• -Principe actif: dronedaronum hydrochloridum.
• -Excipients: lactose monohydraté 41,65 mg, hypromellose (E464), amidon de maïs, crospovidone (E1202), poloxamère 407, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium (E572), macrogol 6000, dioxide de titane (E171), cire de carnauba (E903).
• +Principes actifs
• +Dronedaronum hydrochloridum.
• +Excipients
• +Lactose monohydraté 41,65 mg, hypromellose (E464), amidon de maïs, crospovidone (E1202), poloxamère 407, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium (E572), macrogol 6000, dioxide de titane (E171), cire de carnauba (E903).
• -Multaq est indiqué pour le maintien du rythme sinusal après une cardioversion réussie chez les patients cliniquement stables atteints de fibrillation auriculaire (FA) non permanente (fibrillation auriculaire paroxystique ou persistante) et pour diminuer la fréquence des hospitalisations d'origine cardiovasculaire dans ce groupe de patients. En raison de son profil de sécurité, Multaq ne doit être prescrit qu'après avoir envisagé les alternatives thérapeutiques.
• +Multaq est indiqué pour le maintien du rythme sinusal après une cardioversion réussie chez les patients cliniquement stables atteints de fibrillation auriculaire (FA) non permanente (fibrillation auriculaire paroxystique ou persistante) et pour diminuer la fréquence des hospitalisations d'origine cardiovasculaire dans ce groupe de patients.
• +En raison de son profil de sécurité, Multaq ne doit être prescrit qu'après avoir envisagé les alternatives thérapeutiques.
• +Posologie usuelle
• +
• -Tout traitement par un antiarythmique de classe I ou III (comme flécaïnide, propafénone, quinidine, disopyramide, dofétilide, sotalol, amiodarone) doit être arrêté avant de commencer le traitement par Multaq. La longue demi-vie de l'amiodarone et sa possible durée d'action prolongée après arrêt du traitement doivent être prises en considération lors du passage au Multaq (voir «Contre-indications»). Les données concernant le moment optimal du changement sont toutefois limitées.
• -Enfants et adolescents
• -On ne dispose pas d'expérience chez les enfants et les adolescents.
• -Patients âgés
• -Un grand nombre de patients âgés souffrant de FA (fibrillation auriculaire) ou de FLA (flutter auriculaire) ont été admis dans le programme clinique de Multaq (plus de 4'500 patients âgés de 65 ans ou plus, dont plus de 2'000 patients de 75 ans ou plus). L'efficacité et la sécurité étaient comparables chez les patients âgés sans co-morbidités cardiovasculaires associées et chez les patients plus jeunes. En présence de co-morbidités, la prudence est de mise chez les patients de 75 ans ou plus (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• -
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions
• +Tout traitement par un antiarythmique de classe I ou III (comme flécaïnide, propafénone, quinidine, disopyramide, dofétilide, sotalol, amiodarone) doit être arrêté avant de commencer le traitement par Multaq. La longue demi-vie de l'amiodarone et sa possible durée d'action prolongée après arrêt du traitement doivent être prises en considération lors du passage au Multaq (voir «Contre-indications»). Les données concernant le moment optimal du changement sont toutefois limitées.
• -Aucune adaptation de la posologie n'est requise chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée (voir «Pharmacocinétique»). En revanche, Multaq est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique sévère, étant donné l'absence de données (voir «Contre-indications»).
• +Aucune adaptation de la posologie n'est requise chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée (voir «Pharmacocinétique»). En revanche, Multaq est contreindiqué en cas d'insuffisance hépatique sévère, étant donné l'absence de données (voir «Contre-indications»).
• +Patients âgés
• +Un grand nombre de patients âgés souffrant de FA (fibrillation auriculaire) ou de FLA (flutter auriculaire) ont été admis dans le programme clinique de Multaq (plus de 4 500 patients âgés de 65 ans ou plus, dont plus de 2 000 patients de 75 ans ou plus). L'efficacité et la sécurité étaient comparables chez les patients âgés sans co-morbidités cardiovasculaires associées et chez les patients plus jeunes. En présence de co-morbidités, la prudence est de mise chez les patients de 75 ans ou plus (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Enfants et adolescents
• +On ne dispose pas d'expérience chez les enfants et les adolescents.
