• -a. Principe actif: mélatonine
• -b. Excipients: lactose monohydraté
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Chaque comprimé à libération prolongée contient 2 mg de mélatonine.
• -Indications/possibilités d’emploi
• -Circadin est indiqué, en monothérapie, pour le traitement à court terme de l’insomnie primaire caractérisée par un sommeil de mauvaise qualité chez des patients de 55 ans ou plus.
• -Posologie/mode d’emploi
• -Adultes
• -La posologie recommandée est de 2 mg une fois par jour, 1 à 2 heures avant le coucher et après le dernier repas. Cette posologie peut être maintenue pendant trois semaines. Individuellement, et en cas d’indication médicale, le traitement peut être poursuivi jusqu’à 13 semaines (3 mois). Ceci ne devrait néanmoins pas être effectué sans évaluation médicale préalable.
• -Utilisation chez l’enfant
• -Circadin est déconseillé chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans en raison du manque de données de sécurité d’emploi et d’efficacité.
• -Voie orale. Avaler les comprimés entiers.
• +Principes actifs
• +Mélatonine.
• +Excipients
• +Ammonio methacrylatis copolymerum B, calcii hydrogenphosphas dihydricus, lactosum monohydricum 80 mg, silica colloidalis anhydrica, talcum, magnesii stearas.
• +
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Circadin est indiqué, en monothérapie, pour le traitement à court terme de l'insomnie primaire caractérisée par un sommeil de mauvaise qualité chez des patients de 55 ans ou plus.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +La posologie recommandée est de 2 mg une fois par jour, 1 à 2 heures avant le coucher et après le dernier repas. Cette posologie peut être maintenue pendant trois semaines. Dans des cas individuels médicalement justifiés, le traitement peut être prolongé jusqu'à 13 semaines (3 mois). Toutefois, cela ne doit pas être effectué sans une évaluation médicale préalable.
• +Instructions posologiques particulières
• +Enfants et adolescents
• +Circadin est déconseillé chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans en raison de données insuffisantes sur la sécurité et l'efficacité.
• +Mode d'administration
• +Voie orale. Les comprimés doivent être avalés entiers.
• -Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
• +Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
• -Selon les connaissances actuelles, l’utilisation de ce médicament n’est pas recommandée chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans ainsi que chez des personnes de moins de 55 ans.
• -La cause de l’insomnie doit si possible être identifiée, et les éventuels facteurs sous-jacents traités avant la prescription d’un hypnotique. Ainsi, Circadin ne devrait être prescrit que si une cause responsable de l’insomnie n’a pas été identifiée (insomnie primaire).
• -La persistance de l’insomnie après 7 à 14 jours de traitement peut indiquer la présence d’une pathologie psychiatrique ou physique sous-jacente.
• -En particulier, une dépression préexistante peut être révélée au cours d’un traitement par Circadin, l’insomnie pouvant être un symptôme témoin d’une dépression. L’état du patient devrait être réévalué soigneusement à intervalles réguliers.
• -Lors de la prescription d’hypnotiques, les symptômes suivants peuvent survenir: nervosité, insomnie aggravée, agitation, irritabilité, agressivité et cauchemars. Dans ces cas il est indiqué de suspendre le traitement.
• -Afin de diminuer au maximum le risque de dépendance, les hypnotiques ne devraient être prescrits qu’après examen approfondi de l’indication, et être pris pour une période aussi brève que possible. La nécessité de continuer le traitement doit être périodiquement réexaminée.
• -Circadin peut entraîner une somnolence. Ce médicament doit donc être utilisé avec prudence si les effets de cette somnolence sont susceptibles de poser un problème de sécurité.
• -Il n’existe aucune donnée clinique concernant l’emploi de Circadin chez des individus présentant une maladie auto-immune. De ce fait, Circadin est déconseillé chez les patients présentant une maladie auto-immune.
• -Ne pas administrer ce médicament à des patients présentant une intolérance héréditaire au galactose, un déficit en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose.
• -Il n’existe aucune donnée clinique concernant l’emploi de Circadin chez des individus présentant un syndrome des apnées du sommeil. De ce fait, Circadin est déconseillé chez ces patients.
• -Utilisation chez l’insuffisant rénal
• -L’effet d’une insuffisance rénale, quel que soit son degré, sur la pharmacocinétique de la mélatonine n’a pas été étudié. La prudence s’impose lors de l’administration de la mélatonine aux insuffisants rénaux.
• -Utilisation chez l’insuffisant hépatique
• -Aucune donnée n’est actuellement disponible sur l’utilisation de Circadin chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les données publiées montrent que le taux de mélatonine endogène augmente de façon marquée durant les heures diurnes en raison d’une clairance réduite chez les insuffisants hépatiques. De ce fait, Circadin est déconseillé chez les insuffisants hépatiques.
• +Selon les connaissances actuelles, l'utilisation de ce médicament n'est pas recommandée chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans ainsi que chez les personnes de moins de 55 ans.
• +Avant toute prescription, la cause de l'insomnie doit être identifiée, et le cas échéant, l'affection sous-jacente doit être traitée . Circadin ne devrait être utilisé que lorsqu'aucune cause n'a pas été identifiée (insomnie primaire).
