• -Comprimés pelliculés à 5 mg et à 10 mg de chlorhydrate de donépézil.
• +Comprimés pelliculés à 5 mg et à 10 mg de donépézil chlorhydrate.
• -Le traitement sera instauré à la dose de 5 mg par jour en une seule prise quotidienne. La posologie de 5 mg/jour sera maintenue pendant au moins 1 mois, durée nécessaire pour évaluer la réponse clinique au traitement et pour atteindre l'état d'équilibre des concentrations plasmatiques du chlorhydrate de donépézil. Après l'évaluation clinique de ce premier mois de traitement avec 5 mg/jour, la dose quotidienne pourra passer à 10 mg/jour en une seule prise quotidienne.
• +Le traitement sera instauré à la dose de 5 mg par jour en une seule prise quotidienne. La posologie de 5 mg/jour sera maintenue pendant au moins 1 mois, durée nécessaire pour évaluer la réponse clinique au traitement et pour atteindre l'état d'équilibre des concentrations plasmatiques du donépézil. Après l'évaluation clinique de ce premier mois de traitement avec 5 mg/jour, la dose quotidienne pourra passer à 10 mg/jour en une seule prise quotidienne.
• -Donépézil Sandoz doit être pris une fois par jour le soir, immédiatement avant le coucher. Lors de l'apparition de troubles du sommeil, la prise des comprimés peut être différée au matin, pour autant que les effets indésirables cholinergiques ne limitent pas la prise matinale.
• +Donépézil Sandoz doit être pris une fois par jour le soir, immédiatement avant le coucher. Lors de l'apparition de troubles du sommeil, la prise des comprimés pelliculés peut être différée au matin, pour autant que les effets indésirables cholinergiques ne limitent pas la prise matinale.
• -En tant qu'inhibiteur de la cholinestérase, Donépézil Sandoz peut renforcer une relaxation musculaire de type succinylcholine lors d'une narcose.
• -Système cardiovasculaire
• +En tant qu'inhibiteur de la cholinestérase, le donépézil peut renforcer une relaxation musculaire de type succinylcholine lors d'une narcose.
• +Système cardio-vasculaire
• -Il existe de très rares rapports de SMN, une maladie potentiellement mortelle, caractérisée, entre autres, par une hyperthermie, une raideur musculaire, une instabilité autonome, une modification de l'état de conscience, une augmentation du taux de créatine-phosphokinase sérique, en lien avec le chlorhydrate de donépézil, en particulier chez des patients traités de manière concomitante par des antipsychotiques. Elle peut aussi se manifester par d'autres signes: myoglobinurie (rhabdomyolyse) et défaillance rénale aigüe. Si un patient développe des signes ou des symptômes suggérant un SMN, ou une fièvre élevée inexpliquée sans autres signes cliniques d'un SMN, le traitement doit être interrompu.
• +Il existe de très rares rapports de SMN, une maladie potentiellement mortelle, caractérisée, entre autres, par une hyperthermie, une raideur musculaire, une instabilité autonome, une modification de l'état de conscience, une augmentation du taux de créatine-phosphokinase sérique, en lien avec le donépézil, en particulier chez des patients traités de manière concomitante par des antipsychotiques. Elle peut aussi se manifester par d'autres signes: myoglobinurie (rhabdomyolyse) et défaillance rénale aigüe. Si un patient développe des signes ou des symptômes suggérant un SMN, ou une fièvre élevée inexpliquée sans autres signes cliniques d'un SMN, le traitement doit être interrompu.
• -L'administration concomitante de Donépézil Sandoz avec d'autres inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, avec des agonistes ou des antagonistes du système cholinergique doit être évitée.
• +L'administration concomitante de donépézil avec d'autres inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, avec des agonistes ou des antagonistes du système cholinergique doit être évitée.
