• -Principe actif: Amlodipinum ut Amlodipini besilas.
• -Excipients: Povidonum K30, Cellulosum microcristallinum (E460), Calcii hydrogenophosphas anhydricus (E341), Crospovidonum, Magnesii stearas (E470b).
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -1 comprimé d'Amlodipine Axapharm 5 mg contient: Amlodipinum 5 mg ut Amlodipini besilas 7.0 mg.
• -1 comprimé d'Amlodipine Axapharm 10 mg contient: Amlodipinum 10 mg ut Amlodipini besilas 14.0 mg.
• +Principe actif
• +Amlodipinum ut Amlodipini besilas.
• +Excipients
• +Povidonum K30, Cellulosum microcristallinum (E460), Calcii hydrogenophosphas anhydricus (E341), Crospovidonum, Magnesii stearas (E470b).
• -1.Hypertension artérielle: Amlodipine Axapharm est indiqué pour le traitement de base de l'hypertension artérielle. Une association médicamenteuse peut s'avérer favorable chez les patients dont la tension ne se normalise pas de manière satisfaisante sous une monothérapie. Amlodipine Axapharm a été utilisé avec des diurétiques thiazidiques, des alphabloquants, des bêtabloquants et des inhibiteurs de l'ECA.
• -2.Prévention des crises dans l'angor stable, secondaire à une réduction fixe du diamètre interne des vaisseaux.
• +1.Hypertension artérielle: Amlodipine Axapharm est indiqué pour le traitement de base de l’hypertension artérielle. Une association médicamenteuse peut s’avérer favorable chez les patients dont la tension ne se normalise pas de manière satisfaisante sous une monothérapie. Amlodipine Axapharm a été utilisé avec des diurétiques thiazidiques, des alphabloquants, des bêtabloquants et des inhibiteurs de l’ECA.
• +2.Prévention des crises dans l’angor stable, secondaire à une réduction fixe du diamètre interne des vaisseaux.
• -Amlodipine Axapharm peut être utilisé lorsque le tableau clinique laisse supposer une composante de vasoconstriction spastique, sans que celle-ci soit confirmée. Amlodipine Axapharm peut être administré seul ou en association avec d'autres médicaments anti-angineux chez les patients dont l'angine de poitrine ne réagit pas suffisamment aux dérivés nitrés et/ou à des doses adéquates de bêtabloquants.
• -N. B.: Son entrée en action étant progressive, Amlodipine Axapharm ne convient pas pour couper les crises aiguës d'angine de poitrine!
• +Amlodipine Axapharm peut être utilisé lorsque le tableau clinique laisse supposer une composante de vasoconstriction spastique, sans que celle-ci soit confirmée. Amlodipine Axapharm peut être administré seul ou en association avec d’autres médicaments anti-angineux chez les patients dont l’angine de poitrine ne réagit pas suffisamment aux dérivés nitrés et/ou à des doses adéquates de bêtabloquants.
• +N. B.: Son entrée en action étant progressive, Amlodipine Axapharm ne convient pas pour couper les crises aiguës d’angine de poitrine!
• -Dans les deux indications - hypertension et angine de poitrine - le traitement commence habituellement avec 5 mg d'Amlodipine Axapharm 1× par jour. En fonction de la réaction individuelle des patients, la posologie peut être portée à 10 mg 1× par jour.
• -Une adaptation posologique d'Amlodipine Axapharm n'est pas nécessaire en cas d'administration concomitante de diurétiques thiazidiques, de bêtabloquants ou d'inhibiteurs de l'ECA.
• +Dans les deux indications – hypertension et angine de poitrine – le traitement commence habituellement avec 5 mg d’amlodipine 1× par jour. En fonction de la réaction individuelle des patients, la posologie peut être portée à 10 mg 1× par jour.
• +Les comprimés de 10 mg ont une rainure de fragmentation unilatérale et peuvent être divisés pour réduire la dose de moitié.
• +Une adaptation posologique d’amlodipine n’est pas nécessaire en cas d’administration concomitante de diurétiques thiazidiques, de bêtabloquants ou d’inhibiteurs de l’ECA.
• -Les pics plasmatiques d'amlodipine sont atteints à peu près en même temps chez les sujets jeunes et les sujets âgés.
• -Chez les patients âgés, la clairance de l'amlodipine est réduite, ce qui entraîne une augmentation moyenne de l'AUC (aire sous la courbe concentration/temps) de 50% environ et une prolongation de la demi-vie d'élimination terminale.
• -L'augmentation de l'AUC et la prolongation de la demi-vie d'élimination terminale chez les insuffisants cardiaques correspondent aux valeurs escomptées pour les patients du groupe d'âge examiné. À posologie comparable, l'amlodipine est bien tolérée par les patients jeunes comme par les patients âgés.
• -En conséquence, l'administration d'une dose initiale plus faible peut s'avérer nécessaire chez les patients âgés.
• +Les pics plasmatiques d’amlodipine sont atteints à peu près en même temps chez les sujets jeunes et les sujets âgés.
• +Chez les patients âgés, la clairance de l’amlodipine est réduite, ce qui entraîne une augmentation moyenne de l’AUC (aire sous la courbe concentration/temps) de 50% environ et une prolongation de la demi-vie d’élimination terminale.
• +L’augmentation de l’AUC et la prolongation de la demi-vie d’élimination terminale chez les insuffisants cardiaques correspondent aux valeurs escomptées pour les patients du groupe d’âge examiné. À posologie comparable, l’amlodipine est bien tolérée par les patients jeunes comme par les patients âgés.