• +La persistance de l'insomnie après 7 à 14 jours de traitement peut indiquer la présence d'une pathologie psychiatrique ou somatique sous-jacente. En particulier, une dépression préexistante peut être révélée au cours d'un traitement par Circadin, l'insomnie pouvant être un symptôme témoin d'une dépression. L'état du patient doit être soigneusement surveillé à intervalles réguliers.
• +Lors de la prescription d'hypnotiques, les symptômes suivants peuvent survenir: nervosité, insomnie aggravée, agitation, irritabilité, agressivité et cauchemars. Dans ces cas le traitement doit être suspendu.
• +Afin de diminuer au maximum le risque de dépendance, les somnifères ne doivent être généralement prescrits qu'après un examen approfondi de l'indication, et être pris pour une période aussi brève que possible. La nécessité de continuer le traitement doit être périodiquement réevaluée.
• +Circadin peut entraîner une somnolence. Ce médicament doit donc être utilisé avec prudence si les effets de cette somnolence sont susceptibles de présenter un risque pour la sécurité.
• +Il n'existe aucune donnée clinique concernant l'emploi de Circadin chez des individus présentant une maladie auto-immune. De ce fait, Circadin est déconseillé chez les patients présentant une maladie auto-immune.
• +Il n'existe aucune donnée clinique concernant l'emploi de Circadin chez des individus présentant un syndrome de l'apnée du sommeil. De ce fait, Circadin est déconseillé chez ces patients.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +L'effet d'une insuffisance rénale, quel que soit son degré, sur la pharmacocinétique de la mélatonine n'a pas été étudié. La prudence s'impose lors de l'administration de mélatonine aux patients présentant des troubles de la fonction rénale.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation de Circadin chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les données publiées montrent que le taux de mélatonine endogène augmente de façon marquée durant les heures diurnes en raison d'une clairance réduite chez les patients souffrants d'une insuffisance hépatique. De ce fait, Circadin n'est donc pas recommandé chez les patients souffrants d'une insuffisance hépatique.
• +Les patients presentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
• -·In vitro, la mélatonine est inducteur des enzymes du CYP3A à des concentrations suprathérapeutiques. La pertinence clinique de cette observation n’est pas connue. En cas d’induction, une diminution des concentrations plasmatiques des médicaments administrés simultanément est possible.
• -·In vitro et à des concentrations supra-thérapeutiques, la mélatonine n’est pas inducteur des enzymes du CYP1A. Il est par conséquent peu probable d’observer des interactions notables, entre la mélatonine et d’autres substances actives, découlant de l’effet de la mélatonine sur les enzymes CYP1A.
• -·Le métabolisme de la mélatonine est principalement médié par les enzymes du CYP1A. Par conséquent, des interactions entre la mélatonine et d’autres substances actives découlant de leur effet sur les enzymes CYP1A sont possibles.
• -·La prudence s’impose chez les patients traités par la fluvoxamine, qui entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de mélatonine (de 17 fois pour l’AUC et de 12 fois pour la Cmax) en inhibant son métabolisme par les isoenzymes CYP1A2 et CYP2C19 (CYP) du cytochrome P450. Cette association est à éviter.
• -·La prudence s’impose chez les patients traités par le 5- ou le 8méthoxypsoralène (5- et 8-MOP), qui entraînent une augmentation des concentrations plasmatiques de mélatonine en inhibant son métabolisme.
• -·La prudence s’impose chez les patients traités par la cimétidine, un inhibiteur des CYP2D, qui augmente les concentrations plasmatiques de mélatonine en inhibant son métabolisme.
• -·Le tabagisme est susceptible de réduire le taux de mélatonine en raison de l’induction des CYP1A2.
• -·La prudence s’impose chez les patientes sous oestrogénothérapie (par ex. contraceptifs ou hormonothérapie de substitution), qui accroît les concentrations plasmatiques de mélatonine en inhibant son métabolisme par les CYP1A1 et CYP1A2.
• -·Les inhibiteurs des CYP1A2 tels que les quinolones sont susceptibles d’accroître l’exposition à la mélatonine.
• +·In vitro, la mélatonine induit le CYP3A à des concentrations supra-thérapeutiques. La pertinence clinique de cette observation n'est pas connue. En cas d'induction, une diminution des concentrations plasmatiques des médicaments administrés simultanément est possible.
• +·In vitro et à des concentrations supra-thérapeutiques, la mélatonine n'est pas inducteur des enzymes CYP1A. Il est par conséquent peu probable d'observer des interactions notables, entre la mélatonine et d'autres substances actives, découlant de l'effet de la mélatonine sur les enzymes CYP1A.
• +·Le métabolisme de la mélatonine est principalement médié par les enzymes CYP1A. Par conséquent, des interactions entre la mélatonine et d'autres substances actives sont possibles en raison de leur effet sur les enzymes CYP1A.
• +·La prudence s'impose chez les patients traités par la fluvoxamine qui entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de mélatonine (de 17 fois pour l'AUC et de 12 fois pour la Cmax) en inhibant son métabolisme par les isoenzymes CYP1A2 et CYP2C19 (CYP) du cytochrome P450. Cette association est à éviter.
• +·La prudence s'impose chez les patients traités par le 5- ou le 8- méthoxypsoralène (5- et 8-MOP), qui entraînent une augmentation des concentrations plasmatiques de mélatonine en inhibant son métabolisme.