• +
• -·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients
• -·Bloc AV du deuxième ou troisième degré, bloc de branche complet, bloc distal, atteinte du nœud sinusal, troubles de conduction auriculaire, maladie du sinus (excepté en combinaison avec un stimulateur cardiaque en fonctionnement)
• -·Bradycardie <50 bpm
• -·Fibrillation auriculaire permanente
• -·Conditions hémodynamiques instables
• +·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
• +·Bloc AV du deuxième ou troisième degré, bloc de branche complet, bloc distal, atteinte du nœud sinusal, troubles de conduction auriculaire, maladie du sinus (excepté en combinaison avec un stimulateur cardiaque en fonctionnement).
• +·Bradycardie < 50 bpm.
• +·Fibrillation auriculaire permanente.
• +·Conditions hémodynamiques instables.
• -·Pneumopathie interstitielle (y compris fibrose pulmonaire)
• +·Pneumopathie interstitielle (y compris fibrose pulmonaire).
• -·Coadministration d'inhibiteurs puissants du CYP 3A4, tels que kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, télithromycine, clarithromycine, ciclosporine et ritonavir (voir «Interactions»)
• -·Médicaments induisant des torsades de pointes, tels que phénothiazines, cisapride, bépridil, antidépresseurs tricycliques, terfénadine et certains macrolides oraux tels que l'érythromycine, antiarythmiques de classe I et III (voir «Interactions»)
• -·Intervalle QTc (Bazett) ≥500 msec
• -·Insuffisance hépatique sévère
• -·Grossesse (voir «Grossesse/Allaitement»)
• -·Allaitement (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +·Coadministration d'inhibiteurs puissants du CYP 3A4, tels que kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, télithromycine, clarithromycine, ciclosporine et ritonavir (voir «Interactions»).
• +·Médicaments induisant des torsades de pointes, tels que phénothiazines, cisapride, bépridil, antidépresseurs tricycliques, terfénadine et certains macrolides oraux tels que l'érythromycine, antiarythmiques de classe I et III (voir «Interactions»).
• +·Intervalle QTc (Bazett) ≥500 msec.
• +·Insuffisance hépatique sévère.
• +·Grossesse (voir «Grossesse, allaitement»).
• +·Allaitement (voir «Grossesse, allaitement»).
• -L'utilisation de Multaq est contre-indiquée chez les patients présentant des conditions hémodynamiques instables, une insuffisance cardiaque, des antécédents d'insuffisance cardiaque, ou une fonction systolique ventriculaire gauche diminuée (voir «Contre-indications»). L'apparition de symptômes cliniques d'insuffisance cardiaque doit être étroitement surveillée. Des cas d'insuffisance cardiaque apparus ou aggravés au cours du traitement par Multaq ont été rapportés spontanément. Les patients doivent être avertis qu'en cas de signes ou symptômes d'insuffisance cardiaque, tels que gain de poids, œdème ou augmentation d'une dyspnée, il leur est conseillé de consulter. Si une insuffisance cardiaque se développe, le traitement de Multaq doit être interrompu.
• +L'utilisation de Multaq est contre-indiquée chez les patients présentant des conditions hémodynamiques instables, une insuffisance cardiaque, des antécédents d'insuffisance cardiaque, ou une fonction systolique ventriculaire gauche diminuée (voir «Contre-indications»). L'apparition de symptômes cliniques d'insuffisance cardiaque doit être étroitement surveillée. Des cas d'insuffisance cardiaque apparus ou aggravés au cours du traitement par Multaq ont été rapportés spontanément.
• +Les patients doivent être avertis qu'en cas de signes ou symptômes d'insuffisance cardiaque, tels que gain de poids, œdème ou augmentation d'une dyspnée, il leur est conseillé de consulter. Si une insuffisance cardiaque se développe, le traitement de Multaq doit être interrompu.
• -Si une atteinte hépatique est suspectée sur la base de signes cliniques ou biologiques (ALT >3 fois la limite supérieure de la norme ou évolution à la hausse), le traitement devrait être interrompu. Des investigations complémentaires, une surveillance du patient et un suivi rapproché de la fonction hépatique sont nécessaires.
• +Si une atteinte hépatique est suspectée sur la base de signes cliniques ou biologiques (ALT > 3 fois la limite supérieure de la norme ou évolution à la hausse), le traitement devrait être interrompu. Des investigations complémentaires, une surveillance du patient et un suivi rapproché de la fonction hépatique sont nécessaires.
• -Les patients devraient être correctement anti-coagulés selon les directives cliniques sur la FA. L'International Normalized Ratio (INR) devrait être étroitement surveillé après l'instauration d'un traitement par la dronédarone chez les patients sous antagonistes de la vitamine K (selon les indications de l'information professionnelle correspondante).
