• -Halaven est indiqué en monothérapie dans le traitement du cancer du sein HER2 négatif localement avancé ou métastatique après échec d'une chimiothérapie au stade avancé. Les patients doivent avoir reçu auparavant une anthracycline et un taxane à moins que ce traitement ne soit pas approprié.
• +HALAVEN est indiqué:
• +·en monothérapie dans le traitement du cancer du sein HER2 négatif localement avancé ou métastatique après échec d'une chimiothérapie au stade avancé. Les patients doivent avoir reçu auparavant une anthracycline et un taxane à moins que ce traitement ne soit pas approprié.
• +·pour le traitement du liposarcome inopérable en progression après une chimiothérapie, au stade avancé ou métastatique chez l'adulte. Les patients doivent avoir reçu auparavant deux chimiothérapies, dont une anthracycline, à moins que ce traitement ne soit pas approprié.
• +
• -Halaven ne doit être administré que sous la surveillance d'un médecin qualifié, expérimenté dans l'utilisation correcte de médicaments cytotoxiques.
• -La dose recommandée d'Halaven en solution prête à l'emploi est de 1,4 mg/m2 et doit être administrée par voie intraveineuse pendant 2-5 minutes aux jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours. Le cas échéant, la dose peut être diluée dans un volume de solution de chlorure de sodium pour préparations injectables allant jusqu'à 100 ml.
• +HALAVEN ne doit être administré que sous la surveillance d'un médecin qualifié, expérimenté dans l'utilisation correcte de médicaments cytotoxiques.
• +La dose recommandée d'HALAVEN en solution prête à l'emploi est de 1,4 mg/m2 et doit être administrée par voie intraveineuse pendant 2-5 minutes aux jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours. Le cas échéant, la dose peut être diluée dans un volume de solution de chlorure de sodium pour préparations injectables allant jusqu'à 100 ml.
• -L'administration d'Halaven aux jours 1 ou 8 doit être reportée en présence d'un des résultats des paramètres suivants:
• +L'administration d'HALAVEN aux jours 1 ou 8 doit être reportée en présence d'un des résultats des paramètres suivants:
• -Dans les cas suivants, la dose d'Halaven devrait être réduite à 1,1 mg/m2 : En cas de neutropénie de grade 4 pendant plus de 7 jours, neutropénie avec état fébrile ou infection, thrombopénie de grade 3 avec hémorragie ou nécessité d'une transfusion de sang complet ou de plaquettes et thrombopénie de grade 4. En cas de toxicité non hématologique de grade 3 ou 4 au cours du cycle précédent.
• -En cas de réapparition de ces effets indésirables malgré une réduction des doses à 1,1 mg/m2 on procédera éventuellement à une nouvelle réduction à 0,7 mg/m2. Si des toxicités de grade 3 à 4 surviennent malgré cette seconde réduction des doses, on évoquera l'arrêt du traitement avec Halaven.
• -Après une réduction de la dose, la dose d'Halaven ne doit pas être de nouveau augmentée.
• +Dans les cas suivants, la dose d'HALAVEN devrait être réduite à 1,1 mg/m2: En cas de neutropénie de grade 4 pendant plus de 7 jours, neutropénie avec état fébrile ou infection, thrombopénie de grade 3 avec hémorragie ou nécessité d'une transfusion de sang complet ou de plaquettes, thrombopénie de grade 4 et en cas de toxicité non hématologique de grade 3 ou 4 au cours du cycle précédent.
• +En cas de réapparition de ces effets indésirables malgré une réduction des doses à 1,1 mg/m2 on procédera éventuellement à une nouvelle réduction à 0,7 mg/m2. Si des toxicités de grade 3 à 4 surviennent malgré cette seconde réduction des doses, on évoquera l'arrêt du traitement avec HALAVEN.
• +Après une réduction de la dose, la dose d'HALAVEN ne doit pas être de nouveau augmentée.
• -La dose recommandée d'Halaven chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) est de 1,1 mg/m2 respectivement de 0,7 mg/m2 chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) administrée par voie intraveineuse pendant 2 à 5 minutes aux jours 1 et 8 d'un cycle de 21 jours (voir «Mises en garde et précautions»).