• +En conséquence, l’administration d’une dose initiale plus faible peut s’avérer nécessaire chez les patients âgés.
• -Aucune donnée sur la sécurité et l'efficacité d'amlodipine chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans n'est disponible.
• +Aucune donnée sur la sécurité et l’efficacité d’amlodipine chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans n’est disponible.
• -En cas d'insuffisance rénale, Amlodipine Axapharm est éliminé principalement sous forme de métabolites inactifs. Seuls 10% du médicament sont éliminés inchangés dans l'urine. Les variations des concentrations plasmatiques d'amlodipine ne sont pas en corrélation avec le degré de gravité de l'insuffisance rénale. En conséquence, Amlodipine Axapharm peut être administré à la posologie normale aux patients atteints d'une défaillance rénale. Amlodipine Axapharm n'est pas dialysable.
• +En cas d’insuffisance rénale, L’amlodipine est éliminé principalement sous forme de métabolites inactifs. Seuls 10% du médicament sont éliminés inchangés dans l’urine. Les variations des concentrations plasmatiques d’amlodipine ne sont pas en corrélation avec le degré de gravité de l’insuffisance rénale. En conséquence, l’amlodipine peut être administré à la posologie normale aux patients atteints d’une défaillance rénale. Ce médicament n’est pas dialysable.
• -Lors d'insuffisance hépatique, la demi-vie d'Amlodipine Axapharm est prolongée, comme celle de tous les antagonistes du calcium. Etant donné qu'il n'existe pas de recommandations posologiques pour ces patients, Amlodipine Axapharm sera utilisé avec précaution chez les insuffisants hépatiques.
• +Lors d’insuffisance hépatique, la demi-vie de l’amlodipine est prolongée, comme celle de tous les antagonistes du calcium. Etant donné qu’il n’existe pas de recommandations posologiques pour ces patients, l’amlodipine sera utilisé avec précaution chez les insuffisants hépatiques.
• -Hypersensibilité au principe actif, aux dihydropyridines (l'amlodipine est un dérivé de la dihydropyridine) ou à l'un des excipients conformément à la composition.
• +Hypersensibilité au principe actif, aux dihydropyridines (l’amlodipine est un dérivé de la dihydropyridine) ou à l’un des excipients conformément à la composition.
• -Jusqu'à ce jour, les données cliniques sur l'utilisation d'Amlodipine Axapharm chez les patients de moins de 18 ans sont insuffisantes.
• -Chez les patients ayant une insuffisance hépatique, la demi-vie d'Amlodipine Axapharm est prolongée, comme celle de tous les antagonistes du calcium. Etant donné qu'il n'existe pas de recommandations posologiques pour ces patients, Amlodipine Axapharm sera utilisé avec précaution chez les insuffisants hépatiques.
• -Les antagonistes du calcium de type 1,4-dihydropyridine de courte durée d'action et d'entrée en action rapide sont contre-indiqués lors d'infarctus du myocarde aigu et durant les 30 jours qui suivent, en raison d'une mortalité accrue. Les données disponibles à ce jour ne permettent pas d'établir si cette restriction s'applique également au traitement par les dihydropyridines de longue durée d'action et d'entrée en action progressive. Par conséquent, le médecin choisira le moment opportun pour initier le traitement pendant ce laps de temps et surveillera de près le patient, en particulier au début.
• +Jusqu’à ce jour, les données cliniques sur l’utilisation de l’amlodipine chez les patients de moins de 18 ans sont insuffisantes.
• +Lors d’insuffisance hépatique, la demi-vie de l’amlodipine est prolongée, comme celle de tous les antagonistes du calcium. Etant donné qu’il n’existe pas de recommandations posologiques pour ces patients, l’amlodipine sera utilisé avec précaution chez les insuffisants hépatiques.
• +Les antagonistes du calcium de type 1,4-dihydropyridine de courte durée d’action et d’entrée en action rapide sont contre-indiqués lors d’infarctus du myocarde aigu et durant les 30 jours qui suivent, en raison d’une mortalité accrue. Les données disponibles à ce jour ne permettent pas d’établir si cette restriction s’applique également au traitement par les dihydropyridines de longue durée d’action et d’entrée en action progressive. Par conséquent, le médecin choisira le moment opportun pour initier le traitement pendant ce laps de temps et surveillera de près le patient, en particulier au début.
• -Dans une étude au long cours contrôlée par placebo menée chez des patients présentant une insuffisance cardiaque NYHA classe III et IV (sans symptômes cliniques ou résultats objectifs indiquant une affection ischémique sous-jacente), l'amlodipine n'a pas eu d'effet sur la mortalité globale ou cardiovasculaire à des doses stables d'inhibiteurs de l'ECA, de dérivé digitalique et de diurétiques. Sous amlodipine, dans la même population, la survenue d'un œdème pulmonaire a été significativement plus fréquente, bien que, par rapport au placebo, aucune différence dans l'incidence de la péjoration de l'insuffisance cardiaque n'ait été constatée.
• +Dans une étude au long cours contrôlée par placebo menée chez des patients présentant une insuffisance cardiaque NYHA classe III et IV (sans symptômes cliniques ou résultats objectifs indiquant une affection ischémique sous-jacente), l’amlodipine n’a pas eu d’effet sur la mortalité globale ou cardiovasculaire à des doses stables d’inhibiteurs de l’ECA, de dérivé digitalique et de diurétiques. Sous amlodipine, dans la même population, la survenue d’un œdème pulmonaire a été significativement plus fréquente, bien que, par rapport au placebo, aucune différence dans l’incidence de la péjoration de l’insuffisance cardiaque n’ait été constatée.
