• -amidon prégélatinisé, lactose monohydraté (58,76 mg), povidone, croscarmellose sodique (4,5 mg, contient 0,54 mg de sodium), dioxyde de titane, stéarate de magnésium.
• +amidon prégélatinisé, lactose monohydraté (58,76 mg), povidone, croscarmellose sodique (4,5 mg, contient 0,54 mg de sodium), dioxyde de titane (E171), stéarate de magnésium.
• -hypromellose, dioxyde de titane, macrogol 400, polysorbate 80
• +hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 400, polysorbate 80.
• -hypromellose, hydroxypropylcellulose, dioxyde de titane, macrogol 400
• +hypromellose, hydroxypropylcellulose, dioxyde de titane (E171), macrogol 400.
• -Traitement du zona (y compris ophtalmique)
• +Traitement du zona (y compris ophtalmique):
• -·Chez les patients immunocompétents, 500 mg de Valaciclovir-Mepha une fois par jour. Si les récidives sont très fréquentes (≥10/an), il convient de répartir la dose en deux prises journalières, de 250 mg (un demi Lactab à 500 mg) chacune. Afin de pouvoir constater d'éventuelles modifications de l'évolution de la maladie, il faut interrompre le traitement au bout de 12 mois au plus tard.
• +·Chez les patients immunocompétents, 500 mg de Valaciclovir-Mepha une fois par jour. Si les récidives sont très fréquentes (≥10 par an), il convient de répartir la dose en deux prises journalières, de 250 mg (un demi Lactab à 500 mg) chacune. Afin de pouvoir constater d'éventuelles modifications de l'évolution de la maladie, il faut interrompre le traitement au bout de 12 mois au plus tard.
• -Adultes et adolescents de plus de 12 ans: 2 g 4 fois par jour. Il convient d'instaurer le traitement aussi rapidement que possible après la transplantation et de réduire la dose en fonction de la clairance de la créatinine (voir «Posologies particulières»).
• +Adultes et adolescents de plus de 12 ans: 2 g 4 fois par jour. Il convient d'instaurer le traitement aussi rapidement que possible après la transplantation et de réduire la dose en fonction de la clairance de la créatinine (voir «Instructions posologiques particulières»).
• -Traitement du zona (zona ophtalmique inclus)
• +Traitement du zona (zona ophtalmique inclus):
• -30-49 ml/minute 1'000 mg 2 fois par jour
• -10-29 ml/minute 1'000 mg une fois par jour
• -<10 ml/minute 500 mg une fois par jour
• +30 à 49 ml/minute 1'000 mg 2 fois par jour
• +10 à 29 ml/minute 1'000 mg 1 fois par jour
• +<10 ml/minute 500 mg 1 fois par jour
• -<30 ml/minute 500 mg une fois par jour
• +<30 ml/minute 500 mg 1 fois par jour
• - Immunocompétent Immunodéprimé
• -≥30 ml/minute 500 mg une fois par jour (aucun ajustement nécessaire) 500 mg 2 fois par jour (aucun ajustement nécessaire)
• -<30 ml/minute 250 mg une fois par jour 500 mg une fois par jour
• + Immunocompétent Immunosupprimé
• +≥30 ml/minute 500 mg 1 fois par jour (aucun ajustement nécessaire) 500 mg 2 fois par jour (aucun ajustement nécessaire)
• +<30 ml/minute 250 mg 1 fois par jour 500 mg 1 fois par jour
• -Clairance de la créatinine Dose de Valaciclovir-Mepha
• -≥75 ml/min 2 g 4x/jour
• -50-74 ml/min 1,5 g 4x/jour
• -25-49 ml/min 1,5 g 3x/jour
• -10-24 ml/min 1,5 g 2x/jour
• -<10 ml/min ou patient sous dialyse 1,5 g 1x/jour
• +Clairance de la créatinine Posologie de Valaciclovir-Mepha
• +≥75 ml/minute 2 g 4 fois par jour
• +50 à 74 ml/minute 1,5 g 4 fois par jour
• +25 à 49 ml/minute 1,5 g 3 fois par jour
• +10 à 24 ml/minute 1,5 g 2 fois par jour
• +<10 ml/minute ou patient sous dialyse 1,5 g 1 fois par jour
• -Il convient que les patients traités par hémodialyse intermittente prennent Valaciclovir-Mepha après l'hémodialyse.