• -Donépézil 5 mg 1,0% (2/198) p= 0,17* 1,9% (4/208) p= 0,37* 1,7% (11/648) p<0,02*
• -Donépézil 10 mg 2,4% (5/206) p= 0,57* 1,4% (3/215) p= 0,63* –
• -Placebo 3,5% (7/199) 0,5% (1/193) 0,0% (0/326)
• +Donépézil 5 mg 1,0% (2/198); p= 0,17* 1,9% (4/208); p= 0,37* 1,7% (11/648); p<0,02*
• +Donépézil 10 mg 2,4% (5/206); p= 0,57* 1,4% (3/215); p= 0,63* –
• +Placebo 3,5% (7/199) 0,5% (1/193) 0,0%(0/326)
• - 
• -Donépézil 5 mg + 10 mg 1,7% (25/1475); p=0.35*
• +Donépézil 5 mg + 10 mg 1,7% (25/1475); p=0,35*
• -La plus grande partie des décès observés chez les patients ayant reçu soit du chlorhydrate de donépézil, soit un placebo semble être la conséquence des différentes déficiences vasculaires prévisibles dans une population de cet âge et souffrant de maladies de fond vasculaires. Une analyse de tous les événements vasculaires à issue fatale ou non fatale a montré qu'il n'y avait aucune différence dans la fréquence de ces événements entre le groupe chlorhydrate de donépézil et le groupe placebo.
• -Considérant les résultats poolés d'essais portant sur la maladie d'Alzheimer (n= 4146), ainsi que d'autres essais portant sur la démence, y compris la démence vasculaire (n= 6888), le taux de mortalité est numériquement plus élevé dans le groupe placebo que dans le groupe chlorhydrate de donépézil.
• +La plus grande partie des décès observés chez les patients ayant reçu soit du donépézil, soit un placebo semble être la conséquence des différentes déficiences vasculaires prévisibles dans une population de cet âge et souffrant de maladies de fond vasculaires. Une analyse de tous les événements vasculaires à issue fatale ou non fatale a montré qu'il n'y avait aucune différence dans la fréquence de ces événements entre le groupe donépézil et le groupe placebo.
• +Considérant les résultats poolés d'essais portant sur la maladie d'Alzheimer (n= 4146), ainsi que d'autres essais portant sur la démence, y compris la démence vasculaire (n= 6888), le taux de mortalité est numériquement plus élevé dans le groupe placebo que dans le groupe donépézil.
• -Des études conduites sur le cytochrome P450 provenant d'hépatocytes humains ont démontré que le CYP2D6 et le CYP3A4 sont les principales isoenzymes responsables du métabolisme in vitro du chlorhydrate de donépézil.
• -Le métabolisme du chlorhydrate de donépézil est lent et ne semble pas saturable aux doses thérapeutiques administrées. Ce constat rejoint l'observation selon laquelle le chlorhydrate de donépézil et/ou un de ses quelconques métabolites n'inhibent pas le métabolisme de la théophylline, de la warfarine, de la cimétidine, de la digoxine, de la rispéridone, de la sertraline ou du kétoconazole chez l'être humain. Le métabolisme de Donépézil Sandoz n'est pas influencé par l'administration concomitante de Donépézil Sandoz et de digoxine, de cimétidine, de thioridazine, de rispéridone, de carbidopa/lévodopa ou de sertraline. Dans une étude réalisée auprès de patients parkinsoniens sous traitement optimal par carbidopa/lévodopa, l'administration de chlorhydrate de donépézil pendant 21 jours a augmenté les taux sanguins de lévodopa et de carbidopa. Dans le cas de la lévodopa, l'augmentation était de 20 à 30%, sans toutefois être cliniquement pertinente. Dans cette étude, aucun effet sur l'activité motrice n'a été observé.
• -L'administration d'inhibiteurs du CYP3A4 comme par ex. le kétoconazole et l'érythromycine, ou d'inhibiteurs du CYP2D6 comme la quinidine en même temps que le donépézil peut inhiber in vitro le métabolisme de ce dernier. Dans une étude sur des volontaires sains, le kétoconazole a induit une augmentation d'environ 30% des concentrations moyennes de donépézil. Cette augmentation n'est probablement pas cliniquement significative. Dans des études in vitro, le chlorhydrate de donépézil n'a montré aucun signe ou de faibles signes d'inhibition directe du CYP2B6, CYP2C8 et CYP2C19 à des concentrations cliniquement significatives.
