• -Excipients: lactose, hypromellose, maize starch, crospovidone, poloxamer 407, colloidal anhydrous silica, magnesium stearate, macrogol 6000, titanium dioxide, carnauba wax.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Comprimé pelliculé à 426 mg de chlorhydrate de dronédarone correspondant à 400 mg de dronédarone.
• -
• +Excipients: lactose monohydraté 41,65 mg, hypromellose (E464), amidon de maïs, crospovidone (E1202), poloxamère 407, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium (E572), macrogol 6000, dioxide de titane (E171), cire de carnauba (E903).
• +
• +
• -Multaq est indiqué pour le maintien du rythme sinusal après une cardioversion réussie chez les patients cliniquement stables atteints de fibrillation auriculaire (FA) non permanente (fibrillation auriculaire paroxystique ou persistante) et pour diminuer la fréquence des hospitalisations d’origine cardiovasculaire dans ce groupe de patients.
• -En raison de son profil de sécurité, Multaq ne doit être prescrit qu’après avoir envisagé les alternatives thérapeutiques.
• -Multaq ne devrait pas être prescrit aux patients avec une dysfonction systolique ventriculaire gauche ou aux patients avec une insuffisance cardiaque ou des antécédents d’insuffisance cardiaque.
• +Multaq est indiqué pour le maintien du rythme sinusal après une cardioversion réussie chez les patients cliniquement stables atteints de fibrillation auriculaire (FA) non permanente (fibrillation auriculaire paroxystique ou persistante) et pour diminuer la fréquence des hospitalisations d'origine cardiovasculaire dans ce groupe de patients. En raison de son profil de sécurité, Multaq ne doit être prescrit qu'après avoir envisagé les alternatives thérapeutiques.
• +Multaq ne devrait pas être prescrit aux patients avec une dysfonction systolique ventriculaire gauche ou aux patients avec une insuffisance cardiaque ou des antécédents d'insuffisance cardiaque.
• -La posologie recommandée chez l’adulte est de 400 mg deux fois par jour, à raison de un comprimé au repas du matin et un comprimé au repas du soir.
• -Tout traitement par un antiarythmique de classe I ou III (comme flécaïnide, propafénone, quinidine, disopyramide, dofétilide, sotalol, amiodarone) doit être arrêté avant de commencer le traitement par Multaq. La longue demi-vie de l’amiodarone et sa possible durée d’action prolongée après arrêt du traitement doivent être prises en considération lors du passage au Multaq (voir «Contre-indications»). Les données concernant le moment optimal du changement sont toutefois limitées.
• +La posologie recommandée chez l'adulte est de 400 mg deux fois par jour, à raison de un comprimé au repas du matin et un comprimé au repas du soir. Le comprimé ne doit pas être mâché ou broyé.
• +Tout traitement par un antiarythmique de classe I ou III (comme flécaïnide, propafénone, quinidine, disopyramide, dofétilide, sotalol, amiodarone) doit être arrêté avant de commencer le traitement par Multaq. La longue demi-vie de l'amiodarone et sa possible durée d'action prolongée après arrêt du traitement doivent être prises en considération lors du passage au Multaq (voir «Contre-indications»). Les données concernant le moment optimal du changement sont toutefois limitées.
• -On ne dispose pas d’expérience chez les enfants et les adolescents.
• +On ne dispose pas d'expérience chez les enfants et les adolescents.
• -Un grand nombre de patients âgés souffrant de FA (fibrillation auriculaire) ou de FLA (flutter auriculaire) ont été admis dans le programme clinique de Multaq (plus de 4’500 patients âgés de 65 ans ou plus, dont plus de 2’000 patients de 75 ans ou plus). L’efficacité et la sécurité étaient comparables chez les patients âgés sans co-morbidités cardiovasculaires associées et chez les patients plus jeunes. En présence de co-morbidités, la prudence est de mise chez les patients de 75 ans ou plus (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• -Insuffisance hépatique
• -Aucune adaptation de la posologie n’est requise chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée (voir «Pharmacocinétique»). En revanche, Multaq est contre-indiqué en cas d’insuffisance hépatique sévère, étant donné l’absence de données (voir «Contre-indications»).
• -Insuffisance rénale
• -Aucune adaptation de la posologie n’est requise (voir «Pharmacocinétique»).
• +Un grand nombre de patients âgés souffrant de FA (fibrillation auriculaire) ou de FLA (flutter auriculaire) ont été admis dans le programme clinique de Multaq (plus de 4'500 patients âgés de 65 ans ou plus, dont plus de 2'000 patients de 75 ans ou plus). L'efficacité et la sécurité étaient comparables chez les patients âgés sans co-morbidités cardiovasculaires associées et chez les patients plus jeunes. En présence de co-morbidités, la prudence est de mise chez les patients de 75 ans ou plus (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucune adaptation de la posologie n'est requise chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée (voir «Pharmacocinétique»). En revanche, Multaq est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique sévère, étant donné l'absence de données (voir «Contre-indications»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucune adaptation de la posologie n'est requise (voir «Pharmacocinétique»).
• -·Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients.
• -·Bloc AV du deuxième ou troisième degré, bloc de branche complet, bloc distal, atteinte du noeud sinusal, troubles de conduction auriculaire, maladie du sinus (excepté en combinaison avec un stimulateur cardiaque en fonctionnement).
• -·Bradycardie <50 bpm.
• -·Fibrillation auriculaire permanente.
• -·Conditions hémodynamiques instables.
• -·Insuffisance cardiaque, antécédents d’insuffisance cardiaque ou dysfonction systolique du ventricule gauche (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
• -·Pneumopathie interstitielle (y compris fibrose pulmonaire).
• -·Patients ayant déjà développé une atteinte hépatique ou pulmonaire sous traitement d’amiodarone.
• -·Coadministration d’inhibiteurs puissants du CYP 3A4, tels que kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, télithromycine, clarithromycine, ciclosporine et ritonavir (voir «Interactions»).
• -·Médicaments induisant des torsades de pointes, tels que phénothiazines, cisapride, bépridil, antidépresseurs tricycliques, terfénadine et certains macrolides oraux tels que l’érythromycine, antiarythmiques de classe I et III (voir «Interactions»).
• -·Intervalle QTc (Bazett) ≥500 msec.
• -·Insuffisance hépatique sévère.
• -·Grossesse (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients
• +·Bloc AV du deuxième ou troisième degré, bloc de branche complet, bloc distal, atteinte du nœud sinusal, troubles de conduction auriculaire, maladie du sinus (excepté en combinaison avec un stimulateur cardiaque en fonctionnement)
• +·Bradycardie <50 bpm
• +·Fibrillation auriculaire permanente
• +·Conditions hémodynamiques instables
• +·Insuffisance cardiaque, antécédents d'insuffisance cardiaque ou dysfonction systolique du ventricule gauche (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
• +·Pneumopathie interstitielle (y compris fibrose pulmonaire)
• +·Patients ayant déjà développé une atteinte hépatique ou pulmonaire sous traitement d'amiodarone.
• +·Coadministration d'inhibiteurs puissants du CYP 3A4, tels que kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, télithromycine, clarithromycine, ciclosporine et ritonavir (voir «Interactions»)
• +·Médicaments induisant des torsades de pointes, tels que phénothiazines, cisapride, bépridil, antidépresseurs tricycliques, terfénadine et certains macrolides oraux tels que l'érythromycine, antiarythmiques de classe I et III (voir «Interactions»)
• +·Intervalle QTc (Bazett) ≥500 msec
• +·Insuffisance hépatique sévère
• +·Grossesse (voir «Grossesse/Allaitement»)
• -Une surveillance étroite et régulière des fonctions cardiaque, hépatique et pulmonaire doit être effectuée au cours du traitement par dronédarone (voir ci-dessous). En cas de récidive de fibrillation auriculaire, l’arrêt du traitement devrait être envisagé. Le traitement doit être interrompu si une des contre-indications mentionnées ci-dessus se manifeste en cours de traitement. L’utilisation concomitante de médicaments à marge thérapeutique étroite comme la digoxine ou les anticoagulants requiert une surveillance particulière (clinique et contrôles rapprochés de l’INR et de la digoxinémie jusqu’à stabilisation).
• +Une surveillance étroite et régulière des fonctions cardiaque, hépatique et pulmonaire doit être effectuée au cours du traitement par dronédarone (voir ci-dessous). En cas de récidive de fibrillation auriculaire, l'arrêt du traitement devrait être envisagé. Le traitement doit être interrompu si une des contre-indications mentionnées ci-dessus se manifeste en cours de traitement. L'utilisation concomitante de médicaments à marge thérapeutique étroite comme la digoxine ou les anticoagulants requiert une surveillance particulière (clinique et contrôles rapprochés de l'INR et de la digoxinémie jusqu'à stabilisation).
• -Une étude clinique chez des patients présentant une FA permanente (durée de la FA ≥6 mois ou de durée inconnue) et des facteurs de risque cardiovasculaires a été interrompue prématurément du fait d’une augmentation significative des décès d’origine cardiovasculaire, des AVC, des insuffisances cardiaques et des hospitalisations d’origine cardiovasculaire dans le groupe de patients sous dronédarone. Il est recommandé de réaliser un ECG périodiquement, au moins tous les 6 mois. Si des patients développent une FA permanente, le traitement par Multaq doit être arrêté.
• -Patients avec une insuffisance cardiaque, des antécédents d’insuffisance cardiaque ou une dysfonction systolique ventriculaire gauche.
• -L’utilisation de Multaq est contre-indiquée chez les patients présentant des conditions hémodynamiques instables, une insuffisance cardiaque, des antécédents d’insuffisance cardiaque, ou une fonction systolique ventriculaire gauche diminuée (voir «Contre-indications»). L’apparition de symptômes cliniques d’insuffisance cardiaque doit être étroitement surveillée. Des cas d’insuffisance cardiaque apparus ou aggravés au cours du traitement par Multaq ont été rapportés spontanément.
• -Les patients doivent être avertis qu’en cas de signes ou symptômes d’insuffisance cardiaque, tels que gain de poids, oedème ou augmentation d’une dyspnée, il leur est conseillé de consulter. Si une insuffisance cardiaque se développe, le traitement de Multaq doit être interrompu.
• -La fonction systolique ventriculaire gauche devrait être régulièrement suivie au cours du traitement. En cas de développement d’une dysfonction systolique ventriculaire gauche, le traitement de Multaq devrait être interrompu.
• +Une étude clinique chez des patients présentant une FA permanente (durée de la FA ≥6 mois ou de durée inconnue) et des facteurs de risque cardiovasculaires a été interrompue prématurément du fait d'une augmentation significative des décès d'origine cardiovasculaire, des AVC, des insuffisances cardiaques et des hospitalisations d'origine cardiovasculaire dans le groupe de patients sous dronédarone. Il est recommandé de réaliser un ECG périodiquement, au moins tous les 6 mois. Si des patients développent une FA permanente, le traitement par Multaq doit être arrêté.
• +Patients avec une insuffisance cardiaque, des antécédents d'insuffisance cardiaque ou une dysfonction systolique ventriculaire gauche.
• +L'utilisation de Multaq est contre-indiquée chez les patients présentant des conditions hémodynamiques instables, une insuffisance cardiaque, des antécédents d'insuffisance cardiaque, ou une fonction systolique ventriculaire gauche diminuée (voir «Contre-indications»). L'apparition de symptômes cliniques d'insuffisance cardiaque doit être étroitement surveillée. Des cas d'insuffisance cardiaque apparus ou aggravés au cours du traitement par Multaq ont été rapportés spontanément. Les patients doivent être avertis qu'en cas de signes ou symptômes d'insuffisance cardiaque, tels que gain de poids, œdème ou augmentation d'une dyspnée, il leur est conseillé de consulter. Si une insuffisance cardiaque se développe, le traitement de Multaq doit être interrompu.