• -Autres antihypertenseurs: Amlodipine Axapharm peut être administré en même temps que les diurétiques thiazidiques, les alphabloquants, les bêtabloquants, les inhibiteurs de l'ECA, les préparations retard de dérivés nitrés, la nitroglycérine par voie sublinguale, les antirhumatismaux non stéroïdiens, les antibiotiques et les antidiabétiques oraux.
• -Lors d'un traitement combiné, l'effet de synergie entre l'amlodipine et d'autres antihypertenseurs peut entraîner une baisse accrue de la tension artérielle.
• -Théophylline, ergotamine: Les antagonistes du calcium peuvent interférer avec le métabolisme dépendant du cytochrome P450 de la théophylline et de l'ergotamine. En l'absence d'études in vitro et in vivo sur les interactions de la théophylline et de l'ergotamine avec l'amlodipine, il est recommandé de contrôler régulièrement les taux sanguins de la théophylline ou de l'ergotamine au début d'une administration concomitante.
• -Simvastatine: L'administration répétée de 10 mg d'amlodipine en association à 80 mg de simvastatine a entraîné une augmentation de la concentration plasmatique de simvastatine de 77% par rapport à l'administration isolée de simvastatine. La posologie de la simvastatine doit être limitée à 20 mg par jour chez les patients recevant de l'amlodipine.
• -(Jus de) pamplemousse: L'utilisation de l'amlodipine conjointement avec la consommation de pamplemousse ou de jus de pamplemousse n'est en général pas recommandée car cela peut, chez certains patients, augmenter la biodisponibilité de l'amlodipine et ainsi son action hypotensive. Ceci pourrait être dû à un polymorphisme génétique du CYP3A4, l'enzyme principal du métabolisme de l'amlodipine. Dans une étude réalisée chez 20 volontaires sains, aucun effet significatif du jus de pamplemousse sur la pharmacocinétique de l'amlodipine n'a été constaté.
• -Etudes spéciales: effets d'autres principes actifs sur l'amlodipine
• -Cimétidine: La pharmacocinétique de l'amlodipine n'est pas modifiée par l'administration concomitante d'amlodipine et de cimétidine.
• -Aluminium/magnésium (antacides): L'administration simultanée d'aluminium/magnésium (antacides) et d'une dose unitaire d'amlodipine n'a pas d'effet significatif sur la pharmacocinétique de l'amlodipine.
• -Sildénafil: Une dose unique de sildénafil (100 mg) chez des sujets atteints d'hypertension essentielle n'a eu aucun effet sur les paramètres pharmacocinétiques de l'amlodipine. En cas d'administration concomitante d'amlodipine et de sildénafil, les deux principes actifs déploient leur effet hypotenseur indépendamment l'un de l'autre.
• -Inhibiteurs du CYP3A4: L'administration simultanée de 180 mg de diltiazem par jour et de 5 mg d'amlodipine a entraîné une augmentation de la disponibilité systémique de l'amlodipine de 57% chez des patients hypertendus âgés (de 69 à 87 ans). L'administration simultanée d'érythromycine n'a pas entraîné de modification significative de la disponibilité systémique de l'amlodipine (augmentation de l'AUC de 22%) chez des volontaires sains (âgés de 18 à 43 ans). Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par ex. kétoconazole, itraconazole, ritonavir) peuvent entraîner une augmentation de la concentration plasmatique d'amlodipine plus importante que celle induite par le diltiazem. La pertinence clinique de ces observations n'est pas clairement établie. Toutefois, l'amlodipine doit être utilisée avec une prudence particulière en association avec des inhibiteurs du CYP3A4, surtout chez les patients âgés.
• -Clarithromycine: Comme la clarithromycine est un inhibiteur du CYP3A4, il existe un risque accru d'hypotension chez les patients qui reçoivent de la clarithromycine et de l'amlodipine de façon concomitante. En cas d'administration simultanée d'amlodipine et de clarithromycine, une surveillance très étroite des patients est indiquée.
• -Inducteurs du CYP3A4: On ne dispose pas de données concernant l'action des inducteurs du CYP3A4 sur l'amlodipine. L'administration simultanée d'inducteurs du CYP3A4 (par ex. rifampicine, millepertuis [Hypericum perforatum]) pourrait entraîner une diminution des concentrations plasmatiques d'amlodipine. L'amlodipine doit donc être utilisée avec prudence lorsqu'elle est administrée en association avec des inducteurs du CYP3A4.
• -Etudes spéciales: effets de l'amlodipine sur d'autres principes actifs
• -Atorvastatine: L'administration simultanée de plusieurs doses d'amlodipine (10 mg) avec de l'atorvastatine (80 mg) n'a pas eu d'influence significative sur les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de l'atorvastatine.
• -Digoxine: Des examens réalisés chez des volontaires sains ont montré que l'administration simultanée d'amlodipine et de digoxine n'entraînait aucune modification des taux plasmatiques de digoxine ni de sa clairance rénale.
• -Ethanol (alcool): Des doses simples et multiples d'amlodipine (10 mg) n'ont pas eu d'effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de l'éthanol.
• -Warfarine: Chez les volontaires mâles sains, l'administration concomitante d'amlodipine ne modifie pas de manière significative l'effet de la warfarine sur le temps de prothrombine.