• +La dose recommandée d'HALAVEN chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) est de 1,1 mg/m2 respectivement de 0,7 mg/m2 chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) administrée par voie intraveineuse pendant 2 à 5 minutes aux jours 1 et 8 d'un cycle de 21 jours (voir «Mises en garde et précautions»).
• -L'exposition à l'eribuline peut être augmentée chez certains patients atteints d'une insuffisance rénale modérée jusqu'à sévère (clearance de créatinine <50 ml/min) et peut donc nécessiter une réduction de la dose. Précaution et une surveillance rigoureuse sont recommandées pour tous les patients atteints d'une insuffisance rénale.
• +L'exposition à l'éribuline peut être augmentée chez certains patients atteints d'une insuffisance rénale modérée jusqu'à sévère (clearance de créatinine <50 ml/min) et peut donc nécessiter une réduction de la dose. Précaution et une surveillance rigoureuse sont recommandées pour tous les patients atteints d'une insuffisance rénale.
• -Les effets indésirables n'ont pas été différents chez les patients âgés, il n'y a donc pas d'instruction spéciale pour la posologie.
• +Les effets indésirables n'ont pas été différents chez les patients âgés (>65 ans), il n'y a donc pas d'instruction spéciale pour la posologie.
• -La myélosuppression est dose-dépendante et se manifeste principalement par une neutropénie (voir «Effets indésirables»). Un contrôle de la formule sanguine complète doit être réalisé chez tous les patients, avant chaque dose d'Halaven. Le traitement par Halaven ne doit être instauré que chez des patients ayant un nombre absolu de neutrophiles ≥1,5× 109/l et un nombre de plaquettes >100× 109/l.
• -Une neutropénie fébrile est survenue chez <5% des patients atteints de cancer du sein traités par Halaven. Les patients présentant une neutropénie fébrile, une neutropénie sévère ou une thrombocytopénie doivent être traités selon les recommandations (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +La myélosuppression est dose-dépendante et se manifeste principalement par une neutropénie (voir «Effets indésirables»). Un contrôle de la formule sanguine complète doit être réalisé chez tous les patients, avant chaque dose d'HALAVEN. Le traitement par HALAVEN ne doit être instauré que chez des patients ayant un nombre absolu de neutrophiles ≥1,5× 109/l et un nombre de plaquettes >100× 109/l.
• +Une neutropénie fébrile est survenue chez <5% des patients traités par HALAVEN. Les patients présentant une neutropénie fébrile, une neutropénie sévère ou une thrombocytopénie doivent être traités selon les recommandations (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Le médecin doit surveiller la patiente traitée par le mésilate d'éribuline afin de déceler la survenue d'événements cardiaques.
• +Si un traitement est débuté chez des patients présentant une insuffisance cardiaque congestive, une bradycardie ou en cas de traitement simultané avec des médicaments dont on sait qu'ils allongent l'intervalle QT, une surveillance de l'ECG est recommandée. Il convient de corriger toute hypokaliémie ou hypomagnésémie avant le début du traitement par HALAVEN et ces électrolytes doivent ensuite être contrôlés régulièrement pendant le traitement. L'éribuline est déconseillée chez les patients présentant un syndrome du QT long congénital.
• -Une toxicité testiculaire a été observée chez le rat et le chien. En raison de la possibilité d'une stérilité irréversible à la suite du traitement d'Halaven, les patients de sexe masculin doivent bénéficier d'un conseil sur la conservation de sperme avant de se soumettre à une telle thérapie.
• +Une toxicité testiculaire a été observée chez le rat et le chien. En raison de la possibilité d'une stérilité irréversible à la suite du traitement d'HALAVEN, les patients de sexe masculin doivent bénéficier d'un conseil sur la conservation de sperme avant de se soumettre à une telle thérapie.
• -On ignore si Halaven passe dans le lait maternel. En raison des éventuels effets indésirables sur le nourrisson, l'allaitement est proscrit pendant le traitement par le mésilate d'éribuline.