• +La fonction systolique ventriculaire gauche devrait être régulièrement suivie au cours du traitement. En cas de développement d'une dysfonction systolique ventriculaire gauche, le traitement de Multaq devrait être interrompu.
• -Depuis sa mise sur le marché en 2009, de rares cas d’atteinte hépatique sévère allant jusqu’à une insuffisance hépatique aiguë et nécessitant parfois une transplantation ont été rapportés sous traitement de dronédarone.
• -Chez les patients présentant des lésions hépatiques préexistantes, un traitement de dronédarone ne devrait être introduit qu’avec la plus grande précaution après une évaluation soigneuse des risques et des bénéfices. En présence d’une augmentation des ALT dépassant plus de 3 fois la limite supérieure de la norme, le traitement ne devrait pas être introduit.
• -Les patients doivent être informés et signaler immédiatement à leur médecin tout signe ou symptôme évoquant une atteinte hépatique (douleurs abdominales persistantes d’apparition récente, anorexie, nausées, vomissements, fièvre, malaise, fatigue, jaunisse, urines foncées ou démangeaisons).
• +Depuis sa mise sur le marché en 2009, de rares cas d'atteinte hépatique sévère allant jusqu'à une insuffisance hépatique aiguë et nécessitant parfois une transplantation ont été rapportés sous traitement de dronédarone.
• +Chez les patients présentant des lésions hépatiques préexistantes, un traitement de dronédarone ne devrait être introduit qu'avec la plus grande précaution après une évaluation soigneuse des risques et des bénéfices. En présence d'une augmentation des ALT dépassant plus de 3 fois la limite supérieure de la norme, le traitement ne devrait pas être introduit.
• +Les patients doivent être informés et signaler immédiatement à leur médecin tout signe ou symptôme évoquant une atteinte hépatique (douleurs abdominales persistantes d'apparition récente, anorexie, nausées, vomissements, fièvre, malaise, fatigue, jaunisse, urines foncées ou démangeaisons).
• -En présence d’une atteinte hépatique sous traitement de dronédarone et en l’absence d’une autre étiologie identifiée, le traitement de dronédarone ne devrait pas être réintroduit après normalisation de la fonction hépatique.
• -Prise en charge de l’élévation de la créatinine plasmatique
• -Il est recommandé de doser la créatinine plasmatique avant et 7 jours après l’instauration du traitement à la dronédarone. Si on observe une élévation de la créatininémie, une nouvelle mesure devrait être répétée après 7 jours. Si la créatinine est stable, cette valeur doit être utilisée comme nouvelle référence, parce que ce phénomène peut se produire sous dronédarone. Si la créatine continue d’augmenter, des investigations complémentaires et l’arrêt du traitement devraient être envisagés. Un accroissement de la créatininémie ne contraint pas nécessairement à un arrêt du traitement par IECA (inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine) ou ARA II (antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II).
• -Une élévation de la créatinine plasmatique a été observée sous 400 mg de dronédarone deux fois par jour, aussi bien chez des sujets sains que chez des patients. Ce phénomène survient précocement après l’instauration du traitement et atteint un plateau au bout de 7 jours. La hausse moyenne chez les patients qui présentent une FA avoisine les 10 µmol/l. Les dosages reprennent leurs valeurs initiales dans la semaine qui suit l’arrêt du traitement. Dans une étude spécifique portant sur des sujets sains, le phénomène a semblé être lié à une inhibition de la sécrétion de créatinine au niveau tubulaire, sans effet sur la filtration glomérulaire ou le flux sanguin rénal. Le même mécanisme a également été décrit avec d’autres médicaments, tels que cimétidine, triméthoprime ou amiodarone. Une élévation de la créatinine plasmatique risque d’être mal interprétée et d’entraîner un arrêt injustifié des IECA ou des ARA II chez les patients qui nécessitent ce traitement.
• -Après l’autorisation de mise sur le marché, des cas ont été rapportés avec une augmentation plus importante de la créatinine, y compris des cas d’azotémie pré-rénale consécutive à une insuffisance cardiaque congestive, une hypoperfusion ou une hypovolémie. Dans la plupart des cas, cet effet était réversible après l’arrêt de la dronédarone. Un contrôle périodique de la fonction rénale doit être effectué et de nouvelles investigations doivent être envisagées si nécessaire.
• +En présence d'une atteinte hépatique sous traitement de dronédarone et en l'absence d'une autre étiologie identifiée, le traitement de dronédarone ne devrait pas être réintroduit après normalisation de la fonction hépatique.
• +Prise en charge de l'élévation de la créatinine plasmatique
• +Il est recommandé de doser la créatinine plasmatique avant et 7 jours après l'instauration du traitement à la dronédarone. Si on observe une élévation de la créatininémie, une nouvelle mesure devrait être répétée après 7 jours. Si la créatinine est stable, cette valeur doit être utilisée comme nouvelle référence, parce que ce phénomène peut se produire sous dronédarone. Si la créatine continue d'augmenter, des investigations complémentaires et l'arrêt du traitement devraient être envisagés. Un accroissement de la créatininémie ne contraint pas nécessairement à un arrêt du traitement par IECA (inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine) ou ARA II (antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II).
• +Une élévation de la créatinine plasmatique a été observée sous 400 mg de dronédarone deux fois par jour, aussi bien chez des sujets sains que chez des patients. Ce phénomène survient précocement après l'instauration du traitement et atteint un plateau au bout de 7 jours. La hausse moyenne chez les patients qui présentent une FA avoisine les 10 µmol/l. Les dosages reprennent leurs valeurs initiales dans la semaine qui suit l'arrêt du traitement. Dans une étude spécifique portant sur des sujets sains, le phénomène a semblé être lié à une inhibition de la sécrétion de créatinine au niveau tubulaire, sans effet sur la filtration glomérulaire ou le flux sanguin rénal. Le même mécanisme a également été décrit avec d'autres médicaments, tels que cimétidine, triméthoprime ou amiodarone. Une élévation de la créatinine plasmatique risque d'être mal interprétée et d'entraîner un arrêt injustifié des IECA ou des ARA II chez les patients qui nécessitent ce traitement.
• +Après l'autorisation de mise sur le marché, des cas ont été rapportés avec une augmentation plus importante de la créatinine, y compris des cas d'azotémie pré-rénale consécutive à une insuffisance cardiaque congestive, une hypoperfusion ou une hypovolémie. Dans la plupart des cas, cet effet était réversible après l'arrêt de la dronédarone. Un contrôle périodique de la fonction rénale doit être effectué et de nouvelles investigations doivent être envisagées si nécessaire.
• -Étant donné que les antiarythmiques peuvent être inefficaces, voire arythmogènes en cas d’hypokaliémie, tout déficit de potassium ou de magnésium doit être corrigé avant l’instauration et au cours d’un traitement par dronédarone.
• -Allongement de l’intervalle QT
• -L’action pharmacologique de la dronédarone peut induire un allongement modéré (environ 10 msec) de l’intervalle QTc (Bazett), lié à la repolarisation prolongée. Ces modifications sont liées à l’effet thérapeutique de la dronédarone et ne traduisent pas une toxicité. Un suivi, y compris par ECG, est toutefois recommandé en cours de traitement. Si l’intervalle QTc (Bazett) est ≥500 msec, la dronédarone doit être arrêtée (voir «Contre-indications»).
• -Selon l’expérience clinique, la dronédarone présente un faible effet arythmogène. Une diminution des décès pour cause d’arythmie a été observée dans l’étude ATHENA (voir «Propriétés pharmacodynamiques»).
• -Toutefois, des effets arythmogènes peuvent survenir dans des situations particulières, telles que l’utilisation concomitante de médicaments qui favorisent l’arythmie et/ou les troubles électrolytiques (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Étant donné que les antiarythmiques peuvent être inefficaces, voire arythmogènes en cas d'hypokaliémie, tout déficit de potassium ou de magnésium doit être corrigé avant l'instauration et au cours d'un traitement par dronédarone.
• +Allongement de l'intervalle QT
• +L'action pharmacologique de la dronédarone peut induire un allongement modéré (environ 10 msec) de l'intervalle QTc (Bazett), lié à la repolarisation prolongée. Ces modifications sont liées à l'effet thérapeutique de la dronédarone et ne traduisent pas une toxicité. Un suivi, y compris par ECG, est toutefois recommandé en cours de traitement. Si l'intervalle QTc (Bazett) est ≥500 msec, la dronédarone doit être arrêtée (voir «Contre-indications»).
• +Selon l'expérience clinique, la dronédarone présente un faible effet arythmogène. Une diminution des décès pour cause d'arythmie a été observée dans l'étude ATHENA (voir «Propriétés pharmacodynamiques»).
• +Toutefois, des effets arythmogènes peuvent survenir dans des situations particulières, telles que l'utilisation concomitante de médicaments qui favorisent l'arythmie et/ou les troubles électrolytiques (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• -Des cas d’affections pulmonaires interstitielles incluant des pneumopathies et des fibroses pulmonaires ont été rapportés après la mise sur le marché. L’apparition d’une dyspnée ou d’une toux non productive peut être liée à une toxicité pulmonaire. Les patients devraient être soumis à une évaluation clinique soigneuse et le traitement arrêté en cas de toxicité pulmonaire confirmée.
• +Des cas d'affections pulmonaires interstitielles incluant des pneumopathies et des fibroses pulmonaires ont été rapportés après la mise sur le marché. L'apparition d'une dyspnée ou d'une toux non productive peut être liée à une toxicité pulmonaire. Les patients devraient être soumis à une évaluation clinique soigneuse et le traitement arrêté en cas de toxicité pulmonaire confirmée.
• -Digoxine: L’administration concomitante de la dronédarone chez les patients recevant de la digoxine entraîne une augmentation de la digoxinémie plasmatique et accroît ainsi les signes et symptômes liés à une toxicité de la digoxine. Un suivi clinique, électrocardiographique, et biologique est recommandé et la dose de digoxine doit être réduite de moitié. Un effet synergique sur la fréquence cardiaque et la conduction auriculo-ventriculaire est également possible.
• -L’administration concomitante de bêta-bloquants ou d’antagonistes calciques ayant un effet ralentisseur sur le noeud sinusal et le noeud auriculo-ventriculaire doit être réalisée avec prudence. Ces médicaments doivent être initiés à faible dose et la titration doit être réalisée uniquement après contrôle ECG. Chez les patients recevant déjà un antagoniste calcique ou un bêta-bloquant au moment de l’instauration d’un traitement de dronédarone, un ECG doit être réalisé, et leur dose doit être ajustée si nécessaire.
• +Digoxine: L'administration concomitante de la dronédarone chez les patients recevant de la digoxine entraîne une augmentation de la digoxinémie plasmatique et accroît ainsi les signes et symptômes liés à une toxicité de la digoxine. Un suivi clinique, électrocardiographique, et biologique est recommandé et la dose de digoxine doit être réduite de moitié. Un effet synergique sur la fréquence cardiaque et la conduction auriculo-ventriculaire est également possible.
• +L'administration concomitante de bêta-bloquants ou d'antagonistes calciques ayant un effet ralentisseur sur le nœud sinusal et le nœud auriculo-ventriculaire doit être réalisée avec prudence. Ces médicaments doivent être initiés à faible dose et la titration doit être réalisée uniquement après contrôle ECG. Chez les patients recevant déjà un antagoniste calcique ou un bêta-bloquant au moment de l'instauration d'un traitement de dronédarone, un ECG doit être réalisé, et leur dose doit être ajustée si nécessaire.
