• -Principes actifs: Périndopril arginine, classe: dérivé de structure dipeptide. Indapamide.
• +Principes actifs
• +Périndopril arginine, classe: dérivé de structure dipeptide.
• +Indapamide.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Comprimé pelliculé de 10 mg /2.5 mg:
• -Périndopril arginine 10 mg correspondant à 6.79 mg de perindoprilum et 2.5 mg d'indapamide.
• -Posologie spéciales
• -Sujet âgé (voir rubrique «Mises en garde et précautions»)
• -Chez les sujets âgés, la valeur de la créatinine plasmatique doit être ajustée en fonction de l'âge, du poids et du sexe. Les patients âgés peuvent bénéficier du traitement si leur fonction rénale est normale et une fois la tension artérielle contrôlée.
• -Insuffisant rénal (voir rubrique «Mises en garde et précautions»)
• -Le traitement est contre-indiqué en cas d'insuffisance rénale sévère ou modérée (clairance de la créatinine <60 ml/min).
• -Le suivi médical habituel comprend un contrôle fréquent de la créatinine et du potassium.
• -Insuffisant hépatique (voir rubriques «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»)
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique (voir rubriques «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»)
• -Enfant et adolescent
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale (voir rubrique «Mises en garde et précautions»)
• +Le traitement est contre-indiqué en cas d'insuffisance rénale sévère ou modérée (clairance de la créatinine <60 ml/min).
• +Le suivi médical habituel comprend un contrôle fréquent de la créatinine et du potassium.
• +Patients âgés (voir rubrique «Mises en garde et précautions»)
• +Chez les sujets âgés, la valeur de la créatinine plasmatique doit être ajustée en fonction de l'âge, du poids et du sexe. Les patients âgés peuvent bénéficier du traitement si leur fonction rénale est normale et une fois la tension artérielle contrôlée.
• +Enfants et adolescents
• -·Les patients en insuffisance cardiaque décompensée non traitée
• +·Les patients en insuffisance cardiaque décompensée non traitée.
• -Un traitement par périndopril ne doit pas être initié pendant la grossesse. A moins que la poursuite d'un traitement par périndopril ne soit jugée essentielle, le traitement des patientes projetant une grossesse doit être modifié et des anti-hypertenseurs alternatifs dont le profil de sécurité établi autorise une utilisation pendant la grossesse seront prescrits. Si une grossesse est confirmée, le traitement par périndopril doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif doit être initié (voir rubriques «Contre-indications» et «Grossesse/Allaitement»).
• +Un traitement par périndopril ne doit pas être initié pendant la grossesse. A moins que la poursuite d'un traitement par périndopril ne soit jugée essentielle, le traitement des patientes projetant une grossesse doit être modifié et des anti-hypertenseurs alternatifs dont le profil de sécurité établi autorise une utilisation pendant la grossesse seront prescrits. Si une grossesse est confirmée, le traitement par périndopril doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif doit être initié (voir rubriques «Contre-indications» et «Grossesse, allaitement»).
• -Le traitement adéquat de l'hypertension rénovasculaire est la revascularisation. Chez les patients atteints de sténose artérielle rénale bilatérale ou de sténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique traités par un IEC, le risque d’hypotension et d’insuffisance rénale est majoré (voir rubrique «Contre-indications»). Le traitement par diurétiques peut être un facteur contributif. Une perte de la fonction rénale peut survenir même chez les patients atteints de sténose artérielle rénale unilatérale avec des modifications mineures de la créatinine sérique.
• +Le traitement adéquat de l'hypertension rénovasculaire est la revascularisation.
• +Chez les patients atteints de sténose artérielle rénale bilatérale ou de sténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique traités par un IEC, le risque d'hypotension et d'insuffisance rénale est majoré (voir rubrique «Contre-indications»). Le traitement par diurétiques peut être un facteur contributif. Une perte de la fonction rénale peut survenir même chez les patients atteints de sténose artérielle rénale unilatérale avec des modifications mineures de la créatinine sérique.