• +Des études conduites sur le cytochrome P450 provenant d'hépatocytes humains ont démontré que le CYP2D6 et le CYP3A4 sont les principales isoenzymes responsables du métabolisme in vitro du donépézil.
• +Le métabolisme du donépézil est lent et ne semble pas saturable aux doses thérapeutiques administrées. Ce constat rejoint l'observation selon laquelle le donépézil et/ou un de ses quelconques métabolites n'inhibent pas le métabolisme de la théophylline, de la warfarine, de la cimétidine, de la digoxine, de la rispéridone, de la sertraline ou du kétoconazole chez l'être humain. Le métabolisme de Donépézil Sandoz n'est pas influencé par l'administration concomitante de Donépézil Sandoz et de digoxine, de cimétidine, de thioridazine, de rispéridone, de carbidopa/lévodopa ou de sertraline. Dans une étude réalisée auprès de patients parkinsoniens sous traitement optimal par carbidopa/lévodopa, l'administration de donépézil pendant 21 jours a augmenté les taux sanguins de lévodopa et de carbidopa. Dans le cas de la lévodopa, l'augmentation était de 20 à 30%, sans toutefois être cliniquement pertinente. Dans cette étude, aucun effet sur l'activité motrice n'a été observé.
• +L'administration d'inhibiteurs du CYP3A4 comme par ex. le kétoconazole et l'érythromycine, ou d'inhibiteurs du CYP2D6 comme la quinidine en même temps que le donépézil peut inhiber in vitro le métabolisme de ce dernier. Dans une étude sur des volontaires sains, le kétoconazole a induit une augmentation d'environ 30% des concentrations moyennes de donépézil. Cette augmentation n'est probablement pas cliniquement significative. Dans des études in vitro, le donépézil n'a montré aucun signe ou de faibles signes d'inhibition directe du CYP2B6, CYP2C8 et CYP2C19 à des concentrations cliniquement significatives.
• -Le chlorhydrate de donépézil a toutefois un potentiel d'interaction avec les médications anticholinergiques et les bloquants neuromusculaires non dépolarisants. Un traitement simultané par des substances telles que la succinylcholine, qui est métabolisée par la cholinestérase, des agonistes cholinergiques ou des bêtabloquants, qui influencent le système de conduction cardiaque, peut majorer leur effet par synergie. Une étude in vitro n'a toutefois mis en évidence que des effets minimes du chlorhydrate de donépézil sur l'hydrolyse de la succinylcholine.
• -Dans une étude in vitro, le chlorhydrate de donépézil n'était pas un substrat de la glycoprotéine P.
• +Le donépézil a toutefois un potentiel d'interaction avec les médications anticholinergiques et les bloquants neuromusculaires non dépolarisants. Un traitement simultané par des substances telles que la succinylcholine, qui est métabolisée par la cholinestérase, des agonistes cholinergiques ou des bêtabloquants, qui influencent le système de conduction cardiaque, peut majorer leur effet par synergie. Une étude in vitro n'a toutefois mis en évidence que des effets minimes du donépézil sur l'hydrolyse de la succinylcholine.
• +Dans une étude in vitro, le donépézil n'était pas un substrat de la glycoprotéine P.
• -Les expériences conduites chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène, mais une faible toxicité foetale avec des doses élevées a été observée (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel chez l'être humain n'est pas connu.
• +Les expériences conduites chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène, mais une faible toxicité fœtale avec des doses élevées a été observée (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel chez l'être humain n'est pas connu.
• -On ignore si le chlorhydrate de donépézil passe dans le lait maternel. Il ne faut pas allaiter durant le traitement par le donépézil.
• +On ignore si le donépézil passe dans le lait maternel. Il ne faut pas allaiter durant le traitement par le donépézil.