• +On ignore si HALAVEN passe dans le lait maternel. En raison des éventuels effets indésirables sur le nourrisson, l'allaitement est proscrit pendant le traitement par le mésilate d'éribuline.
• -Halaven peut provoquer des effets indésirables, tels que de la fatigue et des vertiges. Il faut conseiller aux patients présentant une fatigue ou des vertiges de renoncer à la conduite et à l'utilisation de machines.
• +HALAVEN peut provoquer des effets indésirables, tels que de la fatigue et des vertiges. Il faut conseiller aux patients présentant une fatigue ou des vertiges de renoncer à la conduite et à l'utilisation de machines.
• -Les effets indésirables les plus nombreux sont une neutropénie et une neuropathie.
• -Une neutropénie a entraîné l'arrêt du traitement chez <1% des patients traités par Halaven.
• -Dans l'étude EMBRACE, un nombre de neutrophiles <0,5× 109/l persistant plus de 7 jours est survenu chez 13% des patients traités par l'éribuline.
• -La neuropathie périphérique (3.2%) a été l'effet indésirable le plus souvent responsable d'un arrêt du traitement par Halaven. La durée médiane jusqu'à l'apparition d'une neutropénie périphérique de grade 2 a été de 85 jours (après 4 cycles). Une neuropathie périphérique de grade 3 ou 4 est survenue chez 7% des patients atteints d'un cancer du sein traités par l'éribuline.
• -Chez les patients présentant une neuropathie périphérique préexistante de grade 1 ou 2, une neuropathie périphérique de grade 3 est survenue avec une fréquence de 14% au cours du traitement.
• -Les effets indésirables énumérés ci-dessous ont été observés dans cinq études de phase 2 et deux études de phase 3 chez 1'503 patients atteints de cancer du sein et ayant été traités par la dose recommandée d'Halaven.
• +Les effets indésirables les plus nombreux chez les patients qui ont reçu la dose recommandée d'HALAVEN dans les études de phase 2 et 3 portant sur le cancer du sein et le sarcome des tissus mous sont une neutropénie et une neuropathie.
• +Une neutropénie a été rapportée chez 53.6% de tous les patients traités par HALAVEN dans ces études et a entraîné l'arrêt du traitement chez <1% des patients.
• +La neuropathie périphérique a été l'un des effets indésirables le plus souvent responsable d'un arrêt du traitement par HALAVEN (jusqu'à 3.4% des patients traités par HALAVEN). Une neuropathie périphérique de grade 3 ou 4 est survenue chez jusqu'à 7.5% des patients.
• +Les effets indésirables énumérés ci-dessous ont été observés dans des études de phase 2 et de phase 3 chez 1963 patients atteints de cancer du sein et de sarcome des tissus mous et ayant été traités par la dose recommandée d'HALAVEN.
• -Fréquents: infection urinaire, pneumonie, candidose (y compris candidose orale), herpès buccal, infection des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngite, rhinite.
• -Occasionnels: zona, septicémie, septicémie neutropénique.
• +Fréquents: infection urinaire, pneumonie, candidose orale, herpès buccal, infection des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngite, rhinite, zona.
• +Occasionnels: septicémie, septicémie neutropénique.
• -Très fréquents: neutropénie (57.0%, G3/4: 49.7%), leucopénie (29.3%; G3/4: 17.2%), anémie (20.6%, G3/4: 2.0%).
• +Très fréquents: neutropénie (53.6%, G3/4: 46.0%), leucopénie (27.9%; G3/4: 16.9%), anémie (21.8%, G3/4: 3.0%).
• -Très fréquents: diminution de l'appétit (21.9%, G3/4: 0.7%).
• +Très fréquents: diminution de l'appétit (22.5%, G3: 0.7%).
• -Très fréquents: neuropathie périphérique (36.0%, G3/4: 7.6%), céphalées (17.2%, G3/4: 0.5%).
• +Très fréquents: neuropathie périphérique (35.9%, G3/4: 7.3%), céphalées (17.5%, G3/4: 0.7%).
• -Fréquents: vertiges.
• -Occasionnels: acouphène.
• +Fréquents: vertiges, acouphènes.