• -Des élévations de la kaliémie ont été observées chez certains patients traités avec des IEC, dont périndopril. Les facteurs de risque d'hyperkaliémie sont (parmi d’autres) une insuffisance rénale, une dégradation de la fonction rénale, l'âge (>70 ans), le diabète, les événements intercurrents tels que déshydratation, décompensation cardiaque aiguë, acidose métabolique, utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium (par ex: spironolactone, éplérénone, triamtérène, amiloride), de suppléments potassiques ou de substituts du sel contenant du potassium ou la prise d'autres traitements augmentant la kaliémie (par ex: héparines, autres IEC, ARA II, acide acétylsalicylique ≥3 g/jour, inhibiteurs COX-2 et AINS non sélectifs, les immunosuppresseurs tels que la ciclosporine ou le tacrolimus et le triméthoprime ou encore le co-trimoxazole aussi connu comme triméthoprime/sulfamethoxazole). L'utilisation de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de potassium, ou de substituts de sel contenant du potassium, en particulier chez des patients ayant une fonction rénale altérée, peut provoquer une élévation significative de la kaliémie. L'hyperkaliémie peut entraîner des arythmies graves, parfois fatales. Si l'utilisation concomitante du périndopril et des agents mentionnés ci-dessus est jugée nécessaire, ils doivent être utilisés avec prudence et un contrôle fréquent de la kaliémie doit être effectué (voir rubrique «Interactions»).
• +Des élévations de la kaliémie ont été observées chez certains patients traités avec des IEC, dont périndopril. Les facteurs de risque d'hyperkaliémie sont (parmi d'autres) une insuffisance rénale, une dégradation de la fonction rénale, l'âge (>70 ans), le diabète, les événements intercurrents tels que déshydratation, décompensation cardiaque aiguë, acidose métabolique, utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium (par ex: spironolactone, éplérénone, triamtérène, amiloride), de suppléments potassiques ou de substituts du sel contenant du potassium ou la prise d'autres traitements augmentant la kaliémie (par ex: héparines, autres IEC, ARA II, acide acétylsalicylique ≥3 g/jour, inhibiteurs COX-2 et AINS non sélectifs, les immunosuppresseurs tels que la ciclosporine ou le tacrolimus et le triméthoprime ou encore le co-trimoxazole aussi connu comme triméthoprime/sulfamethoxazole). L'utilisation de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de potassium, ou de substituts de sel contenant du potassium, en particulier chez des patients ayant une fonction rénale altérée, peut provoquer une élévation significative de la kaliémie. L'hyperkaliémie peut entraîner des arythmies graves, parfois fatales. Si l'utilisation concomitante du périndopril et des agents mentionnés ci-dessus est jugée nécessaire, ils doivent être utilisés avec prudence et un contrôle fréquent de la kaliémie doit être effectué (voir rubrique «Interactions»).
• -Les patients atteints d’hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition du système rénine-angiotensine. De ce fait, l’utilisation de ce médicament n’est pas recommandée chez ces patients.
• +Les patients atteints d'hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition du système rénine-angiotensine. De ce fait, l'utilisation de ce médicament n'est pas recommandée chez ces patients.
• -clcr = (140 - âge) × poids / 0,814 × taux de créatinine plasmatique
• +clcr = (140 - âge) x poids/0,814 x taux de créatinine plasmatique
• -L’association Sacubitril/valsartan ou racécadotril: la co-administration d’un IEC, dont Coversum N Combi 10/2.5 mg, avec des inhibiteurs de la NEP (e.g l’association sacubitril/valsartan ou racécadotril) peut augmenter le risque d’angio-oedème (voir rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• -Traitements par circulation extra-corporelle: les traitements par circulation extra-corporelle entrainant un contact avec des surfaces chargées négativement, tels que la dialyse ou l’hémofiltration avec certaines membranes de haute perméabilité (ex. membranes de polyacrylonitrile) et l’aphérèse des lipoprotéines de faible densité avec le sulfate de dextran, sont contre-indiqués, en raison d’un risque de réactions anaphylactoïdes (voir rubrique «Contre-indications»). Si ce type de traitement est nécessaire, l’utilisation d’un autre type de membrane de dialyse ou d’une classe d’agent antihypertenseur différente doit être envisagée.