• +Chez les patients traités par hémodialyse, l'administration de Valaciclovir-Mepha doit avoir lieu après l'hémodialyse.
• -L'usage de Valaciclovir-Mepha est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité avérée au valaciclovir, à l'aciclovir ou aux excipients des formulations.
• +L'usage de Valaciclovir-Mepha est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité avérée au valaciclovir, à l'aciclovir ou à l'un des excipients selon la composition.
• -L'aciclovir est éliminé par voie rénale, la posologie de Valaciclovir-Mepha doit donc être réduite chez les patients insuffisants rénaux (cf. «Posologie/Mode d'emploi»). La probabilité de troubles de la fonction rénale est majorée chez les patients âgés, une réduction posologique peut donc s'avérer nécessaire dans ce groupe de patients. Aussi bien les insuffisants rénaux que les patients âgés sont exposés à un risque accru de troubles neurologiques; par conséquent, ils seront surveillés étroitement pour déceler les signes de ces effets indésirables. Dans les cas rapportés, les troubles étaient généralement réversibles après l'arrêt du traitement (cf. «Effets indésirables»).
• -Etat d'hydratation
• +L'aciclovir étant éliminé par voie rénale, la posologie de Valaciclovir-Mepha doit être réduite chez les patients insuffisants rénaux (cf. «Posologie/Mode d'emploi»). Étant donné que la probabilité de troubles de la fonction rénale est majorée chez les patients âgés, une réduction posologique peut s'avérer nécessaire chez ce groupe de patients. Aussi bien les insuffisants rénaux que les patients âgés sont exposés à un risque accru de troubles neurologiques; ces patients seront par conséquent surveillés étroitement quant aux signes de ces effets indésirables. Dans les cas rapportés, les troubles étaient généralement réversibles après l'arrêt du traitement (cf. «Effets indésirables»).
• +État d'hydratation
• -Administration de fortes doses en cas d'insuffisance hépatique et après transplantation hépatique
• -On ne dispose pas de données concernant l'administration de doses fortes de valaciclovir (4 g ou plus par jour) aux patients présentant des maladies hépatiques. La prudence est donc de rigueur lorsque Valaciclovir-Mepha est utilisé à forte dose chez ces patients. Aucune étude spécifique n'a été menée avec le valaciclovir chez des patients ayant subi une greffe du foie; toutefois, un traitement préventif par l'aciclovir à forte dose a permis de réduire la fréquence des infections et maladies à CMV.
• +Administration de fortes doses en cas d'insuffisance hépatique et après une greffe du foie
• +On ne dispose pas de données concernant l'administration de doses fortes de valaciclovir (4 g par jour ou supérieures) chez les patients présentant des maladies hépatiques. La prudence est donc de rigueur lorsque Valaciclovir-Mepha est utilisé à haute dose chez ces patients. Aucune étude spécifique n'a été menée avec le valaciclovir chez des patients ayant subi une greffe du foie; toutefois, un traitement préventif par l'aciclovir à haute dose a permis de réduire la fréquence des infections et maladies à CMV.
• +Réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS)
• +Un syndrome DRESS, pouvant engager le pronostic vital ou être d'issue fatale, a été rapporté en association avec un traitement par le valaciclovir. Au moment de la prescription, les patients doivent être informés des signes et symptômes et doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter en particulier d'éventuelles réactions cutanées. Si des signes et symptômes évoquant la présence d'un syndrome DRESS apparaissent, le traitement par le valaciclovir doit être interrompu immédiatement et un autre traitement doit être envisagé (le cas échéant). Si le patient a développé un syndrome DRESS lors de l'utilisation du valaciclovir, le traitement par le valaciclovir ne doit être repris à aucun moment chez ce patient.
• +
• -Aucune interaction cliniquement notable entre le valaciclovir et les diurétiques n'a été constatée à ce jour.