• -Les patients devraient être correctement anti-coagulés selon les directives cliniques sur la FA. L’International Normalized Ratio (INR) devrait être étroitement surveillé après l’instauration d’un traitement par la dronédarone chez les patients sous antagonistes de la vitamine K (selon les indications de l’information professionnelle correspondante).
• +Les patients devraient être correctement anti-coagulés selon les directives cliniques sur la FA. L'International Normalized Ratio (INR) devrait être étroitement surveillé après l'instauration d'un traitement par la dronédarone chez les patients sous antagonistes de la vitamine K (selon les indications de l'information professionnelle correspondante).
• -Patients intolérants au galactose
• -Étant donné la présence de lactose parmi les excipients, les patients qui présentent l’un des rares problèmes héréditaires d’intolérance au galactose, le déficit en Lapp lactase ou la malabsorption du glucose-galactose, ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Patients intolérants au galactose et au lactose
• +Étant donné la présence de lactose parmi les excipients, les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
• -Les femmes préménopausées n’ayant pas subi d’hystérectomie ou d’oophorectomie doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement par Multaq. La dronédarone a eu des effets foeto-toxiques lors d’expérimentations animales à doses équivalentes aux doses recommandées chez l’homme. Chez les femmes en âge de procréer, une méthode de contraception appropriée doit être proposée en tenant compte de leur condition médicale sous-jacente et des préférences liées à leur mode de vie (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +Les femmes préménopausées n'ayant pas subi d'hystérectomie ou d'oophorectomie doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement par Multaq. La dronédarone a eu des effets fœto-toxiques lors d'expérimentations animales à doses équivalentes aux doses recommandées chez l'homme. Chez les femmes en âge de procréer, une méthode de contraception appropriée doit être proposée en tenant compte de leur condition médicale sous-jacente et des préférences liées à leur mode de vie (voir «Grossesse/Allaitement»).
• -La dronédarone est principalement métabolisée par le CYP 3A4 (voir «Pharmacocinétique») et est un inhibiteur modéré du CYP 3A4 et léger du CYP 2D6. Les inhibiteurs et inducteurs du CYP 3A4 sont donc susceptibles d’interagir avec la dronédarone, et inversement, celle-ci peut interagir avec les substrats médicamenteux des CYP 3A4 et CYP 2D6. Elle peut aussi inhiber le transport par les P-glycoprotéines (P-gP). La dronédarone et/ou ses métabolites ont aussi le potentiel d’inhiber l’OAT (Organic Anion Transporter), l’OATP (Organic Anion Transporting Polypeptide) et l’OCT (Organic Cation Transporter) in vitro.
• -La dronédarone n’exerce pas d’effet inhibiteur important sur CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2C8 et CYP 2B6.
• +La dronédarone est principalement métabolisée par le CYP3A4 (voir «Pharmacocinétique») et est un inhibiteur modéré du CYP3A4 et léger du CYP2D6. Les inhibiteurs et inducteurs du CYP3A4 sont donc susceptibles d'interagir avec la dronédarone, et inversement, celle-ci peut interagir avec les substrats médicamenteux des CYP3A4 et CYP2D6. Elle peut aussi inhiber le transport par les P-glycoprotéines (PgP). La dronédarone et/ou ses métabolites ont aussi le potentiel d'inhiber l'OAT (Organic Anion Transporter), l'OATP (Organic Anion Transporting Polypeptide) et l'OCT (Organic Cation Transporter) in vitro.
• +La dronédarone n'exerce pas d'effet inhibiteur important sur CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 et CYP2B6.
• -Les médicaments induisant des torsades de pointes tels que phénothiazines, cisapride, bépridil, antidépresseurs tricycliques, certains macrolides oraux, terfénadine et antiarythmiques de classe I et III, sont contre-indiqués pour éviter tout risque d’effet arythmogène.
• -Effet d’autres médicaments sur Multaq
• -Inhibiteurs puissants du CYP 3A4
• -L’administration répétée de 200 mg de kétoconazole par jour a multiplié par 17 l’exposition à la dronédarone. L’utilisation concomitante de kétoconazole et d’autres inhibiteurs puissants du CYP 3A4, tels que itraconazole, voriconazole, ritonavir, télithromycine, clarithromycine ou ciclosporine est dès lors contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• -Inhibiteurs modérés ou faibles du CYP 3A4: les antagonistes calciques
• -Les anticalciques sont des substrats et/ou des inhibiteurs modérés du CYP 3A4. Ceux qui présentent des propriétés bradycardisantes sont en outre susceptibles d’interagir avec Multaq au niveau pharmacodynamique.
• -L’administration répétée de diltiazem (240 mg deux fois par jour), de vérapamil (240 mg une fois par jour) et nifédipine (20 mg deux fois par jour) a multiplié l’exposition à la dronédarone par un facteur 1,7, 1,4 et 1,2, respectivement. Les anticalciques voient également leur exposition s’accroître sous l’effet de la dronédarone (400 mg deux fois par jour) (facteur 1,4 et 1,5 pour le vérapamil, respectivement la nisoldipine). Les essais cliniques n’ont pas révélé de problèmes de sécurité lors de la coadministration de la dronédarone et d’anticalciques à action bradycardisante.
• -De façon générale, étant donné l’interaction pharmacocinétique et le risque d’interaction pharmacodynamique, il convient toutefois de n’associer la dronédarone qu’avec précaution à des antagonistes calciques exerçant des effets dépresseurs sur le sinus et le noeud auriculoventriculaire, tels que vérapamil et diltiazem.
• +Les médicaments induisant des torsades de pointes tels que phénothiazines, cisapride, bépridil, antidépresseurs tricycliques, certains macrolides oraux, terfénadine et antiarythmiques de classe I et III, sont contre-indiqués pour éviter tout risque d'effet arythmogène.
• +Effet d'autres médicaments sur Multaq
• +Inhibiteurs puissants du CYP3A4
• +L'administration répétée de 200 mg de kétoconazole par jour a multiplié par 17 l'exposition à la dronédarone. L'utilisation concomitante de kétoconazole et d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que itraconazole, voriconazole, ritonavir, télithromycine, clarithromycine ou ciclosporine est dès lors contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• +Inhibiteurs modérés ou faibles du CYP3A4: les antagonistes calciques
• +Les anticalciques sont des substrats et/ou des inhibiteurs modérés du CYP3A4. Ceux qui présentent des propriétés bradycardisantes sont en outre susceptibles d'interagir avec Multaq au niveau pharmacodynamique.
• +L'administration répétée de diltiazem (240 mg deux fois par jour), de vérapamil (240 mg une fois par jour) et nifédipine (20 mg deux fois par jour) a multiplié l'exposition à la dronédarone par un facteur 1.7, 1.4 et 1.2, respectivement. Les anticalciques voient également leur exposition s'accroître sous l'effet de la dronédarone (400 mg deux fois par jour) (facteur 1.4 et 1.5 pour le vérapamil, respectivement la nisoldipine). Les essais cliniques n'ont pas révélé de problèmes de sécurité lors de la coadministration de la dronédarone et d'anticalciques à action bradycardisante.
• +De façon générale, étant donné l'interaction pharmacocinétique et le risque d'interaction pharmacodynamique, il convient toutefois de n'associer la dronédarone qu'avec précaution à des antagonistes calciques exerçant des effets dépresseurs sur le sinus et le nœud auriculoventriculaire, tels que vérapamil et diltiazem.
• -D’autres inhibiteurs modérés du CYP3A4 sont aussi susceptibles d’augmenter l’exposition à la dronédarone. L’érythromycine, un macrolide oral, peut induire des torsades de pointe et est donc contre-indiqué (voir «Contre-indications»). Des doses répétées d’érythromycine (500 mg trois fois par jour pendant 10 jours) ont augmenté d’un facteur 3,8 l’exposition à la dronédarone à l’état d’équilibre.
• -Inducteurs du CYP 3A4
• -La rifampicine (600 mg une fois par jour) a divisé par 5 l’exposition à la dronédarone sans modifier notablement l’exposition à son métabolite actif. C’est pourquoi l’administration concomitante de rifampicine et d’autres inducteurs puissants du CYP 3A4, tels que phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne et millepertuis, n’est donc pas recommandée, parce qu’elle réduit l’exposition à la dronédarone.
• -Effet de Multaq sur d’autres médicaments
• -Interaction avec les médicaments métabolisés par le CYP 3A4
• -Statines substrats du CYP 3A4 et/ou de la P-glycoprotéine
• -La dronédarone peut accroître l’exposition aux statines substrats du CYP 3A4 et/ou de la P-gP. Son administration (400 mg deux fois par jour) a ainsi augmenté par un facteur respectivement de 4 et 2 l’exposition à la simvastatine et à la simvastatine acide. On s’attend à ce que la dronédarone puisse également élever l’exposition à la lovastatine, l’atorvastatine et la pravastatine dans des proportions similaires à celles observées pour la simvastatine acide. Il y a eu une faible interaction de la dronédarone avec l’atorvastatine (facteur 1,7). En essais cliniques, aucun problème d’innocuité n’a été constaté lors de l’administration simultanée de la dronédarone et de statines métabolisées par le CYP 3A4.
• -Il y a eu une faible interaction de la dronédarone avec les statines transportées par l’OATP telles que la rosuvastatine (facteur 1,4).
• -Du fait de multiples mécanismes d’interaction sur les statines (CYP et transporteurs) et étant donné que les hautes doses de statines augmentent le risque de myopathie, il ne faut entreprendre qu’avec précaution l’utilisation concomitante des statines.
• -Des doses d’initiation et de maintenance plus faibles des statines devraient être considérées en tenant compte des recommandations sur l’information destinée aux professionnels des statines et tout signe clinique de toxicité musculaire devrait être surveillé.
• +D'autres inhibiteurs modérés du CYP3A4 sont aussi susceptibles d'augmenter l'exposition à la dronédarone. L'érythromycine, un macrolide oral, peut induire des torsades de pointe et est donc contre-indiqué (voir «Contre-indications»). Des doses répétées d'érythromycine (500 mg trois fois par jour pendant 10 jours) ont augmenté d'un facteur 3.8 l'exposition à la dronédarone à l'état d'équilibre.
• +Inducteurs du CYP3A4
• +La rifampicine (600 mg une fois par jour) a divisé par 5 l'exposition à la dronédarone sans modifier notablement l'exposition à son métabolite actif. C'est pourquoi l'administration concomitante de rifampicine et d'autres inducteurs puissants du CYP3A4, tels que phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne et millepertuis, n'est donc pas recommandée, parce qu'elle réduit l'exposition à la dronédarone.
• +Effet de Multaq sur d'autres médicaments
• +Interaction avec les médicaments métabolisés par le CYP3A4
• +Statines substrats du CYP 3A4 et /ou de la P-glycoprotéine
• +La dronédarone peut accroître l'exposition aux statines substrats du CYP3A4 et/ou de la P-gP. Son administration (400 mg deux fois par jour) a ainsi augmenté par un facteur respectivement de 4 et 2 l'exposition à la simvastatine et à la simvastatine acide. On s'attend à ce que la dronédarone puisse également élever l'exposition à la lovastatine, l'atorvastatine et la pravastatine dans des proportions similaires à celles observées pour la simvastatine acide. Il y a eu une faible interaction de la dronédarone avec l'atorvastatine (facteur 1.7). En essais cliniques, aucun problème d'innocuité n'a été constaté lors de l'administration simultanée de la dronédarone et de statines métabolisées par le CYP3A4.