• +L'association Sacubitril/valsartan ou racécadotril: la co-administration d'un IEC, dont Coversum N Combi 10/2.5 mg, avec des inhibiteurs de la NEP (e.g l'association sacubitril/valsartan ou racécadotril) peut augmenter le risque d'angio-oedème (voir rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Traitements par circulation extra-corporelle: les traitements par circulation extra-corporelle entrainant un contact avec des surfaces chargées négativement, tels que la dialyse ou l'hémofiltration avec certaines membranes de haute perméabilité (ex. membranes de polyacrylonitrile) et l'aphérèse des lipoprotéines de faible densité avec le sulfate de dextran, sont contre-indiqués, en raison d'un risque de réactions anaphylactoïdes (voir rubrique «Contre-indications»). Si ce type de traitement est nécessaire, l'utilisation d'un autre type de membrane de dialyse ou d'une classe d'agent antihypertenseur différente doit être envisagée.
• -·Double inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA): Des données indiquent que l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II) ou d'aliskirène accroît le risque d'hypotension, d'hyperkaliémie et de diminution de la fonction rénale (y compris insuffisance rénale aiguë). Un double blocage du SRAA par l'utilisation concomitante d'IEC, d'ARA II ou d'aliskirène n'est donc pas recommandé. Si le traitement par un double blocage est considéré comme absolument nécessaire, celui-ci ne doit être mené que sous la surveillance d'un spécialiste et en assurant des contrôles étroits de la fonction rénale, des valeurs électrolytiques et de la tension artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être utilisés de manière concomitante chez les patients atteints de néphropathie diabétique.
• +·Double inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)Des données indiquent que l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II) ou d'aliskirène accroît le risque d'hypotension, d'hyperkaliémie et de diminution de la fonction rénale (y compris insuffisance rénale aiguë).Un double blocage du SRAA par l'utilisation concomitante d'IEC, d'ARA II ou d'aliskirène n'est donc pas recommandé.Si le traitement par un double blocage est considéré comme absolument nécessaire, celui-ci ne doit être mené que sous la surveillance d'un spécialiste et en assurant des contrôles étroits de la fonction rénale, des valeurs électrolytiques et de la tension artérielle.Les IEC et les ARA II ne doivent pas être utilisés de manière concomitante chez les patients atteints de néphropathie diabétique.
• -·Racécadotril: Les IEC (p.ex. le périndopril) sont connus pour causer des angio-œdèmes. Ce risque peut être accru lors de l'utilisation concomitante de racécadotril (une substance utilisée pour traiter la diarrhée aiguë).
• -·Diurétiques épargneurs de potassium (éplérénone, spironolactone):
• -Avec l'éplérénone et la spironolactone à des doses comprises entre 12.5 mg et 50 mg par jour et avec de faibles doses d'IEC:
• -Dans le traitement de l'insuffisance cardiaque de classe II-IV (NYHA) avec une fraction d'éjection <40%, et précédemment traitée avec un IEC et un diurétique de l'anse, risque d'hyperkaliémie, potentiellement mortelle, particulièrement en cas de non-respect des recommandations de prescription de cette association. Avant instauration de l'association, vérifier l'absence d'hyperkaliémie et d'insuffisance rénale.
• -Un contrôle strict de la kaliémie et de la créatinémie est recommandé une fois par semaine le premier mois du traitement et une fois par mois les mois suivants.