• +Les patients devraient être correctement anti-coagulés selon les directives cliniques sur la FA. L'International Normalized Ratio (INR) devrait être étroitement surveillé après l'instauration d'un traitement par la dronédarone chez les patients sous antagonistes de la vitamine K (selon les indications de l'Information Professionnelle correspondante).
• -Les femmes préménopausées n'ayant pas subi d'hystérectomie ou d'oophorectomie doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement par Multaq. La dronédarone a eu des effets fœto-toxiques lors d'expérimentations animales à doses équivalentes aux doses recommandées chez l'homme. Chez les femmes en âge de procréer, une méthode de contraception appropriée doit être proposée en tenant compte de leur condition médicale sous-jacente et des préférences liées à leur mode de vie (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +Les femmes préménopausées n'ayant pas subi d'hystérectomie ou d'oophorectomie doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement par Multaq. La dronédarone a eu des effets fœto-toxiques lors d'expérimentations animales à doses équivalentes aux doses recommandées chez l'homme. Chez les femmes en âge de procréer, une méthode de contraception appropriée doit être proposée en tenant compte de leur condition médicale sous-jacente et des préférences liées à leur mode de vie (Voir «Grossesse, allaitement»).
• -Statines substrats du CYP 3A4 et /ou de la P-glycoprotéine
• +·Statines substrats du CYP 3A4 et /ou de la P-glycoprotéine
• -Antagonistes calciques
• +·Antagonistes calciques
• -Sirolimus, tacrolimus
• +·Sirolimus, tacrolimus
• -Contraceptifs oraux
• +·Contraceptifs oraux
• -Bêtabloquants
• +·Bêtabloquants
• -Antidépresseurs
• +·Antidépresseurs
• -Interaction avec le substrat de la P-gP
• -Digoxine
• +Interaction avec les substrats de la P-gP
• +·Digoxine
• -Dabigatran
• -L'exposition au dabigatran est augmentée de 1.7 à 2 fois en cas de co-administration avec la dronédarone 400 mg deux fois par jour. Aucun effet de la dronédarone sur la clairance rénale du dabigatran n'a été observé. Aucune donnée clinique relative à l'association de ces médicaments chez les patients présentant une fibrillation auriculaire n'est disponible. Cette association n'est pas recommandée.
• -Autres substrats de la P-gP
• +·Dabigatran
• +La dronédarone est susceptible d'augmenter l'exposition au dabigatran en inhibant la P-gp. Par conséquent, il est recommandé de procéder à une évaluation des risques de survenue d'événements thromboemboliques et de saignements lors d'une co-administration. L'exposition au dabigatran 150 mg une fois par jour est augmentée de 1.7 à 2 fois en cas de co-administration avec la dronédarone 400 mg deux fois par jour. Une étude de cohorte rétrospective aux Etats Unis (USA) a montré que l'utilisation concomitante de dabigatran et de dronédarone chez les patients souffrant de fibrillation auriculaire non valvulaire (NVAF) n'a entraîné aucune augmentation des diagnostics de risque de saignement nécessitant une hospitalisation comparé à l'utilisation seule de dabigatran. Parmi les patients traités simultanément avec dabigatran et dronédarone, un risque accru de saignements gastrointestinaux a été observé. Le traitement concomitant avec le dabigatran n'est pas recommandé.
• +·Autres substrats de la P-gP
• -Warfarine et autres antagonistes de la vitamine K
• +Interaction avec les substrats du CYP3A4 et de la P-gp
• +La dronédarone est susceptible d'augmenter l'exposition aux inhibiteurs du facteur Xa en inhibant la P-gp ou le CYP3A4. Par conséquent, une évaluation des risques de survenue d'événements thromboemboliques et de saignements est nécessaire lors d'une co-administration. Une réduction du dosage doit être considérée selon les recommandations de l'information professionnelle concernée.
• +·Inhibiteurs du facteur Xa:
• +Rivaroxaban
• +La dronédarone est susceptible d'augmenter l'exposition au rivaroxaban et, par conséquent, une utilisation simultanée peut augmenter le risque de saignements.
• +Apixaban
• +La dronédarone peut augmenter l'exposition à l'apixaban. Cependant, en cas de co-administration avec des agents qui ne sont pas des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp, tels que la dronédarone, un ajustement posologique de l'apixaban n'est pas nécessaire, selon l'information professionnelle.
