• -Diminution des concentrations anormalement élevées de cholestérol total, de cholestérol LDL, d'apolipoprotéine B et de triglycérides ainsi qu'augmentation du cholestérol HDL chez les garçons (9-16 ans) et les filles ayant eu la première menstruation (10-16 ans), atteints d'une hypercholestérolémie familiale hétérozygote insuffisamment contrôlée par les mesures diététiques.
• +Diminution des concentrations anormalement élevées de cholestérol total, de cholestérol LDL, d'apolipoprotéine B et de triglycérides ainsi qu'augmentation du cholestérol HDL chez les garçons (9−16 ans) et les filles ayant eu la première menstruation (10−16 ans), atteints d'une hypercholestérolémie familiale hétérozygote insuffisamment contrôlée par les mesures diététiques.
• -La dose recommandée est de 20 mg/jour, de 40 mg/jour ou de 80 mg/jour (1 comprimé retard de Fluvastatine Sandoz Retard pour 80 mg/jour). Il convient de remplacer la dose de 20 mg/jour ou de 40 mg/jour par une préparation correspondante de fluvastatine à libération non retardée dosée à 20 mg ou à 40 mg (voir aussi «Remarques particulières»). La dose initiale doit être adaptée individuellement en fonction de la valeur initiale du cholestérol LDL et de la valeur cible.
• +La dose journalière recommandée est de 20 mg, de 40 mg ou de 80 mg. 1 comprimé retard de Fluvastatine Sandoz Retard correspond à la dose journalière de 80 mg. Pour les doses journalières de 20 mg ou 40 mg, une préparation correspondante doit être choisie. La dose initiale doit être adaptée individuellement en fonction de la valeur initiale du cholestérol LDL et de la valeur cible.
• -Garçons (9-16 ans)
• -Filles ayant eu la première menstruation (10-16 ans)
• +Garçons (9−16 ans)
• +Filles ayant eu la première menstruation (10−16 ans)
• -La dose initiale doit être adaptée individuellement en fonction de la valeur initiale du cholestérol LDL et de la valeur cible. Dans les études cliniques, une dose initiale de 20 mg/jour a été administrée. La dose recommandée est de 20 mg/jour, de 40 mg/jour ou de 80 mg/jour (1 comprimé retard de Fluvastatine Sandoz Retard). Il convient de remplacer la dose de 20 mg/jour ou de 40 mg/jour par une préparation correspondante de fluvastatine à libération non retardée dosée à 20 mg ou à 40 mg (voir aussi «Remarques particulières»).
• +La dose initiale doit être adaptée individuellement en fonction de la valeur initiale du cholestérol LDL et de la valeur cible. Dans les études cliniques, une dose initiale de 20 mg/j a été administrée. La dose journalière recommandée est de 20 mg, de 40 mg ou de 80 mg. 1 comprimé retard de Fluvastatine Sandoz Retard correspond à la dose journalière de 80 mg. Pour les doses journalières de 20 mg ou 40 mg, une préparation correspondante doit être choisie.
• -Des études cliniques ont démonté l'efficacité et la sûreté de Fluvastatine Sandoz Retard aussi bien chez les patients de plus de 65 ans que chez ceux de moins de 65 ans. D'une manière générale, les patients plus âgés (>65 ans) ont mieux répondu au traitement, sans pour autant moins bien le tolérer. C'est pourquoi aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.
• +Des études cliniques ont démonté l'efficacité et la sûreté de Fluvastatine aussi bien chez les patients de plus de 65 ans que chez ceux de moins de 65 ans. D'une manière générale, les patients plus âgés (>65 ans) ont mieux répondu au traitement, sans pour autant moins bien le tolérer. C'est pourquoi aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.
• -Le traitement à la fluvastatine doit être interrompu pendant un traitement systémique indispensable à l'acide fusidique. Les patients devraient être informés du fait qu'ils doivent consulter immédiatement un médecin s'ils constatent des signes de faiblesse, de douleurs ou de sensibilité musculaire.
• +Le traitement à la fluvastatine doit être interrompu pendant un traitement systémique indispensable à l'acide fusidique. Les patients devraient être informés du fait qu'ils doivent consulter immédiatement un médecin s'ils constatent une faiblesse, des douleurs ou une sensibilité musculaire.
• -Mesure des taux de créatine phosphokinase (CPK):
• +Mesure des taux de créatine phosphokinase (CPK)
• -Le dosage de la créatine phosphokinase plasmatique doit être réalisé en cas de survenue de douleurs musculaires, de faiblesses ou de crampes chez des patients traités par la fluvastatine. Le traitement devra être interrompu dans le cas où ces valeurs sont significativement élevées (>5× ULN).