• -Fréquents: bouffée de chaleur.
• -Occasionnels: hypotension, hypertension, thrombose (y compris TVP), inflammation veineuse, embolie pulmonaire, vascularite.
• +Fréquents: bouffée de chaleur, embolie pulmonaire.
• +Occasionnels: thrombose (y compris TVP).
• -Très fréquents: dyspnée (13.9%, G3/4: 3.1%), toux (13.6%, G3/4: 0.6%).
• +Très fréquents: dyspnée (15.2%, G3/4: 3.6%), toux (15%, G3: 0.5%).
• -Rare: pneumonie interstitielle.
• -Troubles gastrointestinaux
• -Très fréquents: nausées (33.8%, G3/4: 1.1%), constipation (19.6%, G3/4: 0.6%), diarrhée (17.9%, G3/4: 0.8%), vomissements (17.6%, G3/4: 0.9%).
• -Fréquents: stomatite, douleurs abdominales, sécheresse buccale, dyspepsie, reflux gastro-œsophagien, ulcérations buccales, tensions abdominales.
• -Rare: pancréatite.
• +Occasionnels: pneumonie interstitielle.
• +Troubles gastro-intestinaux
• +Très fréquents: nausées (35.7%, G3: 1.1%), constipation (22.3%, G3: 0.7%), diarrhée (18.7%, G3/4: 0.8%), vomissements (18.1%, G3/4: 1%), stomatite (11.1%, G3: 1.0%).
• +Fréquents: douleurs abdominales, sécheresse buccale, dyspepsie, reflux gastro-œsophagien, tensions abdominales.
• +Occasionnels: ulcérations buccales, pancréatite.
• -Très fréquents: alopécie (44.7%, G3/4: 0%).
• -Fréquents: éruption cutanée, prurit, onychopathie, transpiration nocturne, peau sèche, érythème, hyperhidrose.
• -Occasionnels: érythrodysesthésie palmoplantaire.
• -Rare: angiœdème, syndrome de Stevens-Johnson/syndrome de Lyell.
• +Très fréquents: alopécie (44.5%).
• +Fréquents: éruption cutanée, prurit, onychopathie, transpiration nocturne, peau sèche, érythème, hyperhidrose, érythrodysesthésie palmoplantaire.
• +Occasionnels: angiœdème, syndrome de Stevens-Johnson/syndrome de Lyell.
• -Très fréquents: arthralgies et myalgies (19.4%, G3/4: 1.1%), douleurs dorsales (13.0%, G3/4: 1.5%), douleurs des extrémités (10.0%, G3/4: 0.7%).
• +Très fréquents: arthralgies et myalgies (20.4%, G3/4: 1%), douleurs dorsales (12.8%, G3/4: 1.5%), douleurs des extrémités (10.0%, G3: 0.7%).
• -Très fréquents: fatigue/asthénie (47.9%, G3/G4: 7.8%), fièvre (20.4%, G3/4: 0.6%).
• +Très fréquents: fatigue/asthénie (53.2%, G3/4: 7.7%), fièvre (21.8%, G3/4: 0.7%).
• -Très fréquents: perte de poids (11.3%, G3/G4: 0.3%).
• +Très fréquents: perte de poids (11.4%, G3: 0.4%).
• -L'éribuline inhibe la phase de croissance des microtubules sans altérer la phase de raccourcissement et séquestre la tubuline dans des agrégats non productifs. L'éribuline agit selon un mécanisme antimitotique basé sur la tubuline, lequel entraîne un blocage du cycle cellulaire dans la phase G2/M, une désorganisation du fuseau mitotique et une apoptose cellulaire.
• +L'éribuline inhibe la phase de croissance des microtubules sans altérer la phase de raccourcissement et séquestre la tubuline dans des agrégats non productifs. L'éribuline agit selon un mécanisme antimitotique basé sur la tubuline, lequel entraîne un blocage du cycle cellulaire dans la phase G2/M, une désorganisation du fuseau mitotique et une apoptose cellulaire après blocage de la mitose.
