• -Dans des études animales menées chez des rats recevant jusqu'à 100 mg/kg d'un fragment Fab pégylé d'un anticorps anti-murin de rongeur (cTN3 PF) semblable au certolizumab pégol, on n'a observé aucun signe de toxicité maternelle ou de tératogénicité. Dans le cadre d'une étude relative au développement embryofœtal, on a observé des malformations spontanées des reins avec 20 mg/kg, qui apparaissent chez les témoins historiques, mais qui n'étaient pas dose-dépendantes. Cependant, ces données sont insuffisantes au regard d'une toxicité sur la reproduction humaine (voir rubrique «Données précliniques»).
• -Le transfert placentaire actif d'IgG est provoqué par le fragment Fc d'un anticorps qui se couple au récepteur Fc néonatal (FcRn). Le certolizumab pégol est uniquement composé du fragment Fab d'un anticorps, sans fragment Fc. Dans des études de reproduction chez le rat, le cTN3 γ1 (anticorps complet de substitution du certolizumab avec fragment Fc) a été transmis au fœtus pendant la gestation. En revanche, on n'a constaté aucun transfert – ou aucun transfert mesurable – de cTN3 PF (fragment Fab de substitution du certolizumab sans fragment Fc) au fœtus par rapport aux concentrations plasmatiques chez la mère, ce qui explique l'importance du Fc pour le transfert placentaire.
• -Les données qui étayent ce résultat sont également issues d'un modèle humain de transfert placentaire en circuit fermé in vitro. Les concentrations de certolizumab dans la circulation fœtale étaient inférieures ou proches du seuil de détection (0,41 µg/ml).
• -Sous traitement par Cimzia, chez 10 femmes enceintes souffrant de la maladie de Crohn, les concentrations dans le sang du cordon ombilical étaient de <0,41-1,66 µg/ml, de <0,41-1,58 µg/ml dans le sang de l'enfant le jour de la naissance et de 1,87-59,57 µg/ml dans le sang maternel.
• -Bien que des études non-cliniques et des données cliniques suggèrent l'absence d'un transfert placentaire actif du certolizumab pégol dépendant du FcRn, en l'absence d'études appropriées et bien contrôlées Cimzia n'est pas recommandé pendant la grossesse, sauf indication formelle.
• -En raison de l'inhibition du TNFα Cimzia, administré pendant la grossesse, pourrait altérer la réponse immunitaire du nouveau-né. Même si les taux de certolizumab pégol sont bas chez le jeune enfant, l'importance clinique de taux bas de ce type n'est pas non plus connue. Les avantages et les inconvénients de l'utilisation de vaccins vivants au cours des 12 premières semaines de la vie doivent être discutés avec un pédiatre. En revanche, Cimzia n'inhibe pas la réponse immunitaire humorale aux vaccins inactivés chez l'adulte.
• +Les études animales utilisant un anti-TNFα de rat chez le rongeur n'ont révélé aucun signe évocateur d'une altération de la fertilité ou d'une fœtotoxicité. Les études d'évaluation au regard d'une toxicité sur la reproduction humaine sont insuffisantes (voir «Données précliniques»). Les études non-cliniques suggèrent que le taux de transfert placentaire d'un homologue Fab-fragment du certolizumab pegol (sans fragment Fc) est faible ou négligeable (voir «Données précliniques»).
• +Les données de plus de 500 grossesses exposées à Cimzia avec des issues connues collectées de manière prospective n'ont pas mis en évidence d'effet malformatif de Cimzia. Ces données comprennent également plus de 400 grossesses au cours desquelles Cimzia a été utilisé au premier trimestre. Cependant, l'expérience clinique disponible est trop limitée pour pouvoir exclure avec une certitude raisonnable un risque accru associé à l'utilisation de Cimzia.
• +Dans une étude clinique, 16 femmes ont été traitées pendant la grossesse avec certolizumab pegol (200 mg toutes les deux semaines ou 400 mg toutes les quatre semaines). Les concentrations plasmatiques de certolizumab pegol mesurées chez 14 nourrissons à la naissance étaient inférieures à la limite de détection (Below the Limit of Quantification - BLQ) pour 13 échantillons; pour un échantillon, une valeur de 0,042 µg/ml avec un ratio plasmatique nourrisson/mère de 0,09% a été déterminée à la naissance. Aux semaines 4 et 8, toutes les concentrations plasmatiques chez les nourrissons étaient inférieures à la limite de détection.