• +·Diurétiques épargneurs de potassium (éplérénone, spironolactone):Avec l'éplérénone et la spironolactone à des doses comprises entre 12.5 mg et 50 mg par jour et avec de faibles doses d'IEC:Dans le traitement de l'insuffisance cardiaque de classe II-IV (NYHA) avec une fraction d'éjection <40%, et précédemment traitée avec un IEC et un diurétique de l'anse, risque d'hyperkaliémie, potentiellement mortelle, particulièrement en cas de non-respect des recommandations de prescription de cette association. Avant instauration de l'association, vérifier l'absence d'hyperkaliémie et d'insuffisance rénale.Un contrôle strict de la kaliémie et de la créatinémie est recommandé une fois par semaine le premier mois du traitement et une fois par mois les mois suivants.
• -·Médicaments hypokaliémiants: amphotéricine B (voie IV), gluco- et minéralocorticoïdes (voie systémique), tétracosactide, laxatifs stimulants: risque majoré d'hypokaliémie (effet additif). Surveillance de la kaliémie et correction si besoin; à prendre particulièrement en compte en cas de traitement par glucosides cardiotoniques. Utiliser des laxatifs non stimulants.
• +·Médicaments hypokaliémiants: amphotéricine B (voie IV), gluco- et minéralocorticoïdes (voie systémique), tétracosactide, laxatifs stimulants: Risque majoré d'hypokaliémie (effet additif). Surveillance de la kaliémie et correction si besoin; à prendre particulièrement en compte en cas de traitement par glucosides cardiotoniques. Utiliser des laxatifs non stimulants.
• -·Metformine: acidose lactique due à la metformine provoquée par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée aux diurétiques et en particulier aux diurétiques de l'anse. Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatininémie dépasse 15 mg/l (135 µmoles/l) chez l'homme et 12 mg/l (110 µmoles/l) chez la femme.
• -·Produits de contraste iodés: en cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoré d'insuffisance rénale aiguë, en particulier lors de l'utilisation de doses importantes de produits de contraste iodés. Une réhydratation doit être effectuée avant administration du produit iodé.
• -·Calcium (sels de): risque d'augmentation de la calcémie par diminution de l'élimination urinaire du calcium.
• +·Metformine: Acidose lactique due à la metformine provoquée par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée aux diurétiques et en particulier aux diurétiques de l'anse. Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatininémie dépasse 15 mg/l (135 µmoles/l) chez l'homme et 12 mg/l (110 µmoles/l) chez la femme.
• +·Produits de contraste iodés: En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoré d'insuffisance rénale aiguë, en particulier lors de l'utilisation de doses importantes de produits de contraste iodés. Une réhydratation doit être effectuée avant administration du produit iodé.
• +·Calcium (sels de): Risque d'augmentation de la calcémie par diminution de l'élimination urinaire du calcium.
• -La présence d'un inhibiteur d'enzyme de conversion conditionne la contre-indication à l'utilisation de cette association pendant la grossesse et l’allaitement.
• +La présence d'un inhibiteur d'enzyme de conversion conditionne la contre-indication à l'utilisation de cette association pendant la grossesse et l'allaitement.
• -Les données d’utilisation de l’indapamide chez la femme enceinte sont limitées. Les études de reproduction chez l’animal n’ont pas démontré d’effet tératogène mais une faible reprotoxicité à doses élevées (voir rubrique «Données précliniques»).
• -Une exposition prolongée aux diurétiques thiazidiques lors du 3ème trimestre de la grossesse peut réduire le volume plasmatique maternel ainsi que le débit sanguin utéro-placentaire. Il peut en résulter une ischémie fœto-placentaire et un retard de la croissance intra-utérine. De plus, quelques rares cas d’hypoglycémie et de thrombocytopénie néonatales ont été signalés suite à une exposition proche du terme.