• +Par ailleurs, in vitro, le traitement à l'éribuline a provoqué, sur des lignées de cellules tumorales mammaires humaines, des modifications de la morphologie et de l'expression génique ainsi qu'une réduction de la migration et de l'invasion. Sur des modèles de xénogreffes du cancer du sein humain chez la souris, le traitement à l'éribuline a été associé à une augmentation de la perfusion vasculaire et de la perméabilité du noyau tumoral. Cela a provoqué une baisse de l'hypoxie tumorale. Des modifications de l'expression génique, associées à une modification du phénotype, ont également été observées lors des biopsies des tumeurs de ces modèles de xénogreffes.
• -L'efficacité d'Halaven dans le cancer du sein a principalement été établie dans deux études comparatives randomisées de phase 3.
• +Cancer du sein
• +L'efficacité d'HALAVEN dans le cancer du sein a principalement été établie dans deux études comparatives randomisées de phase 3. Dans les études, sur 1559 patientes atteintes d'un cancer du sein traitées par HALAVEN, 283 patientes (18.2%) avaient ≥65 ans.
• -16,1% avaient un statut HER2 positif, 74,2% un statut HER2 négatif et 9,7% un statut HER2 inconnu; 18,9% présentaient une tumeur triple négative.
• -Les patientes ont été attribuées par randomisation selon un rapport 2:1 soit au traitement par Halaven (1,4 mg/m2 aux jours 1 et 8 d'un cycle de 21 jours, administrés par voie intraveineuse pendant 2 à 5 minutes) soit au traitement de choix du médecin (Treatment of Physician's Choice, TPC), défini comme une chimiothérapie en monothérapie, un traitement hormonal, un traitement biologique homologué pour le traitement du cancer, un traitement palliatif ou une radiothérapie selon la pratique locale. Le bras TPC a comporté 97% de chimiothérapie (26% de vinorelbine, 18% de gemcitabine, 18% de capécitabine, 16% de taxane, 9% d'anthracycline, 10% d'autres chimiothérapies) et 3% d'hormonothérapie.
• -Les patientes avaient été traitées en moyenne par 3-4 traitements antérieurs, 99% d'entre elles avaient reçu des anthracyclines et des taxanes, et 73.4% avaient reçu de la capécitabine.
• -Le critère d'évaluation primaire de l'étude a été satisfait, à savoir une amélioration significative de la survie globale dans le groupe éribuline par rapport au groupe TPC après la survenue de 55% des évènements (p=0.04). Dans l'analyse réalisée après la survenue de 77% des événements, la survie médiane s'est améliorée dans le groupe éribuline (médiane 13,2 mois) par rapport à celle dans le groupe TPC (médiane:10,5 mois) de 2,7 mois (HR 0,805, IC à 95%: 0,667, 0,958, p=0,014).
• -La survie médiane sans progression, a été de 113 jours dans le groupe éribuline contre 68 jours dans le groupe TPC; cette différence n'était pas significative (HR 0,865, IC à 95%: 0,714, 1,048, p=0,137).
• -Le taux de réponse objective, observé chez les patientes attribuées au traitement par éribuline a été de 12,2% (IC à 95%: 9,4%, 15,5%), dans le groupe TPC de 4.7% (IC à 95%: 2,3%, 8,4%) et la durée médiane de la réponse à l'éribuline de 4,2 mois.
• -La deuxième étude de phase 3 (301) portant sur les lignes de traitement antérieurs du cancer du sein métastatique était une étude randomisée ouverte menée chez 1'102 patientes atteintes de cancer du sein récidivant localement ou métastatique. L'étude comparait l'efficacité de Halaven en monothérapie à la capécitabine en monothérapie avec comme co-critères principaux de jugement la survie globale (SG) et la survie sans progression. Les patientes avaient été prétraitées par trois chimiothérapies dont une à l'anthracycline et une au taxane, et au maximum deux au stade avancé. Pour traiter le cancer du sein métastatique, 20,0% n'avaient pas eu de chimiothérapie préalable, 52,0% avaient eu une chimiothérapie et 27,2% deux chimiothérapies. Le statut HER2 était positif chez 15,3%, négatif chez 68,5% et inconnu chez 16,2%. 25,8% présentaient une tumeur triple négative. Les patientes étaient randomisées selon un rapport 1:1 pour être traitées soit par Halaven (1,4 mg/m2 les jours 1 et 8 d'un cycle de 21 jours) soit par la capécitabine (2,5 g/m2/par jour les jours 1 et 14 d'un cycle de 21 jours).