• +·La prudence s'impose chez les patients traités par la cimétidine, un inhibiteur des CYP2D, qui augmente les concentrations plasmatiques de mélatonine en inhibant son métabolisme.
• +·Le tabagisme est susceptible de réduire le taux de mélatonine en raison de l'induction des CYP1A2.
• +·La prudence s'impose chez les patientes sous oestrogénothérapie (par ex. contraceptifs ou hormonothérapie de substitution), qui accroît les concentrations plasmatiques de mélatonine en inhibant son métabolisme par les CYP1A1 et CYP1A2.
• +·Les inhibiteurs des CYP1A2 tels que les quinolones sont susceptibles d'accroître l'exposition à la mélatonine.
• -·La littérature contient une multitude de données concernant l’effet des agonistes/antagonistes adrénergiques, des agonistes/antagonistes des opiacés, des antidépresseurs, des inhibiteurs de la prostaglandine, des benzodiazépines, du tryptophane et de l’alcool, sur la sécrétion de la mélatonine endogène. Aucune étude n’a été réalisée pour déterminer si ces substances actives interfèrent ou non avec les effets dynamiques ou cinétiques de Circadin.
• -Interactions pharmcodynamiques
• -·La consommation d’alcool doit être proscrite pendant le traitement par Circadin en raison d’une diminution de l’efficacité de Circadin sur le sommeil.
• -·Il est possible que Circadin amplifie les propriétés sédatives des benzodiazépines et des hypnotiques autres que les benzodiazépines, tels que le zaléplon, le zolpidem et la zopiclone. Au cours d’un essai clinique, une interaction pharmacodynamique transitoire entre Circadin et le zolpidem a été observée une heure après l’administration simultanée de ces deux produits. Leur administration simultanée s’est traduite par une altération accrue de l’attention, de la mémoire et de la coordination, comparé au zolpidem utilisé seul.
• -·Au cours d’études, Circadin a été administré simultanément avec la thioridazine et l’imipramine, deux substances actives qui agissent sur le système nerveux central. Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’a été observée avec l’une ou l’autre de ces substances. Toutefois, l’administration concomitante de Circadin a majoré la sensation de tranquillité et la difficulté à effectuer des tâches, comparé à l’imipramine utilisée seule, et a entraîné des sensations vertigineuses plus marquées comparé à la thioridazine utilisée seule.
• -Grossesse/allaitement
• -Aucune donnée n’est disponible sur l'utilisation de la mélatonine chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n’ont pas montré d'effet délétère direct ou indirect sur la gestation, le développement embryonnaire ou foetal, l’accouchement ou le développement post-natal (voir rubrique « Données précliniques »). En l’absence de données cliniques, il est déconseillé d’utiliser ce médicament chez la femme enceinte ou qui désire le devenir.
• -De la mélatonine endogène a été retrouvée dans le lait maternel et, de ce fait, la mélatonine exogène est probablement sécrétée dans le lait humain. Des données obtenues de modèles animaux, dont les rongeurs, les bovins et les primates, indiquent que la mélatonine passe de la mère au foetus par voie placentaire ou lors de l’allaitement. De ce fait, l’allaitement est déconseillé chez la femme traitée par la mélatonine.
• +·Il existe de nombreuses données bibliographiques concernant l'effet des agonistes/antagonistes adrénergiques, des agonistes/antagonistes des opiacés, des antidépresseurs, des inhibiteurs de la prostaglandine, des benzodiazépines, du tryptophane et de l'alcool, sur la sécrétion de la mélatonine endogène. Aucune étude n'a été réalisée pour déterminer si ces substances actives interfèrent ou non avec les effets dynamiques ou cinétiques de Circadin.
• +Interactions pharmacodynamiques
• +·La consommation d'alcool doit être proscrite pendant le traitement par Circadin en raison d'une diminution de l'efficacité de Circadin sur le sommeil.
• +·Circadin peut amplifier les propriétés sédatives des benzodiazépines et des hypnotiques autres que les benzodiazépines, tels que le zaléplon, le zolpidem et la zopiclone. Au cours d'un essai clinique, une interaction pharmacodynamique transitoire entre Circadin et le zolpidem a été observée une heure après l'administration simultanée de ces deux produits. Leur administration simultanée s'est traduite par une altération accrue de l'attention, de la mémoire et de la coordination, comparé au zolpidem utilisé seul.
• +·Au cours d'études, Circadin a été administré simultanément avec la thioridazine et l'imipramine, deux substances actives qui agissent sur le système nerveux central. Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée avec l'une ou l'autre de ces substances. Toutefois, l'administration concomitante de Circadin a majoré la sensation de tranquillité et la difficulté à effectuer des tâches, comparé à l'imipramine utilisée seule, et a entraîné des sensations vertigineuses plus marquées comparé à la thioridazine utilisée seule.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation de la mélatonine chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effet délétère direct ou indirect sur la gestation, le développement embryonnaire ou foetal, l'accouchement ou le développement post-natal (voir rubrique «Données précliniques»). En l'absence de données cliniques, il est déconseillé d'utiliser ce médicament chez la femme enceinte ou qui désire le devenir.