• +Il y a eu une faible interaction de la dronédarone avec les statines transportées par l'OATP telles que la rosuvastatine (facteur 1.4).
• +Du fait de multiples mécanismes d'interaction sur les statines (CYP et transporteurs) et étant donné que les hautes doses de statines augmentent le risque de myopathie, il ne faut entreprendre qu'avec précaution l'utilisation concomitante des statines.
• +Des doses d'initiation et de maintenance plus faibles des statines devraient être considérées en tenant compte des recommandations sur l'information destinée aux professionnels des statines et tout signe clinique de toxicité musculaire devrait être surveillé.
• -L’interaction de la dronédarone sur les anticalciques est décrite ci-dessus.
• +L'interaction de la dronédarone sur les anticalciques est décrite ci-dessus.
• -Aucune diminution des taux d’éthinyloestradiol et de lévonorgestrel n’a été observée chez des sujets sains recevant la dronédarone (800 mg deux fois par jour) avec des contraceptifs oraux.
• -Interaction sur les médicaments métabolisés par le CYP 2D6: bêtabloquants, antidépresseurs
• +Aucune diminution des taux d'éthinylœstradiol et de lévonorgestrel n'a été observée chez des sujets sains recevant la dronédarone (800 mg deux fois par jour) avec des contraceptifs oraux.
• +Interaction sur les médicaments métabolisés par le CYP2D6: bêtabloquants, antidépresseurs
• -La dronédarone peut augmenter l’exposition de bêtabloquants métabolisés par le CYP 2D6. De plus, les bêtabloquants sont susceptibles d’interagir avec la dronédarone sur le plan pharmacodynamique. La dronédarone à raison de 800 mg par jour a multiplié l’exposition au métoprolol par 1,6 et au propranolol par 1,3 (c’est-à-dire bien moins que le facteur 6 qui distingue les métaboliseurs CYP 2D6 lents et rapides). En essais cliniques, une bradycardie a été plus souvent observée lors de l’administration combinée de la dronédarone et de bêtabloquants.
• -Étant donné l’interaction pharmacocinétique et une interaction pharmacodynamique possible, l’utilisation concomitante de bêtabloquants et de la dronédarone exige des précautions.
• +La dronédarone peut augmenter l'exposition de bêtabloquants métabolisés par le CYP2D6. De plus, les bêtabloquants sont susceptibles d'interagir avec la dronédarone sur le plan pharmacodynamique. La dronédarone à raison de 800 mg par jour a multiplié l'exposition au métoprolol par 1.6 et au propranolol par 1.3 (c'est-à-dire bien moins que le facteur 6 qui distingue les métaboliseurs CYP2D6 lents et rapides). En essais cliniques, une bradycardie a été plus souvent observée lors de l'administration combinée de la dronédarone et de bêtabloquants.
• +Étant donné l'interaction pharmacocinétique et une interaction pharmacodynamique possible, l'utilisation concomitante de bêtabloquants et de la dronédarone exige des précautions.
• -La dronédarone étant un faible inhibiteur du CYP 2D6 chez l’homme, on ne s’attend qu’à peu d’interaction avec les médicaments antidépresseurs métabolisés par cette enzyme.
• +La dronédarone étant un faible inhibiteur du CYP2D6 chez l'homme, on ne s'attend qu'à peu d'interaction avec les médicaments antidépresseurs métabolisés par cette enzyme.
• -La dronédarone (400 mg deux fois par jour) a multiplié par 2,5 l’exposition à la digoxine en inhibant le transporteur P-gP. De plus, les digitaliques sont susceptibles d’interagir avec la dronédarone sur le plan pharmacodynamique. En essais cliniques, l’administration concomitante de la dronédarone et de digitaliques a provoqué une élévation des taux de digitaliques et/ou des troubles gastro-intestinaux.
• -Étant donné l’interaction pharmacocinétique et le risque d’interaction pharmacodynamique, l’utilisation simultanée de digoxine et de la dronédarone exige donc des précautions, et il faut surveiller étroitement les taux sériques de digoxine des patients, particulièrement au cours de la première semaine de coadministration. Un suivi clinique et un contrôle par ECG sont également recommandés, et la dose de digoxine devra être adaptée en conséquence.
• +La dronédarone (400 mg deux fois par jour) a multiplié par 2.5 l'exposition à la digoxine en inhibant le transporteur P-gP. De plus, les digitaliques sont susceptibles d'interagir avec la dronédarone sur le plan pharmacodynamique. En essais cliniques, l'administration concomitante de la dronédarone et de digitaliques a provoqué une élévation des taux de digitaliques et/ou des troubles gastro-intestinaux.
• +Étant donné l'interaction pharmacocinétique et le risque d'interaction pharmacodynamique, l'utilisation simultanée de digoxine et de la dronédarone exige donc des précautions, et il faut surveiller étroitement les taux sériques de digoxine des patients, particulièrement au cours de la première semaine de coadministration. Un suivi clinique et un contrôle par ECG sont également recommandés, et la dose de digoxine devra être adaptée en conséquence.
• -L’exposition au dabigatran est augmentée de 1,7 à 2 fois en cas de co-administration avec la dronédarone 400 mg deux fois par jour. Aucun effet de la dronédarone sur la clairance rénale du dabigatran n’a été observé. Aucune donnée clinique relative à l’association de ces médicaments chez les patients présentant une fibrillation auriculaire n’est disponible. Cette association n’est pas recommandée.
• +L'exposition au dabigatran est augmentée de 1.7 à 2 fois en cas de co-administration avec la dronédarone 400 mg deux fois par jour. Aucun effet de la dronédarone sur la clairance rénale du dabigatran n'a été observé. Aucune donnée clinique relative à l'association de ces médicaments chez les patients présentant une fibrillation auriculaire n'est disponible. Cette association n'est pas recommandée.
• -Des contrôles de l’INR sont recommandés en particulier pendant une à deux semaines au début d’un traitement avec la dronédarone.
• -Dans l’étude ATHENA, par rapport au groupe placebo, un nombre supérieur de patients sous traitement anticoagulant oral a connu une augmentation cliniquement significative (≥5) de l’INR, généralement 1 semaine après avoir commencé la dronédarone. Cependant, aucun risque excessif d’hémorragie n’a été observé dans le groupe dronédarone. Dans une étude d’interaction, la dronédarone (600 mg deux fois par jour) a multiplié par 1,2 les taux de S-warfarine, sans modifier R-warfarine et en n’augmentant l’International Normalized Ratio (INR) que d’un facteur 1,07.
• -Dans les déclarations spontanées de pharmacovigilance, des cas d’accroissement de l’INR avec ou sans événement hémorragique ont été rapportés chez des patients sous antagonistes oraux de la vitamine K commençant un traitement par la dronédarone.
• -Losartan et autres antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII)
• -Aucune interaction n’a été observée entre la dronédarone et losartan, elle n’est guère probable avec d’autres ARA II.
• -Interaction avec la théophylline (substrat du CYP 1A2)
• -La dronédarone, 400 mg deux fois par jour, n’augmente pas l’exposition à la théophylline en état d’équilibre.
• -Interaction avec la metformine (substrat de l’OCT1 et l’OCT2)
• -La dronédarone n’a eu aucune influence pertinente du point de vue clinique sur la pharmacocinétique de la metformine. L’influence de la metformine sur la pharmacocinétique de la dronédarone n’a pas été étudiée car aucune interaction n’est attendue.
• -Interaction avec l’oméprazole (substrat du CYP2C19)
• -Aucune interaction n’a été observée entre la dronédarone et l’oméprazole, un substrat du CYP2C19).
• +Des contrôles de l'INR sont recommandés en particulier pendant une à deux semaines au début d'un traitement avec la dronédarone.
• +Dans l'étude ATHENA, par rapport au groupe placebo, un nombre supérieur de patients sous traitement anticoagulant oral a connu une augmentation cliniquement significative (≥5) de l'INR, généralement 1 semaine après avoir commencé la dronédarone. Cependant, aucun risque excessif d'hémorragie n'a été observé dans le groupe dronédarone. Dans une étude d'interaction, la dronédarone (600 mg deux fois par jour) a multiplié par 1.2 les taux de S-warfarine, sans modifier R-warfarine et en n'augmentant l'International Normalized Ratio (INR) que d'un facteur 1.07.
• +Dans les déclarations spontanées de pharmacovigilance, des cas d'accroissement de l'INR avec ou sans événement hémorragique ont été rapportés chez des patients sous antagonistes oraux de la vitamine K commençant un traitement par la dronédarone.
• +Losartan et autres antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARAII)
• +Aucune interaction n'a été observée entre la dronédarone et losartan, elle n'est guère probable avec d'autres ARA II.
• +Interaction avec la théophylline (substrat du CYP1A2)
• +La dronédarone, 400 mg deux fois par jour, n'augmente pas l'exposition à la théophylline en état d'équilibre.
• +Interaction avec la metformine (substrat de l'OCT1 et l'OCT2)
• +La dronédarone n'a eu aucune influence pertinente du point de vue clinique sur la pharmacocinétique de la metformine. L'influence de la metformine sur la pharmacocinétique de la dronédarone n'a pas été étudiée car aucune interaction n'est attendue.
• +Interaction avec l'oméprazole (substrat du CYP2C19)
• +Aucune interaction n'a été observée entre la dronédarone et l'oméprazole, un substrat du CYP2C19).
• -Aucune interaction n’a été observée entre la dronédarone et le clopidogrel.
• +Aucune interaction n'a été observée entre la dronédarone et le clopidogrel.
• -Le pantoprazole (40 mg une fois par jour) qui augmente le pH gastrique sans effet sur le cytochrome P450, n’a pas interagi de façon significative sur la pharmacocinétique de la dronédarone.
• -Jus de pamplemousse (inhibiteur du CYP 3A4)
• -Des doses répétées de 300 ml de jus de pamplemousse, trois fois par jour, ont multiplié par 3 l’exposition à la dronédarone. Les patients doivent donc être avertis d’éviter les boissons contenant du jus de pamplemousse pendant qu’ils prennent la dronédarone.
• +Le pantoprazole (40 mg une fois par jour) qui augmente le pH gastrique sans effet sur le cytochrome P450, n'a pas interagi de façon significative sur la pharmacocinétique de la dronédarone.
• +Jus de pamplemousse (inhibiteur du CYP3A4)
• +Des doses répétées de 300 ml de jus de pamplemousse, trois fois par jour, ont multiplié par 3 l'exposition à la dronédarone. Les patients doivent donc être avertis d'éviter les boissons contenant du jus de pamplemousse pendant qu'ils prennent la dronédarone.
• -Il n’existe pas de données adéquates sur l’utilisation de la dronédarone chez la femme enceinte. L’expérimentation animale a indiqué une toxicité sur la reproduction (tératogénicité chez les rats) (voir «Données précliniques»). La dronédarone est dès lors contre-indiquée chez la femme enceinte (voir «Contre-indications»).
• +Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'utilisation de la dronédarone chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité sur la reproduction (tératogénicité chez les rats) (voir «Données précliniques»). La dronédarone est dès lors contre-indiquée chez la femme enceinte (voir «Contre-indications»).
• -La dronédarone ne semble pas compromettre la fertilité lors d’expérimentations animales.
• +La dronédarone ne semble pas compromettre la fertilité lors d'expérimentations animales.
• -Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.