• -Les effets indésirables survenus plus fréquemment que de manière isolée sont répertoriés par classes d'organes et en fonction de leur fréquence, en tenant compte des définitions suivantes: très fréquents (≥10%), fréquents (≥1%-<10%), occasionnels (≥0,1%-<1%), rares (≥0,01%-<0,1%), très rares (<0,01%).
• -Infections
• +Les effets indésirables survenus plus fréquemment que de manière isolée sont répertoriés par classes d'organes et en fonction de leur fréquence, en tenant compte des définitions suivantes: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000).
• +Infections et infestations
• -Troubles psychiatriques
• +Affections psychiatriques
• -Système nerveux
• -Fréquents: syncopes, vertiges, insomnie.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: céphalées (10%).
• +Fréquents: syncopes, vertiges, insomnie, fatigue.
• -Troubles cardiaques
• +Affections cardiaques
• -Troubles gastro-intestinaux
• +Affections gastro-intestinales
• -Troubles hépato-biliaires
• +Affections hépatobiliaires
• -Dans les cas de dysfonction hépatique inexpliquée, l'arrêt de Donépézil Sandoz doit être envisagé.
• -Troubles cutanés
• +Dans les cas de dysfonction hépatique inexpliquée, l'arrêt du donépézil chlorhydrate doit être envisagé.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Troubles musculosquelettiques
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Troubles rénaux et urinaires
• +Affections du rein et des voies urinaires
• -Très fréquents: céphalées (10%).
• -Fréquents: fatigue, douleurs.
• +Fréquents: douleurs.
• -Blessures
• +Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
• -La dose létale moyenne estimée pour une administration unique de chlorhydrate de donépézil est de 45 mg/kg chez la souris, de 32 mg/kg chez le rat, ce qui correspond approximativement à environ 225 fois et 160 fois la dose maximale conseillée chez l'être humain (10 mg/jour). En expérimentation animale, les signes toxiques sont dose-dépendants. A des doses toxiques, des symptômes comme mouvements spontanés réduits, position ventrale, marche hésitante, larmoiement, convulsions cloniques, dépression respiratoire, hypersalivation, myosis, fasciculation, abaissement de la température corporelle superficielle ont été observés.
• +La dose létale moyenne estimée pour une administration unique de donépézil est de 45 mg/kg chez la souris, de 32 mg/kg chez le rat, ce qui correspond approximativement à environ 225 fois et 160 fois la dose maximale conseillée chez l'être humain (10 mg/jour). En expérimentation animale, les signes toxiques sont dose-dépendants. A des doses toxiques, des symptômes comme mouvements spontanés réduits, position ventrale, marche hésitante, larmoiement, convulsions cloniques, dépression respiratoire, hypersalivation, myosis, fasciculation, abaissement de la température corporelle superficielle ont été observés.
• -Comme dans tous les cas de surdosage, les mesures générales de première urgence seront mises en oeuvre. Des anticholinergiques tertiaires tels que l'atropine peuvent servir d'antidote en cas de surdosage de Donépézil Sandoz. L'administration de sulfate d'atropine en i.v. en augmentant progressivement la dose jusqu'à l'obtention de l'effet désiré est recommandée.
• -Des réactions atypiques de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque ont été observées lors de l'administration concomitante d'autres cholinomimétiques et d'anticholinergiques quaternaires (comme par ex. le glycopyrrolate). On ignore si le chlorhydrate de donépézil et/ou ses métabolites sont dialysables (par hémodialyse, dialyse péritonéale ou hémofiltration).
• +Comme dans tous les cas de surdosage, les mesures générales de première urgence seront mises en oeuvre. Des anticholinergiques tertiaires tels que l'atropine peuvent servir d'antidote en cas de surdosage de donépézil. L'administration de sulfate d'atropine en i.v. en augmentant progressivement la dose jusqu'à l'obtention de l'effet désiré est recommandée.
• +Des réactions atypiques de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque ont été observées lors de l'administration concomitante d'autres cholinomimétiques et d'anticholinergiques quaternaires (comme par ex. le glycopyrrolate). On ignore si le donépézil et/ou ses métabolites sont dialysables (par hémodialyse, dialyse péritonéale ou hémofiltration).