• -Ciclosporine: Aucune étude portant sur les interactions entre la ciclosporine et l'amlodipine n'a été menée sur des volontaires sains ni sur d'autres populations, à l'exception de patients ayant subi une greffe des reins. Différentes études sur des patients greffés des reins ont démontré que l'administration simultanée de ciclosporine et d'amlodipine avait un effet différent sur la concentration résiduelle de ciclosporine. Cet effet peut aller de l'absence de modification à une augmentation moyenne de 40%. Chez les patients greffés des reins sous amlodipine, le taux de ciclosporine doit faire l'objet d'une surveillance particulière.
• -Tacrolimus: En cas d'administration concomitante d'amlodipine, il existe un risque accru d'augmentation du taux sanguin de tacrolimus. Pour éviter toute toxicité du tacrolimus lors de l'administration d'amlodipine chez des patients traités par tacrolimus, il faut surveiller le taux sanguin de tacrolimus et adapter la dose de tacrolimus si nécessaire.
• -Autres: Des essais in vitro avec du plasma humain ont montré que l'amlodipine n'a pas d'influence sur la liaison aux protéines de la digoxine, de la phénytoïne, de la coumarine, de la warfarine et de l'indométacine.
• -Grossesse/Allaitement
• -L'expérimentation animale (rates) a montré qu'un traitement à base d'amlodipine (dose 50 fois supérieure à la dose maximale recommandée pour l'être humain) entraînait un retard de l'accouchement et un travail plus long. Cependant, il n'existe encore aucune étude sur la sécurité d'emploi d'Amlodipine Axapharm chez la femme enceinte ou qui allaite. Amlodipine Axapharm ne doit pas être administré durant la grossesse, sauf nécessité absolue. Le traitement par amlodipine n'a pas eu d'influence sur la fertilité des rates (voir «Données précliniques – Troubles de la fertilité»).
• -Si l'utilisation d'Amlodipine Axapharm est nécessaire pendant l'allaitement, il convient de sevrer le nourrisson.
• +Autres antihypertenseurs
• +L’Amlodipine peut être administré en même temps que les diurétiques thiazidiques, les alphabloquants, les bêtabloquants, les inhibiteurs de l’ECA, les préparations retard de dérivés nitrés, la nitroglycérine par voie sublinguale, les antirhumatismaux non stéroïdiens, les antibiotiques et les antidiabétiques oraux.
• +Lors d’un traitement combiné, l’effet de synergie entre l’amlodipine et d’autres antihypertenseurs peut entraîner une baisse accrue de la tension artérielle.
• +Théophylline, ergotamine
• +Les antagonistes du calcium peuvent interférer avec le métabolisme dépendant du cytochrome P450 de la théophylline et de l’ergotamine. En l’absence d’études in vitro et in vivo sur les interactions de la théophylline et de l’ergotamine avec l’amlodipine, il est recommandé de contrôler régulièrement les taux sanguins de la théophylline ou de l’ergotamine au début d’une administration concomitante.
• +Simvastatine
• +L’administration répétée de 10 mg d’amlodipine en association à 80 mg de simvastatine a entraîné une augmentation de la concentration plasmatique de simvastatine de 77% par rapport à l’administration isolée de simvastatine. La posologie de la simvastatine doit être limitée à 20 mg par jour chez les patients recevant de l’amlodipine.
• +(Jus de) pamplemousse
• +L’utilisation de l’amlodipine conjointement avec la consommation de pamplemousse ou de jus de pamplemousse n’est en général pas recommandée car cela peut, chez certains patients, augmenter la biodisponibilité de l’amlodipine et ainsi son action hypotensive. Ceci pourrait être dû à un polymorphisme génétique du CYP3A4, l’enzyme principal du métabolisme de l’amlodipine. Dans une étude réalisée chez 20 volontaires sains, aucun effet significatif du jus de pamplemousse sur la pharmacocinétique de l’amlodipine n’a été constaté.
• +Etudes spéciales: effets d’autres principes actifs sur l’amlodipine
• +Cimétidine
• +La pharmacocinétique de l’amlodipine n’est pas modifiée par l’administration concomitante d’amlodipine et de cimétidine.
• +Aluminium/magnésium (antacides)
• +L’administration simultanée d’aluminium/magnésium (antacides) et d’une dose unitaire d’amlodipine n’a pas d’effet significatif sur la pharmacocinétique de l’amlodipine.
• +Sildénafil
• +Une dose unique de sildénafil (100 mg) chez des sujets atteints d’hypertension essentielle n’a eu aucun effet sur les paramètres pharmacocinétiques de l’amlodipine. En cas d’administration concomitante d’amlodipine et de sildénafil, les deux principes actifs déploient leur effet hypotenseur indépendamment l’un de l’autre.
• +Inhibiteurs du CYP3A4
• +L’administration simultanée de 180 mg de diltiazem par jour et de 5 mg d’amlodipine a entraîné une augmentation de la disponibilité systémique de l’amlodipine de 57% chez des patients hypertendus âgés (de 69 à 87 ans). L’administration simultanée d’érythromycine n’a pas entraîné de modification significative de la disponibilité systémique de l’amlodipine (augmentation de l’AUC de 22%) chez des volontaires sains (âgés de 18 à 43 ans). Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par ex. kétoconazole, itraconazole, ritonavir) peuvent entraîner une augmentation de la concentration plasmatique d’amlodipine plus importante que celle induite par le diltiazem. La pertinence clinique de ces observations n’est pas clairement établie. Toutefois, l’amlodipine doit être utilisée avec une prudence particulière en association avec des inhibiteurs du CYP3A4, surtout chez les patients âgés.