• -L'aciclovir est essentiellement éliminé dans les urines sous forme inchangée, par sécrétion tubulaire active. C'est pourquoi les substances administrées en même temps que Valaciclovir-Mepha et qui entrent en concurrence avec ce mécanisme peuvent provoquer une augmentation des taux plasmatiques d'aciclovir.
• -Par le biais de ce mécanisme, la cimétidine et le probénécide, administrés en même temps que 1 g de valaciclovir, provoquent une augmentation de l'aire sous la courbe des concentrations d'aciclovir en fonction du temps, par suite d'une réduction de la clairance rénale; un ajustement posologique n'est cependant pas nécessaire car la marge de sécurité thérapeutique de l'aciclovir est large.
• -Chez les patients recevant de fortes doses de Valaciclovir-Mepha (4 g ou plus par jour) pour la prévention de l'infection à CMV, la prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante d'autres médicaments éliminés selon la même voie que l'aciclovir, car les taux plasmatiques d'aciclovir et/ou des autres substances ou de leurs métabolites risquent d'être augmentés. Ainsi, on a observé une augmentation de l'ASC plasmatique de l'aciclovir et du métabolite inactif du mycophénolate mofétil, un immunosuppresseur utilisé chez les patients greffés, après administration concomitante des deux substances.
• -Il faut également être prudent lorsque des doses fortes de Valaciclovir-Mepha (4 g ou plus par jour) sont administrées en même temps que des substances qui modifient la physiologie rénale (par exemple ciclosporine, tacrolimus). Dans ces situations, il faut surveiller la fonction rénale.
• -On ne dispose encore d'aucune donnée sur d'éventuelles interactions avec d'autres substances.
• +Aucune interaction cliniquement significative entre le valaciclovir et les diurétiques n'a été constatée à ce jour.
• +L'aciclovir est essentiellement éliminé dans les urines sous forme inchangée, par sécrétion tubulaire active. C'est pourquoi les substances administrées en même temps que Valaciclovir-Mepha et entrant en concurrence avec ce mécanisme peuvent provoquer une augmentation des taux plasmatiques d'aciclovir.
• +Après l'administration de 1 g de valaciclovir, la cimétidine et le probénécide provoquent par le biais de ce mécanisme une augmentation de l'aire sous la courbe des concentrations d'aciclovir en fonction du temps, par suite d'une réduction de la clairance rénale; un ajustement posologique n'est cependant pas nécessaire car la marge de sécurité thérapeutique de l'aciclovir est large.
• +Chez les patients recevant des doses élevées de Valaciclovir-Mepha (de 4 g par jour ou supérieures) pour la prévention de l'infection à CMV, la prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante d'autres médicaments éliminés selon la même voie que l'aciclovir, car les taux plasmatiques d'aciclovir et/ou des autres substances ou de leurs métabolites risquent d'être augmentés. Ainsi, on a observé une augmentation de l'ASC plasmatique de l'aciclovir et du métabolite inactif du mycophénolate mofétil (un immunosuppresseur utilisé chez les patients greffés) après administration concomitante des deux substances.
• +Il faut également être prudent lorsque des doses élevées de Valaciclovir-Mepha (de 4 g par jour ou supérieures) sont administrées en même temps que des substances modifiant la physiologie rénale (par exemple ciclosporine, tacrolimus). Dans ces situations, il faut surveiller la fonction rénale.
• +On ne dispose pas encore de données sur d'éventuelles interactions avec d'autres substances.
• -L'aciclovir passe dans le lait maternel. Après administration orale d'une dose de 500 mg de valaciclovir, les concentrations maximales (Cmax) d'aciclovir décelées dans le lait maternel étaient de 0,5 à 2,3 fois les concentrations sériques d'aciclovir correspondantes enregistrées chez la mère. La concentration moyenne d'aciclovir dans le lait maternel était de 2,24 µg/ml (9,95 µM). Le rapport entre l'exposition (ASC) à l'aciclovir via le lait maternel et la concentration dans le sérum de la mère se situait entre 1,4 et 2,6. Une dose de valaciclovir de 500 mg prise deux fois par jour par la mère exposerait le nourrisson allaité à une dose orale quotidienne d'environ 0,61 mg/kg. Par contre, l'aciclovir est utilisé par voie intraveineuse à raison de 30 mg/kg de poids corporel par jour chez le nouveau-né pour le traitement de l'herpès. La demi-vie d'élimination de l'aciclovir dans le lait maternel était similaire à celle notée dans le sérum.