• +Edoxaban
• +La coadministration de dronédarone 400 mg deux fois par jour pendant 7 jours avec une dose unique d'édoxaban 60 mg au jour 5 a entraîné une augmentation de l'AUC et de la Cmax de 85% et 46 % respectivement. La dose d'édoxaban doit être réduite conformément aux recommandations de l'information professionnelle de l'édoxaban.
• +Interaction avec warfarine et losartan (substrats du CYP2C9)
• +·Warfarine et autres antagonistes de la vitamine K
• -Losartan et autres antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARAII)
• +·Losartan et autres antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARAII)
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• -Des études effectuées sur des animaux ont révélé une excrétion de la dronédarone et de ses métabolites dans le lait. Les femmes ne doivent pas allaiter quand elles prennent Multaq (voir «Contreindications»).
• +Des études effectuées sur des animaux ont révélé une excrétion de la dronédarone et de ses métabolites dans le lait. Les femmes ne doivent pas allaiter quand elles prennent Multaq (voir «Contre-indications»).
• -Le profil d'innocuité de l'administration de la dronédarone, 400 mg deux fois par jour, à des patients atteints de FA ou de FLA se fonde sur 5 études contrôlées contre placebo: ATHENA, EURIDIS, ADONIS, ERATO et DAFNE. Un total de 6'285 patients ont été randomisés et traités, dont 3'282 sous dronédarone, 400 mg deux fois par jour, et 2'875 sous placebo.
• +Le profil d'innocuité de l'administration de la dronédarone, 400 mg deux fois par jour, à des patients atteints de FA ou de FLA se fonde sur 5 études contrôlées contre placebo: ATHENA, EURIDIS, ADONIS, ERATO et DAFNE. Un total de 6 285 patients ont été randomisés et traités, dont 3 282 sous dronédarone, 400 mg deux fois par jour, et 2 875 sous placebo.
• -Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1'000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1'000); très rares (<1/10'000).
• +Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1 000 à < 1/100); rares (≥1/10 000 à < 1/1 000); très rares (< 1/10 000).
• -Très fréquents: Insuffisance cardiaque. Dans les 5 études contrôlées versus placebo, une insuffisance cardiaque a été rapportée à des taux comparables dans le groupe dronédarone et dans le groupe placebo (très fréquent, 11,2% vs 10,9%). Ce taux doit être considéré dans le contexte d'une incidence sous-jacente élevée d'insuffisance cardiaque chez les patients souffrant de FA. Des cas d'insuffisance cardiaque ont été également rapportés après commercialisation (fréquence indéterminée): voir Mises en garde et précautions.
• +Très fréquents: Insuffisance cardiaque. Dans les 5 études contrôlées versus placebo, une insuffisance cardiaque a été rapportée à des taux comparables dans le groupe dronédarone et dans le groupe placebo (très fréquent, 11,2 % vs 10,9 %). Ce taux doit être considéré dans le contexte d'une incidence sous-jacente élevée d'insuffisance cardiaque chez les patients souffrant de FA.
• +Des cas d'insuffisance cardiaque ont été également rapportés après commercialisation (fréquence indéterminée): voir Mises en garde et précautions.
• -Troubles hépato-biliaires (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Troubles hépato-biliaires (voir «Mises en garde et précautions»)
• -En outre, les données de laboratoire et les paramètres d'ECG suivants ont été très fréquemment (>1/10) signalés sous dronédarone, 400 mg deux fois par jour:
• +En outre, les données de laboratoire et les paramètres d'ECG suivants ont été très fréquemment (> 1/10) signalés sous dronédarone, 400 mg deux fois par jour:
• -·Allongement de l'intervalle QTc (Bazett) (>450 msec chez les hommes, >470 msec chez les femmes).
• +·Allongement de l'intervalle QTc (Bazett) (> 450 msec chez les hommes, > 470 msec chez les femmes).
• -Code ATC: C01BD07
• -Mécanismes d'action
• +Code ATC
• +C01BD07
• +Mécanisme d'action
• -Pharmacodynamie
• +Pharmacodynamique
• -Les patients comptaient au moins un facteur de risque (tels que âge, hypertension, diabète, antécédent d'AVC, diamètre de l'oreillette gauche ≥50 mm ou FEVG <0.40), avec des épisodes de FA/FLA et de rythme sinusal documentés au cours des 6 mois précédents. Les patients pouvaient être en FA/FLA ou en rythme sinusal après conversion spontanée ou à la suite d'une autre procédure.