• +Clarithromycine
• +La clarithromycine étant un inhibiteur du CYP3A4, les patients recevant la clarithromycine en association avec l’amlodipine présentent un risque accru d’hypotension. Une surveillance étroite du patient est recommandée en cas d’administration concomitante d’amlodipine et de clarithromycine.
• +Inducteurs du CYP3A4
• +On ne dispose pas de données concernant l’action des inducteurs du CYP3A4 sur l’amlodipine. L’administration simultanée d’inducteurs du CYP3A4 (rifampicine, millepertuis [Hypericum perforatum]) pourrait entraîner une diminution des concentrations plasmatiques d’amlodipine. L’amlodipine doit donc être utilisée avec prudence cas d’administration concomitante d’inducteurs du CYP3A4.
• +Etudes spéciales: effets de l’amlodipine sur d’autres principes actifs
• +Atorvastatine
• +L’administration simultanée de plusieurs doses d’amlodipine (10 mg) avec de l’atorvastatine (80 mg) n’a pas eu d’influence significative sur les paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre de l’atorvastatine.
• +Digoxine
• +Des examens réalisés chez des volontaires sains ont montré que l’administration simultanée d’amlodipine et de digoxine n’entraînait aucune modification des taux plasmatiques de digoxine ni de sa clairance rénale.
• +Ethanol (alcool)
• +Des doses simples et multiples d’amlodipine (10 mg) n’ont pas eu d’effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de l’éthanol.
• +Warfarine
• +Chez les volontaires mâles sains, l’administration concomitante d’amlodipine ne modifie pas de manière significative l’effet de la warfarine sur le temps de prothrombine.
• +Ciclosporine
• +Aucune étude portant sur les interactions entre la ciclosporine et l’amlodipine n’a été menée sur des volontaires sains ni sur d’autres populations, à l’exception de patients ayant subi une greffe des reins. Différentes études sur des patients greffés des reins ont démontré que l’administration simultanée de ciclosporine et d’amlodipine avait un effet différent sur la concentration résiduelle de ciclosporine. Cet effet peut aller de l’absence de modification à une augmentation moyenne de 40%. Chez les patients greffés des reins sous amlodipine, le taux de ciclosporine doit faire l’objet d’une surveillance particulière.
• +Tacrolimus
• +En cas d’administration concomitante d’amlodipine, il existe un risque accru d’augmentation du taux sanguin de tacrolimus. Pour éviter une toxicité du tacrolimus, il convient de surveiller la concentration sanguine de tacrolimus et si nécessaire, d’ajuster la dose de tacrolimus lors de l’administration d’amlodipine chez des patients traités par le tacrolimus.
• +Inhibiteurs de la cible fonctionnelle de la rapamycine (mTOR)
• +Les inhibiteurs de la mTOR tels que le sirolimus, le temsirolimus et l’évérolimus sont des substrats du CPY3A4. L’amlodipine est un inhibiteur faible du CYP3A4. Lorsqu’elle est administrée en concomitance avec des inhibiteurs de la mTOR, l’amlodipine peut augmenter l’exposition aux inhibiteurs de la mTOR.
• +Autres
• +Des essais in vitro avec du plasma humain ont montré que l’amlodipine n’a pas d’influence sur la liaison aux protéines de la digoxine, de la phénytoïne, de la coumarine, de la warfarine et de l’indométacine.
• +Grossesse, allaitement
• +Il n’existe encore aucune étude sur la sécurité d’emploi de l’amlodipine chez la femme enceinte ou qui allaite.
• +Grossesse
• +Les études sur la reproduction animale ont montré des effets sur la naissance et la mise bas lorsque la dose était nettement supérieure à la dose maximale recommandée pour l’être humain (voir «Données précliniques, Toxicité pour la reproduction»).
• +L’Amlodipine ne doit pas être administré durant la grossesse, sauf nécessité absolue.
• +Allaitement
• +L’expérience humaine a montré que l’amlodipine passe dans le lait maternel. Chez 31 mères allaitantes souffrant d’hypertension liée à la grossesse, le rapport de concentration d’amlodipine était de 0.85 (lait/plasma) après administration d’amlodipine. Le traitement consistait en une dose initiale de 5 mg d’amlodipine 1x par jour, qui a été ajustée au besoin. La dose quotidienne moyenne, ajustée en fonction du poids corporel, était de 6 mg ou 98.7 µg/kg. Chez le nourrisson, l’allaitement a entraîné une dose quotidienne d’amlodipine estimée à 4.17 µg/kg.
• +Si l’utilisation de l’amlodipine est nécessaire pendant l’allaitement, il convient de sevrer le nourrisson.
• +Fertilité
• +Aucune donnée sur l’effet de l’amlodipine sur la fertilité chez les humains n’est actuellement disponible. Les études chez l’animal n’ont fourni aucune preuve d’effets indésirables (voir «Données précliniques»).
• +
• -À cause d'effets indésirables possibles, Amlodipine Axapharm peut affecter les réactions, l'aptitude à conduire et la capacité à utiliser des outils et des machines.
• +À cause d’effets indésirables possibles, l’amlodipine peut altérer la capacité de réaction, l’aptitude à conduire un véhicule et à utiliser des outils et des machines.
• -L'amlodipine est bien tolérée. Les effets indésirables sont classés par organe et par groupe de fréquence en utilisant la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1000, <1/100); rares (≥1/10'000, <1/1000); très rares (<1/10'000).