• +Allaitement
• +De la mélatonine endogène a été retrouvée dans le lait maternel et, de ce fait, la mélatonine exogène est probablement sécrétée dans le lait maternel. Des données obtenues de modèles animaux, dont les rongeurs, les bovins et les primates, indiquent que la mélatonine passe de la mère au foetus par voie placentaire ou lors de l'allaitement. De ce fait, l'allaitement est déconseillé chez la femme traitée par la mélatonine.
• -Circadin a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Circadin peut induire une somnolence ; de ce fait, ce médicament doit être utilisé avec prudence si les effets de cette somnolence sont susceptibles de poser un problème de sécurité.
• +Circadin a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Circadin peut induire une somnolence; de ce fait, ce médicament doit être utilisé avec prudence si les effets de cette somnolence sont susceptibles de présenter un risque pour la sécurité.
• -Au cours d’essais cliniques (dans le cadre desquels un total de 1931 patients ont pris Circadin et 1642 patients un placebo), 48,8 % des patients recevant Circadin ont rapporté une réaction indésirable, alors que ce pourcentage était de 37,8 % chez ceux ayant reçu un placebo. La comparaison des pourcentages de patients ayant eu des réactions indésirables par 100 semaines-patient a montré un pourcentage supérieur pour le placebo que pour Circadin (5,74 – placebo vs. 3,01 – Circadin). Les réactions indésirables céphalées, nasopharyngite, mal de dos et arthralgie, étaient fréquentes, d’après la définition MedDRA, dans le groupe sous Circadin comme dans celui sous placebo.
• -Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours d’essais cliniques et ont été définis comme possiblement, probablement ou certainement imputables au traitement. Un total de 9,5 % des sujets recevant Circadin a rapporté un effet indésirable, comparé à 7,4 % de ceux sous placebo. Seuls les effets indésirables étant survenus chez les patients à une fréquence au moins égale à celle rapportée sous placebo figurent ci-dessous.
• +Au cours d'essais cliniques (dans lesquels un total de 1931 patients ont pris Circadin et 1642 patients un placebo), 48,8% des patients recevant Circadin ont signalé un effet indésirable, alors que ce pourcentage était de 37,8% chez ceux ayant reçu un placebo. La comparaison des pourcentages de patients présentant des effects indésirables par 100 semaines-patient a montré un pourcentage supérieur pour le placebo que pour Circadin (5,74 – placebo vs. 3,01 – Circadin). Les effets indésirables céphalées, nasopharyngite, mal de dos et arthralgie, étaient fréquents, d'après la définition MedDRA, dans le groupe sous Circadin comme dans celui sous placebo.
• +Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours d'essais cliniques et ont été définis comme possiblement, probablement ou certainement imputables au traitement. Un total de 9,5% des sujets recevant Circadin a rapporté un effet indésirable, comparé à 7,4% de ceux sous placebo. Seuls les effets indésirables étant survenus chez les patients à une fréquence au moins égale à celle rapportée sous placebo figurent ci-dessous.
• -Très fréquent (≥ 1/10); Fréquent (≥ 1/100, < 1/10); Peu fréquent (≥ 1/1 000, <1/100); Rare (≥1/10 000, <1/1 000); Très rare (< 1/10 000); fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Classe de systèmes d’organes Très fréquent Fréquent Peu fréquent Rare
• -Infections et infestations Zona
• -Affections hématologiques et du système lymphatique Leucopénie, thrombocytopénie
• -Troubles de la fonction cardiaque Angor, palpitations
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition Hypertriglycéridémie, hypocalcémie, hyponatrémie
• -Affections psychiatriques Irritabilité, nervosité, impatience, insomnie, rêves anormaux Troubles de l’humeur, agressivité, agitation, pleurs, réveil tôt le matin, augmentation de la libido
• -Affections du système nerveux Migraine, léthargie, hyperactivité psychomotrice, sensations vertigineuses, somnolence Syncope, altération de la mémoire, troubles de l’attention, absence, syndrome des jambes sans repos, sommeil de qualité médiocre, paresthésie
• -Affections oculaires Baisse de l’acuité visuelle, vue trouble, larmoiement accru
• -Affections de l’oreille et du labyrinthe Vertige positionnel, vertige
• -Affections vasculaires Hypertension Bouffées de chaleur
• -Affections gastrointestinales Douleurs abdominales, douleurs gastriques, dyspepsie, sécheresse buccale, ulcération buccale Reflux gastro-œsophagien, troubles gastro-intestinaux, formation d’aphtes, ulcération linguale, dyspepsie, vomissements, bruits intestinaux anormaux, flatulence, hypersalivation, halitose, gastrite
• -Affections hépatobiliaires Hyperbilirubinémie
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané Dermatites, sudation nocturne, éruption cutanée, prurit généralisé, peau sèche Eczéma, érythème, psoriasis, affections des ongles
• -Affections musculosquelettiques et systémiques Douleurs articulaires Arthrite, crampes musculaires, douleur cervicale, crampes nocturne
• -Affections des organes de reproduction et du sein Symptômes de la ménopause Priapisme, prostatite
• -Troubles généraux et anomalies au site d’administration Asthénie, douleurs thoraciques Fatigue, douleurs, soif
• -Troubles de la fonction rénale et des voies urinaire Glycosurie, protéinurie Polyurie, hématurie, nycturie
• -Investigations Prise de poids, tests de la fonction hépatique anormaux Elévation des valeurs hépatiques, valeurs des électrolytes sanguins anormaux, tests de laboratoire anormaux
• -
• +Très fréquents (≥1/10)
• +Fréquents (≥1/100, <1/10)
• +Occasionnels (≥1/1'000, <1/100)
• +Rares (≥1/10'000, <1/1'000)
• +Très rares (<1/10'000)
• +Infections et infestations
• +Rares: Zona.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Rares: Leucopénie, thrombocytopénie.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Rares: Hypertriglycéridémie, hypocalcémie, hyponatrémie.