• +Le dosage de la créatine phosphokinase plasmatique doit être réalisé en cas de survenue de douleurs, de faiblesse ou de crampes musculaires chez des patients traités par la fluvastatine. Le traitement devra être interrompu dans le cas où ces valeurs sont significativement élevées (>5× ULN).
• -Un risque plus élevé de myopathie a été rapporté chez des patients traités par d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase en association à un immunosuppresseur (ciclosporine incluse), aux fibrates, à l'acide nicotinique, à l'érythromycine, ou à des dérivés azoles antifongiques en association avec la ciclosporine (cf. «Interactions»). Après l'introduction de Fluvastatine Sandoz Retard sur le marché, des cas isolés de myopathie ont été rapportés chez des patients ayant reçu de la ciclosporine ou bien de la colchicine en même temps que la fluvastatine. C'est pourquoi la fluvastatine doit être administrée avec prudence chez ces patients (voir «Interactions»).
• +Un risque plus élevé de myopathie a été rapporté chez des patients traités par d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase en association à un immunosuppresseur (ciclosporine incluse), aux fibrates, à l'acide nicotinique, à l'érythromycine, ou à des dérivés azoles antifongiques en association avec la ciclosporine (cf. «Interactions»). Après l'introduction de fluvastatine Retard sur le marché, des cas isolés de myopathie ont été rapportés chez des patients ayant reçu de la ciclosporine ou bien de la colchicine en même temps que la fluvastatine. C'est pourquoi la fluvastatine doit être administrée avec prudence chez ces patients (voir «Interactions»).
• -Dérivés de l'acide fibrique (fibrates) et de la niacine (acide nicotinique)
• -L'administration simultanée de fluvastatine et de gemfibrozil ou de niacine (acide nicotinique) n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la biodisponibilité de la fluvastatine ou des autres hypolipémiants.
• -L'administration concomitante de bézafibrate et de Fluvastatine Sandoz Retard augmente la biodisponibilité de la fluvastatine d'environ 50%. Etant donné qu'un risque accru de myopathie a été observé chez les patients ayant reçu simultanément d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase avec l'une de ces substances, ces associations doivent être utilisées avec prudence (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Dérivés de l'acide fibrique (fibrates) et de la niacine (acide nicotinique): L'administration simultanée de fluvastatine et de gemfibrozil ou de niacine (acide nicotinique) n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la biodisponibilité de la fluvastatine ou des autres hypolipémiants.
• +L'administration concomitante de bézafibrate et de fluvastatine augmente la biodisponibilité de la fluvastatine d'environ 50%. Etant donné qu'un risque accru de myopathie a été observé chez les patients ayant reçu simultanément d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase avec l'une de ces substances, ces associations doivent être utilisées avec prudence (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Ciclosporine: Des études menées chez des transplantés rénaux déjà stabilisés par la ciclosporine et recevant simultanément de la fluvastatine (jusqu'à 40 mg/jour.) ont montré que la biodisponibilité de la fluvastatine augmentait (augmentation de l'AUC de 94%) sans que cela n'affecte la tolérance.
• -Les résultats d'une autre étude, au cours de laquelle Fluvastatine Sandoz Retard (fluvastatine 80 mg) était administré à des transplantés rénaux déjà stabilisés par la ciclosporine, ont montré que l'AUC et la Cmax de la fluvastatine étaient augmentées de plus du double par rapport aux données antérieures chez des sujets sains. C'est pourquoi cette association doit être utilisée avec prudence (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Ciclosporine: Des études menées chez des transplantés rénaux déjà stabilisés par la ciclosporine et recevant simultanément de la fluvastatine (jusqu'à 40 mg/j.) ont montré que la biodisponibilité de la fluvastatine augmentait (augmentation de l'AUC de 94%) sans que cela n'affecte la tolérance.
• +Les résultats d'une autre étude, au cours de laquelle fluvastatine comprimés retard (fluvastatine 80 mg) était administré à des transplantés rénaux déjà stabilisés par la ciclosporine, ont montré que l'AUC et la Cmax de la fluvastatine étaient augmentées de plus du double par rapport aux données antérieures chez des sujets sains. C'est pourquoi cette association doit être utilisée avec prudence (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Antagonistes des récepteurs histaminiques H2 et inhibiteurs de la pompe à protons: L'administration concomitante de fluvastatine avec la cimétidine, la ranitidine ou l'oméprazole entraîne une augmentation de la biodisponibilité de la fluvastatine (augmentation de l'AUC de 24-33%), augmentation qui est toutefois sans portée clinique. Des études d'interactions avec d'autres antagonistes des récepteurs H2/inhibiteurs de la pompe à protons n'ont pas encore été effectuées.