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• +L’amlodipine est bien tolérée. Les effets indésirables sont classés par organe et par groupe de fréquence en utilisant la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1000, <1/100); rares (≥1/10'000, <1/1000); très rares (<1/10'000).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Système immunitaire
• +Affections du système immunitaire
• -Occasionnels: insomnie, modifications de l'humeur.
• -Troubles du système nerveux
• +Occasionnels: insomnie, modifications de l’humeur.
• +Affections du système nerveux
• -Fréquence inconnue: trouble extrapyramidal.
• -Troubles oculaires
• +Fréquence inconnue: maladie extrapyramidal.
• +Affections oculaires
• -Troubles de l'oreille et du conduit auditif
• +Affections de l’oreille et du labyrinthe
• -Troubles cardiaques
• +Affections cardiaques
• -Très rares: infarctus du myocarde, arythmies (comprenant bradycardie, tachycardies ventriculaires et fibrillation auriculaire), qui ne peuvent cependant pas être différenciées de l'évolution naturelle de la maladie sous-jacente.
• -Troubles vasculaires
• +Très rares: infarctus du myocarde, arythmies (comprenant bradycardie, tachycardies ventriculaires et fibrillation auriculaire), qui ne peuvent cependant pas être différenciées de l’évolution naturelle de la maladie sous-jacente.
• +Affections vasculaires
• -Voies respiratoires
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Troubles hépato-biliaires
• -Très rares: hépatite, ictère, augmentation des enzymes hépatiques (le plus souvent accompagnée d'une cholestase).
• -Troubles cutanés
• +Affections hépato-biliaires
• +Très rares: hépatite, ictère, augmentation des enzymes hépatiques (le plus souvent accompagnée d’une cholestase).
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Troubles musculosquelettiques
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques
• -Troubles rénaux et urinaires
• +Affections du rein et des voies urinaires
• -Troubles des organes de reproduction et des seins
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• -Troubles généraux
• -Très fréquents: œdèmes (11.1%).
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Très fréquents: œdèmes (11,1%).
• -Les données disponibles indiquent qu'un surdosage massif peut entraîner une vasodilatation périphérique marquée ainsi qu'une possible tachycardie réflexe. Une hypotension systémique marquée et de longue durée, allant jusqu'au choc avec issue fatale, a été décrite.
• -L'administration de charbon actif à des volontaires sains immédiatement ou jusqu'à deux heures après la prise de 10 mg d'amlodipine a permis de réduire significativement l'absorption d'amlodipine.
• -Un lavage d'estomac peut être utile dans certains cas et peut être recommandé sous réserve des précautions d'usage usuelles.
• -Une hypotension cliniquement significative, due à un surdosage d'Amlodipine Axapharm, exige la prise immédiate de mesures de soutien du système cardiovasculaire: surveillance fréquente de la fonction cardiaque et respiratoire, du volume circulant ainsi que de l'élimination rénale et surélévation des extrémités inférieures. L'administration de médicaments vasoconstricteurs peut être utile pour soutenir le tonus vasculaire et la pression sanguine, pour autant qu'il n'existe pas de contre-indication pour les vasoconstricteurs. L'administration de gluconate de calcium par voie intraveineuse peut être utile pour inverser l'effet des antagonistes du calcium.
• -L'amlodipine étant fortement liée aux protéines, une dialyse sera vraisemblablement sans effet.
• +Les données disponibles indiquent qu’un surdosage massif peut entraîner une vasodilatation périphérique marquée ainsi qu’une possible tachycardie réflexe. Une hypotension systémique marquée et de longue durée, allant jusqu’au choc avec issue fatale, a été décrite.
• +L’administration de charbon actif à des volontaires sains immédiatement ou jusqu’à deux heures après la prise de 10 mg d’amlodipine a permis de réduire significativement l’absorption d’amlodipine.
• +Un lavage d’estomac peut être utile dans certains cas et peut être recommandé sous réserve des précautions d’usage usuelles.
• +Une hypotension cliniquement significative, due à un surdosage d’amlodipine, exige la prise immédiate de mesures de soutien du système cardiovasculaire: surveillance fréquente de la fonction cardiaque et respiratoire, du volume circulant ainsi que de l’élimination rénale et surélévation des extrémités inférieures. L’administration de médicaments vasoconstricteurs peut être utile pour soutenir le tonus vasculaire et la pression sanguine, pour autant qu’il n’existe pas de contre-indication pour les vasoconstricteurs. L’administration de gluconate de calcium par voie intraveineuse peut être utile pour inverser l’effet des antagonistes du calcium.
• +L’amlodipine étant fortement liée aux protéines, une dialyse sera vraisemblablement sans effet.
• -Mécanisme d'action/Résultats expérimentaux (in vitro)
• -Amlodipine Axapharm empêche l'influx transmembranaire d'ions de calcium dans les cellules myocardiques et les cellules musculaires lisses. En d'autres termes, Amlodipine Axapharm bloque les canaux lents («slow channel blocker») et agit comme un antagoniste du calcium («calcium antagonist»).
• -L'effet antihypertenseur d'Amlodipine Axapharm résulte de la relaxation directe de la musculature lisse des vaisseaux.
• +Mécanisme d’action/Résultats expérimentaux (in vitro)
• +L’Amlodipine empêche l’influx transmembranaire d’ions de calcium dans les cellules myocardiques et les cellules musculaires lisses. En d’autres termes, l’amlodipine bloque les canaux lents («slow channel blocker») et agit comme un antagoniste du calcium.
• +L’effet antihypertenseur de l’amlodipine résulte de la relaxation directe de la musculature lisse des vaisseaux.