• -Globalement, la survie médiane dans le groupe Halaven était de 15,9 mois par rapport à 14,5 mois dans le groupe capécitabine (HR 0,879; [IC 95%: 0,770, 1,003; p=0,056]).
• -La survie sans progression médiane sous contrôle indépendant était comparable dans les deux groupes, elle était de 4,1 mois dans le groupe Halaven et de 4,2 mois dans le groupe capécitabine (HR 1,08; [CI 95%: 0,932, 1,250]). Le taux de réponse objectif, déterminé sous contrôle indépendant, était également comparable dans les deux groupes, soit de 11,0% dans le groupe Halaven (IC 95%: 8,5, 13,9) et de 11,5% dans le groupe capécitabine (IC 95%: 8,9, 14,5).
• -Une analyse de sous-groupes effectuée chez 755 patientes atteintes d'un cancer du sein HR2 négatif et 284 patientes présentant un cancer du sein triple négatif a mis en évidence un avantage en termes de survie pour les patientes du groupe Halaven par rapport à celles du groupe capécitabine (tumeurs HER2 négatives: SG médiane de 15,9 mois vs 13,5 mois, HR 0,838 (IC 95%: 0,715, 0,983) valeur nominale de p=0,03; tumeurs triple négatives: SG médiane 14,4 mois vs 9,4 mois, HR 0,70 (IC 95%: 0,545, 0,906), valeur nominale de p=0,006).
• +16.1% avaient un statut HER2 positif, 74.2% un statut HER2 négatif et 9.7% un statut HER2 inconnu; 18.9% présentaient une tumeur triple négative.
• +Les patientes ont été attribuées par randomisation selon un rapport 2:1 soit au traitement par HALAVEN (1,4 mg/m2 aux jours 1 et 8 d'un cycle de 21 jours, administrés par voie intraveineuse pendant 2 à 5 minutes) soit au traitement de choix du médecin (Treatment of Physician's Choice, TPC), défini comme une chimiothérapie en monothérapie, un traitement hormonal, un traitement biologique homologué pour le traitement du cancer, un traitement palliatif ou une radiothérapie selon la pratique locale. Le bras TPC a comporté 97% de chimiothérapie (26% de vinorelbine, 18% de gemcitabine, 18% de capécitabine, 16% de taxane, 9% d'anthracycline, 10% d'autres chimiothérapies) et 3% d'hormonothérapie.
• +Les patientes avaient été traitées en moyenne par 3-4 traitements antérieurs, 99% d'entre elles avaient reçu des anthracyclines et des taxanes, et 73,4% avaient reçu de la capécitabine.
• +Le critère d'évaluation primaire de l'étude a été satisfait, à savoir une amélioration significative de la survie globale dans le groupe éribuline par rapport au groupe TPC après la survenue de 55% des évènements (p=0,04). Dans l'analyse réalisée après la survenue de 77% des événements, la survie médiane s'est améliorée dans le groupe éribuline (médiane 13,2 mois) par rapport à celle dans le groupe TPC (médiane:10,5 mois) de 2,7 mois (HR 0.805, IC à 95%: 0.667, 0.958, p=0,014).
• +La survie médiane sans progression, a été de 113 jours dans le groupe éribuline contre 68 jours dans le groupe TPC; cette différence n'était pas significative (HR 0.865, IC à 95%: 0.714, 1.048, p=0,137).
• +Le taux de réponse objective, observé chez les patientes attribuées au traitement par éribuline a été de 12,2% (IC à 95%: 9.4%, 15.5%), dans le groupe TPC de 4,7% (IC à 95%: 2.3%, 8.4%) et la durée médiane de la réponse à l'éribuline de 4,2 mois.