• -Le chlorhydrate de donépézil est un inhibiteur spécifique et réversible de l'acétylcholinestérase, cholinestérase prédominante dans le cerveau. L'activité inhibitrice du chlorhydrate de donépézil sur l'acétylcholinestérase est 1000 fois supérieure à celle qu'il a sur la butyrylcholinestérase, cholinestérase prédominante hors du système nerveux central.
• +Le donépézil est un inhibiteur spécifique et réversible de l'acétylcholinestérase, cholinestérase prédominante dans le cerveau. L'activité inhibitrice du donépézil sur l'acétylcholinestérase est 1000 fois supérieure à celle qu'il a sur la butyrylcholinestérase, cholinestérase prédominante hors du système nerveux central.
• -En tant qu'inhibiteur de l'AChE, le chlorhydrate de donépézil renforce les fonctions cholinergiques dans le système nerveux central, d'où son utilité thérapeutique. L'enzyme AChE se trouvant également hors du système nerveux central dans les hématies, la mesure de l'activité de l'AChE au niveau des membranes érythrocytaires constitue un index pour la pharmacodynamie du chlorhydrate de donépézil. Ce marqueur indirect a été étudié aussi bien lors de certains essais pharmacocinétiques/pharmacodynamiques sur l'être humain qu'au cours d'essais cliniques contrôlés.
• -Les concentrations plasmatiques de chlorhydrate de donépézil et les mesures de l'inhibition de l'AChE confirment que les taux de chlorhydrate de donépézil et les effets pharmacodynamiques sont prévisibles chez les sujets dans les essais cliniques.
• +En tant qu'inhibiteur de l'AChE, le donépézil renforce les fonctions cholinergiques dans le système nerveux central, d'où son utilité thérapeutique. L'enzyme AChE se trouvant également hors du système nerveux central dans les hématies, la mesure de l'activité de l'AChE au niveau des membranes érythrocytaires constitue un index pour la pharmacodynamie du donépézil. Ce marqueur indirect a été étudié aussi bien lors de certains essais pharmacocinétiques/pharmacodynamiques sur l'être humain qu'au cours d'essais cliniques contrôlés.
• +Les concentrations plasmatiques de donépézil et les mesures de l'inhibition de l'AChE confirment que les taux de donépézil et les effets pharmacodynamiques sont prévisibles chez les sujets dans les essais cliniques.
• -Les essais cliniques réalisés chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer ont montré qu'une fois l'état d'équilibre atteint, une seule administration quotidienne de Donépézil Sandoz 5 mg entraîne une inhibition de l'activité de l'AChE de l'ordre de 63,5%, valeur qui s'élève à 77,3% pour Donépézil Sandoz 10 mg. L'activité de l'AChE était mesurée au niveau des membranes érythrocytaires après administration de Donépézil Sandoz. L'inhibition de l'acétylcholinestérase (AChE) provoquée par le chlorhydrate de donépézil dans les hématies est étroitement corrélée à ses effets au niveau du cortex cérébral. En outre, une corrélation significative entre les taux plasmatiques de chlorhydrate de donépézil, l'inhibition de l'AChE et les modifications sur l'échelle d'évaluation ADAS-cog (Alzheimer Disease Assessment Scale, Cognitive Subscale) a pu être démontrée. Le test psychométrique ADAS-cog est sensible et bien validé. Il examine certaines performances cognitives, notamment la mémoire, le sens de l'orientation, l'attention, la compréhension, le langage et le comportement pratique.