• -Chez le patient hypertendu, une dose quotidienne unique induit un abaissement cliniquement significatif de la tension artérielle pendant 24 heures, en position debout comme en position allongée. L'effet s'installe progressivement.
• +Chez le patient hypertendu, une dose quotidienne unique induit un abaissement cliniquement significatif de la tension artérielle pendant 24 heures, en position debout comme en position allongée. L’effet s’installe progressivement.
• -Le mécanisme précis de l'effet anti-ischémique n'est pas encore entièrement élucidé. On sait qu'Amlodipine Axapharm prévient les crises d'angine de poitrine de deux manières:
• -1.L'amlodipine dilate les artérioles et réduit de cette manière la résistance périphérique totale («afterload») à laquelle s'oppose le travail du cœur. Etant donné que la fréquence cardiaque reste stable, cette réduction du travail du cœur diminue la consommation d'énergie myocardique et les besoins en oxygène.
• -2.Le mécanisme d'action d'Amlodipine Axapharm comprend vraisemblablement une dilatation des gros vaisseaux coronariens et des artérioles coronariennes, dans les zones ischémiques comme dans les zones saines. Cette dilatation des vaisseaux entraîne un meilleur approvisionnement du myocarde en oxygène chez le patient souffrant de spasmes des artères coronaires (angor de Prinzmetal ou vasospastique) et réduit la vasoconstriction coronaire induite par le tabagisme.
• -Chez les patients angineux, une dose quotidienne d'amlodipine augmente la capacité de charge totale, retarde le moment de la crise et prolonge le temps jusqu'à l'abaissement de 1 mm du segment ST. En outre, elle réduit la fréquence des crises et la consommation de nitroglycérine.
• +Le mécanisme précis de l’effet anti-ischémique n’est pas encore entièrement élucidé. On sait que l’amlodipine prévient les crises d’angine de poitrine de deux manières:
• +1.L’amlodipine dilate les artérioles et réduit de cette manière la résistance périphérique totale («afterload») à laquelle s’oppose le travail du cœur. Etant donné que la fréquence cardiaque reste stable, cette réduction du travail du cœur diminue la consommation d’énergie myocardique et les besoins en oxygène.
• +2.Le mécanisme d’action de l’amlodipine comprend vraisemblablement une dilatation des gros vaisseaux coronariens et des artérioles coronariennes, dans les zones ischémiques comme dans les zones saines. Cette dilatation des vaisseaux entraîne un meilleur approvisionnement du myocarde en oxygène chez le patient souffrant de spasmes des artères coronaires (angor de Prinzmetal ou vasospastique) et réduit la vasoconstriction coronaire induite par le tabagisme.
• +Chez les patients angineux, une dose quotidienne d’amlodipine augmente la capacité de charge totale, retarde le moment de la crise et prolonge le temps jusqu’à l’abaissement de 1 mm du segment ST. En outre, elle réduit la fréquence des crises et la consommation de nitroglycérine.
• -Des études hémodynamiques et des études cliniques contrôlées se basant sur la capacité de charge ont montré que l'amlodipine n'aggrave pas le tableau clinique chez les patients avec insuffisance cardiaque des classes NYHA II à IV lorsque les mesures portent sur la tolérance à l'effort, la fraction d'éjection du ventricule gauche et les symptômes cliniques (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Des études hémodynamiques et des études cliniques contrôlées se basant sur la capacité de charge ont montré que l’amlodipine n’aggrave pas le tableau clinique chez les patients avec insuffisance cardiaque des classes NYHA II à IV lorsque les mesures portent sur la tolérance à l’effort, la fraction d’éjection du ventricule gauche et les symptômes cliniques (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Après la prise de doses thérapeutiques, l'amlodipine est bien résorbée, indépendamment de la prise de nourriture; les pics de concentration sont atteints au bout de 6 à 12 heures. Le volume de distribution est d'environ 21 l/kg. La demi-vie d'élimination plasmatique en phase terminale est de 35 à 50 heures et permet une administration une fois par jour. Les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes après 7 à 8 jours d'utilisation.
• -L'amlodipine est essentiellement métabolisée par les isoenzymes du cytochrome P450(CYP) 3A4 (voie principale). La clairance de l'amlodipine est faible et aucune interaction cliniquement significative n'a été démontrée avec des inhibiteurs modérés du CYP 3A4 (diltiazem) ou avec des substances qui induisent le métabolisme par le CYP 3A4. Aucune étude portant sur les interactions n'a été réalisée avec des inhibiteurs plus puissants (kétoconazole, itraconazole ou ritonavir, par ex.) ou des inducteurs du CYP3A4 (rifampicine, par ex.).
• -L'amlodipine est pour l'essentiel métabolisée en métabolites inactifs. 10% de la substance inchangée et 60% des métabolites sont excrétés dans les urines.
• -Les études in vitro ont pu montrer que l'amlodipine circulante est liée à 97.5% aux protéines plasmatiques.
• -Chez les volontaires sains, l'amlodipine n'a pas modifié notablement l'action de la warfarine administrée concomitamment sur le temps de prothrombine. On s'attend donc à ce qu'il ne soit pas nécessaire de modifier le traitement par la warfarine lors de l'association d'amlodipine.
• -La biodisponibilité absolue chez l'être humain est d'environ 64 à 80%.
• +Après la prise de doses thérapeutiques, l’amlodipine est bien résorbée, indépendamment de la prise de nourriture; les pics de concentration sont atteints au bout de 6 à 12 heures. Le volume de distribution est d’environ 21 l/kg. La demi-vie d’élimination plasmatique en phase terminale est de 35 à 50 heures et permet une administration une fois par jour. Les concentrations à l’état d’équilibre sont atteintes après 7 à 8 jours d’utilisation.