• +Antagonistes des récepteurs histaminiques H2 et inhibiteurs de la pompe à protons: L'administration concomitante de fluvastatine avec la cimétidine, la ranitidine ou l'oméprazole entraîne une augmentation de la biodisponibilité de la fluvastatine (augmentation de l'AUC de 24−33%), augmentation qui est toutefois sans portée clinique. Des études d'interactions avec d'autres antagonistes des récepteurs H2/inhibiteurs de la pompe à protons n'ont pas encore été effectuées.
• -Médicaments cardiovasculaires
• -L'administration concomitante de fluvastatine avec le propanolol, le losartan, le clopidogrel, la digoxine ou l'amlodipine n'entraîne pas d'interactions pharmacocinétiques cliniquement significatives. Si l'on s'en réfère aux études pharmacocinétiques, l'administration de fluvastatine avec l'une de ces substances ne nécessite pas de dosages (monitoring) ni d'ajustements posologiques.
• +Médicaments cardiovasculaires: L'administration concomitante de fluvastatine avec le propanolol, le losartan, le clopidogrel, la digoxine ou l'amlodipine n'entraîne pas d'interactions pharmacocinétiques cliniquement significatives. Si l'on s'en réfère aux études pharmacocinétiques, l'administration de fluvastatine avec l'une de ces substances ne nécessite pas de dosages (monitoring) ni d'ajustements posologiques.
• -Ciclosporine: Les comprimés retard de Fluvasatine Sandoz Retard (fluvastatine 80 mg), administrés simultanément avec de la ciclosporine n'ont pas influencé la biodisponibilité de cette dernière (voir aussi «Influence d'autres médicaments sur la fluvastatine»).
• +Ciclosporine: Les comprimés de fluvastatine (fluvastatine 40 mg), de même que les comprimés retard de fluvastatine (fluvastatine 80 mg), administrés simultanément avec de la ciclosporine n'ont pas influencé la biodisponibilité de cette dernière (voir aussi «Influence d'autres médicaments sur la fluvastatine»).
• -Les fréquences ont été définies comme suit: «très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (<1/10, ≥1/100), «occasionnel» (<1/100, ≥1/1'000), «rare» (<1/1'000, >1/10'000), «très rare» (<1/10'000).
• +Les fréquences ont été définies comme suit: «très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (<1/10, ≥1/100), «occasionnel» (<1/100, ≥1/1'000), «rare» (<1/1'000, ≥1/10'000), «très rare» (<1/10'000).
• -Très rare: autres réactions cutanées (par ex. eczéma, dermatite et exanthème bulleux), Å“dème de la face, angioÅ“dème, réaction de type lupus érythémateux.
• +Très rare: autres réactions cutanées (par ex. eczéma, dermatite et exanthème bulleux), Å“dème de la face, angiÅ“dème, réaction de type lupus érythémateux.
• -Troubles hépato-biliaires:
• +Troubles hépato-biliaires
• -Les inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase et d'autres substances hypolipémiantes ont été mises en rapport avec des modifications biochimiques de la fonction hépatique. Des augmentations confirmées des transaminases sériques, plus de trois fois supérieures à la limite normale supérieure, ont été relevées chez un petit nombre de patients (1-2%). Des augmentations marquées du taux de créatine phosphokinase, plus de cinq fois supérieures aux valeurs normales, ont été observées chez un très petit nombre de patients (0,3-1,0%).
• +Les inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase et d'autres substances hypolipémiantes ont été mises en rapport avec des modifications biochimiques de la fonction hépatique. Des augmentations confirmées des transaminases sériques, plus de trois fois supérieures à la limite normale supérieure, ont été relevées chez un petit nombre de patients (1−2%). Des augmentations marquées du taux de créatine phosphokinase, plus de cinq fois la limite supérieure de la normale, ont été observées chez un très petit nombre de patients (0,3–1,0%).
• -Au cours d'une étude contrôlée par placebo menée chez 40 patients présentant une hypercholestérolémie, Fluvastatine Sandoz Retard (comprimés retard à 80 mg) a été administré pendant 2 semaines à des doses allant jusqu'à 320 mg/jour (n= 7 par groupe posologique) sans poser de problèmes de tolérance.
• -Aucune recommandation spécifique pour le traitement d'un surdosage ne peut être donnée. Le traitement d'un surdosage sera symptomatique et sera accompagné des mesures de soutien usuelles. Les paramètres de la fonction hépatique et les taux sériques de la créatine phosphokinase doivent être surveillés.