• -Deux études randomisées en double aveugle (durée du traitement de 12 et de 24 semaines) ont montré des différences statistiquement significatives entre donépézil (5 et 10 mg en une seule prise quotidienne) et le placebo sur toutes les mesures faites avec les deux procédés d'évaluation d'efficacité primaire que sont l'ADAS-cog (voir ci-dessus) et la CIBI-C plus (Clinician's Interview Based Impression of Change, Plus Version). La CIBI-C Plus mesure globalement les modifications de la «capacité fonctionnelle» du patient, cette dernière étant déterminée par l'examen de quatre domaines fonctionnels principaux (généralités, perception, comportement et activités de la vie quotidienne). L'analyse des variables d'efficacité secondaires au moyen du MMSE (Mini Mental State Examination) et du CDR-SB (Clinical Dementia Rating Scale – Sum of the Boxes) vient renforcer les résultats des analyses d'efficacité primaires. Dans ces deux études, les performances cognitives des patients atteints de la maladie d'Alzheimer ont été améliorées temporairement ou le traitement a retardé l'aggravation des symptômes. Donépézil Sandoz n'influence pas le processus de dégénérescence lié à la maladie d'Alzheimer.
• +Les essais cliniques réalisés chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer ont montré qu'une fois l'état d'équilibre atteint, une seule administration quotidienne de donépézil 5 mg entraîne une inhibition de l'activité de l'AChE de l'ordre de 63,5%, valeur qui s'élève à 77,3% pour donépézil 10 mg. L'activité de l'AChE était mesurée au niveau des membranes érythrocytaires après administration de donépézil. L'inhibition de l'acétylcholinestérase (AChE) provoquée par le donépézil dans les hématies est étroitement corrélée à ses effets au niveau du cortex cérébral. En outre, une corrélation significative entre les taux plasmatiques de donépézil, l'inhibition de l'AChE et les modifications sur l'échelle d'évaluation ADAS-cog (Alzheimer Disease Assessment Scale, Cognitive Subscale) a pu être démontrée. Le test psychométrique ADAS-cog est sensible et bien validé. Il examine certaines performances cognitives, notamment la mémoire, le sens de l'orientation, l'attention, la compréhension, le langage et le comportement pratique.
• +Deux études randomisées en double aveugle (durée du traitement de 12 et de 24 semaines) ont montré des différences statistiquement significatives entre donépézil (5 et 10 mg en une seule prise quotidienne) et le placebo sur toutes les mesures faites avec les deux procédés d'évaluation d'efficacité primaire que sont l'ADAS-cog (voir ci-dessus) et la CIBI-C plus (Clinician's Interview Based Impression of Change, Plus Version). La CIBI-C Plus mesure globalement les modifications de la «capacité fonctionnelle» du patient, cette dernière étant déterminée par l'examen de quatre domaines fonctionnels principaux (généralités, perception, comportement et activités de la vie quotidienne). L'analyse des variables d'efficacité secondaires au moyen du MMSE (Mini Mental State Examination) et du CDR-SB (Clinical Dementia Rating Scale – Sum of the Boxes) vient renforcer les résultats des analyses d'efficacité primaires. Dans ces deux études, les performances cognitives des patients atteints de la maladie d'Alzheimer ont été améliorées temporairement ou le traitement a retardé l'aggravation des symptômes. Donépézil n'influence pas le processus de dégénérescence lié à la maladie d'Alzheimer.
• -L'administration orale de Donépézil Sandoz entraîne des taux plasmatiques reproductibles. La concentration maximale est atteinte 3 à 4 heures après l'administration. L'augmentation de la concentration plasmatique et de l'AUC est proportionnelle à la dose administrée. La demi-vie terminale est d'environ 70 heures, de sorte que l'administration d'une dose par jour permet d'atteindre progressivement la concentration plasmatique à l'état d'équilibre, environ 2 à 3 semaines après le début du traitement. Une fois l'état d'équilibre atteint, la concentration plasmatique du chlorhydrate de donépézil et, par conséquent, son activité pharmacodynamique ne subissent plus que d'infimes variations. La concentration maximale moyenne est de 34,1 ng/ml pour la dose de 5 mg et de 60,5 ng/ml pour la dose de 10 mg.
• -L'absorption du chlorhydrate de donépézil n'est pas influencée par la prise d'aliments ni par le moment de la prise du médicament (matin ou soir).