• +Les données d'utilisation de l'indapamide chez la femme enceinte sont limitées. Les études de reproduction chez l'animal n'ont pas démontré d'effet tératogène mais une faible reprotoxicité à doses élevées (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Une exposition prolongée aux diurétiques thiazidiques lors du 3ème trimestre de la grossesse peut réduire le volume plasmatique maternel ainsi que le débit sanguin utéro-placentaire. Il peut en résulter une ischémie fœto-placentaire et un retard de la croissance intra-utérine. De plus, quelques rares cas d'hypoglycémie et de thrombocytopénie néonatales ont été signalés suite à une exposition proche du terme.
• -Les informations concernant le passage de l’indapamide/métabolites dans le lait maternel sont limitées. Néanmoins, il ne doit pas être utilisé en période d'allaitement en raison:
• +Les informations concernant le passage de l'indapamide/métabolites dans le lait maternel sont limitées. Néanmoins, il ne doit pas être utilisé en période d'allaitement en raison:
• -Dans les études de toxicité de la reproduction chez le rat, le périndopril n’a pas montré d’effet sur les performances reproductrices ou la fertilité (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Dans les études de toxicité de la reproduction chez le rat, le périndopril n'a pas montré d'effet sur les performances reproductrices ou la fertilité (voir rubrique «Données précliniques»).
• -Dans les études de toxicité de la reproduction chez le rat, l’indapamide n’a pas montré d’effet sur les performances reproductrices ou la fertilité (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Dans les études de toxicité de la reproduction chez le rat, l'indapamide n'a pas montré d'effet sur les performances reproductrices ou la fertilité (voir rubrique «Données précliniques»).
• -Très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); occasionnel (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10'000, <1/1000), très rare (<1/10'000).
• +Très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); occasionnel (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10'000, <1/1000), très rare (<1/10'000).
• +Inconnu: Syndrome de Raynaud.
• +
• -Fréquent: une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance, ainsi que par sa disparition à l'arrêt du traitement. L'étiologie iatrogénique doit être envisagée en présence de ce symptôme, dyspnée.
• +Fréquent: une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance, ainsi que par sa disparition à l'arrêt du traitement. L'étiologie iatrogénique doit être envisagée en présence de ce symptôme. , dyspnée.
• -Très rare: diminution de l'hémoglobine et de l'hématocrite (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Très rare: diminution de l'hémoglobine et de l'hématocrite (voir rubrique «Mises en garde et précautions»)
• -Déclaration des effets indésirables suspectés
• -La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable grave ou nouveau au Centre de Pharmacovigilance de leur région.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Symptômes
• +Signes et symptômes
• -Code ATC: C09BA04
• +Code ATC
• +C09BA04
• +Mécanisme d'action
• +
• -Mécanisme d'action et pharmacodynamique
• -Liées au périndopril
• +Pharmacodynamique
• +Périndopril
• -Liées à l'indapamide:
• +Indapamide
• +Efficacité clinique
• -Liées au Coversum N Combi 10/2.5 mg:
• +Coversum N Combi 10/2.5 mg:
• -Liées au périndopril:
• -Absorption et biodisponibilité
• +Absorption
• +Périndopril
• +Indapamide
• +L'indapamide est rapidement et totalement absorbé par le tractus digestif.
• +Le pic plasmatique maximal est atteint chez l'homme environ une heure après la prise orale du produit.
• +Périndopril
• +Indapamide
• +La liaison aux protéines plasmatiques est de 79%.
• +Périndopril
• -Elimination
• +Élimination
• +Périndopril
• +
• -Linéarité
• +Indapamide
• +La demi-vie d'élimination est comprise entre 14 et 24 heures (en moyenne 18 heures). Les administrations répétées ne provoquent pas d'accumulation. L'élimination est essentiellement urinaire (70% de la dose) et fécale (22%) sous forme de métabolites inactifs.
• +Linéarité/non-linéarité
• +Périndopril
• -Population particulière
• -Utilisation chez les patients âgés
• -L'élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsi que chez les insuffisants cardiaques ou rénaux.
