• +Utilisation concomitante d'inhibiteurs de mTOR (par ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus): les patients recevant simultanément un traitement par des inhibiteurs de mTOR peuvent être exposés à un risque accru d'angio-Å“dème (par ex. gonflement des voies respiratoires ou de la langue, avec ou sans troubles respiratoires) (voir rubrique «Interactions»).
• -Des élévations de la kaliémie ont été observées chez certains patients traités avec des IEC, dont périndopril. Les facteurs de risque d'hyperkaliémie sont (parmi d'autres) une insuffisance rénale, une dégradation de la fonction rénale, l'âge (>70 ans), le diabète, les événements intercurrents tels que déshydratation, décompensation cardiaque aiguë, acidose métabolique, utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium (par ex: spironolactone, eplerenone, triamtérène, amiloride), de suppléments potassiques ou de substituts du sel contenant du potassium ou la prise d'autres traitements augmentant la kaliémie (par ex: héparines, inhibiteurs COX-2 et AINS non sélectifs, les immunosuppresseurs tels que la ciclosporine ou le tacrolimus et le triméthoprime). L'utilisation de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de potassium, ou de substituts de sel contenant du potassium, en particulier chez des patients ayant une fonction rénale altérée, peut provoquer une élévation significative de la kaliémie. L'hyperkaliémie peut entraîner des arythmies graves, parfois fatales. Si l'utilisation concomitante du périndopril et des agents mentionnés ci-dessus est jugée nécessaire, ils doivent être utilisés avec prudence et un contrôle fréquent de la kaliémie doit être effectué (voir rubrique «Interactions»).
• +Des élévations de la kaliémie ont été observées chez certains patients traités avec des IEC, dont périndopril. Les facteurs de risque d'hyperkaliémie sont (parmi d'autres) une insuffisance rénale, une dégradation de la fonction rénale, l'âge (>70 ans), le diabète, les événements intercurrents tels que déshydratation, décompensation cardiaque aiguë, acidose métabolique, utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium (par ex: spironolactone, éplérénone, triamtérène, amiloride), de suppléments potassiques ou de substituts du sel contenant du potassium ou la prise d'autres traitements augmentant la kaliémie (par ex: héparines, inhibiteurs COX-2 et AINS non sélectifs, les immunosuppresseurs tels que la ciclosporine ou le tacrolimus et le triméthoprime). L'utilisation de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de potassium, ou de substituts de sel contenant du potassium, en particulier chez des patients ayant une fonction rénale altérée, peut provoquer une élévation significative de la kaliémie. L'hyperkaliémie peut entraîner des arythmies graves, parfois fatales. Si l'utilisation concomitante du périndopril et des agents mentionnés ci-dessus est jugée nécessaire, ils doivent être utilisés avec prudence et un contrôle fréquent de la kaliémie doit être effectué (voir rubrique «Interactions»).
• +·Racécadotril: Les IEC (p.ex. le périndopril) sont connus pour causer des angio-Å“dèmes. Ce risque peut être accru lors de l'utilisation concomitante de racécadotril (une substance utilisée pour traiter la diarrhée aiguë).
• +·Inhibiteurs de mTOR (p.ex. le sirolimus, l'évérolimus, le temsirolimus): Les patients recevant simultanément un traitement par des inhibiteurs de mTOR sont exposés à un risque accru d'angio-Å“dèmes (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +
• -Dans le traitement de l'insuffisance cardiaque de classe II-IV (NYHA) avec une fraction d'éjection <40%, et précédemment traitée avec un IEC et un diurétique de l'anse, risque d'hyperkaliémie, potentiellement mortel, particulièrement en cas de non-respect des recommandations de prescription de cette association. Avant instauration de l'association, vérifier l'absence d'hyperkaliémie et d'insuffisance rénale.
