Soliris a conduit à une réduction rapide et durable de l’activité hémolytique induite par le complément.
• -Chez les patients atteints de SHU atypique, Soliris inhibe l’activation non contrôlée de la voie terminale du complément et la MAT induite.
• -Tous les patients traités par Soliris à la posologie recommandée ont montré une diminution rapide et durable de l’activité de la voie terminale du complément. Chez tous les patients atteints de SHU atypique, des concentrations sériques d’eculizumab d’environ 50 à 100 microgrammes/ml suffisent à une inhibition quasi complète de l’activité de la voie terminale du complément.
• -Dans le SHU atypique, l’administration chronique de Soliris conduit à une réduction rapide et durable de la MAT induite par le complément.
• +Dans l’HPN, l’administration chronique de Soliris a conduit à une réduction rapide et durable de l’activité hémolytique induite par le complément. Chez les patients atteints de SHU atypique, Soliris inhibe l’activation non contrôlée de la voie terminale du complément et la microangiopathie thrombotique induite.
• +Tous les patients atteints de SHU atypique traités par Soliris à la posologie recommandée ont montré une diminution rapide et durable de l’activité de la voie terminale du complément. Chez tous les patients atteints de SHU atypique, des concentrations sériques d’eculizumab d’environ 50 à 100 microgrammes/ml suffisent à une inhibition quasi complète de l’activité de la voie terminale du complément.
• +Dans le SHU atypique, l’administration chronique de Soliris a conduit à une réduction rapide et durable de la microangiopathie thrombotique induite par le complément.
• -Hémoglobinurie Paroxystique Nocturne
• -La sécurité et l’efficacité de Soliris chez les patients atteints d’HPN présentant une hémolyse ont été évaluées au cours d’un essai de 26 semaines en double aveugle, randomisé et contrôlé contre placebo (C04-001). Les patients atteints de HPN ont été également traités par Soliris dans le cadre d’une étude de 52 semaines à un seul bras (C04-002) et dans une étude d’extension à long terme (E05-001). Les patients avaient reçu une vaccination méningococcique avant le début du traitement par Soliris. Dans toutes les études, la dose d’eculizumab était de 600 mg tous les 7 jours ± 2 jours pendant 4 semaines, suivie de 900 mg 7 jours ± 2 jours plus tard, puis 900 mg tous les 14 jours ± 2 jours pendant la durée de l’étude. Soliris a été administré par perfusion intraveineuse de 25 à 45 minutes. Un registre observationnel noninterventionnel des patients atteints d’HPN (M07-001) a également été mis en place pour caractériser l’évolution naturelle de l’HPN chez les patients non traités par Soliris et pour caractériser les résultats cliniques des patients traités par Soliris.
• -Dans l’étude C04-001 (TRIUMPH), des patients atteints d’HPN ayant reçu au moins 4 transfusions au cours des 12 mois précédents, avec au moins 10 % de cellules HPN confirmé par une cytométrie en flux et dont la numération plaquettaire était d’au moins 100 000/microlitre, ont été randomisés soit dans le groupe Soliris (n = 43) soit dans le groupe placebo (n = 44). Avant la randomisation, tous les patients ont participé à une période d’observation initiale pour confirmer le besoin d’une transfusion de globules rouges et identifier la concentration d’hémoglobine (le point de référence) qui définirait les résultats de stabilisation de l’hémoglobine et de transfusion de chaque patient. Le point de référence de l’hémoglobine était inférieur ou égal à 9 g/dl chez les patients symptomatiques et inférieur ou égal à 7 g/dl chez les patients asymptomatiques. Les critères principaux d’efficacité étaient la stabilisation de l’hémoglobine (patients conservant une concentration en hémoglobine supérieure au point de référence de l’hémoglobine et n’ayant eu recours à aucune transfusion pendant les 26 semaines) et le recours à une transfusion sanguine. Les critères secondaires pertinents étaient la fatigue et la qualité de vie liée à l’état de santé. L’hémolyse était contrôlée principalement par la mesure des taux sériques de LDH et le pourcentage de globules rouges HPN était contrôlé par cytométrie en flux. Les patients recevant des anticoagulants et des corticostéroïdes systémiques à l’état basal ont poursuivi ces traitements. Les principales caractéristiques démographiques initiales étaient comparables (cf. tableau 2).
• -Dans l’étude non contrôlée C04-002 (SHEPHERD), des patients atteints d’HPN ayant reçu au moins une transfusion au cours des 24 mois précédents et dont la numération plaquettaire était d’au moins 30 000/microlitre ont reçu Soliris pendant 52 semaines. Les médicaments concomitants comportaient des agents antithrombotiques chez 63 % des patients et des corticostéroïdes systémiques chez 40 % des patients. Les caractéristiques démographiques initiales sont présentées dans le tableau 2.
• -Tableau 2 : données démographiques et caractéristiques des patients dans les études C04-001 et C04-002
• +Hémoglobinurie paroxystique nocturne
• +La sécurité et l’efficacité de Soliris chez les patients atteints d’HPN présentant une hémolyse ont été évaluées au cours d’une étude de 26 semaines en double aveugle, randomisée et contrôlée contre placebo (C04-001). Les patients atteints d’HPN ont été également traités par Soliris dans le cadre d’une étude de 52 semaines à un seul bras (C04-002) et dans une étude d’extension à long terme (E05-001). Les patients avaient reçu une vaccination méningococcique avant le début du traitement par Soliris. Dans toutes les études, la dose d’eculizumab était de 600 mg tous les 7 jours ± 2 jours pendant 4 semaines, suivie de 900 mg 7 jours 2 jours plus tard, puis 900 mg tous les 14 jours ± 2 jours pendant la durée de l’étude. Soliris a été administré par perfusion intraveineuse de 25 à 45 minutes. Un registre observationnel non interventionnel des patients atteints d’HPN (M07-001) a également été mis en place pour caractériser l’évolution naturelle de l’HPN chez les patients non traités par Soliris et pour caractériser les résultats cliniques des patients traités par Soliris.
• +C04-001 (TRIUMPH), des patients atteints d’HPN ayant reçu au moins 4 transfusions au cours des 12 mois précédents, avec au moins 10% de cellules HPN confirmé par une cytométrie en flux et dont la numération plaquettaire était d’au moins 100'000/microlitre, ont été randomisés soit dans le groupe Soliris (n=43) soit dans le groupe placebo (n=44). Avant la randomisation, tous les patients ont participé à une période d’observation initiale pour confirmer le besoin d’une transfusion de globules rouges et identifier la concentration d’hémoglobine (le point de référence) qui définirait les résultats de stabilisation de l’hémoglobine et de transfusion de chaque patient. Le point de référence de l’hémoglobine était inférieur ou égal à 9 g/dl chez les patients symptomatiques et inférieur ou égal à 7 g/dl chez les patients asymptomatiques. Les critères principaux d’efficacité étaient la stabilisation de l’hémoglobine (patients conservant une concentration en hémoglobine supérieure au point de référence de l’hémoglobine et n’ayant eu recours à aucune transfusion pendant les 26 semaines) et le recours à une transfusion sanguine. Les critères secondaires pertinents étaient la fatigue et la qualité de vie liée à l’état de santé. L’hémolyse était contrôlée principalement par la mesure des taux sériques de LDH et le pourcentage de globules rouges HPN était contrôlé par cytométrie en flux. Les patients recevant des anticoagulants et des corticostéroïdes systémiques à l’état basal ont poursuivi ces traitements. Les principales caractéristiques démographiques initiales étaient comparables dans les deux bras de traitement (cf. tableau 2).
• +Dans l’étude non contrôlée C04-002 (SHEPHERD), des patients atteints d’HPN ayant reçu au moins une transfusion au cours des 24 mois précédents et dont la numération plaquettaire était d’au moins 30'000/microlitre ont reçu Soliris pendant 52 semaines. Les médicaments concomitants comportaient des agents antithrombotiques chez 63% des patients et des corticostéroïdes systémiques chez 40% des patients. Les caractéristiques démographiques initiales sont présentées dans le tableau 2.
• +Tableau 2 : Données démographiques et caractéristiques des patients dans les études C04-001 et C04-002
• -Âge moyen (ET) 38,4 (13,4) 42,1 (15,5) 41,1 (14,4)
• -Sexe - Féminin (%) 29 (65,9) 23 (53,5) 49 (50,5)
• -Antécédent d’Aplasie Médullaire ou SMD (%) 12 (27,3) 8 (18,7) 29 (29,9)
• -Anticoagulants concomitants (%) 20 (45,5) 24 (55,8) 59 (61)
• -Traitements concomitants par stéroïdes/immunosuppresseurs (%) 16 (36,4) 14 (32,6) 46 (47,4)
• +Age moyen (ET) 38.4 (13.4) 42.1 (15.5) 41.1 (14.4)
• +Sexe - Féminin (%) 29 (65.9) 23 (53.5) 49 (50.5)
• +Antécédent d’aplasie médullaire ou de SMD (%) 12 (27.3) 8 (18.7) 29 (29.9)
• +Anticoagulants concomitants (%) 20 (45.5) 24 (55.8) 59 (61)
• +Traitements concomitants par stéroïdes/immunosuppresseurs (%) 16 (36.4) 14 (32.6) 46 (47.4)
• -Concentrés érythrocytaires au cours des 12 mois précédents [médiane (1er trim., 3e trim.)] 17,0 (13,5 25,0) 18,0 (12,0 24,0) 8,0 (4,0 24,0)
• -Taux moyen de Hb (g/dl) au point de référence (ET) 7,7 (0,75) 7,8 (0,79) S/O
• -Taux de LDH avant traitement (médiane, U/l) 2234,5 2032,0 2051,0
• -Hémoglobine libre à l’état basal (médiane, mg/dl) 46,2 40,5 34,9
• +Concentrés érythrocytaires au cours des 12 mois précédents [médiane (1er trim., 3e trim.)] 17.0 (13.5 25.0) 18.0 (12.0 24.0) 8.0 (4.0 24.0)
• +Taux moyen de Hb (g/dl) au point de référence (ET) 7.7 (075) 7.8 (0.79) S/O
• +Taux de LDH avant traitement (médiane, U/l) 2234.5 2032.0 2051.0
• +Hémoglobine libre à l’état basal (médiane, mg/dl) 46.2 40.5 34.9
• -Dans l’étude TRIUMPH, les patients traités par Soliris ont présenté une réduction significative (p<0,001) de l’hémolyse, donnant lieu à une amélioration de l’anémie comme l’indique l’augmentation de la stabilisation de l’hémoglobine et la baisse du besoin en transfusions de globules rouges par rapport aux patients traités par placebo (cf. tableau 3). Ces effets ont été observés chez des patients de chacune des trois strates de transfusions de concentrés érythrocytaires avant l’étude (4 à 14 unités ; 15 à 25 unités ; > 25 unités). Après 3 semaines de traitement par Soliris, les patients ont signalé moins de fatigue et une amélioration de la qualité de vie liée à l’état de santé. En raison de la taille de l’échantillon et de la durée de l’étude, les effets de Soliris sur les événements thromboemboliques n’ont pas pu être déterminés. Dans l’étude SHEPHERD, 96 patients sur les 97 enrôlés ont terminé l’étude (un patient est décédé des suites d’un événement thromboembolique). La baisse de l’hémolyse intravasculaire, mesurée par les taux sériques de LDH, s’est maintenue pendant toute la durée du traitement et a entraîné une augmentation de l’évitement de transfusion, une diminution du besoin de transfusion de globules rouges et une baisse de la fatigue (cf. tableau 3).