• +Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
• -Le profil d’innocuité de l’administration de la dronédarone, 400 mg deux fois par jour, à des patients atteints de FA ou de FLA se fonde sur 5 études contrôlées contre placebo: ATHENA, EURIDIS, ADONIS, ERATO et DAFNE. Un total de 6’285 patients ont été randomisés et traités, dont 3’282 sous dronédarone, 400 mg deux fois par jour, et 2’875 sous placebo.
• -Le temps d’exposition moyen durant ces études était de 13 mois. Dans ATHENA, le suivi maximum était de 30 mois.
• -L’évaluation de facteurs intrinsèques, tels que le sexe ou l’âge, sur l’incidence des divers effets indésirables sous traitement n’a pas laissé penser qu’un sous-groupe particulier était plus exposé.
• +Le profil d'innocuité de l'administration de la dronédarone, 400 mg deux fois par jour, à des patients atteints de FA ou de FLA se fonde sur 5 études contrôlées contre placebo: ATHENA, EURIDIS, ADONIS, ERATO et DAFNE. Un total de 6'285 patients ont été randomisés et traités, dont 3'282 sous dronédarone, 400 mg deux fois par jour, et 2'875 sous placebo.
• +Le temps d'exposition moyen durant ces études était de 13 mois. Dans ATHENA, le suivi maximum était de 30 mois.
• +L'évaluation de facteurs intrinsèques, tels que le sexe ou l'âge, sur l'incidence des divers effets indésirables sous traitement n'a pas laissé penser qu'un sous-groupe particulier était plus exposé.
• -Les effets indésirables associés à la prise de dronédarone, 400 mg deux fois par jour, par des patients atteints de FA ou de FLA, sont présentés par systèmes d’organe et par ordre décroissant de fréquence.
• -Les effets indésirables relevant de la classe d’organe appelée «investigations» sont décrits séparément.
• -Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1’000, <1/100); rares (≥1/10’000, <1/1’000); très rares (<1/10’000).
• +Les effets indésirables associés à la prise de dronédarone, 400 mg deux fois par jour, par des patients atteints de FA ou de FLA, sont présentés par systèmes d'organe et par ordre décroissant de fréquence.
• +Les effets indésirables relevant de la classe d'organe appelée «investigations» sont décrits séparément.
• +Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1'000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1'000); très rares (<1/10'000).
• -Très fréquents: Insuffisance cardiaque. Dans les 5 études contrôlées versus placebo, une insuffisance cardiaque a été rapportée à des taux comparables dans le groupe dronédarone et dans le groupe placebo (très fréquent, 11,2% vs 10,9%). Ce taux doit être considéré dans le contexte d’une incidence sous-jacente élevée d’insuffisance cardiaque chez les patients souffrant de FA. Des cas d’insuffisance cardiaque ont été également rapportés après commercialisation (fréquence indéterminée): voir «Mises en garde et précautions».
• +Très fréquents: Insuffisance cardiaque. Dans les 5 études contrôlées versus placebo, une insuffisance cardiaque a été rapportée à des taux comparables dans le groupe dronédarone et dans le groupe placebo (très fréquent, 11,2% vs 10,9%). Ce taux doit être considéré dans le contexte d'une incidence sous-jacente élevée d'insuffisance cardiaque chez les patients souffrant de FA. Des cas d'insuffisance cardiaque ont été également rapportés après commercialisation (fréquence indéterminée): voir Mises en garde et précautions.
• -Dans de rares cas: flutter auriculaire avec conduction auriculo-ventriculaire de type 1:1.
• +Dans de rares cas: flutter auriculaire avec conduction auriculo-ventriculaire de type 1:1
• -Occasionnels: Affections pulmonaires interstitielles comprenant pneumopathies interstitielles et fibroses pulmonaires. Dans les 5 études contrôlées par placebo, 0,6% des patients dans le groupe dronédarone ont présenté des évènements pulmonaires contre 0,8% dans le groupe placebo. Des cas de maladie pulmonaire interstitielle comprenant pneumopathies interstitielles et fibroses pulmonaires ont été rapportés depuis la mise sur le marché de Multaq (fréquence inconnue). Un certain nombre de patients avaient été préalablement exposés à l’amiodarone.
• +Occasionnels: Affections pulmonaires interstitielles comprenant pneumopathies interstitielles et fibroses pulmonaires. Dans les 5 études contrôlées par placebo, 0.6% des patients dans le groupe dronédarone ont présenté des évènements pulmonaires contre 0.8% dans le groupe placebo. Des cas de maladie pulmonaire interstitielle comprenant pneumopathies interstitielles et fibroses pulmonaires ont été rapportés depuis la mise sur le marché de Multaq (fréquence inconnue). Un certain nombre de patients avaient été préalablement exposés à l'amiodarone.
• -Troubles hépato-biliaires (voir «Mises en garde et précautions»)
• +Troubles hépato-biliaires (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Troubles généraux et accidents liées au site d’administration
• +Troubles généraux et accidents liées au site d'administration
• -Dans de rares cas: réactions anaphylactiques, y compris oedème de Quincke.
• -En outre, les données de laboratoire et les paramètres d’ECG suivants ont été très fréquemment (>1/10) signalés sous dronédarone, 400 mg deux fois par jour:
• -– Taux sanguin de créatinine augmenté de ≥10% cinq jours après l’instauration du traitement.
• -– Allongement de l’intervalle QTc (Bazett) (>450 msec chez les hommes, >470 msec chez les femmes).
• +Dans de rares cas: réactions anaphylactiques, y compris œdème de Quincke.
• +En outre, les données de laboratoire et les paramètres d'ECG suivants ont été très fréquemment (>1/10) signalés sous dronédarone, 400 mg deux fois par jour:
• +·Taux sanguin de créatinine augmenté de ≥10% cinq jours après l'instauration du traitement
• +·Allongement de l'intervalle QTc (Bazett) (>450 msec chez les hommes, >470 msec chez les femmes).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -On ne dispose d’aucun antidote spécifique. En cas de surdosage, un traitement de soutien doit être instauré, qui visera le soulagement des symptômes.
• +On ne dispose d'aucun antidote spécifique. En cas de surdosage, un traitement de soutien doit être instauré, qui visera le soulagement des symptômes.
• -Mécanismes d’action
• -Le mécanisme d’action précis chez l’homme de la dronédarone n’est pas connu. La dronédarone possède les propriétés anti-arrhythmiques des quatre classes de Vaughan-Williams mais la contribution sur l’effet clinique de chacune de ces activités n’est pas connue. Chez les animaux, la dronédarone prévient la fibrillation auriculaire ou normalise le rythme sinusal selon le modèle utilisé. Elle prévient également la tachycardie et la fibrillation ventriculaires dans plusieurs modèles animaux. Ces effets résultent très vraisemblablement de ses propriétés électrophysiologiques, qui relèvent de chacune des quatre classes de Vaughan-Williams. La dronédarone bloque de multiples canaux en inhibant les flux de potassium (y compris IK(Ach), IKur, IKr, IKs) et en prolongeant ainsi le potentiel d’action cardiaque et les périodes réfractaires (Classe III). Elle inhibe également les flux de sodium (Classe I) et de calcium (Classe IV). Enfin, elle entrave les activités adrénergiques de façon non compétitive (Classe II).
• +Mécanismes d'action
• +Le mécanisme d'action précis chez l'homme de la dronédarone n'est pas connu. La dronédarone possède les propriétés anti-arrhythmiques des quatre classes de Vaughan-Williams mais la contribution sur l'effet clinique de chacune de ces activités n'est pas connue. Chez les animaux, la dronédarone prévient la fibrillation auriculaire ou normalise le rythme sinusal selon le modèle utilisé. Elle prévient également la tachycardie et la fibrillation ventriculaires dans plusieurs modèles animaux. Ces effets résultent très vraisemblablement de ses propriétés électrophysiologiques, qui relèvent de chacune des quatre classes de Vaughan-Williams. La dronédarone bloque de multiples canaux en inhibant les flux de potassium (y compris IK(Ach), IKur, IKr, IKs) et en prolongeant ainsi le potentiel d'action cardiaque et les périodes réfractaires (Classe III). Elle inhibe également les flux de sodium (Classe I) et de calcium (Classe IV). Enfin, elle entrave les activités adrénergiques de façon non compétitive (Classe II).
• -Dans les modèles animaux, la dronédarone ralentit la fréquence cardiaque, allonge le phénomène de Wenckebach, ainsi que les intervalles AH, PQ, QT, sans modifier notablement ou en allongeant faiblement les intervalles QTc, HV et QRS et prolonge les périodes réfractaires de l’oreillette, du noeud auriculo-ventriculaire et du ventricule avec un degré minime de «reverse-use dependency».
• -La dronédarone diminue la tension artérielle et la contractilité myocardique (dP/dt max) sans modifier la fraction d’éjection ventriculaire gauche, et réduit la consommation en oxygène du myocarde.
• -La dronédarone présente des propriétés vasodilatatrices, plus prononcées au niveau des artères coronaires (par activation de la voie de l’oxyde nitrique) qu’à celui des artères périphériques.
• -La dronédarone exerce des effets antiadrénergiques indirects; elle réduit la réaction alpha-adrénergique de la tension artérielle à l’épinéphrine, ainsi que les réactions bêta 1 et bêta 2 à l’isoprotérénol.
• +Dans les modèles animaux, la dronédarone ralentit la fréquence cardiaque, allonge le phénomène de Wenckebach, ainsi que les intervalles AH, PQ, QT, sans modifier notablement ou en allongeant faiblement les intervalles QTc, HV et QRS et prolonge les périodes réfractaires de l'oreillette, du nœud auriculo-ventriculaire et du ventricule avec un degré minime de «reverse-use dependency».
• +La dronédarone diminue la tension artérielle et la contractilité myocardique (dP/dt max) sans modifier la fraction d'éjection ventriculaire gauche, et réduit la consommation en oxygène du myocarde.
• +La dronédarone présente des propriétés vasodilatatrices, plus prononcées au niveau des artères coronaires (par activation de la voie de l'oxyde nitrique) qu'à celui des artères périphériques.
• +La dronédarone exerce des effets antiadrénergiques indirects; elle réduit la réaction alpha-adrénergique de la tension artérielle à l'épinéphrine, ainsi que les réactions bêta 1 et bêta 2 à l'isoprotérénol.
• -Réduction du risque d’hospitalisation d’origine cardiovasculaire ou de décès
• -L’efficacité de la dronédarone dans la réduction du risque d’hospitalisation d’origine cardiovasculaire ou de décès de toute cause a été démontrée par ATHENA, une étude multicentrique, multinationale, à double insu, randomisée et contrôlée par placebo chez des patients atteints ou ayant déjà été atteints de FA ou de FLA accompagné d’autres facteurs de risque.
• -Les patients comptaient au moins un facteur de risque (tels que âge, hypertension, diabète, antécédent d’AVC, diamètre de l’oreillette gauche ≥50 mm ou FEVG <0,40), avec des épisodes de FA/FLA et de rythme sinusal documentés au cours des 6 mois précédents. Les patients pouvaient être en FA/FLA ou en rythme sinusal après conversion spontanée ou à la suite d’une autre procédure.
• -Quatre mille six cent vingt-huit patients (4’628) ont été randomisés pour recevoir, pendant des périodes allant jusqu’à 30 mois maximum (suivi médian: 22 mois) soit dronédarone, 400 mg deux fois par jour (2’301 patients), soit un placebo (2’327 patients), en plus d’un traitement classique comprenant des bêtabloquants (71%), des IECA ou ARA II (69%), des digitaliques (14%), des antagonistes calciques (14%), des statines (39%), des anticoagulants oraux (60%), une thérapie antiplaquettaire chronique (5%) et/ou des diurétiques (54%).