• +Les données publiées indiquent que le risque d'issue défavorable sur la grossesse chez les femmes atteintes d'arthrite rhumatoïde, de spondylarthrite ankylosante ou de la maladie de Crohn est lié à l'activité de la maladie de la mère, car une maladie active augmente le risque d'issue défavorable de la grossesse, notamment de fausse-couche, de naissance prématurée (avant la 37ème semaine de grossesse), de faible poids à la naissance (<2500 g) et de petite taille mesurée à la l'âge gestationnel lors de la naissance.
• +Si un traitement par anti-TNF est clairement indiqué, Cimzia peut être envisagé lors de la planification d'une grossesse ou pendant une grossesse en cours.
• +En raison de son effet inhibiteur sur le TNFα, Cimzia, administré pendant la grossesse, pourrait affecter les réponses immunitaires normales du nouveau-né. Même si les taux de certolizumab pégol sont faibles chez le nourrisson, leur signification clinique n'est pas connue. Il est recommandé d'attendre au moins 5 mois après la dernière administration de Cimzia pendant la grossesse avant d'administrer des vaccins vivants ou atténués (par ex. vaccination BCG), à moins que le bénéfice l'emporte clairement sur le risque théorique d'une administration de vaccins vivants ou vivants atténués chez les nourrissons.
• -Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception appropriée afin de prévenir toute grossesse et poursuivre son utilisation pendant au moins 4 mois après la fin du traitement par Cimzia.
• +L'utilisation d'une contraception appropriée doit être envisagée chez les femmes en âge de procréer. Pour les femmes planifiant une grossesse, la poursuite de la contraception doit être envisagée pendant 5 mois après la dernière dose de Cimzia en raison de son taux d'élimination (voir la rubrique «Pharmacocinétique»). Toutefois, la nécessité de traitement chez les femmes doit également être prise en compte (voir ci-dessus).
• -Dans des études animales, on a enregistré un passage du cTN3 PF dans le lait maternel de rates avec un rapport lait-plasma d'env. 10%. On ne sait pas si le certolizumab pégol est excrété dans le lait maternel, c'est pourquoi l'utilisation de Cimzia est déconseillée pendant l'allaitement.
• +Dans une étude clinique menée sur 17 femmes allaitantes traitées par Cimzia, un transfert minimal de certolizumab pégol du plasma dans le lait maternel a été observé. Le pourcentage de la dose maternelle de certolizumab pégol transféré au nourrisson dans les 24 heures a été estimé entre 0,04% et 0,30%. Comme le certolizumab pégol est une protéine éliminée dans le tractus gastroinestinal après administration orale, la biodisponibilité absolue attendue est très faible.
• +Les bénéfices de l'allaitement pour le nouveau-né en termes de développement et de santé doivent être mis en balance avec la nécessité clinique du traitement par Cimzia pour la mère et les effets secondaires possibles pour le nourrisson allaité liés à Cimzia ou à la maladie sous-jacente de la mère.
• -Parmi les patients présentant une faible activité de la maladie à la semaine 52, une progression des dommages structuraux a été observée chez quelques patients seulement jusqu'à la semaine 104 (7/12, 10% des patients sous Cimzia 200 mg + MTX toutes les 2 semaines; 18/113 et 15/75, 20% des patients sous placebo + MTX). Les données ne permettent pas de tirer de conclusions comparables entre les posologies. Capacité fonctionnelle et qualité de vie
• +Parmi les patients présentant une faible activité de la maladie à la semaine 52, une progression des dommages structuraux a été observée chez quelques patients seulement jusqu'à la semaine 104 (7/12, 10% des patients sous Cimzia 200 mg + MTX toutes les 2 semaines; 18/113 et 15/75, 20% des patients sous placebo + MTX). Les données ne permettent pas de tirer de conclusions comparables entre les posologies.