• +Dans le traitement de l'insuffisance cardiaque de classe II-IV (NYHA) avec une fraction d'éjection <40%, et précédemment traitée avec un IEC et un diurétique de l'anse, risque d'hyperkaliémie, potentiellement mortelle, particulièrement en cas de non-respect des recommandations de prescription de cette association. Avant instauration de l'association, vérifier l'absence d'hyperkaliémie et d'insuffisance rénale.
• -Coversum N Combi 10/2.5 mg est contre-indiqué pendant l'allaitement, c'est pourquoi une solution doit être envisagée, soit interrompre l'allaitement, soit interrompre le traitement par Coversum N Combi 10/2.5 mg en prenant en compte l'importance de ce traitement pour la mère.
• -Liées au périndopril:
• -Grossesse
• -Les études animales ne rapportent pas d'effet tératogène mais une fÅ“totoxicité sur plusieurs espèces.
• -Chez la femme enceinte traitée par inhibiteurs de l'enzyme de conversion:
• -·il n'y a pas d'étude épidémiologique disponible,
• -·des observations isolées de grossesses exposées au premier trimestre sont a priori rassurantes sur le plan malformatif, à l'exception de quelques cas d'anomalies de la voûte crânienne rapportées avec la prise d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion tout au long de la grossesse,
• -·l'administration pendant le 2ème et le 3ème trimestre, et notamment si elle se poursuit jusqu'à l'accouchement, expose à un risque d'atteinte rénale pouvant entraîner:
• -·une diminution de la fonction rénale fÅ“tale avec éventuellement oligohydramnios,
• -·une insuffisance rénale néonatale, avec hypotension et hyperkaliémie, voire une anurie (réversible ou non).
• -En conséquence:
• -Le risque malformatif, s'il existe, est vraisemblablement faible. L'I.V.G. ne semble pas justifiée en cas de découverte fortuite d'une grossesse en cours de traitement.
• -Néanmoins, la voûte crânienne sera surveillée par échographie.
• -En revanche, la découverte d'une grossesse sous inhibiteur de l'enzyme de conversion nécessite l'arrêt impératif du traitement et ce, pendant toute la grossesse.
• -Allaitement
• -En l'absence de données, le périndopril est contre-indiqué chez la femme qui allaite.
• -Liées à l'indapamide:
• -
• +Coversum N Combi 10/2.5 mg est contre-indiqué pendant l’allaitement, c’est pourquoi une solution doit être envisagée, soit interrompre l’allaitement, soit interrompre le traitement par Coversum N Combi 10/2.5 mg en prenant en compte l’importance de ce traitement pour la mère.
• -Les études de reproduction chez l'animal n'ont pas démontré de risque fÅ“tal. Elles n'ont pas mis en évidence d'effets nocifs directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique «Données précliniques»). Les données d'utilisation de l'indapamide chez la femme enceinte sont limitées.
• -Une exposition prolongée aux diurétiques thiazidiques lors du 3ème trimestre de la grossesse peut réduire le volume plasmatique maternel ainsi que le débit sanguin utéro-placentaire. Il peut en résulter une ischémie fÅ“to-placentaire et un retard de la croissance intra-utérine. De plus, quelques rares cas d'hypoglycémie et de thrombocytopénie néonatales ont été signalés suite à une exposition proche du terme.
• +Périndopril
• +Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. Il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté (voir rubrique «Contre-indications»).
• +La prise d'un IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres peut entraîner chez le fÅ“tus des lésions rénales et des malformations de la face et du crâne. Le fÅ“tus dans l'utérus maternel est exposé à un risque d'hypotension. Un faible poids à la naissance, une diminution de l'irrigation sanguine au niveau rénal et une anurie ont été observés chez de tels nouveau-nés. Chez les mères, on a constaté un oligoamnios probablement en rapport avec la fonction rénale réduite du fÅ“tus. Après une telle exposition dans l'utérus maternel tous les nouveau-nés doivent être examinés pour s'assurer d'une élimination urinaire suffisante et pour contrôler l'hyperkaliémie et la tension artérielle. Si nécessaire on prendra les mesures médicales adaptées comme par exemple une réhydratation ou une dialyse pour éliminer l'IEC de la circulation sanguine.