• +La deuxième étude de phase 3 (301) portant sur les lignes de traitement antérieurs du cancer du sein métastatique était une étude randomisée ouverte menée chez 1 102 patientes atteintes de cancer du sein récidivant localement ou métastatique. L'étude comparait l'efficacité de HALAVEN n monothérapie à la capécitabine en monothérapie avec comme co-critères principaux de jugement la survie globale (SG) et la survie sans progression. Les patientes avaient été prétraitées par trois chimiothérapies dont une à l'anthracycline et une au taxane, et au maximum deux au stade avancé. Pour traiter le cancer du sein métastatique, 20,0% n'avaient pas eu de chimiothérapie préalable, 52,0% avaient eu une chimiothérapie et 27,2% deux chimiothérapies. Le statut HER2 était positif chez 15,3%, négatif chez 68,5% et inconnu chez 16,2%. 25,8% présentaient une tumeur triple négative. Les patientes étaient randomisées selon un rapport 1:1 pour être traitées soit par HALAVEN (1,4 mg/m2 les jours 1 et 8 d'un cycle de 21 jours) soit par la capécitabine (2,5 g/m2/par jour les jours 1 et 14 d'un cycle de 21 jours).
• +Globalement, la survie médiane dans le groupe HALAVEN était de 15,9 mois par rapport à 14,5 mois dans le groupe capécitabine (HR 0.879; IC 95%: 0.770, 1.003; p=0,056).
• +La survie sans progression médiane sous contrôle indépendant était comparable dans les deux groupes, elle était de 4,1 mois dans le groupe HALAVEN et de 4,2 mois dans le groupe capécitabine (HR 1,08; CI 95%: 0.932, 1.250). Le taux de réponse objectif, déterminé sous contrôle indépendant, était également comparable dans les deux groupes, soit de 11,0% dans le groupe HALAVEN (IC 95%: 8.5, 13.9) et de 11,5% dans le groupe capécitabine (IC 95%: 8.9, 14.5).
• +Une analyse de sous-groupes effectuée chez 755 patientes atteintes d'un cancer du sein HR2 négatif et 284 patientes présentant un cancer du sein triple négatif a mis en évidence un avantage en termes de survie pour les patientes du groupe HALAVEN par rapport à celles du groupe capécitabine (tumeurs HER2 négatives: SG médiane de 15,9 mois vs 13,5 mois, HR 0,838 (IC 95%: 0.715, 0.983) valeur nominale de p=0,03; tumeurs triple négatives: SG médiane 14,4 mois vs 9,4 mois, HR 0.70 (IC 95%: 0.545, 0.906), valeur nominale de p=0,006).
• +Liposarcome
• +Dans l'étude de phase 3, 452 patients présentant un sarcome des tissus mous au stade avancé, inopérable et/ ou métastasé de l'un des deux sous-types léiomyosarcome ou liposarcome, ont été inclus. Les patients avaient reçu auparavant au moins deux chimiothérapies, dont une anthracycline (sauf en cas de contre-indication).
• +Les patients devaient présenter une progression dans les 6 mois suivant la dernière chimiothérapie. Ils ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour être traités soit par HALAVEN (1,4 mg/m² les jours 1 et 8 d'un cycle de 21 jours), soit par dacarbazine (850 mg/m², 1000 mg/m² ou 1200 mg/m² tous les 21 jours, dans ce cas, la dose était déterminée par le médecin investigateur avant la randomisation).
• +Dans l'étude 309, la survie globale (SG) dans le groupe traité par HALAVEN était statistiquement sensiblement meilleure que dans le groupe témoin. La durée médiane de survie globale était supérieure de 2 mois dans le groupe HALAVEN (13.5 mois pour le groupe traité par HALAVEN contre 11.5 mois pour le groupe traité par dacarbazine), avec un hazard ratio de 0.768 (IC 95%: 0.618, 0.954) et une valeur p statistiquement significative de 0.0169. La durée médiane d'exposition était de 10 semaines pour l'éribuline et 12, 8.5 et 6.2 semaines pour la dose initiale prévue de 850 mg/m², 1000 mg/m² ou 1200 mg/m² de dacarbazine.