• -Le critère d’évaluation primaire de l’étude était le délai de première hospitalisation d’origine cardiovasculaire ou de décès de toute cause.
• -Les critères d’évaluation secondaires étaient le délai de décès de toute cause, le délai de première hospitalisation d’origine cardiovasculaire, ou le délai de décès pour cause cardiovasculaire.
• -Le délai de mort subite a également été évalué.
• -Les patients étaient âgés de 23 à 97 ans, et 42% d’entre eux avaient plus de 75 ans. Quarante-sept pour cent (47%) des patients étaient de sexe féminin, et la majorité était d’origine caucasienne (89%).
• -La plupart des sujets souffraient d’hypertension (86%) et d’une maladie cardiaque structurelle (60%) (y compris coronaropathie: 30%; insuffisance cardiaque congestive (ICC): 30%; dysfonction ventriculaire gauche avec fraction d’éjection <45%: 12%). Vingt-cinq pour cent (25%) présentaient une FA à l’inclusion.
• -La dronédarone a réduit l’incidence des hospitalisations d’origine cardiovasculaire ou de décès de toute cause de 24,2% par rapport au placebo (p= 2× 10).
• -La figure 1 représente les courbes d’incidence cumulée des événements. Ces courbes se sont séparées précocement, pour continuer à diverger pendant les 30 mois de la période de suivi.
• +Réduction du risque d'hospitalisation d'origine cardiovasculaire ou de décès
• +L'efficacité de la dronédarone dans la réduction du risque d'hospitalisation d'origine cardiovasculaire ou de décès de toute cause a été démontrée par ATHENA, une étude multicentrique, multinationale, à double insu, randomisée et contrôlée par placebo chez des patients atteints ou ayant déjà été atteints de FA ou de FLA accompagné d'autres facteurs de risque.
• +Les patients comptaient au moins un facteur de risque (tels que âge, hypertension, diabète, antécédent d'AVC, diamètre de l'oreillette gauche ≥50 mm ou FEVG <0.40), avec des épisodes de FA/FLA et de rythme sinusal documentés au cours des 6 mois précédents. Les patients pouvaient être en FA/FLA ou en rythme sinusal après conversion spontanée ou à la suite d'une autre procédure.
• +Quatre mille six cent vingt-huit patients (4'628) ont été randomisés pour recevoir, pendant des périodes allant jusqu'à 30 mois maximum (suivi médian: 22 mois) soit dronédarone, 400 mg deux fois par jour (2'301 patients), soit un placebo (2'327 patients), en plus d'un traitement classique comprenant des bêtabloquants (71%), des IECA ou ARA II (69%), des digitaliques (14%), des antagonistes calciques (14%), des statines (39%), des anticoagulants oraux (60%), une thérapie antiplaquettaire chronique (5%) et/ou des diurétiques (54%).
• +Le critère d'évaluation primaire de l'étude était le délai de première hospitalisation d'origine cardiovasculaire ou de décès de toute cause.
• +Les critères d'évaluation secondaires étaient le délai de décès de toute cause, le délai de première hospitalisation d'origine cardiovasculaire, ou le délai de décès pour cause cardiovasculaire. Le délai de mort subite a également été évalué.
• +Les patients étaient âgés de 23 à 97 ans, et 42% d'entre eux avaient plus de 75 ans. Quarante-sept pour cent (47%) des patients étaient de sexe féminin, et la majorité était d'origine caucasienne (89%).
• +La plupart des sujets souffraient d'hypertension (86%) et d'une maladie cardiaque structurelle (60%) (y compris coronaropathie: 30%; insuffisance cardiaque congestive (ICC):30%; dysfonction ventriculaire gauche avec fraction d'éjection <45%:12%). Vingt-cinq pour cent (25%) présentaient une FA à l'inclusion.
• +La dronédarone a réduit l'incidence des hospitalisations d'origine cardiovasculaire ou de décès de toute cause de 24.2% par rapport au placebo (p = 2× 10-8).
• +La figure 1 représente les courbes d'incidence cumulée des événements. Ces courbes se sont séparées précocement, pour continuer à diverger pendant les 30 mois de la période de suivi.
• -Courbes d’incidence cumulée selon Kaplan-Meier, allant de la randomisation à la première hospitalisation d’origine cardiovasculaire ou au décès de toute cause.
• +Courbes d'incidence cumulée selon Kaplan-Meier, allant de la randomisation à la première hospitalisation d'origine cardiovasculaire ou au décès de toute cause.
• -La diminution des hospitalisations d’origine cardiovasculaire ou des décès de toute cause a été du même ordre dans tous les sous-groupes, indépendamment des caractéristiques de départ ou des médicaments utilisés (IECA ou ARA II; bêtabloquants, digitaliques, statines, antagonistes calciques, diurétiques) (voir figure 2).
• +La diminution des hospitalisations d'origine cardiovasculaire ou des décès de toute cause a été du même ordre dans tous les sous-groupes, indépendamment des caractéristiques de départ ou des médicaments utilisés (IECA ou ARA II; bêtabloquants, digitaliques, statines, antagonistes calciques, diurétiques) (voir figure 2).
• -Estimations du risque relatif (dronédarone 400 mg deux fois par jour, par rapport au placebo) avec 95% d’intervalle de confiance, en fonction du choix des caractéristiques à l’inclusion – première hospitalisation d’origine cardiovasculaire ou décès de toute cause.
• +Estimations du risque relatif (dronédarone 400 mg deux fois par jour, par rapport au placebo) avec 95% d'intervalle de confiance, en fonction du choix des caractéristiques à l'inclusion - première hospitalisation d'origine cardiovasculaire ou décès de toute cause.
• -(a) Déterminé à partir d’un modèle de régression de Cox.
• -(b) Valeur de p d’une interaction entre les caractéristiques de départ et le traitement, calculée à partir d’un modèle de régression de Cox.
• -(c) Anticalciques dotés d’effets bradycardisants limités aux diltiazem, vérapamil et bépridil.
• -Des résultats similaires ont été observés sur le plan de l’incidence des hospitalisations d’origine cardiovasculaire, avec une réduction du risque de 25,5% (p= 9× 10).
• -Bien qu’une réduction des hospitalisations pour FA ait été prépondérante, le risque de première hospitalisation d’origine cardiovasculaire autre que FA/FLA était significativement diminué de 14,5% dans le groupe dronédarone par comparaison au placebo (p= 0,0162).
• -On observait également dans le groupe dronédarone un nombre inférieur d’hospitalisations pour aggravation d’une ICC (3,4% contre 4,0% [placebo]), infarctus du myocarde ou angor instable (2,1% contre 2,6% [placebo]) ou d’un AIT/AVC (1,2% contre 1,5% [placebo]).
• -Les taux d’hospitalisations pour hémorragie majeure (0,9% contre 1% [placebo]), syncope (0,9% contre 1% [placebo]) ou arythmie ventriculaire (y compris extrasystoles, tachycardie, fibrillation et autres arythmies ventriculaires) (0,4% contre 0,3% [placebo]) étaient similaires dans les deux groupes.
• -En outre, la durée totale d’hospitalisation sous dronédarone était inférieure à celle sous placebo (9’995 nuitées contre 13’986 [placebo]), avec une forte réduction (47%) du nombre de nuits d’hospitalisation d’origine cardiovasculaire en unités de soins intensifs/unité de soins cardiologiques.
• -Le nombre de décès était moindre dans le groupe dronédarone 400 mg deux fois par jour (n= 116 contre 139 [placebo], réduction du risque 15,6%, p= 0,176), avec une nette diminution de 30,2% du risque de décès d’origine cardiovasculaire (p= 0,025; 2,8% contre 4,0% [placebo]). La raison principale de ce phénomène résidait en une réduction de 59,5% du risque de mort subite d’origine cardiaque (p= 0,0031; 0,6% contre 1,5% [placebo]) et une réduction de 38,3% du risque de décès par accident vasculaire cérébral (p= 0,2021; 0,5% contre 0,8% [placebo]).
• -Les courbes d’incidence cumulée selon Kaplan-Meier (voir figures 3 et 4) couvrant la période allant de la randomisation au décès cardiovasculaire indiquent un effet précoce et soutenu dans le temps de la dronédarone sur la mortalité.
• +(a) Déterminé à partir d'un modèle de régression de Cox
• +(b) Valeur de p d'une interaction entre les caractéristiques de départ et le traitement, calculée à partir d'un modèle de régression de Cox
• +(c) Anticalciques dotés d'effets bradycardisants limités aux diltiazem, vérapamil et bépridil
• +Des résultats similaires ont été observés sur le plan de l'incidence des hospitalisations d'origine cardiovasculaire, avec une réduction du risque de 25.5% (p = 9× 10-9).
• +Bien qu'une réduction des hospitalisations pour FA ait été prépondérante, le risque de première hospitalisation d'origine cardiovasculaire autre que FA/FLA était significativement diminué de 14.5% dans le groupe dronédarone par comparaison au placebo (p = 0.0162). On observait également dans le groupe dronédarone un nombre inférieur d'hospitalisations pour aggravation d'une ICC [3.4% contre 4.0% (placebo)], infarctus du myocarde ou angor instable [2.1% contre 2.6% (placebo)] ou d'un AIT/AVC [1.2% contre 1.5% (placebo)].
• +Les taux d'hospitalisations pour hémorragie majeure [0.9% contre 1% (placebo)], syncope [0.9% contre 1% (placebo)] ou arythmie ventriculaire (y compris extrasystoles, tachycardie, fibrillation et autres arythmies ventriculaires) [0.4% contre 0.3% (placebo)] étaient similaires dans les deux groupes.
• +En outre, la durée totale d'hospitalisation sous dronédarone était inférieure à celle sous placebo [9'995 nuitées contre 13'986 (placebo)], avec une forte réduction (47%) du nombre de nuits d'hospitalisation d'origine cardiovasculaire en unités de soins intensifs/unité de soins cardiologiques.
• +Le nombre de décès était moindre dans le groupe dronédarone 400 mg deux fois par jour [n = 116 contre 139 (placebo), réduction du risque 15.6%, p = 0.176], avec une nette diminution de 30.2% du risque de décès d'origine cardiovasculaire [p = 0.025; 2.8% contre 4.0% (placebo)]. La raison principale de ce phénomène résidait en une réduction de 59.5% du risque de mort subite d'origine cardiaque [p = 0.0031; 0.6% contre 1.5% (placebo)] et une réduction de 38,3% du risque de décès par accident vasculaire cérébral [p = 0.2021; 0.5% contre 0.8% (placebo)].
• +Les courbes d'incidence cumulée selon Kaplan-Meier (voir figures 3 et 4) couvrant la période allant de la randomisation au décès cardiovasculaire indiquent un effet précoce et soutenu dans le temps de la dronédarone sur la mortalité.
• -Dans EURIDIS et ADONIS, un total de 1’237 personnes avec antécédent de FA ou de FLA ont été randomisés en ambulatoire pour recevoir soit la dronédarone 400 mg deux fois par jour (n= 828) ou soit un placebo (n= 409) en plus de traitements conventionnels (comprenant anticoagulants oraux, bêtabloquants, IECA ou ARA II, agents antiplaquettaires, diurétiques, statines, digitaliques et anticalciques). Ces patients avaient présenté au moins un épisode de FA ou FLA prouvé par ECG au cours des 3 mois précédents, étaient en rythme sinusal depuis au moins une heure et ont été suivis pendant 12 mois.