• +Au cours d'une étude contrôlée par placebo menée chez 40 patients présentant une hypercholestérolémie, fluvastatine comprimé retard (fluvastatine 80 mg) a été administré pendant 2 semaines à des doses allant jusqu'à 320 mg/d (n = 7 par groupe posologique) sans poser de problèmes de tolérance.
• +Aucune recommandation spécifique pour le traitement d'un surdosage ne peut être donnée. Le traitement d'un surdosage sera symptomatique et sera accompagné des mesures de soutien usuelles. Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués et les taux sériques de la créatine phosphokinase surveillés.
• -Dans trois études multicentriques en double aveugle contrôlées par substances actives et ayant porté sur environ 1700 patients (hypercholestérolémie primaire ou dyslipidémie primaire mixte), Fluvastatine Sandoz Retard (80 mg/jour) et fluvastatine capsules (40 mg au coucher ou 2× 40 mg/jour) ont été comparés au cours d'un traitement de 24 semaines. Le tableau 1 montre le taux de réponse enregistré sous fluvastatine capsules 1× par jour (baisse moyenne du LDL-C = 26%) et sous Fluvastatine Sandoz Retard (baisse moyenne du LDL-C = 36%) après obtention de l'effet thérapeutique maximum.
• +Dans trois études multicentriques en double aveugle contrôlées par substances actives et ayant porté sur environ 1700 patients (hypercholestérolémie primaire ou dyslipidémie primaire mixte), fluvastatine comprimés retard (80 mg/d) et fluvastatine capsules (40 mg au coucher ou 2× 40 mg/d) ont été comparés au cours d'un traitement de 24 semaines. Le tableau 1 montre le taux de réponse enregistré sous fluvastatine capsules 1× par jour (baisse moyenne du LDL-C = 26%) et sous fluvastatine comprimés retard (baisse moyenne du LDL-C = 36%) après obtention de l'effet thérapeutique maximum.
• -Fluvastatine capsules (40 mg, 1×/jour) 84,8 39,0 19,7 9,1
• -Fluvastatine Sandoz Retard (80 mg, 1×/jour) 95,9 73,5 58,0 40,2
• +Fluvastatine capsules (40 mg, 1×/d) 84,8 39,0 19,7 9,1
• +Fluvastatine comprimés retard (80 mg, 1×/d) 95,9 73,5 58,0 40,2
• -Dans ces études, fluvastatine capsules et Fluvastatine Sandoz Retard ont tous deux entraîné, après 24 semaines de traitement, une baisse significative du cholestérol total, du LDL-C, de l'apolipoprotéine B et des triglycérides ainsi qu'une augmentation du HDL-C proportionnelle à la dose (voir tableau 2).
• +Dans ces études, fluvastatine capsules et fluvastatine comprimés retard ont tous deux entraîné, après 24 semaines de traitement, une baisse significative du cholestérol total, du LDL-C, de l'apolipoprotéine B et des triglycérides ainsi qu'une augmentation du HDL-C proportionnelle à la dose (voir tableau 2).
• -Parmi les 857 patients randomisés dans le groupe Fluvastatine Sandoz Retard, le taux de triglycérides s'est abaissé de 25% en moyenne chez 271 patients présentant une dyslipidémie primaire mixte (type IIb selon Fredrickson) et des valeurs initiales ≥200 mg/dl. En outre, Fluvastatine Sandoz Retard a entraîné chez ces patients une augmentation significative du HDL-C de 13%. Cet effet s'est avéré être encore plus prononcé, avec une augmentation du HDL-C de 16% en moyenne, chez les patients présentant des valeurs initiales de HDL-C très basses (par ex. <35 mg/dl). De plus, une réduction significative du cholestérol total, du LDL-C et de l'apo B a été enregistrée (cf. tableau 3). (Les patients présentant des concentrations de triglycérides >400 mg/dl ont été exclus de ces études.)
• +Parmi les 857 patients randomisés dans le groupe fluvastatine comprimés retard, la médiane des taux de triglycérides s'est abaissé de 25% chez 271 patients présentant une dyslipidémie primaire mixte (type IIb selon Fredrickson) défini par des valeurs initiales ≥200 mg/dl. En outre, fluvastatine comprimés retard ont entraînés chez ces patients une augmentation significative du HDL-C de 13%. Cet effet s'est avéré être encore plus prononcé, avec une augmentation du HDL-C de 16% en moyenne, chez les patients présentant des valeurs initiales de HDL-C très basses (i.e. <35 mg/dl). De plus, une réduction significative du cholestérol total, du LDL-C et de l'apo B a été enregistrée (cf. tableau 3). (Les patients présentant des concentrations de triglycérides >400 mg/dl ont été exclus de ces études.)