• -Quatre mille six cent vingt-huit patients (4'628) ont été randomisés pour recevoir, pendant des périodes allant jusqu'à 30 mois maximum (suivi médian: 22 mois) soit dronédarone, 400 mg deux fois par jour (2'301 patients), soit un placebo (2'327 patients), en plus d'un traitement classique comprenant des bêtabloquants (71%), des IECA ou ARA II (69%), des digitaliques (14%), des antagonistes calciques (14%), des statines (39%), des anticoagulants oraux (60%), une thérapie antiplaquettaire chronique (5%) et/ou des diurétiques (54%).
• +Les patients comptaient au moins un facteur de risque (tels que âge, hypertension, diabète, antécédent d'AVC, diamètre de l'oreillette gauche ≥50 mm ou FEVG < 0.40), avec des épisodes de FA/FLA et de rythme sinusal documentés au cours des 6 mois précédents. Les patients pouvaient être en FA/FLA ou en rythme sinusal après conversion spontanée ou à la suite d'une autre procédure.
• +Quatre mille six cent vingt-huit patients (4 628) ont été randomisés pour recevoir, pendant des périodes allant jusqu'à 30 mois maximum (suivi médian: 22 mois) soit dronédarone, 400 mg deux fois par jour (2 301 patients), soit un placebo (2 327 patients), en plus d'un traitement classique comprenant des bêtabloquants (71%), des IECA ou ARA II (69%), des digitaliques (14%), des antagonistes calciques (14%), des statines (39%), des anticoagulants oraux (60%), une thérapie antiplaquettaire chronique (5%) et/ou des diurétiques (54%).
• -Les critères d'évaluation secondaires étaient le délai de décès de toute cause, le délai de première hospitalisation d'origine cardiovasculaire, ou le délai de décès pour cause cardiovasculaire. Le délai de mort subite a également été évalué.
• +Les critères d'évaluation secondaires étaient le délai de décès de toute cause, le délai de première hospitalisation d'origine cardiovasculaire, ou le délai de décès pour cause cardiovasculaire.
• +Le délai de mort subite a également été évalué.
• -La plupart des sujets souffraient d'hypertension (86%) et d'une maladie cardiaque structurelle (60%) (y compris coronaropathie: 30%; insuffisance cardiaque congestive (ICC):30%; dysfonction ventriculaire gauche avec fraction d'éjection <45%:12%). Vingt-cinq pour cent (25%) présentaient une FA à l'inclusion.
• -La dronédarone a réduit l'incidence des hospitalisations d'origine cardiovasculaire ou de décès de toute cause de 24.2% par rapport au placebo (p = 2× 10-8).
• +La plupart des sujets souffraient d'hypertension (86%) et d'une maladie cardiaque structurelle (60%) (y compris coronaropathie: 30%; insuffisance cardiaque congestive (ICC):30%; dysfonction ventriculaire gauche avec fraction d'éjection < 45%:12%). Vingt-cinq pour cent (25%) présentaient une FA à l'inclusion.
• +La dronédarone a réduit l'incidence des hospitalisations d'origine cardiovasculaire ou de décès de toute cause de 24.2% par rapport au placebo (p = 2 x 10-8).
• -Figure 1
• -Courbes d'incidence cumulée selon Kaplan-Meier, allant de la randomisation à la première hospitalisation d'origine cardiovasculaire ou au décès de toute cause.
• +Figure 1 – Courbes d'incidence cumulée selon Kaplan-Meier, allant de la randomisation à la première hospitalisation d'origine cardiovasculaire ou au décès de toute cause
• -Figure 2
• -Estimations du risque relatif (dronédarone 400 mg deux fois par jour, par rapport au placebo) avec 95% d'intervalle de confiance, en fonction du choix des caractéristiques à l'inclusion - première hospitalisation d'origine cardiovasculaire ou décès de toute cause.
• +Figure 2 – Estimations du risque relatif (dronédarone 400 mg deux fois par jour, par rapport au placebo) avec 95% d'intervalle de confiance, en fonction du choix des caractéristiques à l'inclusion - première hospitalisation d'origine cardiovasculaire ou décès de toute cause
• -(a) Déterminé à partir d'un modèle de régression de Cox
• -(b) Valeur de p d'une interaction entre les caractéristiques de départ et le traitement, calculée à partir d'un modèle de régression de Cox
• -(c) Anticalciques dotés d'effets bradycardisants limités aux diltiazem, vérapamil et bépridil
• -Des résultats similaires ont été observés sur le plan de l'incidence des hospitalisations d'origine cardiovasculaire, avec une réduction du risque de 25.5% (p = 9× 10-9).