• +Affections psychiatriques
• +Occasionnels: Irritabilité, nervosité, impatience, insomnie, rêves anormaux.
• +Rares: Troubles de l'humeur, agressivité, agitation, pleurs, symptômes de stress, désorientation, réveil matinal, augmentation de la libido, humeur dépressive, dépression.
• +Affections du système nerveux
• +Occasionnels: Migraine, léthargie, hyperactivité psychomotrice, étourdissements, somnolence.
• +Rares: Syncope, altération de la mémoire, troubles de l'attention, absence, syndrome des jambes sans repos, sommeil de qualité médiocre, paresthésie.
• +Affections oculaires
• +Rares: Baisse de l'acuité visuelle, vue trouble, larmoiement accru.
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Rares: Vertige positionnel, vertige.
• +Affections cardiaques
• +Rares: Angor, palpitations.
• +Affections vasculaires
• +Occasionnels: Hypertension.
• +Rares: Bouffées de chaleur.
• +Affections gastro-intestinales
• +Occasionnels: Douleurs abdominales, douleurs gastriques, dyspepsie, sécheresse buccale, ulcération buccale.
• +Rares: Reflux gastro-œsophagien, troubles gastro-intestinaux, formation d'aphtes, ulcération linguale, indigestion, vomissements, bruits intestinaux anormaux, flatulence, hypersalivation, halitose, troubles gastriques et abdominaux, gastrite.
• +Affections hépatobiliaires
• +Occasionnels: Hyperbilirubinémie.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Occasionnels: Dermatites, sudation nocturne, éruption cutanée, prurit généralisé, peau sèche.
• +Rares: Eczéma, érythème, psoriasis, affections des ongles.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Occasionnels: Douleurs articulaires.
• +Rares: Arthrite, crampes musculaires, douleur cervicale, crampes nocturne.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Occasionnels: Glycosurie, protéinurie.
• +Rares: Polyurie, hématurie, nycturie.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Occasionnels: Symptômes de la ménopause.
• +Rares: Priapisme, prostatite.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Occasionnels: Asthénie, douleurs thoraciques.
• +Rares: Fatigue, douleurs, soif.
• +Investigations
• +Occasionnels: Prise de poids, tests de la fonction hépatique anormaux.
• +Rares: Elévation des valeurs hépatiques, valeurs des électrolytes sanguins anormaux, tests de laboratoire anormaux.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Aucun cas de surdosage n’a été rapporté. Dans des essais cliniques de plus de 12 mois, des doses de 5 mg par jour de Circadin ont été administrées sans qu’il y ait eu de changement significatif de nature des effets indésirables rapportés.
• -D’après la littérature, l’administration de doses allant jusqu’à 300 mg de mélatonine par jour n’a provoqué aucun effet indésirable cliniquement significatif.
• -En cas de surdosage, une somnolence est probable. L’estimation de la clairance de la substance active est de 12 heures suivant l’ingestion. Aucun traitement particulier n’est requis.
• +Aucun cas de surdosage n'a été rapporté. Dans des essais cliniques de plus de 12 mois, des doses de 5 mg par jour de Circadin ont été administrées sans qu'il y ait eu de changement significatif de nature des effets indésirables rapportés.
• +D'après la littérature, l'administration de doses allant jusqu'à 300 mg de mélatonine par jour n'a provoqué aucun effet indésirable cliniquement significatif.
• +En cas de surdosage, une somnolence est probable. L'estimation de la clairance de la substance active est de 12 heures suivant l'ingestion. Aucun traitement particulier n'est requis.
• -Code ATC: N05CM17
• +Code ATC
• +N05CH01
• -Mécanisme d’action
• -L’activité de la mélatonine sur les récepteurs MT1, MT2 et MT3 est réputée contribuer à ses propriétés de facilitation du sommeil, puisque ces récepteurs (en particulier MT1 et MT2) sont impliqués dans la régulation des rythmes circadiens et du sommeil.
• +Mécanisme d'action
• +L'activité de la mélatonine sur les récepteurs MT1, MT2 et MT3 est réputée contribuer à ses propriétés de facilitation du sommeil, puisque ces récepteurs (en particulier MT1 et MT2) sont impliqués dans la régulation des rythmes circadiens et du sommeil.
• +Pharmacodynamique
• +Voir «Mécanisme d'action».
• +
• -Au cours d’essais cliniques chez des patients présentant une insomnie primaire et ayant reçu 2 mg de Circadin tous les soirs pendant 3 semaines, des améliorations ont été notés chez les patients traités, comparés à ceux sous placebo, sur la latence d’endormissement (mesurée par des moyens objectifs et subjectifs), et sur la qualité subjective du sommeil et du fonctionnement durant la journée (sommeil réparateur) sans altération de la vigilance diurne.