• -Tableau 3 : résultats d’efficacité dans les études C04-001 et C04-002
• +Dans l’étude TRIUMPH, les patients traités par Soliris ont présenté une réduction significative (p<0.001) de l’hémolyse, donnant lieu à une amélioration de l’anémie comme l’indiquent l’augmentation de la stabilisation de l’hémoglobine et la baisse du besoin en transfusions de globules rouges par rapport aux patients traités par placebo (cf. tableau 3). Ces effets ont été observés chez des patients de chacune des trois strates de transfusions de concentrés érythrocytaires avant l’étude (4 à 14 unités ; 15 à 25 unités ; >25 unités). Après 3 semaines de traitement par Soliris, les patients ont signalé moins de fatigue et une amélioration de la qualité de vie liée à l’état de santé. En raison de la taille de l’échantillon et de la durée de l’étude, les effets de Soliris sur les événements thromboemboliques n’ont pas pu être déterminés. Dans l’étude SHEPHERD, 96 patients sur les 97 enrôlés ont terminé l’étude (un patient est décédé des suites d’un événement thromboembolique). La baisse de l’hémolyse intravasculaire, mesurée par les taux sériques de LDH, s’est maintenue pendant toute la durée du traitement et a entraîné une augmentation de l’évitement de transfusion, une diminution du besoin de transfusion de globules rouges et une baisse de la fatigue (cf. tableau 3).
• +Tableau 3 : Résultats d’efficacité dans les études C04-001 et C04-002
• - Placebo N = 44 SOLIRIS N = 43 Valeur P SOLIRIS N = 97 Valeur P
• -Pourcentage de patients dont les taux d’hémoglobine étaient stabilisés à la fin de l’étude 0 49 < 0,001 S/O
• -Concentrés érythrocytaires transfusés pendant le traitement (médiane) 10 0 < 0,001 0 < 0,001
• -Absence de recours à la transfusion pendant le traitement (%) 0 51 < 0,001 51 < 0,001
• -Taux de LDH à la fin du traitement (médiane, U/l) 2167 239 < 0,001 269 < 0,001
• -Aire Sous la Courbe du taux de LDH à la fin du traitement (médiane, U/l x jour) 411822 58587 < 0,001 -632264 < 0,001
• -Hémoglobine libre à la fin du traitement (médiane, mg/dl) 62 5 < 0,001 5 < 0,001
• -FACIT-Fatigue (taille de l’effet) 1,12 < 0,001 1,14 < 0,001
• -
• -*Les résultats de l’étude C04-002 font référence à des comparaisons avant et après traitement
• -Des 195 patients provenant des études C04-001, C04-002 et des autres études initiales, les patients atteints d’HPN traités par Soliris ont été enrôlés dans une étude d’extension à long terme (E05-001). Tous les patients ont conservé une baisse de l’hémolyse intravasculaire pendant toute la durée de l’exposition à Soliris comprise entre 10 et 54 mois. Le traitement par Soliris a entraîné une réduction du taux d'événements thromboemboliques par rapport à la même période de temps précédant le traitement. Toutefois, ce résultat a été observé dans des essais cliniques non contrôlés.
• -Les données du registre HPN (M07-001) ont été utilisées afin d’évaluer l’efficacité de Soliris chez les patients atteints d’HPN sans antécédents transfusionnels de culots globulaires. Ces patients manifestaient une forte activité de la maladie définie par une hémolyse élevée (LDH ≥ 1,5xLSN) et la présence d’un ou plusieurs des symptôme(s) clinique(s) associé(s) à savoir : fatigue, hémoglobinurie, douleurs abdominales, essoufflement (dyspnée), anémie (hémoglobine < 100 g/L), év��nement vasculaire majeur (incluant les thromboses), dysphagie, ou dysfonction érectile.
• -Dans le registre HPN, une réduction de l’hémolyse et des symptômes associés a été observée chez les patients traités par Soliris. À 6 mois, les patients sans antécédent transfusionnel de culots globulaires et traités avec SOLIRIS avaient des taux de LDH significativement (p<0.001) réduits par rapport à l’inclusion (taux de LDH médian de 305 UI/l ; Tableau 4). De plus, 74 % des patients sans antécédents de transfusion traités par Soliris ont présenté des améliorations cliniques significatives du score FACIT-Fatigue (soit une augmentation de 4 points ou plus) et 84 % ont présenté des améliorations cliniques significatives du score de fatigue EORTC (soit une diminution de 10 points ou plus).
• -Tableau 4 : Résultats d’efficacité (taux des LDH et score FACIT-Fatigue) chez les patients atteints d’HPN sans antécédents transfusionnels dans l’étude M07-001
• + Placebo N = 44 SOLIRIS N = 43 Valeur p SOLIRIS N = 97 Valeur p
• +Pourcentage de patients dont les taux d’hémoglobine étaient stabilisés à la fin de l’étude 0 49 < 0.001 S/O
• +Concentrés érythrocytaires transfusés pendant le traitement (médiane) 10 0 < 0.001 0 < 0.001
• +Absence de recours à la transfusion pendant le traitement (%) 0 51 < 0.001 51 < 0.001
• +Taux de LDH à la fin de l’étude (médiane, U/l) 2167 239 < 0.001 269 < 0.001
• +Aire sous la courbe du taux de LDH à la fin de l’étude (médiane, U/l x jour) 411822 58587 < 0.001 -632264 < 0.001
• +Hémoglobine libre à la fin de l’étude (médiane, mg/dl) 62 5 < 0.001 5 < 0.001
• +FACIT-Fatigue (taille de l’effet) 1.12 < 0.001 1.14 < 0.001
• +
• +* Les résultats de l’étude C04-002 font référence à des comparaisons avant et après traitement.
• +195 patients traités par Soliris provenant des études C04-001, C04-002 et d’autres études initiales ont été enrôlés dans une étude d’extension à long terme (E05-001). Tous les patients ont conservé une baisse de l’hémolyse intravasculaire pendant toute la durée de l’exposition à Soliris comprise entre 10 et 54 mois. Le traitement par Soliris a entraîné une réduction du taux d'événements thromboemboliques par rapport à la même période de temps précédant le traitement. Ce résultat est toutefois à interpréter dans le cadre d’une étude clinique non contrôlée.
• +Les données du registre HPN (M07-001) ont été utilisées afin d’évaluer l’efficacité de Soliris chez les patients atteints d’HPN sans antécédents transfusionnels de culots globulaires. Ces patients manifestaient une forte activité de la maladie définie par une hémolyse élevée (LDH ≥1,5x la limite supérieure de la normale) et la présence d’un ou de plusieurs des symptôme(s) clinique(s) associé(s), à savoir : fatigue, hémoglobinurie, douleurs abdominales, essoufflement (dyspnée), anémie (hémoglobine <100 g/l), év��nement vasculaire majeur (incluant les thromboses), dysphagie ou dysfonction érectile.
• +Dans le registre HPN, une réduction de l’hémolyse et des symptômes associés a été observée chez les patients traités par Soliris. A 6 mois, les patients sans antécédent transfusionnel de culots globulaires et traités avec Soliris avaient des taux de LDH significativement (p<0.001) réduits par rapport à l’inclusion (taux de LDH médian de 305 UI/l; tableau 4). De plus, 74% des patients sans antécédents de transfusion traités par Soliris ont présenté des améliorations cliniques significatives du score FACIT-Fatigue (soit une augmentation de 4 points ou plus) et 84% ont présenté des améliorations cliniques significatives du score de fatigue EORTC (soit une diminution de 10 points ou plus).
• +Tableau 4 : Résultats d’efficacité (taux de LDH et score FACIT-Fatigue) chez les patients atteints d’HPN sans antécédents transfusionnels dans l’étude M07-001
• - Paramètres Traités par Soliris Aucune transfusion
• - Taux de LDH à l’inclusion (médiane, UI/l) N = 43 1447
• - Taux des LDH à 6 mois (médiane, UI/l) N = 36 305
• - Score de FACIT-Fatigue à l’inclusion (médiane) N = 25 32
• -Score de FACIT-Fatigue à la dernière évaluation disponible (médiane) N = 31 44
• +Paramètre Soliris Aucune transfusion
• +Taux de LDH à l’inclusion (médiane, UI/l) N=43 1447
• +Taux de LDH à 6 mois (médiane, UI/l) N=36 305
• +Score de FACIT-Fatigue à l’inclusion (médiane) N=25 32
• +Score de FACIT-Fatigue à la dernière évaluation disponible (médiane) N=31 44
• -Syndrome Hémolytique et Urémique atypique
• -L’efficacité de Soliris dans le traitement du SHU atypique a été évaluée au cours de quatre études prospectives contrôlées portant sur 100 patients (trois études chez les patients adultes et adolescents (C08-002A/B, C08-003A/B, C10-004), une étude chez les patients pédiatriques et adolescents (C10-003) et une étude rétrospective (C09-001r) portant sur 30 patients.