• -L'étude «Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study (LCAS)» a étudié l'effet de la fluvastatine sur la sclérose coronarienne au moyen d'angiographies coronariennes quantitatives chez des patients masculins et féminins (35-75 ans) présentant une hypercholestérolémie légère à moyenne (LDL-C en début d'étude: 115-190 mg/dl ou 3,0-4,9 mmol/l) ainsi qu'une maladie coronarienne. Au cours de cette étude clinique contrôlée, randomisée et en double aveugle, 429 patients ont reçu soit 20 mg de fluvastatine deux fois par jour soit un placebo, en plus des mesures conventionnelles. L'angiogramme a été évalué en début de traitement ainsi qu'après 2,5 ans.
• +L'étude «Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study (LCAS)» a étudié l'effet de la fluvastatine sur la sclérose coronarienne au moyen d'angiographies coronariennes quantitatives chez des patients masculins et féminins (35−75 ans) présentant une hypercholestérolémie légère à moyenne (LDL-C en début d'étude: 115−190 mg/dl ou 3,0−4,9 mmol/l) ainsi qu'une maladie coronarienne. Au cours de cette étude clinique contrôlée, randomisée et en double aveugle, 429 patients ont reçu soit 20 mg de fluvastatine deux fois par jour soit un placebo, en plus des mesures conventionnelles. L'angiogramme a été évalué en début de traitement ainsi qu'après 2,5 ans.
• -L'étude Lescol Intervention Prevention Study (LIPS) a étudié l'effet de la fluvastatine sur les événements cardiaques indésirables majeurs (MACE) chez les patients de sexe masculin et féminin (âgés de 18-80 ans) atteints de coronaropathie et présentant un grand spectre de taux de cholestérol (valeurs de base du cholestérol total: 3,5-7,0 mmol/l). Dans cette étude randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo, la fluvastatine (n= 542), administrée à une dose quotidienne de 80 mg pendant 4 ans, a réduit significativement (p= 0,045) le risque d'une nouvelle intervention de revascularisation chez les patients coronariens, par rapport au placebo (n= 425). L'effet a été particulièrement favorable chez les diabétiques et les patients atteints d'une affection touchant plusieurs vaisseaux. Le traitement par la fluvastatine n'a pas entraîné de réduction du risque de décès d'origine cardiaque et/ou d'infarctus du myocarde (p= 0,958).
• +L'étude Lescol Intervention Prevention Study (LIPS) a étudié l'effet de la fluvastatine sur les événements cardiaques indésirables majeurs (MACE) chez les patients de sexe masculin et féminin (âgés de 18-80 ans) atteints de coronaropathie et présentant un grand spectre de taux de cholestérol (valeurs de base du cholestérol total: 3,5–7,0 mmol/l). Dans cette étude randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo, la fluvastatine (n = 542), administrée à une dose quotidienne de 80 mg pendant 4 ans, a réduit significativement (p = 0,045) le risque d'une nouvelle intervention de revascularisation chez les patients coronariens, par rapport au placebo (n = 425). L'effet a été particulièrement favorable chez les diabétiques et les patients atteints d'une affection touchant plusieurs vaisseaux. Le traitement par la fluvastatine n'a pas entraîné de réduction du risque de décès d'origine cardiaque et/ou d'infarctus du myocarde (p = 0,958).
• -·ou un défaut avéré au niveau de l'acide désoxyribonucléique (ADN) du récepteur LDL- C et un taux de LDL-C >160 mg/dl (4,1 mmol/l) avec des taux sériques de triglycérides pouvant atteindre jusqu'à 600 mg/dl.
• +·ou un défaut avéré au niveau de l'acide désoxyribonucléique (ADN) du récepteur
• +·LDL-C et un taux de LDL-C >160 mg/dl (4,1 mmol/l) avec des taux sériques de triglycérides pouvant atteindre jusqu'à 600 mg/dl.
• -La dose initiale de fluvastatine a été de 20 mg pendant la première semaine. Elle a été augmentée progressivement (toutes les 6 semaines) à 40 mg, puis à 80 mg (deux capsules à 40 mg ou un comprimé à 80 mg à libération prolongée), quand le taux de LDL-C a été >3,2 mmol/l ou 3,4 mmol/l.
• +La dose initiale de fluvastatine a été de 20 mg pendant la première semaine. Elle a été augmentée progressivement (toutes les 6 semaines) à 40 mg, puis à 80 mg (deux capsules à 40 mg ou un comprimé à 80 mg à libération prolongée), quand le taux de LDL-C a été de >3,2 mmol/l et 3,4 mmol/l, respectivement.