• -Au cours d’une étude polysomnographique (PSG) comportant une période de préinclusion de 2 semaines (sous traitement par un placebo en simple insu), suivie d’une période de traitement de 3 semaines (en double insu, contrôlée versus placebo et en groupes parallèles) puis d’une période d’interruption sur 3 semaines, le temps de latence d’endormissement a été raccourci de 9 minutes, comparé au placebo.
• -L’architecture du sommeil n’a pas été modifiée par Circadin, qui n’a pas non plus affecté la durée du sommeil paradoxal ou phase de mouvements oculaires (PMO). Circadin 2 mg n’a induit aucune modification du fonctionnement diurne.
• -Au cours d’une étude ambulatoire comportant une période initiale de préinclusion avec un placebo, une période de traitement randomisé de trois semaines, en double insu, en groupes parallèles, comparant Circadin à un placebo et une période de sevrage de deux semaines sous placebo, le pourcentage de patients présentant une amélioration cliniquement significative de la qualité du sommeil et de la vigilance matinale était de 47 % dans le groupe sous Circadin versus 27 % dans le groupe sous placebo. En outre, la qualité du sommeil et la vigilance matinale se sont améliorées de façon significative avec Circadin, comparé au placebo. Les variables du sommeil sont progressivement revenues aux valeurs initiales sans effet rebond, sans augmentation des effets indésirables ni des symptômes de sevrage.
• -Au cours d’une seconde étude ambulatoire, comportant une période initiale de préinclusion de 2 semaines sous placebo et une période de traitement de trois semaines, randomisée, en double insu, contrôlée versus placebo et en groupes parallèles, le pourcentage de patients présentant une amélioration cliniquement significative de la qualité du sommeil et de la vigilance matinale était de 26 % dans le groupe sous Circadin et de 15 % dans le groupe sous placebo. Circadin a raccourci de 24,3 minutes le temps de latence d’endormissement rapporté par les patients, comparé à un raccourcissement de 12,9 minutes dans le groupe sous placebo. En outre, la qualité du sommeil, le nombre de réveils nocturnes et la vigilance matinale se sont, selon l’avis des patients, améliorés significativement avec Circadin, comparé au placebo.
• +Au cours d'essais cliniques chez des patients présentant une insomnie primaire et ayant reçu 2 mg de Circadin tous les soirs pendant 3 semaines, des améliorations ont été notés chez les patients traités, comparés à ceux sous placebo, sur la latence d'endormissement (mesurée par des moyens objectifs et subjectifs), et sur la qualité subjective du sommeil et du fonctionnement durant la journée (sommeil réparateur) sans altération de la vigilance diurne.
• +Au cours d'une étude polysomnographique (PSG) comportant une période de préinclusion de 2 semaines (sous traitement par un placebo en simple insu), suivie d'une période de traitement de 3 semaines (en double insu, contrôlée versus placebo et en groupes parallèles) puis d'une période d'interruption sur 3 semaines, le temps de latence d'endormissement a été raccourci de 9 minutes, comparé au placebo.
• +L'architecture du sommeil n'a pas été modifiée par Circadin, qui n'a pas non plus affecté la durée du sommeil paradoxal ou phase de mouvements oculaires (PMO). Circadin 2 mg n'a induit aucune modification du fonctionnement diurne.
• +Au cours d'une étude ambulatoire comportant une période initiale de préinclusion avec un placebo, une période de traitement randomisé de trois semaines, en double aveugle, en groupes parallèles, comparant Circadin à un placebo et une période de sevrage de deux semaines sous placebo, le pourcentage de patients présentant une amélioration cliniquement significative de la qualité du sommeil et de la vigilance matinale était de 47% dans le groupe sous Circadin versus 27% dans le groupe sous placebo. En outre, la qualité du sommeil et la vigilance matinale se sont améliorées de façon significative avec Circadin, comparé au placebo. Les variables du sommeil sont progressivement revenues aux valeurs initiales sans effet rebond, sans augmentation d'effets indésirables ni de symptômes de sevrage.
• +Au cours d'une seconde étude ambulatoire, comportant une période initiale de préinclusion de 2 semaines sous placebo et une période de traitement de trois semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo et en groupes parallèles, le pourcentage de patients présentant une amélioration cliniquement significative de la qualité du sommeil et de la vigilance matinale était de 26% dans le groupe sous Circadin et de 15% dans le groupe sous placebo. Circadin a raccourci de 24,3 minutes le temps de latence d'endormissement rapporté par les patients, comparé à un raccourcissement de 12,9 minutes dans le groupe sous placebo. En outre, la qualité du sommeil, le nombre de réveils nocturnes et la vigilance matinale se sont, selon l'avis des patients, améliorés significativement avec Circadin, comparé au placebo.
• +Dans un autre essai clinique randomisé (n=600), l'effet de Circadin et placebo a été comparé sur une période allant jusqu'à 6 mois. Après 3 semaines, les patients ont été de nouveau randomisés. L'étude a montré une amélioration du temps de latence d'endormissement, de la qualité du sommeil et de la vigilance matinale. L'étude a montré que le bénéfice observé après 3 semaines se maintenait jusqu'à 3 mois chez certains patients, mais qu'il n'était plus évident après 6 mois dans le collectif d'évaluation primaire.