• +L'aciclovir passe dans le lait maternel. Après administration orale d'une dose de 500 mg de valaciclovir, les concentrations maximales (Cmax) d'aciclovir décelées dans le lait maternel étaient de 0,5 à 2,3 fois les concentrations sériques d'aciclovir correspondantes enregistrées chez la mère. La concentration moyenne d'aciclovir dans le lait maternel était de 2,24 µg/ml (9,95 µM). Le rapport entre l'exposition (ASC) à l'aciclovir via le lait maternel et la concentration dans le sérum de la mère se situait entre 1,4 et 2,6. Une dose de valaciclovir de 500 mg prise deux fois par jour par la mère exposerait le nourrisson allaité à une dose orale quotidienne d'environ 0,61 mg/kg. En revanche, l'aciclovir est utilisé par voie intraveineuse à raison de 30 mg/kg de poids corporel par jour chez le nouveau-né pour le traitement de l'herpès. La demi-vie d'élimination de l'aciclovir dans le lait maternel était similaire à celle notée dans le sérum.
• -On n'a pas mené d'études pour évaluer spécifiquement l'influence de Valaciclovir-Mepha sur l'aptitude à la conduite automobile ou à l'utilisation de machines. Néanmoins, compte tenu des effets indésirables (voir «Effets indésirables»), la prudence est de rigueur.
• +Aucune étude n'a été menée pour évaluer spécifiquement l'influence de Valaciclovir-Mepha sur l'aptitude à la conduite automobile ou à l'utilisation de machines. Néanmoins, compte tenu des effets indésirables (voir «Effets indésirables»), la prudence est de rigueur.
• -Les effets indésirables observés ont été classés comme suit, en fonction de leur fréquence: Très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), occasionnel (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10'000, <1/1000), très rare (<1/10'000).
• +Les effets indésirables observés ont été classés comme suit, en fonction de leur fréquence: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000), très rares (<1/10 000).
• -Fréquent: Céphalées.
• +Fréquents: céphalée.
• -Fréquent: Nausées.
• -Effets indésirables après commercialisation
• +Fréquents: nausées.
• +Données recueillies après la mise sur le marché
• -Très rare: Leucopénie, thrombopénie.
• +Très rares: leucopénie, thrombopénie.
• -Très rare: Anaphylaxie.
• +Très rares: anaphylaxie.
• -Rare: Vertiges, confusion mentale, hallucinations, limitations de l'état de conscience.
• -Très rare: Agitation, tremblement, paresthésies, sensation d'insensibilité, ataxie, troubles du langage, symptômes psychotiques, convulsions, encéphalopathie, coma.
• -Les événements indésirables susmentionnés sont réversibles et ont généralement été observés chez des patients présentant une insuffisance rénale ou d'autres facteurs prédisposants (cf. «Mises en garde et précautions»). Les réactions neurologiques ont été plus fréquentes chez les patients recevant de fortes doses de valaciclovir (8 g par jour) en vue de la prévention d'une infection à CMV après une transplantation que chez les patients traités par des doses plus faibles.
• +Rares: vertiges, confusion mentale, hallucinations, limitation de l'état de conscience.
• +Très rares: agitation, tremblement, paresthésies, engourdissement, ataxie, troubles du langage, symptômes psychotiques, convulsions, encéphalopathie, coma.
• +Les événements indésirables susmentionnés sont réversibles et ont généralement été observés chez des patients présentant une insuffisance rénale ou d'autres facteurs prédisposants (cf. «Mises en garde et précautions»). Les réactions neurologiques ont été plus fréquentes chez les patients recevant de hautes doses de valaciclovir (8 g par jour) en prévention d'une infection à CMV après une greffe que chez les patients traités par des doses plus faibles.