• +Les études animales rapportent une élévation de la foetotoxicité et toxicité péri/postnatale chez les rongeurs et les lapins (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Indapamide
• +Les données d’utilisation de l’indapamide chez la femme enceinte sont limitées. Les études de reproduction chez l’animal n’ont pas démontré d’effet tératogène mais une faible reprotoxicité à doses élevées (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Une exposition prolongée aux diurétiques thiazidiques lors du 3ème trimestre de la grossesse peut réduire le volume plasmatique maternel ainsi que le débit sanguin utéro-placentaire. Il peut en résulter une ischémie fÅ“to-placentaire et un retard de la croissance intra-utérine. De plus, quelques rares cas d’hypoglycémie et de thrombocytopénie néonatales ont été signalés suite à une exposition proche du terme.
• -L'indapamide est excrété dans le lait maternel. Il ne doit pas être utilisé en période d'allaitement en raison:
• +Périndopril
• +Il n’y a pas d’information disponible sur l’utilisation de périndopril au cours de l’allaitement. Dans les études chez l’animal, il a été démontré la présence de périndopril dans le lait maternel (vor rubrique «Données précliniques»). Par conséquent, l’utilisation de Coversum N Combi 10/2.5 est contre-indiquée chez les femmes qui allaitent (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Indapamide
• +Les informations concernant le passage de l’indapamide/métabolites dans le lait maternel sont limitées. Néanmoins, il ne doit pas être utilisé en période d'allaitement en raison:
• +Fertilité
• +Périndopril
• +Dans les études de toxicité de la reproduction chez le rat, le périndopril n’a pas montré d’effet sur les performances reproductrices ou la fertilité (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Indapamide
• +Dans les études de toxicité de la reproduction chez le rat, l’indapamide n’a pas montré d’effet sur les performances reproductrices ou la fertilité (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Rare: Aggravation du psoriasis.
• +
• -·par un effet vasodilatateur veineux, vraisemblablement dû à une modification du métabolisme des prostaglandines: diminution de la précharge,
• +·par un effet vasodilatateur veineux, vraisemblablement dû à une modification du métabolisme des prostaglandines: diminution de la pré-charge,
• -La prise d'aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et donc sa biodisponibilité, le périndopril sel d'arginine doit être administré par voie orale, en une prise quotidienne unique le matin avant le repas.
• -Il a été démontré une relation linéaire entre la dose de périndopril administrée et l'exposition plasmatique.
• -
• +La prise d'aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et donc sa biodisponibilité, le périndopril sel d'arginine doit être administré par voie orale, en une prise quotidienne unique le matin avant le repas.
• -Cinétique pour certains groupes de patients
• +Linéarité
• +Une relation linéaire a été démontrée entre la dose de périndopril et sa concentration plasmatique.
• +Population particulière
• -L'association périndopril/indapamide a une toxicité légèrement plus élevée que celle de ses composants. Les manifestations rénales ne paraissent pas potentialisées chez le rat. Cependant, l'association fait apparaître une toxicité gastro-intestinale chez le chien et les effets maternotoxiques semblent majorés chez le rat (par rapport au périndopril).
• -Néanmoins, ces effets indésirables se manifestent chez l'animal à des doses supérieures à celles utilisées en thérapeutique (correspondant à des expositions de 4,5 à >10 fois celles de l'homme).
• +L’association périndopril/indapamide a une toxicité légèrement plus élevée que celle de ses composants. Les manifestations rénales ne paraissent pas potentialisées chez le rat. Cependant, l’association fait apparaître une toxicité gastro-intestinale chez le chien et les effets maternotoxiques semblent majorés chez le rat (par rapport au périndopril).
• +Néanmoins, ces effets indésirables se manifestent chez l’animal à des doses supérieures à celles utilisées en thérapeutique (correspondant à des expositions de 4,5 à >10 fois celles de l’homme).
• -Dans les études de toxicité orale chronique (rats et singes), l'organe principalement touché est le rein, avec des lésions réversibles.