• -L’étude C08-002A/B, prospective contrôlée, en ouvert, a inclus des patients à un stade précoce du SHU atypique présentant des manifestations de MAT avec une numération plaquettaire ≤150 x 109/l malgré une PP ou un EP / une transfusion de PFC, et une augmentation des LDH et de la créatininémie au-dessus des limites supérieures de la normale. L’étude C08-003A/B, prospective, contrôlée, en ouvert a inclus des patients présentant un SHU atypique évoluant depuis plusieurs années sans manifestation clinique apparente de MAT et recevant de façon chronique une PP ou un EP / ou une transfusion de PFC (≥ 1 PP ou EP / transfusion de PFC, toutes les 2 semaines et sans dépasser 3 PP ou EP / transfusions de PFC, par semaine, pendant au moins 8 semaines avant l’administration de la première dose). La durée de traitement par Soliris dans les 2 études prospectives était de 26 semaines ; la majorité de ces patients a été incluse dans l’étude d’extension à long terme, en ouvert. Tous les patients inclus dans les deux études prospectives avaient un taux d’ADAMTS-13 supérieur à 5 %.
• -Les patients étaient vaccinés contre les infections à méningocoque avant le traitement par Soliris ou ont reçu une antibioprophylaxie appropriée jusqu’à 2 semaines après la vaccination. Dans toutes les études, la dose de Soliris chez l’adulte et l’adolescent atteints de SHU atypique a été de 900 mg tous les 7 jours ± 2 jours pendant 4 semaines, suivie de 1200 mg 7 jours ± 2 jours plus tard, puis 1200 mg tous les 14 jours ± 2 jours pour la durée de l’étude. Soliris a été administré en perfusion intraveineuse pendant 35 minutes. Le schéma posologique chez les patients pédiatriques et les adolescents de moins de 40 kg a été défini sur la base d’une modélisation pharmacocinétique qui a permis de déterminer les doses recommandées et le rythme d’administration en fonction du poids corporel (cf. « Posologie / Mode d’emploi »).
• -Les critères d’évaluation principaux portaient sur l’évolution des plaquettes par rapport à l’inclusion dans l’étude C08-002A/B et l’absence de signe de MAT dans l’étude C08-003A/B. Les critères d’évaluation supplémentaires portaient sur le nombre d’interventions relatives à la MAT, la normalisation hématologique, la réponse complète de la MAT, la diminution des LDH, la fonction rénale et la qualité de vie. L’absence de signe de MAT a été définie par l’absence pendant au moins 12 semaines des critères suivants : diminution >25% des plaquettes par rapport à l’inclusion ; PP ou EP / transfusion de PFC ; nouvelle dialyse. Les interventions relatives à une MAT ont été définies par la nécessité d’une PP ou d’un EP / d’une transfusion de PFC, ou d’une nouvelle dialyse. La normalisation hématologique a été définie par la normalisation des plaquettes et des LDH, maintenue sur au moins 2 mesures consécutives et pendant au moins 4 semaines. La réponse complète de la MAT a été définie par la normalisation hématologique et la réduction d’au moins 25 % du taux sérique de créatinine, maintenues sur au moins 2 mesures consécutives et pendant au moins 4 semaines.
• -Les caractéristiques à l’inclusion sont présentées dans le tableau 4.
• -Tableau 5 : Données démographiques et caractéristiques des patients dans les études C08-002A/B et C08-003A/B
• - Paramètre C08-002A/B C08-003A/B
• -Soliris N = 17 Soliris N = 20
• -Délai entre le 1er diagnostic et l’inclusion, médiane en mois (min, max) 10 (0.26, 236) 48 (0.66, 286)
• -Délai entre l’actuelle manifestation clinique de la MAT et l’inclusion, médiane en mois (min, max) < 1 (<1,4) 9 (1, 45)
• -Nombre de PP ou EP / transfusion de PFC pour les manifestations cliniques de la MAT en cours, médiane (min, max) 17 (2, 37) 62 (20, 230)
• -Nombre de PP ou EP / transfusion de PFC dans les 7 jours avant la 1ère dose d’eculizumab, médiane (min, max) 6 (0, 7) 2 (1, 3)
• +Syndrome hémolytique et urémique atypique
• +L’efficacité de Soliris dans le traitement du SHU atypique a été évaluée au cours de quatre études prospectives contrôlées portant sur 100 patients – trois études chez les patients adultes et adolescents (C08-002A/B, C08-003A/B, C10-004), une étude chez les patients pédiatriques (C10-003) –, et une étude rétrospective (C09-001r) portant sur 30 patients.
• +L’étude C08-002A/B, prospective contrôlée, en ouvert, a inclus des patients à un stade précoce du SHU atypique présentant des manifestations de microangiopathie thrombotique avec une numération plaquettaire ≤150 x 109/l malgré une plasmaphérèse / un échange plasmatique ou une transfusion de plasma frais congelé, et une augmentation des LDH et de la créatininémie au-dessus des limites supérieures de la normale. L’étude C08-003A/B, prospective, contrôlée, en ouvert a inclus des patients présentant un SHU atypique évoluant depuis plusieurs années sans manifestation clinique apparente de microangiopathie thrombotique et recevant de façon chronique une plasmaphérèse (PP) / un échange plasmatique (EP) ou une transfusion de plasma frais congelé (PFC) (≥1 fois toutes les 2 semaines et sans dépasser 3 fois par semaine, pendant au moins 8 semaines avant l’administration de la première dose). La durée de traitement par Soliris dans les 2 études prospectives était de 26 semaines; la majorité de ces patients a été incluse dans l’étude d’extension à long terme, en ouvert. Tous les patients inclus dans les deux études prospectives avaient un taux d’ADAMTS-13 supérieur à 5%.
• +Les patients avaient été vaccinés contre les infections à méningocoque avant le traitement par Soliris ou avaient reçu une antibioprophylaxie appropriée jusqu’à 2 semaines après la vaccination. Dans toutes les études, la dose de Soliris chez l’adulte et l’adolescent atteints de SHU atypique a été de 900 mg tous les 7 jours ± 2 jours pendant 4 semaines, suivie de 1200 mg 7 jours ± ± 2 jours plus tard, puis 1200 mg tous les 14 jours ± 2 jours pour la durée de l’étude. Soliris a été administré en perfusion intraveineuse pendant 35 minutes. Le schéma posologique chez les patients pédiatriques, enfants et adolescents, de moins de 40 kg a été défini sur la base d’une modélisation pharmacocinétique qui a permis de déterminer les doses recommandées et le rythme d’administration en fonction du poids corporel (cf. «Posologie / Mode d’emploi»).
• +Les critères d’évaluation principaux portaient sur l’évolution du nombre des plaquettes par rapport à l’inclusion dans l’étude C08-002A/B et l’absence de signe de microangiopathie thrombotique (MAT) dans l’étude C08-003A/B. Les critères d’évaluation supplémentaires portaient sur le nombre d’interventions relatives à la MAT, la normalisation hématologique, la réponse complète de la MAT, la diminution des LDH, la fonction rénale et la qualité de vie liée à l’état de santé. L’absence de signe de MAT a été définie par l’absence pendant au moins 12 semaines des critères suivants : diminution > 25 % des plaquettes par rapport à l’inclusion ; plasmaphérèse (PP) / échange plasmatique (EP) outransfusion de plasma frais congelé (PFC) ; nouvelle dialyse. Les interventions relatives à une MAT ont été définies par la nécessité d’une plasmaphérèse / d’un échange plasmatique ou d’une transfusion de plasma frais congelé et d’une nouvelle dialyse. La normalisation hématologique a été définie par la normalisation du nombre des plaquettes et des concentrations de LDH, maintenue sur au moins 2 mesures consécutives et pendant au moins 4 semaines. La réponse complète de la MAT a été définie par la normalisation hématologique et la réduction d’au moins 25% du taux sérique de créatinine, maintenues sur au moins 2 mesures consécutives et pendant au moins 4 semaines.
• +Les caractéristiques à l’inclusion dans les deux études sont présentées dans le tableau 5.
• +Tableau 5 : Données démographiques et caractéristiques des patients dans les études C08-002A/B et C08-003A/B C08-003A/B
• +Paramètre C08-002A/B C08-003A/B
• +Soliris n = 17 Soliris n = 20
• +Délai entre le premier diagnostic et l’inclusion, médiane en mois (min, max) 10 (0.26/236) 48 (0.66/286)
• +Délai entre la manifestation clinique actuelle de la MAT et l’inclusion, médiane en mois (min, max) < 1 (< 1/4) 9 (1/45)
• +Nombre de PP/EP ou transfusions de PFC pour les manifestations cliniques de la MAT en cours, médiane (min, max) 17 (2/37) 62 (20/230)
• +Nombre de PP/EP ou transfusions de PFC dans les 7 jours avant la première dose d’eculizumab, médiane (min, max) 6 (0/7) 2 (1/3)
• -Taux des LDH à l’inclusion (UI/l) moyenne (DS) 323 (138) 223 (70)
• -Patient sans mutation identifiée, n (%) 4 (24) 6 (30)
• +Taux de LDH à l’inclusion (UI/l), moyenne (DS) 323 (138) 223 (70)
• +Patient sans mutation identifiée, n (%) 4 (24) 6 (30)
• -Les patients atteints de SHU atypique de l’étude C08-002A/B ont reçu Soliris pendant au moins 26 semaines. A l’issue de la période initiale de traitement de 26 semaines, la majorité des patients a continué à recevoir Soliris dans l’étude d’extension. Dans l’étude C08-002A/B la durée médiane de traitement par Soliris était d’environ 100 semaines (entre 2 et 145 semaines).
• -Une réduction de l’activité de la voie terminale du complément et une augmentation des plaquettes par rapport à l’inclusion ont été observées après la mise sous Soliris. La réduction de l’activité de la voie terminale du complément a été observée chez tous les patients après la mise sous Soliris. Le tableau 5 présente les résultats d’efficacité dans l’étude C08-002A/B. Tous les paramètres évaluant l’efficacité se sont améliorés ou maintenus pendant les 2 années de traitement. La réponse complète de la MAT a été maintenue chez tous les répondeurs. Chez les patients ayant poursuivi le traitement pendant plus de 26 semaines, 2 patients supplémentaires ont obtenu et maintenu une réponse complète de la MAT due à la normalisation des LDH (1 patient) et à une diminution de la créatininémie (2 patients).
• -La fonction rénale, mesurée par le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe), a été améliorée et maintenue pendant le traitement par Soliris. Pour 4 des 5 patients qui nécessitaient une dialyse à l’entrée dans l’étude, il a été possible d’arrêter la dialyse pendant toute la durée du traitement par Soliris, et 1 patient a nécessité une nouvelle dialyse. Une amélioration de la qualité de vie a été observée chez les patients.