• -Très rare: Troubles visuels divers tels que vision floue.
• +Très rares: troubles visuels divers tels que vision floue.
• -Occasionnel: Dyspnée.
• +Occasionnels: dyspnée.
• -Rare: troubles abdominaux, vomissements, diarrhée.
• -Affections hépato-biliaires
• -Très rare: Augmentation réversible du taux des enzymes hépatiques.
• -Occasionnellement, ces phénomènes ont été décrits comme une hépatite.
• +Rares: troubles abdominaux, vomissements, diarrhée.
• +Affections hépatobiliaires
• +Très rares: augmentation réversible du taux des enzymes hépatiques.
• +Ces phénomènes ont parfois été décrits comme une hépatite.
• -Occasionnel: Exanthème, y compris photosensibilité.
• -Rare: Prurit.
• -Très rare: Urticaire, oedème de Quincke.
• +Occasionnels: exanthème, y compris photosensibilité.
• +Rares: prurit.
• +Très rares: urticaire, angio-œdème.
• +Fréquence inconnue: réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS).
• -Rare: Troubles de la fonction rénale.
• -Très rare: Défaillance rénale aiguë, douleurs rénales.
• -Les douleurs rénales peuvent être associées à une défaillance rénale.
• -Dans les études cliniques portant sur des patients gravement immunodéprimés (essentiellement patients au stade évolué de l'infection par le VIH) traités pendant longtemps par de fortes doses de valaciclovir (8 g par jour), on a signalé des cas d'insuffisance rénale, d'anémie hémolytique micro-angiopathique et de thrombopénie (dans quelques cas, ces anomalies coexistaient). Ces phénomènes ont également été observés chez des patients se trouvant dans la même situation pathologique mais non traités par le valaciclovir.
• +Rares: troubles de la fonction rénale.
• +Très rares: insuffisance rénale aiguë, douleurs rénales.
• +Les douleurs rénales peuvent être associées à une insuffisance rénale.
• +Dans les études cliniques portant sur des patients gravement immunodéprimés (essentiellement patients au stade évolué de l'infection par le VIH) traités pendant longtemps par de hautes doses de valaciclovir (8 g par jour), on a signalé des cas d'insuffisance rénale, d'anémie hémolytique micro-angiopathique et de thrombopénie (dans quelques cas, ces anomalies coexistaient). Ces phénomènes ont également été observés chez des patients se trouvant dans la même situation pathologique mais non traités par le valaciclovir.
• -Après un surdosage en valaciclovir, on a décrit des cas d'insuffisance rénale aiguë et des symptômes neurologiques, y compris hallucinations, confusion mentale, obnubilation, coma et agitation. Des nausées et des vomissements sont également possibles. Dans beaucoup des cas signalés, il s'agissait de patients souffrant d'insuffisance rénale ou de patients âgés, soumis à un surdosage répété en valaciclovir, faute d'une réduction adéquate de la posologie (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Il faut donc prendre des mesures adaptées afin d'éviter tout surdosage accidentel.
• +Après un surdosage en valaciclovir, on a décrit des cas d'insuffisance rénale aiguë et de symptômes neurologiques, y compris hallucinations, confusion mentale, obnubilation, coma et agitation. Des nausées et des vomissements sont également possibles. Dans beaucoup des cas signalés, il s'agissait de patients souffrant d'insuffisance rénale ou de patients âgés, soumis à un surdosage répété en valaciclovir, faute d'une réduction adéquate de la posologie (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Il faut donc prendre des mesures adaptées afin d'éviter tout surdosage accidentel.
• -Il faut surveiller les patients pour dépister tout signe de toxicité. L'hémodialyse accélère fortement l'élimination de l'aciclovir à partir du sang et peut donc être utilisée à titre thérapeutique en cas de surdosage symptomatique.
• +Il faut surveiller les patients pour dépister tout signe de toxicité. L'hémodialyse accélère significativement l'élimination de l'aciclovir à partir du sang et peut donc être utilisée à titre thérapeutique en cas de surdosage causant des symptômes.
• -Le valaciclovir est l'ester de la L-valine et de l'aciclovir, analogue de nucléoside purique (guaninique).