• -Bien qu'une réduction des hospitalisations pour FA ait été prépondérante, le risque de première hospitalisation d'origine cardiovasculaire autre que FA/FLA était significativement diminué de 14.5% dans le groupe dronédarone par comparaison au placebo (p = 0.0162). On observait également dans le groupe dronédarone un nombre inférieur d'hospitalisations pour aggravation d'une ICC [3.4% contre 4.0% (placebo)], infarctus du myocarde ou angor instable [2.1% contre 2.6% (placebo)] ou d'un AIT/AVC [1.2% contre 1.5% (placebo)].
• +a Déterminé à partir d'un modèle de régression de Cox
• +b Valeur de p d'une interaction entre les caractéristiques de départ et le traitement, calculée à partir d'un modèle de régression de Cox
• +c Anticalciques dotés d'effets bradycardisants limités aux diltiazem, vérapamil et bépridil
• +Des résultats similaires ont été observés sur le plan de l'incidence des hospitalisations d'origine cardiovasculaire, avec une réduction du risque de 25.5% (p = 9 x 10-9).
• +Bien qu'une réduction des hospitalisations pour FA ait été prépondérante, le risque de première hospitalisation d'origine cardiovasculaire autre que FA/FLA était significativement diminué de 14.5% dans le groupe dronédarone par comparaison au placebo (p = 0.0162).
• +On observait également dans le groupe dronédarone un nombre inférieur d'hospitalisations pour aggravation d'une ICC [3.4% contre 4.0% (placebo)], infarctus du myocarde ou angor instable [2.1% contre 2.6% (placebo)] ou d'un AIT/AVC [1.2% contre 1.5% (placebo)].
• -En outre, la durée totale d'hospitalisation sous dronédarone était inférieure à celle sous placebo [9'995 nuitées contre 13'986 (placebo)], avec une forte réduction (47%) du nombre de nuits d'hospitalisation d'origine cardiovasculaire en unités de soins intensifs/unité de soins cardiologiques.
• +En outre, la durée totale d'hospitalisation sous dronédarone était inférieure à celle sous placebo [9 995 nuitées contre 13 986 (placebo)], avec une forte réduction (47%) du nombre de nuits d'hospitalisation d'origine cardiovasculaire en unités de soins intensifs / unité de soins cardiologiques.
• -Figure 3
• -Courbes d’incidence cumulée selon Kaplan-Meier de la randomisation au décès cardiovasculaire durant l’étude.
• +Figure 3 - Courbes d'incidence cumulée selon Kaplan-Meier de la randomisation au décès cardiovasculaire durant l'étude
• -Figure 4
• -Courbes d’incidence cumulée selon Kaplan-Meier des morts cardiaques subites durant l’étude.
• +Figure 4 - Courbes d'incidence cumulée selon Kaplan-Meier des morts cardiaques subites durant l'étude
• -Dans EURIDIS et ADONIS, un total de 1'237 personnes avec antécédent de FA ou de FLA ont été randomisés en ambulatoire pour recevoir soit la dronédarone 400 mg deux fois par jour (n = 828) ou soit un placebo (n = 409) en plus de traitements conventionnels (comprenant anticoagulants oraux, bêtabloquants, IECA ou ARA II, agents antiplaquettaires, diurétiques, statines, digitaliques et anticalciques). Ces patients avaient présenté au moins un épisode de FA ou FLA prouvé par ECG au cours des 3 mois précédents, étaient en rythme sinusal depuis au moins une heure et ont été suivis pendant 12 mois.
• +Dans EURIDIS et ADONIS, un total de 1 237 personnes avec antécédent de FA ou de FLA ont été randomisés en ambulatoire pour recevoir soit la dronédarone 400 mg deux fois par jour (n = 828) ou soit un placebo (n = 409) en plus de traitements conventionnels (comprenant anticoagulants oraux, bêtabloquants, IECA ou ARA II, agents antiplaquettaires, diurétiques, statines, digitaliques et anticalciques). Ces patients avaient présenté au moins un épisode de FA ou FLA prouvé par ECG au cours des 3 mois précédents, étaient en rythme sinusal depuis au moins une heure et ont été suivis pendant 12 mois.