• -Dans l’étude C08-002A/B, les patients avec ou sans mutation identifiée des gènes codant pour les protéines des facteurs de régulation du complément ont montré une réponse équivalente au traitement par Soliris.
• -Les patients atteints de SHU atypique de l’étude C08-003A/B ont reçu Soliris pendant au moins 26 semaines. A l’issue de la période initiale de traitement de 26 semaines, la majorité des patients a continué à recevoir Soliris après inclusion dans l’étude d’extension. Dans l’étude C08-003A/B la durée médiane de traitement par Soliris était d’environ 114 semaines (entre 26 et 129 semaines). Le tableau 5 présente les résultats d’efficacité dans l’étude C08-003A/B.
• -Dans l’étude C08-003A/B, les patients avec ou sans mutation identifiée des gènes codant pour les protéines des facteurs de régulation du complément ont montré une réponse équivalente au traitement par Soliris. Une réduction de l’activité de la voie terminale du complément a été observée chez tous les patients après la mise sous Soliris. Tous les paramètres évaluant l’efficacité se sont améliorés ou maintenus pendant les 2 années de traitement. La réponse complète de la MAT a été maintenue chez tous les répondeurs. Chez les patients ayant poursuivi le traitement pendant plus de 26 semaines, 6 patients supplémentaires ont obtenu et maintenu une réponse complète de la MAT due à une diminution de la créatinine sérique. Aucun des patients n’a nécessité une nouvelle dialyse pendant le traitement par Soliris. La fonction rénale, mesurée par le DFGe médian, a été améliorée pendant le traitement par Soliris.
• +Les patients atteints de SHU atypique de l’étude C08-002A/B ont reçu Soliris pendant au moins 26 semaines. A l’issue de la période initiale de traitement de 26 semaines, la majorité des patients a continué à recevoir Soliris dans l’étude d’extension. La durée médiane de traitement par Soliris dans l’étude C08-002A/B était d’environ 100 semaines (entre 2 et 145 semaines).
• +Une réduction de l’activité de la voie terminale du complément et une augmentation du nombre des plaquettes par rapport à l’inclusion ont été observées après la mise sous Soliris. La réduction de l’activité de la voie terminale du complément a été observée chez tous les patients après la mise sous Soliris Le tableau 6 présente les résultats d’efficacité de Soliris dans l’étude C08-002A/B. Tous les paramètres évaluant l’efficacité se sont améliorés ou maintenus pendant les 2 années de traitement. La réponse complète de la MAT a été maintenue chez tous les répondeurs. Chez les patients ayant poursuivi le traitement pendant plus de 26 semaines, 2 patients supplémentaires ont obtenu et maintenu une réponse complète de la MAT associée à la normalisation des LDH (1 patient) et à une diminution de la créatininémie (2 patients).
• +La fonction rénale, mesurée par le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe), a été améliorée et maintenue pendant le traitement par Soliris. Pour 4 des 5 patients qui nécessitaient une dialyse à l’entrée dans l’étude, il a été possible d’arrêter la dialyse pendant toute la durée du traitement par Soliris, et 1 patient a nécessité une nouvelle dialyse. Une amélioration de la qualité de vie liée à la santé a été notée chez les patients.
• +Dans l’étude C08-002A/B sur le SHU atypique, les patients avec ou sans mutation identifiée des gènes codant pour les protéines des facteurs de régulation du complément ont montré une réponse équivalente au traitement par Soliris.
• +Les patients atteints de SHU atypique de l’étude C08-003A/B ont reçu Soliris pendant au moins 26 semaines. A l’issue de la période initiale de traitement de 26 semaines, la majorité des patients a continué à recevoir Soliris dans l’étude d’extension. La durée médiane de traitement par Soliris dans l’étude C08-003A/B était d’environ 114 semaines (entre 26 et 129 semaines). Le tableau 6 présente les résultats d’efficacité de Soliris dans l’étude C08-003A/B.
• +Dans l’étude C08-003A/B sur le SHU atypique, les patients avec ou sans mutation identifiée des gènes codant pour les protéines des facteurs de régulation du complément ont montré une réponse équivalente au traitement par Soliris. Une réduction de l’activité de la voie terminale du complément a été observée chez tous les patients après la mise sous Soliris. Tous les paramètres évaluant l’efficacité se sont améliorés ou maintenus pendant les 2 années de traitement. La réponse complète de la MAT a été maintenue chez tous les répondeurs. Chez les patients ayant poursuivi le traitement pendant plus de 26 semaines, 6 patients supplémentaires ont obtenu et maintenu une réponse complète de la MAT associée à une diminution de la créatinine sérique. Aucun des patients n’a nécessité une nouvelle dialyse pendant le traitement par Soliris. La fonction rénale, mesurée par le DFGe médian, a été améliorée pendant le traitement par Soliris.
• - C08-002A/B N = 17 C08-003A/B N = 20
• - À 26 semaines Après 2 ans1 5(-17.5-28) p = 0.64 Après 2 ans1
• -Normalisation des plaquettes Tous les patients n (%) (95 % IC) Patients avec un taux anormal à l’inclusion n/n (%) 14(82)(57-96) 13/15 (87) 15(88)(64-99) 13/15 (87) 18(90)(68-99) 3/20 (15) 18(90)(68-99) 1/3 (33)
• -Absence de signe de MAT, n (%) (95 % IC) 15(88)(64-99) 15(88)(64-99) 16(80)(56-94) 19(95)(75-99)
• -Intervention relative à la MAT, médiane par jour (min, max) avant traitement - sous traitement Valeur p 0.88(0.04, 1.59) 0(0, 0.31) p < 0,0001 0.88 (0.04, 1.59) 0 (0, 0.31) P<0.0001 0,23(0.05, 1.09) 0 p < 0.0001 0.23(0.05, 1.09) 0 P<0.0001
• -Amélioration de l’IRC ≥ 1 stade, n (%) ( 95 % IC) 10(59)(33-82) 12(71)(44-90) 7(35)(15-59) 12(60)(36-81)
• -Modification du DFGe, ml/minute/1.73m2 : médiane (limites) 20(-1, 98) 28(3, 82) 5(-1, 20) 11(-42, 30)
• -Amélioration du DFGe ≥ 15 ml / minute / 1.73m2, n (%) (95% IC) 8 (47) (23-72) 10(59)(33-82) 1(5)(0-25) 8(40)(19-64)
• -Modification de l’hémoglobine > 20 g/l, n (%) (95%IC) 11(65)(38-86)2 13(76)(50-93) 9(45)(23-68)3 13(65)(41-85)
• -Normalisation hématologique, n (%) (95% IC) 13(76)(50-93) 15(88)(64-99) 18(90)(68-99) 18(90)(68-99)
• -Réponse complète de la MAT, n (%) (95% IC) 11(65)(38-86) 13(76)(50-93) 5(25)(9-49) 11(55)(32-77)
• -
• -1 à la date de point (20 avril 2012)
• -2 étude C08-002 : 3 patients ont reçu des agents stimulants de l’érythropoïèse qui ont été arrêtés après l’initiation d’eculizumab
• -3 étude C08-003 : 8 patients ont reçu des agents stimulants de l’érythropoïèse qui ont été arrêtés chez 3 d’entre eux pendant le traitement par eculizumab
• -L’étude C10-004 a inclus 41 patients qui présentaient des signes de microangiopathie thrombotique (MAT). Pour être inclus, les patients devaient avoir : un taux de plaquette au-dessous de la limite inférieure de la normale (LIN), des signes d’hémolyse comme une élévation du taux de LDH sérique, et une créatininémie au-dessus de la limite supérieure de la normale sans avoir recours à la dialyse chronique. L’âge médian des patients était de 35 ans (entre 18 et 80 ans). Tous les patients inclus dans l’étude C10-004 avaient un taux d’ADAMTS-13 au-dessus de 5 %. 51 % des patients avaient une mutation identifiée d’un facteur de régulation du complément ou des auto-anticorps. Au total, 35 patients ont reçu une PP ou un EP, ou une transfusion de PFC avant l’initiation de l’eculizumab. Le tableau 7 résume les caractéristiques cliniques et les caractéristiques liées à la maladie des patients à l’inclusion dans l’étude C10-004.
• -Tableau 7 : Caractéristiques des patients à l’inclusion dans l’étude clinique SHU atypique C 10-004
• -Paramètre Etude SHU atypique C10-004 N = 41
• -Délai entre le diagnostic de SHU atypique et la première dose administrée dans l’étude (mois), médiane (min, max) 0.79 (0.03, 311)
• -Délai entre l’actuelle manifestation clinique de la MAT et la première dose administrée dans l’étude (mois), médiane (min, max) 0.52 (0.03,19)
• -Nombre de plaquettes à l’inclusion (× 109/l), médiane (min, max) 125 (16, 332)
• -Taux des LDH à l’inclusion (U/l), médiane (min, max) 375 (131, 3318)
• -DFGe à l’inclusion (ml/min/1,73m2) médiane (min, max) 10 (6, 53)
• + C08-002A/B n = 17 C08-003A/B n = 20
• + A 26 semaines Après 2 ans1 5 (-17.5-28) p = 0.64 \ 2 ans Après 2 ans1
• +Normalisation des plaquettes Tous les patients, n (%) (IC 95%) Patients avec un taux anormal à l’inclusion, n/n (%) 14 (82) (57-96) 13/15 (87) 15(88)(64-99) 13/15 (87) 18 (90) (68-99) 3/20 (15) 18(90)(68-99) 1/3 (33)
• +Absence de signe de MAT, n (%) (IC 95%) 15 (88) (64-99) 15(88)(64-99) 16 (80) (56-94) 19(95)(75-99)
• +Nombre d’interventions relatives à la MAT, médiane par jour (min, max) - avant traitement par eculizumab - sous traitement par eculizumab Valeur p 0.88 (0.04/1.59) 0 (0/0.31) p<0.0001 0.88 (0.04, 1.59) 0 (0, 0.31) p<0.0001 0.23 (0.05/1.09) 0 p<0.0001 0.23(0.05, 1.09) 0 p<0.0001
• +Amélioration de l’IRC ≥1 stade, n (%) (IC 95%) 10 (59) (33-82) 12(71)(44-90) 7 (35) (15-59) 12(60)(36-81)
• +Modification du DFGe, ml/min/1.73m2 : médiane (limites) 20 (-1/-98) 28(3, 82) 5 (-1/20) 11(-42, 30)
• +Amélioration du DFGe ≥15 ml/min/1.73m2, n (%) (IC 95%) 8 (47) (23-72) 10(59)(33-82) 1 (5) (0-25) 8(40)(19-64)
• +Modification de l’hémoglobine >20 g/l, n (%) (IC 95%) 11 (65) (38-86)2 13(76)(50-93) 9 (45) (23-68)3 13(65)(41-85)
• +Normalisation hématologique, n (%) (IC 95%) 13 (76) (50-93) 15(88)(64-99) 18 (90) (68-99) 18(90)(68-99)
• +Réponse complète de la MAT, n (%) (IC 95%) 11 (65) (38-86) 13(76)(50-93) 5 (25) (9-49) 11(55)(32-77)
• +
• +1 A la date de point (20 avril 2012)
• +2 Etude C008-002 : 3 patients ont reçu des agents stimulants de l’érythropoïèse qui ont été arrêtés après l’initiation d’eculizumab.