• -Chez l'homme, le valaciclovir est rapidement et presque entièrement transformé en aciclovir et valine, probablement sous l'effet de l'enzyme valaciclovir-hydrolase. L'aciclovir est un inhibiteur spécifique des virus herpétiques qui agit in vitro sur les virus Herpes simplex (HSV) de types I et II, le virus varicelle-zona (VZV), le cytomégalovirus (CMV), le virus d'Epstein-Barr (EBV) et l'herpès virus humain 6 (HHV-6).
• +Le valaciclovir est l'ester de la L-valine de l'aciclovir, un analogue de nucléoside purique (guaninique).
• +Chez l'homme, le valaciclovir est rapidement et presque entièrement transformé en aciclovir et valine, probablement sous l'effet de l'enzyme valaciclovir-hydrolase. L'aciclovir est un inhibiteur spécifique des virus herpétiques qui agit in vitro sur les virus Herpès simplex (HSV) de types I et II, le virus varicelle-zona (VZV), le cytomégalovirus (CMV), le virus d'Epstein-Barr (EBV) et l'herpès virus humain 6 (HHV-6).
• -Des tests approfondis pratiqués sur des isolats cliniques de HSV et de VZV provenant de patients recevant de l'aciclovir à titre thérapeutique ou préventif, ont démontré que les virus présentant une sensibilité réduite à l'aciclovir étaient extrêmement rares chez les patients immunocompétents et qu'ils survenaient occasionnellement en cas d'immunosuppression sévère, par exemple après transplantation d'organe ou de moelle osseuse, chez les patients recevant une chimiothérapie motivée par des affections malignes et chez les patients infectés par le VIH. La résistance est habituellement imputable à un phénotype à thymidine-kinase déficiente, en rapport avec une sélection très défavorable chez l'hôte.
• +Des tests approfondis pratiqués sur des isolats cliniques de HSV et de VZV provenant de patients recevant de l'aciclovir à titre thérapeutique ou préventif ont démontré que les virus présentant une sensibilité réduite à l'aciclovir étaient extrêmement rares chez les patients immunocompétents et qu'ils survenaient occasionnellement en cas d'immunosuppression sévère (par exemple à la suite d'une greffe d'organe ou de moelle osseuse) chez les patients recevant une chimiothérapie contre un cancer et les patients infectés par le VIH. La résistance est habituellement imputable à un phénotype à thymidinekinase déficiente, en rapport avec une sélection très défavorable chez l'hôte.
• -Non pertinent.
• +Sans objet.
• -Utilisé pour le traitement prophylactique de l'infection à CMV, le valaciclovir réduit les réactions aiguës de rejet et les infections opportunistes de même que d'autres infections à virus herpétiques en situation à haut risque, c'est-à-dire quand le donneur est séropositif pour le CMV et le receveur séronégatif (D+R-).
• -Dans toutes les études dont le principal critère d'évaluation était la maladie à cytomégalovirus (CMV), le valaciclovir a prévenu cette maladie de façon statistiquement significative. Chez les patients ayant reçu une transplantation rénale et exposés à un risque élevé d'infection à CMV (D+R-), on a constaté une réduction de 78% du risque d'infection (risque relatif): pendant les six mois d'étude, 16% des patients traités par le valaciclovir ont développé une maladie à CMV, contre 45% des patients (D+R-) sous placebo (p <0,001). Chez des patients ayant subi une transplantation rénale et encourant un risque modéré de maladie à CMV (D+R+), une diminution de 82% de ce risque a été observée (risque relatif): pendant les 6 mois d'étude, 1% des patients traités par le valaciclovir ont été atteints, contre 6% des patients (D+R+) sous placebo (p= 0,03). Une réduction significative de la fréquence des réactions aiguës de rejet, constatées cliniquement (p= 0,004) et confirmées par la biopsie (p= 0,001), n'a été observée que dans le groupe D+R-; dans la configuration D+R+, la réduction des réactions aiguës de rejet n'était pas significative. Une étude portant sur un faible effectif de patients ayant subi une transplantation cardiaque (n= 27) a montré une réduction de 81% du risque de maladie à CMV (critère secondaire) (risque relatif): 8% des patients traités par le valaciclovir ont été atteints d'une maladie à CMV, contre 33% de ceux recevant de l'aciclovir (0,8 g/jour) (p= 0,09).