• -Des patients récemment hospitalisés pour une insuffisance cardiaque symptomatique et une dysfonction systolique grave du ventricule gauche (indice de mobilité de la paroi ≤1,2) ont été randomisés pour recevoir soit Multaq, 400 mg deux fois par jour, soit un placebo adéquat, avec un critère d'évaluation principal composé de la mortalité de toutes causes et des hospitalisations pour insuffisance cardiaque. Après le recrutement de 627 des 1000 patients prévus (310 et 317 dans les groupes dronédarone et placebo, respectivement) et un suivi médian de 63 jours, l'étude a été arrêtée à cause d'un excès de mortalité dans le groupe dronédarone. Vingt-cinq (25) patients du groupe dronédarone (8,1%) contre 12 dans le groupe placebo (3,8%) sont décédés, (RR 2,13; IC 95%: 1,07 à 4,25; p = 0,027). La principale cause de décès a consisté en une aggravation de l'insuffisance cardiaque. Un excès d'hospitalisations pour raisons cardiovasculaires a également été constaté dans le groupe dronédarone (71 contre 51 sous placebo) [voir «Contre-indications»].
• -Les populations recrutées dans les études ANDROMEDA et ATHENA étaient significativement différentes. Les patients admis dans ANDROMEDA souffraient d'une insuffisance cardiaque relativement grave et avaient été hospitalisés ou envoyés à une consultation spécialisée pour une aggravation de leurs symptômes d'insuffisance cardiaque, notamment un essoufflement. l'état clinique de ces patients pouvait s'être amélioré au moment de l'admission, et c'est l'évolution de leur décompensation qui les caractérisait. Les patients admis dans ANDROMEDA appartenaient principalement aux classes NYHA II (40%) et III (57%), et seuls 38% comptaient des antécédents de fibrillation ou de flutter auriculaire (FA/FLA) (25% présentaient une FA au moment de la randomisation). En revanche, l'étude ATHENA comptait 71% de patients sans insuffisance cardiaque, 25% d'individus appartenant aux classes NYHA I ou II et seulement 4% de sujets de classe III. Tous les patients présentaient un antécédent de FA/FAL.
• +Des patients récemment hospitalisés pour une insuffisance cardiaque symptomatique et une dysfonction systolique grave du ventricule gauche (indice de mobilité de la paroi ≤1,2) ont été randomisés pour recevoir soit Multaq, 400 mg deux fois par jour, soit un placebo adéquat, avec un critère d'évaluation principal composé de la mortalité de toutes causes et des hospitalisations pour insuffisance cardiaque. Après le recrutement de 627 des 1000 patients prévus (310 et 317 dans les groupes dronédarone et placebo, respectivement) et un suivi médian de 63 jours, l'étude a été arrêtée à cause d'un excès de mortalité dans le groupe dronédarone.
• +Vingt-cinq (25) patients du groupe dronédarone (8,1 %) contre 12 dans le groupe placebo (3,8 %) sont décédés, (RR 2,13; IC 95 %: 1,07 à 4,25; p = 0,027). La principale cause de décès a consisté en une aggravation de l'insuffisance cardiaque. Un excès d'hospitalisations pour raisons cardiovasculaires a également été constaté dans le groupe dronédarone (71 contre 51 sous placebo) [voir «Contre-indications»].
• +Les populations recrutées dans les études ANDROMEDA et ATHENA étaient significativement différentes. Les patients admis dans ANDROMEDA souffraient d'une insuffisance cardiaque relativement grave et avaient été hospitalisés ou envoyés à une consultation spécialisée pour une aggravation de leurs symptômes d'insuffisance cardiaque, notamment un essoufflement. l'état clinique de ces patients pouvait s'être amélioré au moment de l'admission, et c'est l'évolution de leur décompensation qui les caractérisait. Les patients admis dans ANDROMEDA appartenaient principalement aux classes NYHA II (40 %) et III (57 %), et seuls 38 % comptaient des antécédents de fibrillation ou de flutter auriculaire (FA/FLA) (25 % présentaient une FA au moment de la randomisation). En revanche, l'étude ATHENA comptait 71 % de patients sans insuffisance cardiaque, 25 % d'individus appartenant aux classes NYHA I ou II et seulement 4 % de sujets de classe III. Tous les patients présentaient un antécédent de FA/FAL.