• +L'administration orale de Donépézil Sandoz entraîne des taux plasmatiques reproductibles. La concentration maximale est atteinte 3 à 4 heures après l'administration. L'augmentation de la concentration plasmatique et de l'AUC est proportionnelle à la dose administrée. La demi-vie terminale est d'environ 70 heures, de sorte que l'administration d'une dose par jour permet d'atteindre progressivement la concentration plasmatique à l'état d'équilibre, environ 2 à 3 semaines après le début du traitement. Une fois l'état d'équilibre atteint, la concentration plasmatique du donépézil et, par conséquent, son activité pharmacodynamique ne subissent plus que d'infimes variations. La concentration maximale moyenne est de 34,1 ng/ml pour la dose de 5 mg et de 60,5 ng/ml pour la dose de 10 mg.
• +L'absorption du donépézil n'est pas influencée par la prise d'aliments ni par le moment de la prise du médicament (matin ou soir).
• -Le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 12 l/kg. Le chlorhydrate de donépézil est lié à 96% environ aux protéines plasmatiques humaines (principalement l'albumine (env. 75%) et la glycoprotéine acide alpha-1 (env. 21%), à des concentrations allant de 2 à 1000 ng/ml). La distribution du chlorhydrate de donépézil dans les divers tissus de l'organisme n'a pas été étudiée de manière exhaustive. Dans une étude menée sur des sujets sains masculins volontaires, 240 heures après l'administration d'une dose unique de 5 mg de chlorhydrate de donépézil marqué au carbone 14, 28% de la radioactivité n'étaient pas retrouvés, ce qui laisse présumer que le chlorhydrate de donépézil et/ou ses métabolites restent dans l'organisme pendant plus de 10 jours.
• +Le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 12 l/kg. Le donépézil est lié à 96% environ aux protéines plasmatiques humaines (principalement l'albumine (env. 75%) et la glycoprotéine acide alpha-1 (env. 21%), à des concentrations allant de 2 à 1000 ng/ml). La distribution du donépézil dans les divers tissus de l'organisme n'a pas été étudiée de manière exhaustive. Dans une étude menée sur des sujets sains masculins volontaires, 240 heures après l'administration d'une dose unique de 5 mg de donépézil marqué au carbone 14, 28% de la radioactivité n'étaient pas retrouvés, ce qui laisse présumer que le donépézil et/ou ses métabolites restent dans l'organisme pendant plus de 10 jours.
• -Rien n'indique une circulation entéro-hépatique du chlorhydrate de donépézil et/ou de l'un de ses métabolites. Les concentrations plasmatiques du chlorhydrate de donépézil déclinent avec une demi-vie d'environ 70 h.
• +Rien n'indique une circulation entéro-hépatique du donépézil et/ou de l'un de ses métabolites. Les concentrations plasmatiques du donépézil déclinent avec une demi-vie d'environ 70 h.
• -Ni le sexe, ni l'appartenance ethnique, ni des antécédents de tabagisme n'ont une influence cliniquement significative sur la concentration plasmatique du chlorhydrate de donépézil.
• +Ni le sexe, ni l'appartenance ethnique, ni des antécédents de tabagisme n'ont une influence cliniquement significative sur la concentration plasmatique du donépézil.
• -Donépézil Sandoz ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Conserver le médicament dans l'emballage original, à température ambiante (15-25 °C) et hors de la portée des enfants.
• +Conserver dans l'emballage original, à température ambiante (15−25 °C) et hors de la portée des enfants.
• -Donépézil Sandoz 5: 28, 50 und 98 comprimés pelliculés. [B]
• -Donépézil Sandoz 10: 28, 50 und 98 comprimés pelliculés (sécables). [B]
• +Donépézil Sandoz 5: 28, 50 et 98 comprimés pelliculés. [B]
• +Donépézil Sandoz 10: 28, 50 et 98 comprimés pelliculés (sécables). [B]
• -Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch.
• -Domicile
• -Rotkreuz.
• +Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz.
• -Juin 2013.
• +Décembre 2017.