• +Capacité fonctionnelle et qualité de vie
• -Dans le cas du certolizumab pégol il s'agit d'un fragment Fab d'un anticorps qui est conjugué au PEG afin d'allonger la demi-vie d'élimination plasmatique terminale du Fab de manière à ce qu'elle soit comparable à celle d'un produit à base d'anticorps complets. La demi-vie d'élimination terminale (t1/2) était d'environ 14 jours pour toutes les doses étudiées. Lors d'une administration intraveineuse à des sujets sains, la clairance se situait entre 9,21 ml/h et 14,38 ml/h. Après administration sous-cutanée à des sujets sains, la clairance se situait entre 10,58 ml/h et 12,13 ml/h; dans le cadre de l'analyse pharmacocinétique se rapportant à la population de patients avec la maladie de Crohn, la clairance de la population globale a été estimée à 17,25 ml/h, avec une variabilité interindividuelle de 38,3% (CV) et une «inter-occasion variability» de 16,4%. Après administration sous-cutanée, la clairance a été estimée à 21,0 ml/h lors d'une analyse pharmacocinétique de population atteinte de polyarthrite rhumatoïde, avec une variabilité interindividuelle de 30,8% (CV) et une variabilité intra-individuelle de 22,0%. L'élimination par voie rénal s'est révélée être la voie d'élimination du composant PEG déconjugué du certolizumab pégol.
• +Dans le cas du certolizumab pégol il s'agit d'un fragment Fab d'un anticorps qui est conjugué au PEG afin d'allonger la demivie d'élimination plasmatique terminale du Fab de manière à ce qu'elle soit comparable à celle d'un produit à base d'anticorps complets. La demi-vie d'élimination terminale (t1/2) était d'environ 14 jours pour toutes les doses étudiées. Lors d'une administration intraveineuse à des sujets sains, la clairance se situait entre 9,21 ml/h et 14,38 ml/h. Après administration sous-cutanée à des sujets sains, la clairance se situait entre 10,58 ml/h et 12,13 ml/h; dans le cadre de l'analyse pharmacocinétique se rapportant à la population de patients avec la maladie de Crohn, la clairance de la population globale a été estimée à 17,25 ml/h, avec une variabilité interindividuelle de 38,3% (CV) et une «inter-occasion variability» de 16,4%. Après administration sous-cutanée, la clairance a été estimée à 21,0 ml/h lors d'une analyse pharmacocinétique de population atteinte de polyarthrite rhumatoïde, avec une variabilité interindividuelle de 30,8% (CV) et une variabilité intra-individuelle de 22,0%. L'élimination par voie rénal s'est révélée être la voie d'élimination du composant PEG déconjugué du certolizumab pégol.
• -Les études de distribution ont démontré que le passage transplacentaire ainsi que le passage dans le lait maternel du cTN3 PF sont négligeables. Il n'a, jusqu'à présent, pas été établi que ces résultats étaient transposables à l'homme.
• +Les études de distribution ont démontré que le passage transplacentaire ainsi que le passage dans le lait maternel du cTN3 PF sont négligeables. Dans des études animales, on a enregistré un passage du cTN3 PF dans le lait maternel de rates avec un rapport lait-plasma d'environ 10%. Le certolizumab pégol ne se lie pas au récepteur Fc néonatal humain (FcRn). Les données issues d'un modèle humain de transfert placentaire en circuit fermé ex-vivo suggèrent un transfert faible ou négligeable dans le compartiment fœtal. De plus, des expériences de transcytose médiée par le FcRn dans des cellules transfectées avec le FcRn humain ont mis en évidence un transfert négligeable.
• +Toxicité pour la reproduction
• +Dans des études animales menées chez des rats recevant jusqu'à 100 mg/kg d'un fragment Fab pégylé d'un anticorps anti-murin de rongeur (cTN3 PF) semblable au certolizumab pégol, aucun signe de toxicité maternelle ou de tératogénicité n'a été observé. Dans une étude sur le développement embryofoetal des malformations spontanées des reins sont survenues à la dose de 20 mg/kg, qui ont été observées chez des témoins historiques, mais qui n'étaient pas dose-dépendantes.
• -Décembre 2017.
• +Juin 2018.