• +3 Etude C008-003 : 8 patients ont reçu des agents stimulants de l’érythropoïèse qui ont été arrêtés chez 3 d’entre eux pendant le traitement par eculizumab.
• +L’étude C10-004 a inclus 41 patients qui présentaient des signes de microangiopathie thrombotique (MAT). Pour être inclus, les patients devaient avoir : Pour être inclus, les patients devaient avoir : un nombre de plaquettes au-dessous de la limite inférieure de la normale (LIN), des signes d’hémolyse comme une élévation du taux de LDH sérique, et une créatininémie au-dessus de la limite supérieure de la normale sans avoir recours à la dialyse chronique. L’âge médian des patients était de 35 ans (entre 18 et 80 ans). Tous les patients inclus dans l’étude C10-004 avaient un taux d’ADAMTS-13 au-dessus de 5%. 51% des patients avaient une mutation identifiée d’un facteur de régulation du complément ou des auto-anticorps. Au total, 35 patients ont reçu une plasmaphérèse / un échange plasmatique, une transfusion de plasma frais congelé, ou une administration de Soliris avant l’initiation de l’eculizumab. Le tableau 7 résume les caractéristiques cliniques et les caractéristiques liées à la maladie des patients à l’inclusion dans l’étude C10-004.
• +Tableau 7 : Caractéristiques des patients à l’inclusion dans l’étude clinique sur le SHU atypique C10-004
• +Paramètre Etude SHU atypique C10-004 n = 41
• +Délai entre le premier diagnostic de SHU atypique et la première dose administrée dans l’étude (mois), médiane (min, max) 0.79 (0.03 – 311)
• +Délai entre la manifestation clinique actuelle de la MAT et la première dose administrée dans l’étude (mois), médiane (min, max) 0.52 (0.03 – 19)
• +Nombre de plaquettes à l’inclusion (× 109/l), médiane (min, max) 125 (16 – 332)
• +Taux de LDH à l’inclusion (U/l), médiane (min, max) 375 (131 – 3318)
• +DFGe à l’inclusion (ml/min/1.73m2) médiane (min, max) 10 (6; 53)
• -Les patients de l’étude C10-004, ont reçu Soliris pendant au minimum 26 semaines. Après la fin de la période initiale de traitement de 26 semaines, la plupart des patients ont choisi de poursuivre le traitement de façon chronique. A la date de point, la durée médiane de traitement par Soliris était approximativement de 50 semaines (entre 13 et 86 semaines).
• -Une réduction de l’activité de la voie terminale du complément et une augmentation du taux de plaquettes par rapport à l’inclusion ont été observées après la mise sous Soliris. Soliris a réduit les signes de MAT médiée par le complément comme le montre l’augmentation du taux moyen de plaquettes entre l’inclusion et la 26e semaine. Dans l’étude, le taux moyen de plaquettes a augmenté de 119±66x109/l à l’inclusion à 200±84x109/l à 1 semaine ; cet effet a été maintenu sur 26 semaines (taux moyen de plaquette à la semaine 26 : 252±70 x109/l). La fonction rénale, évaluée par le DFGe médian, a été améliorée lors du traitement par Soliris. 20 des 24 patients qui avaient besoin d’un traitement par dialyse à l’entrée dans l’étude ont pu arrêter la dialyse pendant la durée du traitement par Soliris. Le tableau 8 résume les résultats d’efficacité de l’étude C10-004.
• +Les patients de l’étude C10-004 ont reçu Soliris pendant au minimum 26 semaines. Après la fin de la période initiale de traitement de 26 semaines, la plupart des patients ont choisi de poursuivre le traitement de façon chronique. A la date de point, la durée médiane de traitement par Soliris était approximativement de 50 semaines (entre 13 et 86 semaines).
• +Une réduction de l’activité de la voie terminale du complément et une augmentation du nombre de plaquettes par rapport à l’inclusion ont été observées après la mise sous Soliris. Soliris a réduit les signes de MAT médiée par le complément comme le montre l’augmentation du nombre moyen de plaquettes entre l’inclusion et la 26e semaine. Dans l’étude, le nombre moyen de plaquettes a augmenté de 119±66 x109/l à l’inclusion à 200±84 x109/l à 1 semaine; cet effet a été maintenu sur 26 semaines (nombre moyen de plaquettes à la semaine 26 : 252±70 x109/l). La fonction rénale, évaluée par le DFGe médian, a été améliorée lors du traitement par Soliris. 20 des 24 patients qui avaient besoin d’un traitement par dialyse à l’entrée dans l’étude ont pu arrêter la dialyse pendant la durée du traitement par Soliris. Le tableau 8 résume les résultats d’efficacité de l’étude C10-004.
• -Paramètre d’efficacité Etude SHU atypique C10-004 (N=41) Á 26 semaines
• +Paramètre Etude SHU atypique C10-004 (n = 41) A 26 semaines
• -Normalisation hématologique, n (%) Durée de la normalisation hématologique, médiane en semaine (min, max) 36 (88) 46 (10, 74)
• -Réponse complète de la MAT, n (%) Durée de la réponse complète de la MAT, médiane en semaine (min, max) 23 (56) 42 (6, 74)
• -Absence de signe de MAT, n (%) IC 95 % 37 (90) 77 ; 97
• -Intervention relative à la MAT, médiane par jour (min, max) : -Avant eculizumab -Pendant le traitement par eculizumab 0.63 (0, 1.38) 0 (0, 0.58)
• +Normalisation hématologique, n (%) Durée de la normalisation hématologique, médiane en semaines (min, max) 36 (88) 46 (10, 74)
• +Réponse complète de la MAT, n (%) Durée de la réponse complète de la MAT, médiane en semaines (min, max) 23 (56) 42 (6, 74)
• +Absence de signe de MAT, n (%) IC 95% 37 (90) 77 ; 97
• +Nombre d’interventions relatives à la MAT, médiane par jour (min, max) : -Avant le traitement par eculizumab -Pendant le traitement par eculizumab 0.63 (0, 1.38) 0 (0, 0.58)
• -1 à la date de point (4 septembre 2012), avec une période médiane de traitement par Soliris de 50 semaines (intervalle : de 13 à 86 semaines)
• -Un traitement à plus long terme avec Soliris (médiane de 52 semaines, intervalle de 15 à 126 semaines) a été associé à un taux plus important d’améliorations cliniques significatives chez les patients adultes atteints de SHU atypique. Lors de la poursuite du traitement par Soliris au-delà de 26 semaines, 3 patients supplémentaires (63 % des patients au total) ont obtenu une réponse complète de la MAT et 4 patients supplémentaires (98 % des patients au total) ont obtenu une normalisation hématologique. Lors de la dernière évaluation, 25 des 41 patients (61 %) avaient obtenu une amélioration du DFGe ≥ 15 ml / min / 1,73 m2 par rapport à l’inclusion.
• +1 A la date de point (4 septembre 2012), avec une période médiane de traitement par Soliris de 50 semaines (intervalle : de 13 à 86 semaines)
• +Un traitement à plus long terme avec Soliris (médiane de 52 semaines, intervalle de 15 à 126 semaines) a été associé à un taux plus important d’améliorations cliniques significatives chez les patients adultes atteints de SHU atypique. Lors de la poursuite du traitement par Soliris au-delà de 26 semaines, 3 patients supplémentaires (63 % des patients au total) ont obtenu une réponse complète de la MAT et 4 patients supplémentaires (98 % des patients au total) ont obtenu une normalisation hématologique. Lors de la dernière évaluation, 25 des 41 patients (61%) avaient obtenu une amélioration du DFGe ≥15 ml/min/1.73 m2 par rapport à l’inclusion.
• -Hémoglobinurie Paroxystique Nocturne
• -Dans l’étude M07-005, un total de 7 patients pédiatriques atteints d’HPN, avec un poids médian de 57,2 kg (entre 48,6 et 69,8 kg) et âgés de 11 à 17 ans (âge médian : 15,6 ans), ont été traités par Soliris.
• -Le traitement par eculizumab à la posologie recommandée pour la population pédiatrique a été associé à une réduction de l’hémolyse intravasculaire mesurée par les taux sériques de LDH. Une diminution significative ou une élimination du besoin en transfusion sanguine ont aussi été constatées, ainsi qu’une tendance à une amélioration globale de l’état général. L’efficacité du traitement par eculizumab chez les patients pédiatriques atteints d’HPN, apparaît cohérente avec celle observée chez les patients adultes atteints d’HPN inclus dans les études pivots (C04-001 et C04-002) (Tableaux 3 et 9)
• -Tableau 9 : Résultats d’efficacité dans la population pédiatrique de l’étude M07-005
• - P – Value
• -Moyenne (DS) Test des rangs signés de Wilcoxon
• -Variation entre la valeur de base et la valeur à 12 semaines des LDH (UI/l) -771 (914) 0.0156
• -Aire Sous la Courbe du taux de LDH (ASC LDH) (UI/l x jour) -60 634 (72.916) 0.0156
• -
• -Syndrome Hémolytique et Urémique atypique
• -Dans l’étude C09-001r un total de 15 patients pédiatriques (âgés de 2 mois à 12 ans) ont été traités par Soliris. 47 % des patients avaient une mutation identifiée de facteur de régulation du complément ou des auto-anticorps. La durée médiane entre le diagnostic de SHU atypique et la 1ère dose de Soliris était de 14 mois (de < 1 à 110 mois). La durée médiane entre l’épisode en cours de la MAT et la 1ère dose de Soliris était d’1 mois (de < 1 à 16 mois). La durée médiane de traitement par Soliris était de 16 semaines (de 4 à 70 semaines) pour les enfants de moins de 2 ans (n=5) et de 31 semaines (de 19 à 63 semaines) pour les enfants de 2 ans à moins de 12 ans (n=10).