• -Ils étaient âgés de 20 à 88 ans, en majorité d’origine caucasienne (97%) et de sexe masculin (69%). Les comorbidités les plus fréquentes étaient l’hypertension (56,8%) et une maladie cardiaque structurelle (41,5%), y compris une maladie coronarienne (21,8%).
• -Les données tant cumulées que séparées d’EURIDIS et ADONIS ont révélé que la dronédarone allongeait de façon équilibrée le délai de première récidive de FA ou FLA (critère d’évaluation primaire). Par comparaison au placebo, la dronédarone réduisait de 25,5% le risque de première récidive de FA ou FLA au cours des 12 mois de l’étude (p= 0,00007). Le délai médian entre la randomisation et cette première récidive de FA ou FLA dans le groupe dronédarone était de 116 jours, c’est-à-dire 2,2 fois supérieur à celui observé dans le groupe placebo (53 jours). La majorité (60%) des premières rechutes étaient symptomatiques. La dronédarone allongeait également le délai de première récidive symptomatique de FA ou FLA dans les deux études (p= 0,0003). Sous dronédarone 400 mg deux fois par jour, la proportion de patients n’ayant pas présenté de première récidive symptomatique de FA ou FLA atteignait 62,3% au bout d’un an.
• -Dans DAFNE, où la dronédarone était instaurée avant la cardioversion, le délai médian de récidive de FA, diagnostiquée par surveillance ECG à 12 dérivations transtéléphoniques (TTEM), était de 60 jours sous dronédarone 400 mg deux fois par jour contre 5 jours dans le groupe placebo. La dronédarone 400 mg deux fois par jour abaissait de 55% (p= 0,001) le risque de première récidive de FA par rapport aux résultats observés sous placebo au cours des 6 mois de l’étude.
• +Dans EURIDIS et ADONIS, un total de 1'237 personnes avec antécédent de FA ou de FLA ont été randomisés en ambulatoire pour recevoir soit la dronédarone 400 mg deux fois par jour (n = 828) ou soit un placebo (n = 409) en plus de traitements conventionnels (comprenant anticoagulants oraux, bêtabloquants, IECA ou ARA II, agents antiplaquettaires, diurétiques, statines, digitaliques et anticalciques). Ces patients avaient présenté au moins un épisode de FA ou FLA prouvé par ECG au cours des 3 mois précédents, étaient en rythme sinusal depuis au moins une heure et ont été suivis pendant 12 mois.
• +Ils étaient âgés de 20 à 88 ans, en majorité d'origine caucasienne (97%) et de sexe masculin (69%). Les comorbidités les plus fréquentes étaient l'hypertension (56.8%) et une maladie cardiaque structurelle (41.5%), y compris une maladie coronarienne (21.8%).
• +Les données tant cumulées que séparées d'EURIDIS et ADONIS ont révélé que la dronédarone allongeait de façon équilibrée le délai de première récidive de FA ou FLA (critère d'évaluation primaire). Par comparaison au placebo, la dronédarone réduisait de 25,5% le risque de première récidive de FA ou FLA au cours des 12 mois de l'étude (p = 0.00007). Le délai médian entre la randomisation et cette première récidive de FA ou FLA dans le groupe dronédarone était de 116 jours, c'est-à-dire 2.2 fois supérieur à celui observé dans le groupe placebo (53 jours). La majorité (60%) des premières rechutes étaient symptomatiques. La dronédarone allongeait également le délai de première récidive symptomatique de FA ou FLA dans les deux études (p = 0.0003). Sous dronédarone 400 mg deux fois par jour, la proportion de patients n'ayant pas présenté de première récidive symptomatique de FA ou FLA atteignait 62,3% au bout d'un an.
• +Dans DAFNE, où la dronédarone était instaurée avant la cardioversion, le délai médian de récidive de FA, diagnostiquée par surveillance ECG à 12 dérivations transtéléphoniques (TTEM), était de 60 jours sous dronédarone 400 mg deux fois par jour contre 5 jours dans le groupe placebo. La dronédarone 400 mg deux fois par jour abaissait de 55% (p = 0.001) le risque de première récidive de FA par rapport aux résultats observés sous placebo au cours des 6 mois de l'étude.
• -Des patients récemment hospitalisés pour une insuffisance cardiaque symptomatique et une dysfonction systolique grave du ventricule gauche (indice de mobilité de la paroi = 1,2) ont été randomisés pour recevoir soit Multaq, 400 mg deux fois par jour, soit un placebo adéquat, avec un critère d’évaluation principal composé de la mortalité de toutes causes et des hospitalisations pour insuffisance cardiaque. Après le recrutement de 627 des 1’000 patients prévus (310 et 317 dans les groupes dronédarone et placebo, respectivement) et un suivi médian de 63 jours, l’étude a été arrêtée à cause d’un excès de mortalité dans le groupe dronédarone.
• -Vingt-cinq (25) patients du groupe dronédarone (8,1%) contre 12 dans le groupe placebo (3,8%) sont décédés, (RR 2,13; IC 95%: 1,07 à 4,25; p= 0,027). La principale cause de décès a consisté en une aggravation de l’insuffisance cardiaque. Un excès d’hospitalisations pour raisons cardiovasculaires a également été constaté dans le groupe dronédarone (71 contre 51 sous placebo) (voir «Contre-indications»).
• -Les populations recrutées dans les études ANDROMEDA et ATHENA étaient significativement différentes. Les patients admis dans ANDROMEDA souffraient d’une insuffisance cardiaque relativement grave et avaient été hospitalisés ou envoyés à une consultation spécialisée pour une aggravation de leurs symptômes d’insuffisance cardiaque, notamment un essoufflement. l’état clinique de ces patients pouvait s’être amélioré au moment de l’admission, et c’est l’évolution de leur décompensation qui les caractérisait. Les patients admis dans ANDROMEDA appartenaient principalement aux classes NYHA II (40%) et III (57%), et seuls 38% comptaient des antécédents de fibrillation ou de flutter auriculaire (FA/FLA) (25% présentaient une FA au moment de la randomisation). En revanche, l’étude ATHENA comptait 71% de patients sans insuffisance cardiaque, 25% d’individus appartenant aux classes NYHA I ou II et seulement 4% de sujets de classe III. Tous les patients présentaient un antécédent de FA/FAL.
• +Des patients récemment hospitalisés pour une insuffisance cardiaque symptomatique et une dysfonction systolique grave du ventricule gauche (indice de mobilité de la paroi ≤1,2) ont été randomisés pour recevoir soit Multaq, 400 mg deux fois par jour, soit un placebo adéquat, avec un critère d'évaluation principal composé de la mortalité de toutes causes et des hospitalisations pour insuffisance cardiaque. Après le recrutement de 627 des 1000 patients prévus (310 et 317 dans les groupes dronédarone et placebo, respectivement) et un suivi médian de 63 jours, l'étude a été arrêtée à cause d'un excès de mortalité dans le groupe dronédarone. Vingt-cinq (25) patients du groupe dronédarone (8,1%) contre 12 dans le groupe placebo (3,8%) sont décédés, (RR 2,13; IC 95%: 1,07 à 4,25; p = 0,027). La principale cause de décès a consisté en une aggravation de l'insuffisance cardiaque. Un excès d'hospitalisations pour raisons cardiovasculaires a également été constaté dans le groupe dronédarone (71 contre 51 sous placebo) [voir «Contre-indications»].
• +Les populations recrutées dans les études ANDROMEDA et ATHENA étaient significativement différentes. Les patients admis dans ANDROMEDA souffraient d'une insuffisance cardiaque relativement grave et avaient été hospitalisés ou envoyés à une consultation spécialisée pour une aggravation de leurs symptômes d'insuffisance cardiaque, notamment un essoufflement. l'état clinique de ces patients pouvait s'être amélioré au moment de l'admission, et c'est l'évolution de leur décompensation qui les caractérisait. Les patients admis dans ANDROMEDA appartenaient principalement aux classes NYHA II (40%) et III (57%), et seuls 38% comptaient des antécédents de fibrillation ou de flutter auriculaire (FA/FLA) (25% présentaient une FA au moment de la randomisation). En revanche, l'étude ATHENA comptait 71% de patients sans insuffisance cardiaque, 25% d'individus appartenant aux classes NYHA I ou II et seulement 4% de sujets de classe III. Tous les patients présentaient un antécédent de FA/FAL.
• -L’étude PALLAS était une étude randomisée, contrôlée contre placebo, destinée à investiguer le bénéfice clinique de la dronédarone (400 mg, 2 fois par jour) ajoutée au traitement habituel chez des patients présentant une fibrillation auriculaire permanente et des facteurs de risque cardiovasculaires (environ 68% des patients présentaient une insuffisance cardiaque, 41% une maladie coronarienne, 28% des antécédents d’accident vasculaire cérébral ou d’accident ischémique transitoire, 21% une fraction d’éjection systolique ventriculaire gauche ≤40% et 18% des patients de ≥75 ans avait un diabète et une hypertension). L’étude a dû être interrompue prématurément après randomisation de 3’236 patients en raison de l’augmentation significative des insuffisances cardiaques (HR 2,16: 1,57–2,98), des accidents vasculaires cérébraux (HR 2,32: 1,11–4,88) et des décès d’origine cardiovasculaire (HR 2,11: 1,00–4,49) dans le groupe traité par dronédarone (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +L'étude PALLAS était une étude randomisée, contrôlée contre placebo, destinée à investiguer le bénéfice clinique de la dronédarone (400 mg, 2 fois par jour) ajoutée au traitement habituel chez des patients présentant une fibrillation auriculaire permanente et des facteurs de risque cardiovasculaires (environ 68% des patients présentaient une insuffisance cardiaque, 41% une maladie coronarienne, 28% des antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire, 21% une fraction d'éjection systolique ventriculaire gauche ≤40% et 18% des patients de ≥75 ans avait un diabète et une hypertension). L'étude a dû être interrompue prématurément après randomisation de 3236 patients en raison de l'augmentation significative des insuffisances cardiaques (HR 2,16: 1.57–2.98), des accidents vasculaires cérébraux (HR 2,32: 1.11–4,88) et des décès d'origine cardiovasculaire (HR 2,11: 1.00–4.49) dans le groupe traité par dronédarone (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• -Après son administration orale lors d’un repas, la dronédarone est bien absorbée (au moins 70%). Toutefois, du fait d’un métabolisme de premier passage présystémique, la biodisponibilité absolue de ce médicament (pris avec de la nourriture) est de 15%. La consommation concomitante d’aliments multiplie la biodisponibilité du produit par un facteur 2 à 4. Après une administration orale lors d’un repas, les concentrations plasmatiques maximum en dronédarone et en son principal métabolite actif circulant (métabolite N-débutylé) sont atteintes en 3 à 6 heures. Après la prise répétée de 400 mg, deux fois par jour, l’état d’équilibre s’observe dans les 4 à 8 jours du traitement, et le taux moyen d’accumulation de la dronédarone oscille entre 2,6 et 4,5. La Cmax moyenne de la dronédarone atteint 84 à 147 ng/ml à l’état d’équilibre, et l’exposition au principal métabolite N-débutylé est similaire à celle observée pour la substance mère. La pharmacocinétique de la dronédarone et de son métabolite N-débutylé dévie modérément de la règle de la proportionnalité à la dose: un doublement de la dose entraîne une hausse de la Cmax et de l’AUC par un facteur d’environ 2,5 à 3,0.