• -Etude ZA 01 (garçons prépubertaires) Baseline (mmol/l) n= 29 24 mois (mmol/l) n= 27 Pourcentage moyen (%) de modification depuis le début de l'étude (baseline) (IC à 95%) n= 27
• -Cholestérol LDL (moyenne [DS]) 5,8 (1,4) 4,2 (1,5) -27,0% (-34,7%, -19,4%)
• -Cholestérol total (moyenne [DS]) 7,7 (1,4) 5,9 (1,5) -21,1% (-26,8%, -15,4%)
• -Cholestérol HDL (moyenne [DS]) 1,4 (0,3) 1,4 (0,4) 1,3% (-8,0%, 10,7%)
• -Triglycérides (médiane [intervalle de variation]) 0,8 (0,4-2,5) 0,7 (0,4-2,8) - 7,0% (-22,1%, 8,0%)
• +Etude ZA 01 (garçons prépubertaires) Baseline (mmol/l) n=29 24 mois (mmol/l) n=27 Pourcentage moyen (%) de modification depuis le début de l'étude (baseline) (IC à 95%) n=27
• +Cholestérol LDL [moyenne (DS)] 5,8 (1,4) 4,2 (1,5) -27,0% (-34,7%, -19,4%)
• +Cholestérol total [moyenne (DS)] 7,7 (1,4) 5,9 (1,5) -21,1% (-26,8%, -15,4%)
• +Cholestérol HDL [moyenne (DS)] 1,4 (0,3) 1,4 (0,4) -1,3% (-8,0%, 10,7%)
• +Triglycérides [médiane (intervalle de variation)] 0,8 (0,4−2,5) 0,7 (0,4−2,8) -7,0% (-22,1%, -8,0%)
• - 
• -Etude 2301 (prépuberté, puberté et postpuberté) Baseline (mmol/l) n= 84 24 mois (mmol/l) n= 84 Pourcentage moyen (%) de modification depuis le début de l'étude (baseline) (IC à 95%) n= 84
• -Cholestérol LDL (moyenne [DS]) 6,0 (1,27) 4,1 (1,14) -30,5% (-34,8%, -26,2%)
• -Cholestérol total (moyenne [DS]) 7,7 (1,33) 5,8 (1,16) -23,6% (-27,2%, -19,9%)
• -Cholestérol HDL (moyenne [DS]) 1,2 (0,23) 1,3 (0,23) 5,0% (1,6%, 8,5%)
• -Triglycérides (médiane [intervalle de variation]) 0,93 (0,5-3,0) 0,84 (0,4-2,4) -5,2% (-13,2%, 2,7%)
• +Etude 2301 (prépuberté, puberté et postpuberté) Baseline (mmol/l) n=84 24 mois (mmol/l) n=84 Pourcentage moyen (%) de modification depuis le début de l'étude (baseline) (IC à 95%) n=84
• +Cholestérol LDL [moyenne (DS)] 6,0 (1,27) 4,1 (1,14) -30,5% (-34,8%, -26,2%)
• +Cholestérol total [moyenne (DS)] 7,7 (1,33) 5,8 (1,16) -23,6% (-27,2%, -19,9%)
• +Cholestérol HDL [moyenne (DS)] 1,2 (0,23) 1,3 (0,23) 5,0% (1,6%, 8,5%)
• +Triglycérides [médiane (intervalle de variation)] 0,93 (0,5−3,0) 0,84 (0,4−2,4) -5,2% (-13,2%, 2,7%)
• -Après la prise à jeun d'une solution par des volontaires sains, la fluvastatine est absorbée rapidement et complètement (98%). Aprés la prise orale de comprimés retard, de Fluvastatine Sandoz Retard, la vitesse d'absorption est ralentie par rapport aux capsules (tmax de Fluvastatine Sandoz Retard environ 3 h, tmax de fluvastatine capsules environ 1 h), tandis que la durée moyenne du séjour (mean residence time) de la fluvastatine est prolongée d'environ 4 h. Après un repas, la substance active est absorbée plus lentement. Après administration de fluvastatine capsules à 20 mg resp. 40 mg, le pic plasmatique est atteint après environ 1 h. Les concentrations plasmatiques maximales sont d'environ 140 ng/ml et 365 ng/ml, respectivement.
• -Le fait que la fluvastatine soit administrée au moment d'un repas vespéral pauvre en lipides ou 4 h plus tard n'a aucune incidence sur l'AUC. La biodisponibilité absolue de fluvastatine capsules à 20 mg resp. 40 mg, établie d'après les concentrations sanguines systémiques, s'élève à 24%. Après un repas riche en lipides, la biodisponibilité augmente d'environ 50%. La pharmacocinétique de la fluvastatine n'est pas linéaire; le doublement de la dose de 40 mg à 80 mg (1 capsule de fluvastatine à 40 mg 2×/jour.) conduit à une augmentation de l'AUC et de la Cmax d'environ 50% (effet de premier passage saturable).