• +
• -L’absorption de la mélatonine ingérée est complète chez l’adulte et il est possible qu’elle soit réduite de moitié chez les personnes âgées. La cinétique de la mélatonine est linéaire entre les doses de 2 et 8 mg.
• -La biodisponibilité est de l’ordre de 15 %. Il se produit un important effet de premier passage avec un métabolisme de premier passage estimé de 85 %. La Tmax est obtenue 3 heures après le repas. Le taux d’absorption de la mélatonine et la Cmax après administration orale de 2 mg de Circadin sont affectés par la prise d’aliments. La présence d’aliments a retardé l’absorption de la mélatonine, ce qui a retardé (Tmax=3,0 h versus Tmax= 0,75 h) l’obtention du pic plasmatique et réduit la concentration plasmatique maximale après le repas (Cmax=1020 versus Cmax=1176 pg/ml).
• +L'absorption de la mélatonine ingérée est complète chez l'adulte et il est possible qu'elle soit réduite de moitié chez les personnes âgées. La cinétique de la mélatonine est linéaire entre les doses de 2 et 8 mg.
• +La biodisponibilité est de l'ordre de 15%. Il se produit un important effet de premier passage avec un métabolisme de premier passage estimé de 85%. La Tmax est obtenue 3 heures après le repas. Le taux d'absorption de la mélatonine et la Cmax après administration orale de 2 mg de Circadin sont affectés par la prise d'aliments. La présence d'aliments a retardé l'absorption de la mélatonine, ce qui a retardé (Tmax=3,0 h versus Tmax= 0,75 h) l'obtention du pic plasmatique et réduit la concentration plasmatique maximale après le repas (Cmax=1020 versus Cmax=1176 pg/ml).
• -In vitro, la liaison de la mélatonine aux protéines plasmatiques est de l’ordre de 60 %. Circadin se fixe principalement à l’albumine, à la glycoprotéine alpha1-acide et à la lipoprotéine haute densité.
• +In vitro, la liaison de la mélatonine aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 60%. Circadin se fixe principalement à l'albumine, à la glycoprotéine alpha1-acide et à la lipoprotéine haute densité.
• -Les données expérimentales suggèrent que les isoenzymes CYP1A1, CYP1A2, voire CYP2C19, du système du cytochrome P450 sont impliquées dans le métabolisme de la mélatonine. Le principal métabolite est la 6-sulfatoxy-mélatonine (6-S-MT), qui est inactive. Le site de biotransformation est le foie. L’excrétion du métabolite est complète dans les 12 heures suivant l’ingestion.
• -Elimination
• -La demi-vie terminale (t½) est de 3,5 à 4 heures. Les métabolites sont éliminés par voie rénale, 89 % sous la forme de conjugués sulfatés et glucoronides de la 6-hydroxymélatonine et 2 % sont excrétés sous forme de mélatonine inchangée.
• +Les données expérimentales suggèrent que les isoenzymes CYP1A1, CYP1A2, voire CYP2C19, du système du cytochrome P450 sont impliquées dans le métabolisme de la mélatonine. Le principal métabolite est la 6-sulfatoxy-mélatonine (6-S-MT), qui est inactive. Le site de biotransformation est le foie. L'excrétion du métabolite est complète dans les 12 heures suivant l'ingestion.
• +Élimination
• +La demi-vie terminale (t½) est de 3,5 à 4 heures. Les métabolites sont éliminés par voie rénale, 89% sous la forme de conjugués sulfatés et glucoronides de la 6-hydroxymélatonine et 2% sont excrétés sous forme de mélatonine inchangée.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +
• -Cependant, aucune différence pharmacodynamique n’est apparue entre les hommes et les femmes, en dépit des différences de concentrations plasmatiques observées.
• -Certains groupes de patients
• -Personnes âgées
• -Le métabolisme de la mélatonine est connu pour diminuer avec l’âge. A travers différentes doses, une AUC plus importante et une Cmax plus élevée ont été rapportées chez des sujets plus âgés, comparé à des sujets plus jeunes, ce qui reflète le métabolisme plus faible de la mélatonine chez les personnes âgées : Cmax de l’ordre de 500 pg/ml chez les adultes (18-45 ans) versus 1200 pg/ml chez les personnes âgées (55-69 ans) ; AUC de l’ordre de 3000 pg*h/ml chez les adultes versus 5000 pg*h/mL chez les personnes âgées.
• -Insuffisance rénale
• -Les données du laboratoire pharmaceutique indiquent l’absence de phénomène d’accumulation après des doses itératives de mélatonine. Cette observation est compatible avec la demi-vie brève de la mélatonine chez l’être humain.
• -Les concentrations plasmatiques mesurées chez des patients à 23 h (2 heures après l’administration) après 1 et 3 semaines d’administration quotidienne étaient de 411,4 ± 56,5 et 432,00 ± 83,2 pg/ml respectivement, valeurs similaires à celles trouvées chez des volontaires sains après une monodose de 2 mg de Circadin.
• -Insuffisance hépatique
• +Cependant, aucune différence pharmacodynamique n'est apparue entre les hommes et les femmes, en dépit des différences de concentrations plasmatiques observées.