• +Après son administration orale lors d'un repas, la dronédarone est bien absorbée (au moins 70%). Toutefois, du fait d'un métabolisme de premier passage présystémique, la biodisponibilité absolue de ce médicament (pris avec de la nourriture) est de 15%. La consommation concomitante d'aliments multiplie la biodisponibilité du produit par un facteur 2 à 4. Après une administration orale lors d'un repas, les concentrations plasmatiques maximum en dronédarone et en son principal métabolite actif circulant (métabolite N-débutylé) sont atteintes en 3 à 6 heures. Après la prise répétée de 400 mg, deux fois par jour, l'état d'équilibre s'observe dans les 4 à 8 jours du traitement, et le taux moyen d'accumulation de la dronédarone oscille entre 2.6 et 4.5. La Cmax moyenne de la dronédarone atteint 84 à 147 ng/ml à l'état d'équilibre, et l'exposition au principal métabolite N-débutylé est similaire à celle observée pour la substance mère. La pharmacocinétique de la dronédarone et de son métabolite N-débutylé dévie modérément de la règle de la proportionnalité à la dose: un doublement de la dose entraîne une hausse de la Cmax et de l'AUC par un facteur d'environ 2.5 à 3.0.
• -La liaison de la dronédarone et son métabolite N-débutylé aux protéines plasmatiques est >98% in vitro et n’est pas saturable. Les deux composés se lient principalement à l’albumine. Après une administration intraveineuse (IV), le volume de distribution à l’état d’équilibre (Véq) oscille entre 1’200 et 1’400 l.
• +La liaison de la dronédarone et son métabolite N-débutylé aux protéines plasmatiques est >98% in vitro et n'est pas saturable. Les deux composés se lient principalement à l'albumine. Après une administration intraveineuse (IV), le volume de distribution à l'état d'équilibre (Véq) oscille entre 1200 et 1400 l.
• -La dronédarone est intensément métabolisée, principalement par le CYP 3A4 (voir «Interactions»). Les voies principales de métabolisme comprennent une N-débutylation qui conduit à la formation du principal métabolite circulant et actif, suivie d’une d’oxydation; une déamination oxydative qui conduit à la formation d’un métabolite inactif, l’acide propionique, suivie d’une oxydation, et une oxydation directe. Les oxydases monoamines contribuent partiellement au métabolisme du métabolite actif de la dronédarone. Le métabolite N-débutylé présente une activité pharmacodynamique mais est 3 à 10 fois moins puissant que la dronédarone.
• +La dronédarone est intensément métabolisée, principalement par le CYP 3A4 (voir «Interactions»). Les voies principales de métabolisme comprennent une N-débutylation qui conduit à la formation du principal métabolite circulant et actif, suivie d'une d'oxydation; une déamination oxydative qui conduit à la formation d'un métabolite inactif, l'acide propionique, suivie d'une oxydation, et une oxydation directe. Les oxydases monoamines contribuent partiellement au métabolisme du métabolite actif de la dronédarone. Le métabolite N-débutylé présente une activité pharmacodynamique mais est 3 à 10 fois moins puissant que la dronédarone.
• -Après administration orale d’une dose marquée, environ 6% de la quantité ingérée est excrétée dans l’urine, principalement sous la forme de métabolites (la forme inchangée n’est pas excrétée dans l’urine), et 84% sont excrétés dans les fèces, principalement sous la forme de métabolites. Après une administration IV, la clairance plasmatique de la dronédarone oscille entre 130 et 150 l/h. La demi-vie d’élimination terminale du médicament avoisine les 25 à 30 heures, et celle de son métabolite N-débutylé, les 20 à 25 heures. La dronédarone et son métabolite sont complètement éliminés du plasma des patients dans les 2 semaines qui suivent la fin d’un traitement par 400 mg deux fois par jour.
• +Après administration orale d'une dose marquée, environ 6% de la quantité ingérée est excrétée dans l'urine, principalement sous la forme de métabolites (la forme inchangée n'est pas excrétée dans l'urine), et 84% sont excrétés dans les fèces, principalement sous la forme de métabolites. Après une administration IV, la clairance plasmatique de la dronédarone oscille entre 130 et 150 l/h. La demi-vie d'élimination terminale du médicament avoisine les 25 à 30 heures, et celle de son métabolite N-débutylé, les 20 à 25 heures. La dronédarone et son métabolite sont complètement éliminés du plasma des patients dans les 2 semaines qui suivent la fin d'un traitement par 400 mg deux fois par jour.
• -La pharmacocinétique de la dronédarone chez les patients atteints de fibrillation auriculaire est semblable à celle observée chez les sujets en bonne santé. Les principales sources de variabilité de l’exposition à la dronédarone (âge, sexe, poids corporel, traitement concomitant par des inhibiteurs faibles ou modérés du CYP 3A4) restent d’amplitude modeste (moins d’un facteur 2).
• +La pharmacocinétique de la dronédarone chez les patients atteints de fibrillation auriculaire est semblable à celle observée chez les sujets en bonne santé. Les principales sources de variabilité de l'exposition à la dronédarone (âge, sexe, poids corporel, traitement concomitant par des inhibiteurs faibles ou modérés du CYP 3A4) restent d'amplitude modeste (moins d'un facteur 2).
• -L’exposition à la dronédarone est en moyenne 30% plus élevée chez les femmes que chez les hommes.
• +L'exposition à la dronédarone est en moyenne 30% plus élevée chez les femmes que chez les hommes.
• -Sur le nombre total de participants aux études cliniques de la dronédarone, 73% étaient âgés de 65 ans ou plus, et 34% avaient 75 ans ou plus. L’exposition à la dronédarone est 23% plus élevée chez les sujets d’au moins 65 ans que chez les moins de 65 ans.
• +Sur le nombre total de participants aux études cliniques de la dronédarone, 73% étaient âgés de 65 ans ou plus, et 34% avaient 75 ans ou plus. L'exposition à la dronédarone est 23% plus élevée chez les sujets d'au moins 65 ans que chez les moins de 65 ans.
• -Chez les sujets qui présentent une insuffisance hépatique modérée, les expositions à la dronédarone totales et non liées sont multipliées par 1,3 et 2, respectivement. En revanche, l’exposition au métabolite actif est diminuée d’un facteur 1,6 à 1,9 (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• -L’effet de l’insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique de la dronédarone n’a pas été évalué (voir «Contre-indications»).
• +Chez les sujets qui présentent une insuffisance hépatique modérée, les expositions à la dronédarone totales et non liées sont multipliées par 1.3 et 2, respectivement. En revanche, l'exposition au métabolite actif est diminuée d'un facteur 1.6 à 1.9 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'effet de l'insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique de la dronédarone n'a pas été évalué (voir «Contre-indications»).
• -Des patients insuffisants rénaux figuraient dans les études cliniques. De façon cohérente avec la très faible excrétion rénale de la dronédarone, aucune modification pharmacocinétique n’a été observée chez ces personnes, en particulier chez celles dont l’insuffisance rénale était sévère (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Des patients insuffisants rénaux figuraient dans les études cliniques. De façon cohérente avec la très faible excrétion rénale de la dronédarone, aucune modification pharmacocinétique n'a été observée chez ces personnes, en particulier chez celles dont l'insuffisance rénale était sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -La dronédarone n’a pas montré d’effet génotoxique lors d’un test du micronucleus pratiqué in vivo sur des souris, ainsi que de quatre tests effectués in vitro:
• -Le test d’Ames avec ou sans activation métabolique, un test de réparation de l’ADN réalisé sur des hépatocytes de rat, une recherche de mutation génétique sur des fibroblastes de hamsters et enfin, une étude cytogénétique portant sur des lymphocytes humains.
• -Dans des études de carcinogénicité par voie orale d’une durée de 2 ans, la posologie la plus élevée de la dronédarone administrée pendant 24 mois était de 70 mg/kg/jour chez le rat et de 300 mg/kg/jour chez la souris.
• -Les observations ont consisté en une élévation de l’incidence des tumeurs de la glande mammaire chez les souris femelles, des sarcomes histiocytiques chez la souris et des hémangiomes au niveau des ganglions lymphatiques mésentériques du rat; tous seulement sous la plus forte posologie testée (correspondant à une exposition 5 à 10 fois plus élevée que celle constatée à dose thérapeutique chez l’être humain). Les hémangiomes ne sont pas des modifications précancéreuses et ils ne se transforment pas en hémangiosarcomes malins, que ce soit chez les animaux ou chez l’être humain. Aucune de ces observations n’a été considérée comme pertinente pour l’être humain.
• -Dans des études de toxicité chronique, une phospholipidose légère et réversible (accumulation de macrophages spumeux) a été observée dans les ganglions lymphatiques mésentériques, principalement chez le rat. Cet effet est considéré comme spécifique à cette espèce et non pertinent pour l’être humain.
• -Une très légère élévation de créatinine plasmatique a été observée chez le rat, à partir de la dose de 10 mg/kg/j de dronédarone dans une étude de toxicité en doses répétées pendant 6 mois; cet effet n’est pas le signe d’une atteinte rénale, puisqu’aucune modification histologique rénale n’a été observée.
• +La dronédarone n'a pas montré d'effet génotoxique lors d'un test du micronucleus pratiqué in vivo sur des souris, ainsi que de quatre tests effectués in vitro: le test d'Ames avec ou sans activation métabolique, un test de réparation de l'ADN réalisé sur des hépatocytes de rat, une recherche de mutation génétique sur des fibroblastes de hamsters et enfin, une étude cytogénétique portant sur des lymphocytes humains.
• +Dans des études de carcinogénicité par voie orale d'une durée de 2 ans, la posologie la plus élevée de la dronédarone administrée pendant 24 mois était de 70 mg/kg/jour chez le rat et de 300 mg/kg/jour chez la souris.
• +Les observations ont consisté en une élévation de l'incidence des tumeurs de la glande mammaire chez les souris femelles, des sarcomes histiocytiques chez la souris et des hémangiomes au niveau des ganglions lymphatiques mésentériques du rat; tous seulement sous la plus forte posologie testée (correspondant à une exposition 5 à 10 fois plus élevée que celle constatée à dose thérapeutique chez l'être humain). Les hémangiomes ne sont pas des modifications précancéreuses et ils ne se transforment pas en hémangiosarcomes malins, que ce soit chez les animaux ou chez l'être humain. Aucune de ces observations n'a été considérée comme pertinente pour l'être humain.
• +Dans des études de toxicité chronique, une phospholipidose légère et réversible (accumulation de macrophages spumeux) a été observée dans les ganglions lymphatiques mésentériques, principalement chez le rat. Cet effet est considéré comme spécifique à cette espèce et non pertinent pour l'être humain.
• +Une très légère élévation de créatinine plasmatique a été observée chez le rat, à partir de la dose de 10 mg/kg/j de dronédarone dans une étude de toxicité en doses répétées pendant 6 mois; cet effet n'est pas le signe d'une atteinte rénale, puisqu'aucune modification histologique rénale n'a été observée.
• -L’administration de doses élevées de dronédarone a entraîné d’importants effets sur le développement embryo-foetal du rat, tels qu’une multiplication des pertes après implantation, une réduction des poids foetaux et placentaires et des malformations externes, viscérales et squelettiques.
• +L'administration de doses élevées de dronédarone a entraîné d'importants effets sur le développement embryo-fœtal du rat, tels qu'une multiplication des pertes après implantation, une réduction des poids fœtaux et placentaires et des malformations externes, viscérales et squelettiques.
• -Voir la date de péremption (EXP) sur l’emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -A conserver dans l’emballage d’origine à 15–30 °C.
• +A conserver dans l'emballage d'origine à 15-30 °C.
• -Janvier 2014.
• +Juillet 2019.