• +Utilisé en prévention de l'infection à CMV, le valaciclovir réduit les réactions aiguës de rejet et les infections opportunistes de même que d'autres infections à virus herpétiques en situation à haut risque, c'est-à-dire quand le donneur est séropositif pour le CMV et le receveur séronégatif (D+R-).
• +Dans toutes les études dont le principal critère d'évaluation était la maladie à cytomégalovirus (CMV), le valaciclovir a prévenu cette maladie de façon statistiquement significative. Chez des patients à la suite d'une greffe du rein qui étaient exposés à un risque élevé d'infection à CMV (D+R-), on a constaté une réduction de 78% du risque d'infection (risque relatif): pendant les 6 mois d'étude, 16% des patients traités par le valaciclovir ont développé une maladie à CMV, contre 45% des patients (D+R-) sous placebo (p <0,001). Chez des patients ayant subi une greffe du rein exposés à un risque modéré de maladie à CMV (D+R+), une diminution de 82% de ce risque a été observée (risque relatif): pendant les 6 mois d'étude, 1% des patients traités par le valaciclovir ont été atteints, contre 6% des patients (D+R+) sous placebo (p= 0,03). Une réduction significative de la fréquence des réactions aiguës de rejet, constatées cliniquement (p= 0,004) et confirmées par la biopsie (p= 0,001), n'a été observée que dans le groupe D+R-, tandis que la réduction des réactions aiguës de rejet n'était pas significative dans la configuration D+R+. Une étude portant sur un faible effectif de patients ayant subi une transplantation cardiaque (n= 27) a montré une réduction de 81% du risque de maladie à CMV (critère secondaire) (risque relatif): 8% des patients traités par le valaciclovir ont été atteints d'une maladie à CMV, contre 33% de ceux recevant de l'aciclovir (0,8 g/jour) (p= 0,09).
• -Bien absorbé après administration orale, le valaciclovir est rapidement et presque intégralement transformé en aciclovir et valine.
• +Bien résorbé après administration orale, le valaciclovir est rapidement et presque intégralement transformé en aciclovir et valine.
• -Chez des sujets sains à fonction rénale normale qui avaient pris des doses uniques de 250 à 2000 mg de valaciclovir, les pics plasmatiques moyens d'aciclovir ont été de 10 à 37 µM (2,2 à 8,3 µg/ml); ces pics ont été enregistrés en moyenne 1 à 2 heures après la prise. La concentration plasmatique maximale de valaciclovir ne représente que 4% (0,93 µM) de celle d'aciclovir et est atteinte 30 à 100 minutes après l'administration. Trois heures après la prise, la concentration se situe au seuil de détection ou en dessous. Les profils pharmacocinétiques du valaciclovir et de l'aciclovir sont similaires après administration unique ou répétée.
• +Chez des sujets sains à fonction rénale normale qui avaient pris des doses uniques de 250 à 2000 mg de valaciclovir, les pics plasmatiques moyens d'aciclovir ont été de 10 à 37 µM (2,2 à 8,3 µg/ml); ces pics ont été enregistrés en moyenne 1 à 2 heures après la prise. La concentration plasmatique maximale de valaciclovir ne représente que 4% (0,93 µM) de celle d'aciclovir et est atteinte 30 à 100 minutes après l'administration. 3 heures après la prise, la concentration se situe au seuil de quantification ou en dessous. Les profils pharmacocinétiques du valaciclovir et de l'aciclovir sont similaires après administration unique ou répétée.
• -Après administration orale, le valaciclovir est transformé en aciclovir et en L-valine dans le cadre du métabolisme intestinal et/ou du premier passage hépatique. L'aciclovir est en faible mesure transformé par l'alcool déshydrogénase et l'aldéhyde déshydrogénase en 9-(carboxyméthoxy)méthylguanine (CMMG), et par l'aldéhyde oxydase en 8-hydroxy-aciclovir (8-OH-ACV). L'aciclovir contribue en proportion de 88% à l'exposition plasmatique totale, tandis que la CMMG à contribue à 11% et le 8-OH-ACV à 1%. Ni le valaciclovir ni l'aciclovir n'est dégradé par les enzymes du cytochrome P450.