• -L'étude PALLAS était une étude randomisée, contrôlée contre placebo, destinée à investiguer le bénéfice clinique de la dronédarone (400 mg, 2 fois par jour) ajoutée au traitement habituel chez des patients présentant une fibrillation auriculaire permanente et des facteurs de risque cardiovasculaires (environ 68% des patients présentaient une insuffisance cardiaque, 41% une maladie coronarienne, 28% des antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire, 21% une fraction d'éjection systolique ventriculaire gauche ≤40% et 18% des patients de ≥75 ans avait un diabète et une hypertension). L'étude a dû être interrompue prématurément après randomisation de 3236 patients en raison de l'augmentation significative des insuffisances cardiaques (HR 2,16: 1.57–2.98), des accidents vasculaires cérébraux (HR 2,32: 1.11–4,88) et des décès d'origine cardiovasculaire (HR 2,11: 1.00–4.49) dans le groupe traité par dronédarone (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +L'étude PALLAS était une étude randomisée, contrôlée contre placebo, destinée à investiguer le bénéfice clinique de la dronédarone (400 mg, 2 fois par jour) ajoutée au traitement habituel chez des patients présentant une fibrillation auriculaire permanente et des facteurs de risque cardiovasculaires (environ 68% des patients présentaient une insuffisance cardiaque, 41% une maladie coronarienne, 28% des antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire, 21% une fraction d'éjection systolique ventriculaire gauche ≤40% et 18% des patients de ≥75 ans avait un diabète et une hypertension). L'étude a dû être interrompue prématurément après randomisation de 3236 patients en raison de l'augmentation significative des insuffisances cardiaques (HR 2,16: 1.57 – 2.98), des accidents vasculaires cérébraux (HR 2,32: 1.11 – 4,88) et des décès d'origine cardiovasculaire (HR 2,11: 1.00 – 4.49) dans le groupe traité par dronédarone. (Voir «Contre-indications» et «Mises en garde et Précautions»).
• -La liaison de la dronédarone et son métabolite N-débutylé aux protéines plasmatiques est >98% in vitro et n'est pas saturable. Les deux composés se lient principalement à l'albumine. Après une administration intraveineuse (IV), le volume de distribution à l'état d'équilibre (Véq) oscille entre 1200 et 1400 l.
• +La liaison de la dronédarone et son métabolite N-débutylé aux protéines plasmatiques est > 98% in vitro et n'est pas saturable. Les deux composés se lient principalement à l'albumine. Après une administration intraveineuse (IV), le volume de distribution à l'état d'équilibre (Véq) oscille entre 1200 et 1400 l.
• -Elimination
• +Élimination
• -Chez les sujets qui présentent une insuffisance hépatique modérée, les expositions à la dronédarone totales et non liées sont multipliées par 1.3 et 2, respectivement. En revanche, l'exposition au métabolite actif est diminuée d'un facteur 1.6 à 1.9 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Chez les sujets qui présentent une insuffisance hépatique modérée, les expositions à la dronédarone totales et non liées sont multipliées par 1.3 et 2, respectivement. En revanche, l'exposition au métabolite actif est diminuée d'un facteur 1.6 à 1.9 (voir «Posologie / Mode d'emploi»).
• -Des patients insuffisants rénaux figuraient dans les études cliniques. De façon cohérente avec la très faible excrétion rénale de la dronédarone, aucune modification pharmacocinétique n'a été observée chez ces personnes, en particulier chez celles dont l'insuffisance rénale était sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Des patients insuffisants rénaux figuraient dans les études cliniques. De façon cohérente avec la très faible excrétion rénale de la dronédarone, aucune modification pharmacocinétique n'a été observée chez ces personnes, en particulier chez celles dont l'insuffisance rénale était sévère (voir «Posologie / Mode d'emploi»).
• -La dronédarone n'a pas montré d'effet génotoxique lors d'un test du micronucleus pratiqué in vivo sur des souris, ainsi que de quatre tests effectués in vitro: le test d'Ames avec ou sans activation métabolique, un test de réparation de l'ADN réalisé sur des hépatocytes de rat, une recherche de mutation génétique sur des fibroblastes de hamsters et enfin, une étude cytogénétique portant sur des lymphocytes humains.
• +La dronédarone n'a pas montré d'effet génotoxique lors d'un test du micronucleus pratiqué in vivo sur des souris, ainsi que de quatre tests effectués in vitro:
• +le test d'Ames avec ou sans activation métabolique, un test de réparation de l'ADN réalisé sur des hépatocytes de rat, une recherche de mutation génétique sur des fibroblastes de hamsters et enfin, une étude cytogénétique portant sur des lymphocytes humains.
• -Remarques concernant le stockage
• -A conserver dans l'emballage d'origine à 15-30 °C.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +A conserver dans l'emballage d'origine à 15-30°C.
• -sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier/GE.
• +sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier/GE
• -Juillet 2019.
• +Septembre 2020