• -Après la prise de Fluvastatine Sandoz Retard, l'AUC et la Cmax sont nettement diminuées par rapport à fluvastatine capsules (effet de premier passage plus marqué en raison de la libération retardée de la fluvastatine). La biodisponibilité de Fluvastatine Sandoz Retard (80 mg) s'élève à environ 25% de celle de fluvastatine capsules (2 capsules à 40 mg).
• +Après la prise à jeun d'une solution par des volontaires sains, la fluvastatine est absorbée rapidement et complètement (98%). Après la prise orale de fluvastatine comprimés retard, la vitesse d'absorption est ralentie par rapport aux capsules (tmax de fluvastatine comprimés retard environ 3 h, tmax de fluvastatine capsules environ 1 h), tandis que la durée moyenne du séjour (mean residence time) de la fluvastatine est prolongée d'environ 4 h. Après un repas, la substance active est absorbée plus lentement. Après administration d'une capsule de fluvastatine, le pic plasmatique est atteint après environ 1 h. Les concentrations plasmatiques maximales sont d'environ 140 ng/ml et 365 ng/ml, respectivement.
• +Le fait que la fluvastatine soit administrée au moment d'un repas vespéral pauvre en lipides ou 4 h plus tard n'a aucune incidence sur l'AUC. La biodisponibilité absolue de fluvastatine capsules à 20 mg et 40 mg respectivement, établie d'après les concentrations sanguines systémiques, s'élève à 24%. Après un repas riche en lipides, la biodisponibilité augmente d'environ 50%. La pharmacocinétique de la fluvastatine n'est pas linéaire; le doublement de la dose de 40 mg à 80 mg (1 capsule de fluvastatine à 40 mg 2×/j.) conduit à une augmentation de l'AUC et de la Cmax d'environ 50% (effet de premier passage saturable).
• +Après la prise de fluvastatine comprimés retard, l'AUC et la Cmax sont nettement diminuées par rapport à fluvastatine capsules (effet de premier passage plus marqué en raison de la libération retardée de la fluvastatine). La biodisponibilité de fluvastatine comprimés retard (80 mg) s'élève à environ 25% de celle de fluvastatine capsules (2 capsules à 40 mg).
• -Il existe plusieurs voies de dégradation alternatives par le cytochrome P 450 (CYP450). Néanmoins, le métabolisme de la fluvastatine réagit assez faiblement à l'inhibition du CYP450, raison principale de nombreuses interactions médicamenteuses.
• +Il existe plusieurs voies de dégradation alternatives par le cytochrome P 450 (CYP450). C'est pourquoi le métabolisme de la fluvastatine réagit assez faiblement à l'inhibition du CYP450, qui est une cause principale de nombreuses interactions médicamenteuses.
• -De même, les substrats du CYP3A4 ne devraient pas être influencés par la fluvastatine, étant donné que la fluvastatine n'est connue ni comme inducteur ni comme inhibiteur du CYP3A4 (CI 50 >100 μM).
• +De même, les substrats du CYP3A4 ne devraient pas être influencés par la fluvastatine, étant donné que la fluvastatine n'est connue ni comme inducteur ni comme inhibiteur du CYP3A4 (CI 50>100 μM).
• -Après administration de 3H-fluvastatine chez des volontaires sains, l'excrétion de la radioactivité est d'environ 6% dans l'urine et 93% dans les selles, la fluvastatine représentant moins de 2% de la radioactivité totale excrétée. La clairance plasmatique (CL/f) de la fluvastatine a été évaluée à 1,8±0,8 l/min chez l'homme. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre ne révèlent aucun signe d'accumulation de la fluvastatine après administration de 80 mg/jour. Après l'administration orale de 40 mg de fluvastatine, la demi-vie terminale s'élève à 2,3±0,9 h.
• +Après administration de 3H-fluvastatine chez des volontaires sains, l'excrétion de la radioactivité est d'environ 6% dans l'urine et 93% dans les selles, la fluvastatine représentant moins de 2% de la radioactivité totale excrétée. La clairance plasmatique (CL/f) de la fluvastatine a été évaluée à 1,8 ± 0,8 l/min chez l'homme. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre ne révèlent aucun signe d'accumulation de la fluvastatine après administration de 80 mg/d. Après l'administration orale de 40 mg de fluvastatine, la demi-vie terminale s'élève à 2,3 ± 0,9 h.