• -Dans l’ensemble, les résultats d’efficacité pour ces patients pédiatriques étaient en accord avec ceux observés chez les patients inclus dans les études pivots C08-002 et C08-003 (tableau 6). Aucun des patients pédiatriques n’a nécessité une nouvelle dialyse pendant le traitement par Soliris.
• -Tableau 10 – Résultats d’efficacité dans la population pédiatrique de l’étude C09-001r
• -Paramètre d’efficacité < 2 ans (n=5) 2 à <12 ans (n=10) <12 ans (N=15)
• +Hémoglobinurie paroxystique nocturne
• +Dans l’étude M07-005, un total de 7 patients pédiatriques atteints d’HPN, avec un poids médian de 57.2 kg (entre 48.6 et 69.8 kg) et âgés de 11 à 17 ans (âge médian : 15.6 ans), ont été traités par Soliris.
• +Le traitement par eculizumab à la posologie recommandée pour les enfants et adolescents a été associé à une réduction de l’hémolyse intravasculaire mesurée par les taux sériques de LDH. Une diminution significative ou une élimination du besoin en transfusion sanguine ont aussi été constatées, ainsi qu’une tendance à une amélioration globale de l’état général. L’efficacité du traitement par eculizumab chez les patients pédiatriques atteints d’HPN apparaît cohérente avec celle observée chez les patients adultes atteints d’HPN inclus dans les études pivots (C04-001 et C04-002) (tableaux 3 et 9).
• +Tableau 9 : Résultats d’efficacité dans la population pédiatrique HPN de l’étude M07-005
• + Valeur de p
• + moyenne (DS) Test des rangs signés de Wilcoxon
• +Variation entre la valeur de base et la valeur à 12 semaines des LDH (UI/l) -771 (914) 0.0156
• +ASC LDH (U/l x jour) -60 634 (72 916) 0.0156
• +
• +Syndrome hémolytique et urémique atypique
• +Dans l’étude C09-001r, un total de 15 patients pédiatriques (âgés de 2 mois à moins de 12 ans) ont été traités par Soliris. 50% des patients avaient une mutation identifiée d’un facteur de régulation du complément ou des auto-anticorps. La durée médiane entre le diagnostic de SHU atypique et la première dose de Soliris était de 14 mois (de <1 à 110 mois). La durée médiane entre la manifestation clinique actuelle de la microangiopathie thrombotique (MAT) et la première dose de Soliris était d’un mois (de <1 à 16 mois). La durée médiane de traitement par Soliris était de 16 semaines (de 4 à 70 semaines) pour les enfants de moins de 2 ans (n=5) et de 31 semaines (de 19 à 63 semaines) pour les enfants de 2 ans à moins de 12 ans (n=10).
• +Dans l’ensemble, les résultats d’efficacité pour ces patients pédiatriques étaient en accord avec ceux observés chez les patients inclus dans les études pivots sur le SHU atypique C08-002 et C08-003 (tableau 6). Aucun des patients pédiatriques n’a nécessité une nouvelle dialyse.
• +Tableau 10 : Résultats d’efficacité dans la population pédiatrique de l’étude C09-001r
• +Paramètre <2 ans (n = 5) 2 à <12 ans (n = 10) <12 ans (n = 15)
• -Intervention relative à la MAT, médiane par jour (IC) : avant traitement pendant traitement 1 (0, 2) <1 (0, <1) <1 (0.07, 1.46) 0 (0, <1) <1 (0, 2) 0 (0, <1)
• -Patients avec une amélioration du DFGe ≥ 15 ml / min / 1.73 m², n (%) 2 (40) 6 (60) 8 (53)
• +Nombre d’interventions relatives à la MAT, médiane par jour (intervalle) -Avant le traitement par eculizumab -Pendant le traitement par eculizumab 1 (0/2) <1 (0/<1) < 1 (0.07/1.46) 0 (0/<1) <1 (0/2) 0 (0/<1)
• +Patients avec une amélioration du DFGe ≥15 ml/min/1.73 m², n (%) 2 (40) 6 (60) 8 (53)
• -Chez les patients pédiatriques présentant des manifestations récentes et sévères de la MAT avant mise sous traitement, eculizumab a permis le contrôle de la MAT et une amélioration de la fonction rénale (tableau 10).
• -Chez les patients pédiatriques présentant des manifestations prolongées et sévères de la MAT avant mise sous traitement, eculizumab a permis le contrôle de la MAT. Toutefois, la fonction rénale est restée inchangée lors d’atteintes rénales irréversibles préalables (tableau 11).
• -Tableau 11 – Résultats d’efficacité dans la population pédiatrique de l’étude C09-001r en fonction de la durée des manifestations sévères de la MAT
• - Durée des manifestations sévères de la MAT
• - < 2 mois N=10 >2 mois N=5
• -Normalisation des plaquettes, n (%) 9 (90) 5 (100)
• +Chez les patients pédiatriques présentant des manifestations récentes et sévères de la microangiopathie thrombotique (MAT) avant mise sous traitement, l’eculizumab a permis le contrôle de la MAT et une amélioration de la fonction rénale (tableau 10).
• +Chez les patients pédiatriques présentant des manifestations cliniques prolongées et sévères de la microangiopathie thrombotique (MAT) avant mise sous traitement, l’eculizumab a permis le contrôle de la MAT. Toutefois, la fonction rénale est restée inchangée en raison d’atteintes rénales irréversibles préalables (tableau 11).
• +Tableau 11 : Résultats d’efficacité dans la population pédiatrique de l’étude C09-001r en fonction de la durée des manifestations actuelles sévères de microangiopathie thrombotique (MAT)
• + Durée des manifestations actuelles sévères de la MAT
• +<2 mois (n = 10) >2 mois (n = 5)
• +Patients ayant une normalisation des plaquettes, n (%) 9 (90) 5 (100)
• -Amélioration du DFGe ≥ 15 ml/min/1.73m2, n (%) 7 (70) 0*
• +Amélioration du DFGe ≥15 ml/min/1.73 m2, n (%) 7 (70) 0*
• -* un patient a montré une amélioration du DFGe après transplantation rénale
• -Au total, 22 patients pédiatriques et adolescent (âgés de 5 mois à 17 ans) ont reçu un traitement par Soliris dans l’étude C10-003.
• -Dans l’étude C10-003, les patients inclus devaient avoir un taux de plaquettes au-dessous de la limite inférieure de la normale (LIN), des signes d’hémolyse comme une élévation du taux de LDH sérique audessus de la limite supérieure de la normale et un niveau de créatininémie ≥ 97e percentile par rapport à l’âge sans avoir recours à la dialyse chronique. L’âge médian des patients était de 6,5 ans (entre 5 mois et 17 ans). Les patients inclus dans l’étude SHU atypique C10-003 avaient un taux d’ADAMTS-13 audessus de 5 %. 50 % des patients avaient une mutation identifiée d’un facteur de régulation du complément ou des auto-anticorps. Un total de 10 patients a reçu une PP ou un EP, ou une transfusion de PFC avant la mise sous Soliris. Le tableau 12 résume les principales caractéristiques cliniques et liées à la maladie chez les patients à l’inclusion dans l’étude C10-003.
• -Tableau 12 : Caractéristiques à l’inclusion des patients pédiatriques et adolescents inclus dans l’étude SHU atypique C10-003
• -Paramètre 1 mois à < 12 ans (N=18) Tous les patients (N=22)
• -Délai entre le diagnostic de SHU atypique et la première dose administrée dans l’étude (mois), médiane (min, max) 0.51 (0.03 – 58) 0.56 (0.03-191)
• -Délai entre la manifestation clinique actuelle de la MAT et la première dose administrée dans l’étude (mois), médiane (min, max) 0.23 (0.03 – 4) 0.2 (0.03-4)
• +*Un patient a montré une amélioration du DFGe après transplantation rénale.
• +Au total, 22 enfants et adolescents (âgés de 5 mois à 17 ans) ont reçu un traitement par Soliris dans l’étude C10-003.
• +Dans l’étude, les patients inclus devaient avoir un nombre de plaquettes au-dessous de la limite inférieure de la normale (LIN), des signes d’hémolyse comme une élévation du taux de LDH sérique au-dessus de la limite supérieure de la normale (LSN) et un niveau de créatininémie ≥97e percentile par rapport à l’âge sans avoir recours à la dialyse chronique. L’âge médian des patients était de 6.5 ans (entre 5 mois et 17 ans). Les patients inclus dans l’étude SHU atypique C10-003 avaient un taux d’ADAMTS-13 au-dessus de 5%. Cinquante pour cent des patients avaient une mutation identifiée de facteur de régulation du complément ou des auto-anticorps. Un total de 10 patients a reçu une plasmaphérèse / un échange plasmatique, une transfusion de plasma frais congelé ou une dose de Soliris avant la mise sous Soliris. Le tableau 12 résume les caractéristiques cliniques et les caractéristiques liées à la maladie chez les patients à l’inclusion dans l’étude C10-003.
• +Tableau 12 : Caractéristiques des patients pédiatriques à l’inclusion dans l’étude SHU atypique C10-003
• +Paramètre 1 mois à <12 ans (n=18) Tous les patients (n=22)
• +Délai entre le premier diagnostic de SHU atypique et la première dose administrée dans l’étude (mois), 0.51 (0.03 – 58) 0.56 (0.03-191)
• +Délai entre la manifestation clinique actuelle de la MAT et la première dose administrée dans l’étude (mois), 0.23 (0.03 – 4) 0.2 (0.03-4)
• -Taux des LDH à l’inclusion (U/l), médiane (min, max) 1510 (282-7164) 1244 (282-7164)
• -DFGe à l’inclusion (ml/min/1,73 m2), médiane (min, max) 22 (10, 105) 22(10, 105)
• +Taux de LDH à l’inclusion (U/l), médiane (min, max) 1510 (282-7164) 1244 (282-7164)
• +DFGe à l’inclusion (ml/min/1.73 m2) médiane (min, max) 22 (10, 105) 22 (10, 105)
• -Une réduction de l’activité de la voie terminale du complément a été observée chez tous les patients après la mise sous Soliris. Soliris a réduit les signes de MAT médiée par le complément comme le montre l’augmentation du taux moyen de plaquettes entre l’inclusion et la 26e semaine. Le taux moyen de plaquettes a augmenté de 88±42x109/l à l’inclusion à 281±123x109/l à 1 semaine ; cet effet a été maintenu sur les 26 semaines (taux moyen de plaquettes à la semaine 26 : 293±106 x109/l).