• +L’amlodipine est essentiellement métabolisée par les isoenzymes du cytochrome P450(CYP) 3A4 (voie principale). La clairance de l’amlodipine est faible et aucune interaction cliniquement significative n’a été démontrée avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (diltiazem) ou avec des substances qui induisent le métabolisme par le CYP3A4. Aucune étude portant sur les interactions n’a été réalisée avec des inhibiteurs plus puissants (kétoconazole, itraconazole ou ritonavir, par ex.) ou des inducteurs du CYP3A4 (rifampicine, par ex.).
• +L’amlodipine est pour l’essentiel métabolisée en métabolites inactifs. 10% de la substance inchangée et 60% des métabolites sont excrétés dans les urines.
• +Les études in vitro ont pu montrer que l’amlodipine circulante est liée à 97.5% aux protéines plasmatiques.
• +Chez les volontaires sains, l’amlodipine n’a pas modifié notablement l’action de la warfarine administrée concomitamment sur le temps de prothrombine. On s’attend donc à ce qu’il ne soit pas nécessaire de modifier le traitement par la warfarine lors de l’association d’amlodipine.
• +La biodisponibilité absolue chez l’être humain est d’environ 64 à 80%.
• -Le délai jusqu'à ce que les concentrations plasmatiques maximales soient obtenues est identique chez les patients âgés et chez les patients jeunes. Chez les patients âgés, la clairance de l'amlodipine semble être diminuée, ce qui entraîne une augmentation de l'AUC et de la demi-vie d'élimination. L'augmentation de l'AUC et de la demi-vie d'élimination chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique a correspondu aux valeurs escomptées chez les patients du groupe d'âge respectif examiné (voir également «Mises en garde et précautions»).
• +Le délai jusqu’à ce que les concentrations plasmatiques maximales soient obtenues est identique chez les patients âgés et chez les patients jeunes. Chez les patients âgés, la clairance de l’amlodipine semble être diminuée, ce qui entraîne une augmentation de l’AUC et de la demi-vie d’élimination. L’augmentation de l’AUC et de la demi-vie d’élimination chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque chronique a correspondu aux valeurs escomptées chez les patients du groupe d’âge respectif examiné (voir également «Mises en garde et précautions»).
• -Chez le rat et la souris, l'administration pendant deux ans d'amlodipine avec la nourriture à des concentrations fournissant 0.5, 1.25 et 2.5 mg/kg/jour n'a révélé aucun signe de carcinogénicité. La dose supérieure (qui correspondait chez la souris à la dose maximale recommandée en clinique de 10 mg après extrapolation en mg/m² et chez le rat au double* de cette dose) était proche de la dose maximale tolérée chez la souris, mais pas chez le rat.
• +Chez le rat et la souris, l’administration pendant deux ans d’amlodipine avec la nourriture à des concentrations fournissant 0.5, 1.25 et 2.5 mg/kg/jour n’a révélé aucun signe de carcinogénicité. La dose supérieure (qui correspondait chez la souris à la dose maximale recommandée en clinique de 10 mg après extrapolation en mg/m² et chez le rat au double* de cette dose) était proche de la dose maximale tolérée chez la souris, mais pas chez le rat.
• -Des études de mutagénicité n'ont pas révélé d'effets liés au principe actif ni au niveau génétique ni au niveau chromosomique.
• +Des études de mutagénicité n’ont pas révélé d’effets liés au principe actif ni au niveau génétique ni au niveau chromosomique.
• +Toxicité pour la reproduction
• +Dans les études sur la reproduction, les rats traités à l’amlodipine (à une dose 50 fois supérieure à la dose maximale recommandée pour l’être humain) ont présenté un retard de la mise bas et un travail plus long.
• +
• -Un traitement par l'amlodipine (pendant 64 jours avant l'accouplement chez les mâles et pendant 14 jours avant l'accouplement chez les femelles) à des doses allant jusqu'à 10 mg/kg/jour (soit 8 fois* la dose humaine maximale recommandée de 10 mg après extrapolation en mg/m²) n'a eu aucune influence sur la fertilité des rats.
• +Un traitement par l’amlodipine (pendant 64 jours avant l’accouplement chez les mâles et pendant 14 jours avant l’accouplement chez les femelles) à des doses allant jusqu’à 10 mg/kg/jour (soit 8 fois* la dose humaine maximale recommandée de 10 mg après extrapolation en mg/m²) n’a eu aucune influence sur la fertilité des rats.
• -Amlodipine Axapharm ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP.» sur l'emballage.
• +Amlodipine Axapharm ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP.» sur l’emballage.
• -Conserver à température ambiante (15-25 °C) dans l'emballage d'origine hors de la portée des enfants.
• +Conserver à température ambiante (15-25°C) dans l’emballage d’origine hors de la portée des enfants.
• -Amlodipine Axapharm 5 mg: comprimés 30. [B]
• -Amlodipine Axapharm 5 mg: comprimés 100. [B]
• -Amlodipine Axapharm 10 mg: comprimés (sécables) 30. [B]
• -Amlodipine Axapharm 10 mg: comprimés (sécables) 100. [B]
• +Amlodipine Axapharm 5 mg: 30 et 100 comprimés. [B]
• +Amlodipine Axapharm 10 mg: 30 et 100 comprimés (sécables). [B]
• -Novembre 2014.
• +Octobre 2017.