• +Après administration orale, le valaciclovir est transformé en aciclovir et en L-valine dans le cadre du métabolisme intestinal et/ou du premier passage hépatique. L'aciclovir est en faible mesure transformé par l'alcool déshydrogénase et l'aldéhyde déshydrogénase en 9-(carboxyméthoxy)méthylguanine (CMMG), et par l'aldéhyde oxydase en 8-hydroxy-aciclovir (8-OH-ACV). L'aciclovir contribue en proportion de 88% à l'exposition plasmatique totale, tandis que la CMMG contribue à 11% et le 8-OH-ACV à 1%. Ni le valaciclovir ni l'aciclovir n'est ne sont dégradés par les enzymes du cytochrome P450.
• -L'excrétion d'aciclovir corrèle avec la fonction rénale; l'exposition à l'aciclovir augmente par conséquent avec le degré d'insuffisance rénale. Les patients atteints d'insuffisance rénale terminale présentent une augmentation de la Cmax (1,8×) et de l'ASC (6,5×); la demi-vie moyenne d'élimination de l'aciclovir administré sous forme de valaciclovir est alors d'environ 14 heures, par rapport à 3 heures chez les personnes sans insuffisance rénale (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'excrétion d'aciclovir est corrélée avec la fonction rénale; l'exposition à l'aciclovir augmente par conséquent avec le degré d'insuffisance rénale. Les patients atteints d'insuffisance rénale terminale présentent une augmentation de la Cmax (1,8×) et de l'ASC (6,5×); la demi-vie moyenne d'élimination de l'aciclovir administré sous forme de valaciclovir est alors d'environ 14 heures, par rapport à 3 heures chez les personnes sans insuffisance rénale (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Cancérogénicité
• +Carcinogénicité
• -Toxicologie sur la reproduction
• -Le valaciclovir est presque complètement transformé en aciclovir. Chez le rat ou le lapin, les tests validés à l'échelle internationale n'ont pas montré d'effet tératogène après l'injection sous-cutanée d'aciclovir. Dans des études complémentaires, on a observé des malformations fœtales chez le rat après l'injection sous-cutanée de doses faisant apparaître des taux plasmatiques de 100 µg/ml et provoquant une toxicité maternelle.
• -Le valaciclovir administré à des doses élevées allant jusqu'à 200 mg/kg/jour n'a pas influencé la fertilité de rats mâles ou femelles. Des signes d'un début d'embryotoxicité (poids foetal réduit et variations squelettiques) ont été observés à la dose de 200 mg/kg/jour.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Le valaciclovir est presque complètement transformé en aciclovir. Chez le rat et le lapin, les tests validés à l'échelle internationale n'ont pas montré d'effet tératogène après l'injection sous-cutanée d'aciclovir. Dans des études complémentaires, on a observé des malformations fœtales chez le rat après l'injection sous-cutanée de doses faisant apparaître des taux plasmatiques de 100 µg/ml et provoquant une toxicité maternelle.
• +Le valaciclovir administré à des doses élevées allant jusqu'à 200 mg/kg/jour n'a pas influencé la fertilité de rats mâles ou femelles. Des signes d'un début d'embryotoxicité (poids fœtal réduit et variations squelettiques) ont été observés à la dose de 200 mg/kg/jour.
• -Ne pas conserver Valaciclovir-Mepha au-dessus de 25°C. Conserver dans l'emballage d'origine. Conserver hors de portée des enfants.
• +Ne pas conserver Valaciclovir-Mepha au-dessus de 25°C. Conserver dans l'emballage d'origine. Conserver hors de la portée des enfants.
• -59502, 58921 (Swissmedic).
• +59'502, 58'921 (Swissmedic).
• -Octobre 2019.
• -Numéro de version interne: 6.1
• +Septembre 2024
• +Numéro de version interne: 7.1