• -La fonction rénale, évaluée par le DFGe a été améliorée lors du traitement par Soliris. 9 des 11 patients qui avaient recours à la dialyse à l’inclusion n’en avaient plus besoin au 15e jour du traitement par Soliris. Les réponses étaient similaires quel que soit l’âge des patients allant de 5 mois à 17 ans. Dans l’étude C10-003, les réponses au traitement par Soliris étaient similaires chez les patients avec ou sans mutation identifiée des gènes codant pour les protéines régulatrices du complément ou des auto-anticorps dirigés contre le facteur H.
• +Une réduction de l’activité de la voie terminale du complément a été observée chez tous les patients après la mise sous Soliris. Soliris a réduit les signes de MAT médiée par le complément comme le montre l’augmentation du nombre moyen de plaquettes entre l’inclusion et la 26e semaine. Dans l’étude, le nombre moyen de plaquettes a augmenté de 88±42 x109/l à l’inclusion à 281±123 x109/l à 1 semaine; cet effet a été maintenu sur les 26 semaines (taux moyen de plaquettes à la semaine 26 : 293±106 x109/l).
• +La fonction rénale, évaluée par le DFGe, a été améliorée lors du traitement par Soliris. 9 des 11 patients qui avaient recours à la dialyse à l’inclusion n’en avaient plus besoin au 15e jour du traitement par Soliris. Les réponses étaient similaires quel que soit l’âge des patients allant de 5 mois à 17 ans. Dans l’étude C10-003, les réponses au traitement par Soliris étaient similaires chez les patients avec ou sans mutation identifiée des gènes codant pour les protéines régulatrices du complément ou des auto-anticorps dirigés contre le facteur H.
• -Paramètre d’efficacité 1 mois à < 12 ans (N=18) À 26 semaines Tous les patients (N=22) À 26 semaines
• -Normalisation hématologique complète, n (%) Durée de la normalisation hématologique complète, médiane en semaine (min, max) 14 (78) 35 (13, 78) 18 (82) 35 (13, 78)
• -Réponse complète de la MAT, n (%) Durée de la réponse complète de la MAT, médiane en semaine (min, max)1 11 (61) 40 (13, 78) 14 (64) 37 (13, 78)
• -Absence de signe de MAT, n (%) 95 % IC 17 (94) NA 21 (96) 77; 99
• -Intervention relative à la MAT, médiane par jour (min, max): avant traitement, pendant le traitement NA NA 0.4 (0, 1.7) 0 (0, 1.01)
• -Amélioration du DFGe ≥15 ml/min/ 1.73•m2, n (%) 16 (89) 19 (86)
• -Modification du DFGe (≥15 ml/min/1.73•m2) à la semaine 26, médiane (min, max) 64 (0,146) 58 (0, 146)
• -Amélioration de l’IRC ≥ 1 stade, n (%) 14/16 (88) 17/20 (85)
• -Absence de PP, EP ou Transfusion de PFC, en (%) Absence de nouvelle dialyse, n (%) IC 95 % 16 (89) 18 (100) NA 20 (91) 22 (100) 85;100
• +Paramètre 1 mois à <12 ans (n = 18) A 26 semaines Tous les patients (n = 22) A 26 semaines
• +Normalisation hématologique complète, n (%) Durée de la normalisation hématologique complète, médiane en semaines (min, max) 14 (78) 35 (13, 78) 18 (82) 35 (13, 78)
• +Réponse complète de la MAT, n (%) Durée de la réponse complète de la MAT, médiane en semaines (min, max)1 11 (61) 40 (13, 78) 14 (64) 37 (13, 78)
• +Absence de signe de MAT, n (%) IC 95% 17 (94) S/O 21 (96) 77; 99
• +Nombre d’interventions relatives à la MAT, médiane par jour (min, max) : avant traitement par eculizumab, -Pendant le traitement par eculizumab S/O S/O 0,4 (0, 1.7) 0 (0, 1.01)
• +Amélioration du DFGe ≥15 ml/min/1.73•m2, n (%) 16 (89) 19 (86)
• +Modification du DFGe (≥15 ml/min/1.73 m2) à la semaine 26, médiane (min, max) 64 (0, 146) 58 (0, 146)
• +Amélioration de l’IRC ≥1 stade, n (%) 14/16 (88) 17/20 (85)
• +Absence de PP/EP ou de prise de Soliris, en (%) Absence de nouvelle dialyse, n (%) IC 95% 16 (89) 18 (100) S/O 20 (91) 22 (100) 85; 100
• -1A la date de point (12 octobre 2012), avec une durée médiane de traitement par Soliris de 44 semaines (intervalle de 1 dose à 88 semaines)
• -Un traitement à plus long terme avec Soliris (médiane de 55 semaines, intervalle de 1 jour à 107 semaines) a été associé à un taux plus important d��améliorations cliniques significatives chez les patients pédiatriques et adolescents atteints de SHU atypique. Lors de la poursuite du traitement par Soliris au-delà de 26 semaines, 1 patient supplémentaire (68 % des patients au total) a obtenu une réponse complète de la MAT et 2 patients supplémentaires (91 % des patients au total) ont obtenu une normalisation hématologique. Lors de la dernière évaluation, 19 des 22 patients (86 %) avaient obtenu une amélioration du DFGe ≥ 15 ml / min / 1,73 m2 par rapport à l’inclusion. Aucun patient n’a eu besoin d’une nouvelle dialyse sous Soliris.
• +1A la date de point (12 octobre 2012) avec une durée médiane de traitement par Soliris de 44 semaines (intervalle de 1 dose à 88 semaines).
• +Un traitement à plus long terme avec Soliris (médiane de 55 semaines, intervalle de 1 jour à 107 semaines) a été associé à un taux plus important d��améliorations cliniques significatives chez les patients pédiatriques, enfants et adolescents, atteints de SHU atypique. Lors de la poursuite du traitement par Soliris au-delà de 26 semaines, 1 patient supplémentaire (68 % des patients au total) a obtenu une réponse complète de la MAT et 2 patients supplémentaires (91 % des patients au total) ont obtenu une normalisation hématologique. Lors de la dernière évaluation, 19 des 22 patients (86%) avaient obtenu une amélioration du DFGe ≥15 ml/min/1.73 m2 par rapport à l’inclusion. Aucun patient n’a eu besoin d’une nouvelle dialyse sous Soliris.
• -Élimination :
• +Elimination :
• -Chez 40 patients atteints d’HPN, une analyse basée sur un modèle à un compartiment a été effectuée pour estimer les paramètres pharmacocinétiques après des doses multiples. La clairance moyenne était de 0,31 ± 0,12 ml/h/kg, le volume de distribution moyen était de 110,3 ± 17,9 ml/kg, et la demi-vie d’élimination moyenne était de 11,3 ± 3,4 jours. Ces résultats permettent de déterminer que le début de l’état d’équilibre est prévu aux environs de 49 à 56 jours.
• -Chez les patients atteints d’HPN, l’activité pharmacodynamique est directement corrélée aux concentrations sériques d’eculizumab et le maintien de taux minima ³ 35 microgrammes/ml entraîne un blocage quasi complet de l’activité hémolytique chez la majorité des patients atteints d’HPN.
• -Une deuxième analyse pharmacocinétique de population a été conduite avec un modèle standard à un compartiment sur les données pharmacocinétiques à doses multiples chez 37 patients atteints de SHU atypique recevant la posologie recommandée de Soliris dans les études C08-002 A/B et C08-003 A/B. Dans ce modèle, pour un patient atteint de SHU atypique pesant 70 kg, la clairance du Soliris était de 0,0139 l/h et le volume de distribution de 5,6 l. La demi-vie d’élimination était de 297 h (approximativement 12,4 jours ).
• -La deuxième analyse pharmacocinétique de population a été conduite sur les données pharmacocinétiques à doses multiples chez 22 patients pédiatriques atteints de SHU atypique recevant la posologie recommandée de Soliris dans l’étude C10-003. La clairance et le volume de distribution de Soliris étaient dépendants du poids, ce qui conforte le schéma posologique par catégorie de poids chez les patients pédiatriques (Posologie / Mode d’emploi). Les valeurs de clairance de Soliris chez les patients pédiatriques atteints de SHU atypique étaient de 10,4, 5,3 et 2,2 ml/heure pour un poids de respectivement 70, 30 et 10 kg ; le volume de distribution correspondant était respectivement de 5,23, 2.76 et 1,21 l. La demie vie d’élimination était presque inchangée allant de 349 à 378 heures (approximativement 14.5 à 15,8 jours).
• -La clairance et la demi-vie de l’eculizumab ont été également évaluées lors d’échanges plasmatiques. Un échange plasmatique d’1 heure entraîne une réduction d’environ 50 % des concentrations d’eculizumab et la demi-vie d’élimination de l’eculizumab a été réduite de 1,3 heures. Des doses supplémentaires sont recommandées quand Soliris est administré à des patients atteints de SHU atypique recevant une PP ou un EP, ou une transfusion de PFC (cf. « posologie / Mode d’emploi »).
• -Tous les patients atteints de SHU atypique traités par Soliris, administré à la posologie recommandée, ont présenté une diminution rapide et durable de l’activité de la voie terminale du complément. Chez les patients atteints de SHU atypique, l’activité pharmacodynamique est directement corrélée avec les concentrations sériques d’eculizumab ; le maintien de taux minimal d’environ 50 à 100 microgrammes / ml entraîne un blocage quasi complet de l’activité de la voie terminale du complément chez tous les patients atteints de SHU atypique.
• +Chez 40 patients atteints d’HPN, une analyse basée sur un modèle à un compartiment a été effectuée pour estimer les paramètres pharmacocinétiques après des doses multiples. La clairance moyenne était de 0.31 ± 0.12 ml/h/kg, le volume de distribution moyen était de 110.3 ± 17.9 ml/kg, et la demi-vie d’élimination moyenne était de 11.3 ± 3.4 jours. Ces résultats permettent de déterminer que le début de l’état d’équilibre est prévu aux environs de 49 à 56 jours.