• +La durée médiane de SG dans le sous-groupe liposarcome (n=143) s'est élevée à 15.6 mois pour le groupe traité par HALAVEN contre 8.4 mois dans le groupe traité par dacarbazine (HR 0.511; IC 95%: 0.346, 0.753). Dans le sous-groupe léiomyosarcome, la durée de SG médiane était de 12.7 mois pour le groupe traité par HALAVEN contre 13 mois pour le groupe traité par dacarbazine (HR 0.927; IC 95%: 0.714, 1.203).
• +Dans le sous-groupe liposarcome, la durée médiane de survie sans progression était de 2.9 mois pour le groupe traité par HALAVEN contre 1.7 mois pour le groupe traité par dacarbazine (HR 0.521; IC 95%; 0.346, 0.784). Dans le sous-groupe léiomyosarcome, la durée médiane de survie sans progression était de 2.2 mois pour le groupe traité par HALAVEN contre 2.6 mois pour le groupe traité par dacarbazine (HR 1.072; IC 95%: 0.835, 1.375). L'effet thérapeutique d'HALAVEN était limité aux patients présentant un liposarcome, sur la base de l'analyse de la SG des sous-groupes préalablement projetée. Il n'y a eu aucune différence en ce qui concerne l'efficacité entre l'éribuline et la dacarbazine chez les patients présentant un léiomyosarcome à un stade avancé ou métastasé.
• -La solution injectable Halaven ne doit pas être diluée dans une solution pour perfusion de glucose à 5%.
• +La solution injectable HALAVEN ne doit pas être diluée dans une solution pour perfusion de glucose à 5%.
• -La solution injectable Halaven ne contient pas d'agent conservateur.
• +La solution injectable HALAVEN ne contient pas d'agent conservateur.
• -La stabilité chimique et physique de la solution d'Halaven diluée dans une solution de chlorure de sodium à 0.9% (0.02 mg/ml à 0.2 mg/ml) a été démontrée pendant 24 heures à 2-8 °C dans des seringues ou dans des poches à perfusion i.v. en polyoléfine.
• -D'un point de vue microbiologique, Halaven doit être utilisé immédiatement après ouverture. Si cela n'est pas possible, les délais d'utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures à 2-8 °C, sauf si le prélèvement du contenu du flacon et la dilution ont été faits dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.
• +La stabilité chimique et physique de la solution d'HALAVEN diluée dans une solution de chlorure de sodium à 0.9% (0.02 mg/ml à 0.2 mg/ml) a été démontrée pendant 24 heures à 2-8 °C dans des seringues ou dans des poches à perfusion i.v. en polyoléfine.
• +D'un point de vue microbiologique, HALAVEN doit être utilisé immédiatement après ouverture. Si cela n'est pas possible, les délais d'utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures à 2-8 °C, sauf si le prélèvement du contenu du flacon et la dilution ont été faits dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.
• -Halaven est un médicament anticancéreux cytotoxique et, comme avec d'autres substances toxiques, la prudence est requise lors de sa manipulation. Le port de gants, de lunettes et de vêtements de protection est recommandé. En cas de contact de la solution avec la peau, celle-ci devra être lavée immédiatement et soigneusement à l'eau et au savon. En cas de contact avec les muqueuses, celles-ci devront être rincées abondamment à l'eau. Halaven ne doit être préparé et administré que par un personnel spécialement formé à la manipulation des agents cytotoxiques. Les femmes enceintes ne doivent pas manipuler Halaven.
• +HALAVEN est un médicament anticancéreux cytotoxique et, comme avec d'autres substances toxiques, la prudence est requise lors de sa manipulation. Le port de gants, de lunettes et de vêtements de protection est recommandé. En cas de contact de la solution avec la peau, celle-ci devra être lavée immédiatement et soigneusement à l'eau et au savon. En cas de contact avec les muqueuses, celles-ci devront être rincées abondamment à l'eau. HALAVEN ne doit être préparé et administré que par un personnel spécialement formé à la manipulation des agents cytotoxiques. Les femmes enceintes ne doivent pas manipuler HALAVEN.
• -Septembre 2016.
• +Décembre 2016.