• -Chez le rat, pour des taux plasmatiques de fluvastatine qui étaient entre 9, 13, 26 ou 35 fois plus élevés que chez l'homme après administration orale de 40 mg de fluvastatine, on a observé la survenue dans le vestibule gastro-Å“sophagien des papillomes squameux ainsi que à la dose de 24 mg/kg/jour celle d'un carcinome. Cette manifestation a été interprétée comme étant la conséquence d'une hyperplasie de longue durée due au contact direct avec la fluvastatine, plutôt que comme un effet systémique (génotoxique) du produit. De plus, l'incidence des adénomes folliculaires et des carcinomes de la thyroïde était augmentée chez le rat mâle, traité en premier lieu par 18 mg/kg/jour pendant une année suivis de 24 mg/kg/jour pendant une année supplémentaire. L'augmentation de ces néoformations chez le rat mâle sous fluvastatine concorde avec les résultats spécifiques de l'espèce observés avec d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase. Aucun adénome ou carcinome du foie n'a été observé sous fluvastatine.
• +Chez le rat, pour des taux plasmatiques de fluvastatine qui étaient entre 9, 13, 26 ou 35 fois plus élevés que chez l'homme après administration orale de 40 mg de fluvastatine, on a observé la survenue de papillomes squameux dans le préestomac ainsi que à la dose de 24 mg/kg/jour celle d'un carcinome dans le préestomac. Cette manifestation a été interprétée comme étant la conséquence d'une hyperplasie de longue durée due au contact direct avec la fluvastatine, plutôt que comme un effet systémique (génotoxique) du produit. De plus, l'incidence des adénomes folliculaires et des carcinomes de la thyroïde était augmentée chez le rat mâle, traité en premier lieu par 18 mg/kg/jour pendant une année suivis de 24 mg/kg/jour pendant une année supplémentaire. L'augmentation de ces néoformations chez le rat mâle sous fluvastatine concorde avec les résultats spécifiques de l'espèce observés avec d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase. Aucun adénome ou carcinome du foie n'a été observé sous fluvastatine.
• -L'étude de cancérogénicité réalisée chez la souris a été répétée avec des doses orales de 50, 150 et 350 mg/kg/jour. À ces doses, aucune augmentation de la fréquence des néoplasies n'a pu être mise en évidence, mais une hyperkératose et une hyperplasie de l'épithélium pavimenteux ont été constatées.
• +L'étude de cancérogénicité réalisée chez la souris a été répétée avec des doses orales de 50, 150 et 350 mg/kg/j. À ces doses, aucune augmentation de la fréquence des néoplasies n'a pu être mise en évidence, mais une hyperkératose et une hyperplasie de l'épithélium pavimenteux ont été constatées.
• -Ces résultats ont été confirmés dans une deuxième étude avec des doses de 2, 6, 12 et 24 mg/kg/jour. Une étude modifiée péri- et postnatale avec 12 ou 24 mg/kg/jour a été menée par la suite. Dans ce cadre, l'acide mévalonique, un produit intermédiaire de la biosynthèse du cholestérol, a été administré ou non selon le cas. Le fait que l'administration simultanée d'acide mévalonique puisse annuler la mortalité maternelle aussi bien que la mortalité néonatale est une preuve indirecte de l'effet pharmacodynamique de la fluvastatine – l'inhibition de l'HMG-CoA-réductase et ainsi de la synthèse de l'acide mévalonique – qui se répercute plus fortement pendant la grossesse.
• +Ces résultats ont été confirmés dans une deuxième étude avec des doses de 2, 6, 12 et 24 mg/kg/jour. Une étude modifiée péri- et postnatale avec 12 ou 24 mg/kg/jour a été menée par la suite. Dans ce cadre, l'acide mévalonique, un produit intermédiaire de la biosynthèse du cholestérol, a été administré ou non selon le cas. Le fait que l'administration simultanée d'acide mévalonique puisse annuler la mortalité maternelle aussi bien que la mortalité néonatale est une preuve indirecte de l'effet pharmacodynamique de la fluvastatine - l'inhibition de l'HMG-CoA-réductase et ainsi de la synthèse de l'acide mévalonique - qui se répercute plus fortement pendant la grossesse.
• -Il convient de remplacer la dose de 20 mg/jour ou de 40 mg/jour par une préparation correspondante de fluvastatine à libération non retardée dosée à 20 mg ou à 40 mg.
• -Fluvastatine Sandoz Retard à 80 mg: 28 et 98 comprimés retard [B]
• +Fluvastatine Sandoz Retard à 80 mg: 28 et 98 comprimés retard. [B]
• -Mai 2016.
• +Avril 2018.