• +Chez les patients atteints d’HPN, l’activité pharmacodynamique est directement corrélée aux concentrations sériques d’eculizumab et le maintien de taux minima ³35 microgrammes/ml entraîne un blocage quasi complet de l’activité hémolytique chez la majorité des patients atteints d’HPN.
• +Une deuxième analyse pharmacocinétique de population a été conduite avec un modèle standard à un compartiment sur les données pharmacocinétiques à doses multiples chez 37 patients atteints de SHU atypique recevant la posologie recommandée de Soliris dans les études C08-002 A/B et C08-003 A/B. Dans ce modèle, pour un patient atteint de SHU atypique pesant 70 kg, la clairance du Soliris était de 0.0139 l/h et le volume de distribution de 5.6 l. La demi-vie d’élimination était de 297 h (approximativement 12.4 jours).
• +La deuxième analyse pharmacocinétique de population a été conduite sur les données pharmacocinétiques à doses multiples chez 22 patients pédiatriques atteints de SHU atypique recevant la posologie recommandée de Soliris dans l’étude C10-003. La clairance et le volume de distribution de Soliris étaient dépendants du poids, ce qui conforte le schéma posologique par catégorie de poids chez les patients pédiatriques (cf.«Posologie / Mode d’emploi»). Les valeurs de clairance de Soliris chez les patients pédiatriques atteints de SHU atypique étaient de 10.4, 5.3 et 2.2 ml/heure pour un poids de respectivement 70, 30 et 10 kg; le volume de distribution correspondant était respectivement de 5.23, 2.76 et 1.21 l. La demi-vie d’élimination était presque inchangée, allant de 349 à 378 heures (approximativement 14.5 à 15.8 jours).
• +La clairance et la demi-vie de Soliris ont été également évaluées lors d’échanges plasmatiques. Un échange plasmatique d’une heure entraîne une réduction d’environ 50 % des concentrations d’eculizumab et la demi-vie d’élimination de l’eculizumab a été réduite de 1,3 heure.
• +Des doses supplémentaires sont recommandées quand Soliris est administré à des patients atteints de SHU atypique recevant une plasmaphérèse / un échange plasmatique ou une transfusion de plasma frais congelé (cf. «Posologie / Mode d’emploi»).
• +Tous les patients atteints de SHU atypique traités par Soliris à la posologie recommandée ont montré une diminution rapide et durable de l’activité de la voie terminale du complément.
• +Chez les patients atteints de SHU atypique, l’activité pharmacodynamique est directement corrélée avec les concentrations sériques d’eculizumab ; le maintien de taux minima d’environ 50 à 100 microgrammes / ml entraîne un blocage quasi complet de l’activité de la voie terminale du complément chez tous les patients atteints de SHU atypique.
• -Aucune étude dédiée n’a été menée afin d’évaluer la pharmacocinétique de Soliris chez des populations particulières de patients atteints d’HPN identifiées en fonction du sexe, de la race, de l’âge (gériatrique) ou par la présence d’une insuffisance rénale ou hépatique.
• +Aucune étude dédiée n’a été menée afin d’évaluer la pharmacocinétique de Soliris chez des populations particulières de patients atteints d’HPN identifiées en fonction du sexe, de l’origine ethnique, de l’âge ( patients gériatriques) ou par la présence d’une insuffisance rénale ou hépatique.
• -La pharmacocinétique d’eculizumab a été évaluée dans l’étude M07-005 qui a inclus 7 patients pédiatriques atteints d’HPN (âgés de 11 à moins de 18 ans).
• -Chez les adolescents, le poids était un paramètre significatif (voir les informations concernant les patients pédiatriques atteints de SHU atypique ci-dessus). Dans l’étude M07-005, la clairance de l’eculizumab était de 10,5 ml/h. Il n’existe pas de données pharmacocinétiques chez les patients atteints d’HPN avec un poids <40 kg. En raison du mécanisme pathogénétique similaire de l’HPN et du SHU atypique, on suppose que le profil PK est similaire dans les deux indications et que des posologies différentes ne sont pas indiquées.
• +La pharmacocinétique de l’eculizumab a été évaluée dans l’étude M07-005 qui a inclus 7 patients pédiatriques atteints d’HPN (âgés de 11 à moins de 18 ans).
• +Chez les adolescents, le poids était un paramètre significatif (voir les informations concernant les patients pédiatriques atteints de SHU atypique ci-dessus). Dans l’étude M07-005, la clairance de l’eculizumab était de 10,5 ml/h. Il n’existe pas de données pharmacocinétiques chez les patients atteints d’HPN avec un poids < 40 kg. En raison du mécanisme pathogénétique similaire de l’HPN et du SHU atypique, on suppose que le profil pharmacocinétique est similaire dans les deux indications et que des posologies différentes ne sont pas indiquées.
• -La pharmacocinétique de Soliris a été étudiée chez les patients atteints de SHU atypique présentant des stades d’insuffisance rénale et des âges différents.
• -Il n’a pas été observée de différence dans les paramètres pharmacocinétiques de ces sous-groupes de patients atteints de SHU atypique.
• +La pharmacocinétique de Soliris a été étudiée chez les patients atteints de SHU atypique présentant des stades d’insuffisance rénale et des âges différents. Il n’a pas été observé de différence dans les paramètres pharmacocinétiques de ces sous-groupes de patients atteints de SHU atypique.
• -La réactivité croisée tissulaire de l’eculizumab a été évaluée en examinant la liaison sur un panel de 38 tissus humains. L’expression de la protéine C5 dans le panel de tissus humains examiné au cours de cette étude correspond aux rapports publiés sur l’expression de cette protéine, la protéine C5 ayant été identifiée dans le muscle lisse, le muscle strié et l’épithélium tubulaire proximal rénal. Aucune réactivité croisée tissulaire inattendue n’a été observée.
• +La réactivité croisée tissulaire de l’eculizumab a été évaluée en examinant la liaison sur un panel de 38 tissus humains. L’expression de la protéine C5 dans le panel de tissus humains examiné au cours de cette étude correspond aux données publiées, la protéine C5 ayant été identifiée dans le muscle lisse, le muscle strié et l’épithélium tubulaire proximal rénal. Aucune réactivité croisée tissulaire inattendue n’a été observée.
• +Il n’a pas été réalisé d’études de reproduction chez l’animal avec l’eculizumab en raison de l’absence d’activité pharmacologique chez les espèces non humaines.
• +
• -Aucune étude sur la fertilité animale n’a été menée avec l’eculizumab. Aucun effet clairement lié au traitement, ni aucun effet indésirable n'a été observé lors des études de toxicité sur la reproduction chez la souris utilisant un anticorps analogue inhibiteur de la voie terminale du complément. Lors d’une exposition maternelle à l’anticorps au cours de l’organogenèse, deux cas de dysplasie rétinienne et un cas de hernie ombilicale ont été observés parmi les 230 descendants de mères exposées à la plus forte dose d’anticorps (environ 4 fois la dose maximale recommandée de Soliris chez l’homme, selon une comparaison de poids corporel) ; en revanche l’exposition n’a pas augmenté la perte de fœtus, ni le décès néonatal
• -Aucune étude n’a été réalisée chez l’animal pour évaluer le potentiel génotoxique et cancérogène de l’eculizumab ou ses effets sur la fertilité.
• +Aucun effet clairement lié au traitement, ni aucun effet indésirable n'a été observé lors des études de toxicité sur la reproduction chez la souris utilisant un anticorps analogue inhibiteur de la voie terminale du complément, qui était utilisé pour évaluer l’absence d’effets reprotoxiques suite à l’inhibition de la protéine C5. Ces études incluaient une évaluation de la fertilité et du développement embryonnaire précoce, de la toxicité sur le développement et du développement pré- et postnatal.
• +Lors d’une exposition maternelle à l’anticorps au cours de l’organogenèse, deux cas de dysplasie rétinienne et un cas de hernie ombilicale ont été observés parmi les 230 descendants de mères exposées à la plus forte dose d’anticorps (environ 4 fois la dose maximale recommandée de Soliris chez l’homme, selon une comparaison de poids corporel) ; en revanche, l’exposition n’a pas augmenté la perte de fœtus, ni le décès néonatal.
• +Aucune étude n’a été réalisée chez l’animal pour évaluer le potentiel génotoxique et cancérogène de l’eculizumab.
• -Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments, à l’exception de ceux mentionnés dans les « Remarques concernant la manipulation ».
• +Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments, à l’exception de ceux mentionnés dans les «Remarques concernant la manipulation».
• -A conserver au réfrigérateur (entre +2°C et +8 °C)
• +A conserver au réfrigérateur (entre +2 °C et +8 °C).
• -À conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière.
• -Les flacons de Soliris dans leur emballage extérieur d’origine peuvent être retirés du réfrigérateur pendant une période unique de 3 jours maximum. A la fin de cette période, le produit peut être remis au réfrigérateur.
• +A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière.
• +Les flacons de Soliris dans leur emballage extérieur d’origine peuvent être retirés du réfrigérateur pendant une période unique de 3 jours maximum. A la fin de cette période, le produit peut être remis tel quel au réfrigérateur.
• -Avant administration, la solution de Soliris doit être inspectée visuellement afin de vérifier l’absence de particules et changement de couleur. La solution de Soliris est limpide et incolore.
• +Avant administration, la solution de Soliris doit être inspectée visuellement afin de vérifier l’absence de particules et de changement de couleur. La solution de Soliris doit être limpide et incolore.
• -·Diluer Soliris à la concentration finale de 5 mg/ml en ajoutant comme diluant dans la poche pour perfusion : du chlorure de sodium à 0,9 %, du chlorure de sodium à 0,45 % ou du dextrose à 5 % dilué dans de l’eau.
• +·Diluer Soliris à la concentration finale de 5 mg/ml en ajoutant comme diluant dans la poche pour perfusion : du chlorure de sodium à 0.9%, du chlorure de sodium à 0.45% ou du dextrose à 5% dilué dans de l’eau.
• -Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
• +Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.
• -59 282 (Swissmedic)
• +59'282 (Swissmedic)
• -8045 Zürich
• +8045 Zurich
• -Mai 2018
• +Septembre 2018