• -Aucune mutagénicité n'a été observée dans les études in vitro ou in vivo.
• -Les études relatives à la toxicologie de la reproduction (rats, souris, lapins et singes) n'ont mis en évidence aucun signe d'embryotoxicité ou de tératogénicité. Toutefois, la classe des inhibiteurs de l'enzyme de conversion a démontré l'induction d'effets indésirables sur le stade avancé du développement foetal, aboutissant à la mort du foetus et à des effets congénitaux chez les rongeurs et les lapins: des lésions rénales et une élévation de la mortalité péri et postnatale ont été observées. La fertilité n'a pas été altérée chez le rat, tant chez les mâles que chez les femelles.
• -Aucune cancérogénicité n'a été observée dans les études à long terme menées sur des rats et des souris.
• -Liées à l'indapamide:
• -Les doses les plus importantes administrées par voie orale à des espèces animales différentes (40 à 8000 fois la dose thérapeutique) ont démontré une exacerbation des propriétés diurétiques de l'indapamide. Les principaux symptômes d'empoisonnement au cours d'études de toxicité aiguë par indapamide administrée par voie intraveineuse ou intrapéritonéale étaient liés à l'action pharmacologique de l'indapamide, c'est-à-dire une bradypnée et une vasodilatation périphérique.
• -Les tests concernant les propriétés mutagènes et cancérigènes se sont révélés négatifs.
• -La reprotoxicité de l'indapamide a été testée (fertilité, embryofoetotoxicité et péri-postnatalité), aucune anomalie majeure n'a été mise en évidence à l'exception d'une faible prise de poids du fÅ“tus dans le test de toxicité péri-post natale à la dose de 100 mg/kg. Aucun effet teratogène n'a été mis en évidence.
• +Dans les études de toxicité chronique avec administration orale de périndopril (chez le rat et le singe), l’organe cible est le rein, où des dommages réversibles ont été observés.
• +Aucun effet mutagène n’a été observé lors des études in vitro ou in vivo. Aucune cancérogénicité n’a été observée lors des études à long terme chez le rat et la souris.
• +Les études de toxicité sur la reproduction (chez le rat, la souris, le lapin et le singe) n’ont montré aucun signe d’embryotoxicité ou de tératogénicité. Cependant, il a été montré que les IEC, par effet de classe, ont induit des effets indésirables sur les derniers stades de développement du fÅ“tus, conduisant à une mort fÅ“tale et à des effets congénitaux chez les rongeurs et les lapins: des lésions rénales et une augmentation de la mortalité péri- et post-natale ont été observées. De plus il a été démontré chez le rat la présence de périndopril dans le lait maternel. La fertilité n’a pas été altérée chez le rat, tant chez les mâles que chez les femelles.
• +Liées à l’indapamide:
• +Les plus fortes doses administrées par voie orale chez différentes espèces animales (40 à 8000 fois la dose thérapeutique) ont démontré une exacerbation des propriétés diurétiques de l’indapamide. Les principaux symptômes des études de toxicité aiguë avec l’indapamide administré par voie intraveineuse ou intrapéritonéale sont en relation avec l’activité pharmacologique de l’indapamide, c’est-à-dire une bradypnée et une vasodilatation périphérique. Dans des études avec administrations réitérées par oral de l’indapamide à des rats et des chiens, la toxicité s’est portée sur les reins et les glandes surrénales, avec une marge de sécurité par rapport à la dose thérapeutique >300.
• +Les tests de mutagénicité et de carcinogénicité de l’indapamide sont négatifs.
• +La reprotoxicité de l’indapamide a été testée (fertilité, embryofoetotoxicité et péri-postnatalité), aucune anomalie majeure n’a été mise en évidence à l’exception d’une faible prise de poids du fÅ“tus dans le test de toxicité péri-post natale à la dose de 100 mg/kg. Aucun effet tératogène n’a été observé.
• -Mai 2015.
• +Septembre 2017.