• -Patients atteints d'insuffisance rénale
• +Indapamide
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Périndopril
• +Les cinétiques du périndopril sont modifiées chez les patients cirrhotiques: la clairance hépatique de la molécule-mère est réduite de moitié. Cependant, la quantité de périndoprilate formée n'est pas diminuée et par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Troubles de la fonction rénale
• +Périndopril
• +
• -Chez les patients cirrhotiques
• -Les cinétiques du périndopril sont modifiées chez les patients cirrhotiques: la clairance hépatique de la molécule-mère est réduite de moitié. Cependant, la quantité de périndoprilate formée n'est pas diminuée et par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -Liées à l'indapamide:
• -Absorption
• -L'indapamide est rapidement et totalement absorbé par le tractus digestif.
• -Le pic plasmatique maximal est atteint chez l'homme environ une heure après la prise orale du produit.
• -Distribution
• -La liaison aux protéines plasmatiques est de 79%.
• -Métabolisme/Elimination
• -La demi-vie d'élimination est comprise entre 14 et 24 heures (en moyenne 18 heures). Les administrations répétées ne provoquent pas d'accumulation. L'élimination est essentiellement urinaire (70% de la dose) et fécale (22%) sous forme de métabolites inactifs.
• -Cinétique pour certains groupes de patients
• -Patients atteints d'insuffisance rénale
• +Indapamide
• +Patients âgés
• +Périndopril
• +L'élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsi que chez les insuffisants cardiaques ou rénaux.
• -L’association périndopril/indapamide a une toxicité légèrement plus élevée que celle de ses composants. Les manifestations rénales ne paraissent pas potentialisées chez le rat. Cependant, l’association fait apparaître une toxicité gastro-intestinale chez le chien et les effets maternotoxiques semblent majorés chez le rat (par rapport au périndopril).
• -Néanmoins, ces effets indésirables se manifestent chez l’animal à des doses supérieures à celles utilisées en thérapeutique (correspondant à des expositions de 4,5 à >10 fois celles de l’homme).
• -Liées au périndopril:
• -Dans les études de toxicité chronique avec administration orale de périndopril (chez le rat et le singe), l’organe cible est le rein, où des dommages réversibles ont été observés.
• -Aucun effet mutagène n’a été observé lors des études in vitro ou in vivo. Aucune cancérogénicité n’a été observée lors des études à long terme chez le rat et la souris.
• -Les études de toxicité sur la reproduction (chez le rat, la souris, le lapin et le singe) n’ont montré aucun signe d’embryotoxicité ou de tératogénicité. Cependant, il a été montré que les IEC, par effet de classe, ont induit des effets indésirables sur les derniers stades de développement du fœtus, conduisant à une mort fœtale et à des effets congénitaux chez les rongeurs et les lapins: des lésions rénales et une augmentation de la mortalité péri- et post-natale ont été observées. De plus il a été démontré chez le rat la présence de périndopril dans le lait maternel. La fertilité n’a pas été altérée chez le rat, tant chez les mâles que chez les femelles.
• -Liées à l’indapamide:
• -Les plus fortes doses administrées par voie orale chez différentes espèces animales (40 à 8000 fois la dose thérapeutique) ont démontré une exacerbation des propriétés diurétiques de l’indapamide. Les principaux symptômes des études de toxicité aiguë avec l’indapamide administré par voie intraveineuse ou intrapéritonéale sont en relation avec l’activité pharmacologique de l’indapamide, c’est-à-dire une bradypnée et une vasodilatation périphérique. Dans des études avec administrations réitérées par oral de l’indapamide à des rats et des chiens, la toxicité s’est portée sur les reins et les glandes surrénales, avec une marge de sécurité par rapport à la dose thérapeutique >300.
• -Les tests de mutagénicité et de carcinogénicité de l’indapamide sont négatifs.
• -La reprotoxicité de l’indapamide a été testée (fertilité, embryofoetotoxicité et péri-postnatalité), aucune anomalie majeure n’a été mise en évidence à l’exception d’une faible prise de poids du fœtus dans le test de toxicité péri-post natale à la dose de 100 mg/kg. Aucun effet tératogène n’a été observé.