• +Troubles de la fonction hépatique
• -Chez des patients présentant une cirrhose, les concentrations plasmatiques de mélatonine étaient significativement augmentées durant les heures diurnes. L’excrétion totale de 6-sulfatoxymélatonine était significativement réduite chez ces patients, comparé aux témoins.
• +Chez des patients présentant une cirrhose, les concentrations plasmatiques de mélatonine étaient significativement augmentées durant les heures diurnes. L'excrétion totale de 6-sulfatoxymélatonine était significativement réduite chez ces patients, comparé aux témoins.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Les données du laboratoire pharmaceutique indiquent l'absence de phénomène d'accumulation après une administration répétée de mélatonine. Cette observation est compatible avec la demi-vie brève de la mélatonine chez les adultes.
• +Les concentrations plasmatiques mesurées chez des patients à 23 h (2 heures après l'administration) après 1 et 3 semaines d'administration quotidienne étaient de 411,4 ± 56,5 et 432,00 ± 83,2 pg/ml respectivement, valeurs similaires à celles trouvées chez des volontaires sains après une monodose de 2 mg de Circadin.
• +Patients âgés
• +Le métabolisme de la mélatonine est connu pour diminuer avec l'âge. Pour une certaine gamme de doses, une AUC plus importante et une Cmax plus élevée ont été rapportées chez des sujets plus âgés, comparé à des sujets plus jeunes, ce qui reflète le métabolisme plus faible de la mélatonine chez les personnes âgées: Cmax de l'ordre de 500 pg/ml chez les adultes (18-45 ans) versus 1200 pg/ml chez les personnes âgées (55-69 ans); AUC de l'ordre de 3000 pg*h/ml chez les adultes versus 5000 pg*h/mL chez les personnes âgées.
• +
• -Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée et génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
• -La dose à laquelle aucun effet indésirable ne peut être observé (NOAEL) de 15 mg/kg/jour chez le rat est équivalente à une AUC qui est considérablement plus élevée (x 15000) que l’exposition de l’être humain à la substance après l’ingestion de Circadin 2 mg.
• -Dans l’étude de cancérogénicité, une incidence accrue de tumeurs bénignes de la thyroïde a été observée avec la dose élevée (150 mg/kg, qui équivaut à une AUC x 1.500.000 par rapport à l’exposition de l’être humain à la substance après l’ingestion de Circadin 2 mg) chez le rat mâle. Le mécanisme probable d’une induction hépatique du métabolisme des hormones thyroïdiennes, qui est bien connu avec d’autres xénobiotiques, surtout chez les rongeurs, est en cours d’étude.
• -En toxicologie de la reproduction, l’administration orale de mélatonine à la souris femelle, à la rate ou à la lapine n’a provoqué aucun effet indésirable chez les petits, selon les mesures de la viabilité des foetus, des anomalies squelettiques et viscérales, du rapport des sexes, du poids de naissance et du développement physique, fonctionnel et sexuel ultérieur. Un léger effet sur la croissance et la viabilité post-natales est apparu chez le rat avec des doses très élevées, équivalant à approximativement 2000 mg/jour chez l’être humain.
• +Les données précliniques issues d'études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée et de génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
• +La dose maximale sans aucun effet indésirable observé (NOAEL) de 15 mg/kg/jour chez le rat est équivalente à une AUC qui est considérablement plus élevée (x 15000) que l'exposition de l'être humain à la substance après l'ingestion de Circadin 2 mg.
• +Carcinogénicité
• +Dans l'étude de cancérogénicité, une incidence accrue de tumeurs bénignes de la thyroïde a été observée chez le rat mâle avec la dose élevée (150 mg/kg, qui équivaut à une AUC x 1.500.000 par rapport à l'exposition de l'être humain à la substance après l'ingestion de Circadin 2 mg). Le mécanisme probable d'une induction hépatique du métabolisme des hormones thyroïdiennes, qui est bien connu avec d'autres xénobiotiques, surtout chez les rongeurs, est en cours d'étude.
• +Toxicité sur la reproduction
• +En toxicologie de la reproduction, l'administration orale de mélatonine à la souris femelle, à la rate ou à la lapine n'a provoqué aucun effet indésirable chez les petits, selon les mesures de la viabilité des foetus, des anomalies squelettiques et viscérales, du rapport des sexes, du poids de naissance et du développement physique, fonctionnel et sexuel ultérieur. Un léger effet sur la croissance et la viabilité post-natales est apparu chez le rat avec des doses très élevées, équivalant à approximativement 2000 mg/jour chez l'être humain.
• -Incompatibilités
• -Sans objet.
• -Influence sur les méthodes de diagnostic
• -Sans objet.
• -Remarques concernant le stockage
• -A conserver à une température ne dépassant pas 25° C.
• -Conserver dans l’emballage extérieur d’origine en vue de protéger le produit de la lumière.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
• +Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +
• -59'311 (Swissmedic)
• +59311 (Swissmedic).
• -Circadin® 2 mg, comprimés à libération prolongée, 21 [B]
• +Circadin 2 mg, comprimés à libération prolongée, 21 [B]
• -Neurim Pharmaceuticals AG
• -6312 Steinhausen
• +Neurim Pharmaceuticals AG, 6312 Steinhausen.
• -Mars 2011
• +Juin 2020.