• +L'association périndopril/indapamide a une toxicité légèrement plus élevée que celle de ses composants. Les manifestations rénales ne paraissent pas potentialisées chez le rat. Cependant, l'association fait apparaître une toxicité gastro-intestinale chez le chien et les effets maternotoxiques semblent majorés chez le rat (par rapport au périndopril).
• +Néanmoins, ces effets indésirables se manifestent chez l'animal à des doses supérieures à celles utilisées en thérapeutique (correspondant à des expositions de 4,5 à >10 fois celles de l'homme).
• +Pharmacologie de sécurité
• +Indapamide
• +Les plus fortes doses administrées par voie orale chez différentes espèces animales (40 à 8000 fois la dose thérapeutique) ont démontré une exacerbation des propriétés diurétiques de l'indapamide. Les principaux symptômes des études de toxicité aiguë avec l'indapamide administré par voie intraveineuse ou intrapéritonéale sont en relation avec l'activité pharmacologique de l'indapamide, c'est-à-dire une bradypnée et une vasodilatation périphérique.
• +Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
• +Périndopril
• +Dans les études de toxicité chronique avec administration orale de périndopril (chez le rat et le singe), l'organe cible est le rein, où des dommages réversibles ont été observés.
• +Indapamide
• +Dans des études avec administrations réitérées par oral de l'indapamide à des rats et des chiens, la toxicité s'est portée sur les reins et les glandes surrénales, avec une marge de sécurité par rapport à la dose thérapeutique >300.
• +Mutagénicité
• +Périndopril
• +Aucun effet mutagène n'a été observé lors des études in vitro ou in vivo.
• +Indapamide
• +Les tests de mutagénicité de l'indapamide sont négatifs.
• +Carcinogénicité
• +Périndopril
• +Aucune cancérogénicité n'a été observée lors des études à long terme chez le rat et la souris.
• +Indapamide
• +Les tests de cardiogénicité de l'indapamide sont négatifs.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Périndopril
• +Les études de toxicité sur la reproduction (chez le rat, la souris, le lapin et le singe) n'ont montré aucun signe d'embryotoxicité ou de tératogénicité. Cependant, il a été montré que les IEC, par effet de classe, ont induit des effets indésirables sur les derniers stades de développement du fœtus, conduisant à une mort fœtale et à des effets congénitaux chez les rongeurs et les lapins: des lésions rénales et une augmentation de la mortalité périet post-natale ont été observées. De plus il a été démontré chez le rat la présence de périndopril dans le lait maternel. La fertilité n'a pas été altérée chez le rat, tant chez les mâles que chez les femelles.
• +Indapamide
• +La reprotoxicité de l'indapamide a été testée (fertilité, embryofoetotoxicité et péri-postnatalité), aucune anomalie majeure n'a été mise en évidence à l'exception d'une faible prise de poids du fœtus dans le test de toxicité péri-post natale à la dose de 100 mg/kg. Aucun effet tératogène n'a été observé.
• -Incompatibilités
• -Sans objet.
• -Ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -Remarques concernant le stockage
• -Garder le pilulier soigneusement fermé, à l'abri de l'humidité (maintenir le récipient fermé et étanche pour le protéger de l'humidité) et ne pas conserver au-dessus de 30 °C. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine. Tenir hors de portée des enfants.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Conserver le récipient fermé.
• +Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de l'humidité.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• -59446 (Swissmedic).
• +59446 (Swissmedic)
• -Coversum N Combi 10/2.5 mg comprimés pelliculés: 30, 90 (3× 30). [B]
• +Coversum N Combi 10/2.5 mg comprimés pelliculés: 30, 90 (3x30). [B]
• -Servier (Suisse) S.A., 1242 Satigny.
• +Servier (Suisse) S.A., 1242 Satigny
• -Mars 2019.
• +Octobre 2019