• +Psoriasis en plaques
• +Cimzia est indiqué pour le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère chez les patients adultes qui nécessitent un traitement systémique ou une photothérapie.
• +Psoriasis en plaques
• +Après la dose initiale, la dose d'entretien de Cimzia chez les patients adultes présentant un psoriasis en plaques est de 200 mg toutes les 2 semaines. Une dose de 400 mg toutes les 2 semaines peut être envisagée chez les patients ayant une réponse insuffisante (voir «Efficacité clinique»).
• +Les données disponibles chez l'adulte ayant un psoriasis en plaques suggèrent qu'une réponse clinique est habituellement obtenue au cours des 16 premières semaines de traitement. La poursuite du traitement devra être reconsidérée avec attention chez les patients pour lesquels aucun bénéfice thérapeutique n'a été observé au cours des 16 premières semaines de traitement. Chez certains patients ayant obtenu une réponse initiale partielle, une amélioration ultérieure peut être observée en poursuivant le traitement au-delà de 16 semaines.
• -Aucune étude clinique spécifique portant sur l'évaluation des effets de troubles de la fonction hépatique sur la pharmacocinétique du certolizumab pégol n'a été menée. L'analyse pharmacocinétique portant sur la population n'a pas permis de tirer des conclusions concernant les conséquences de troubles de la fonction hépatique, car cette analyse ne comprenait qu'un faible nombre de patients présentant des troubles significatifs de la fonction hépatique. Les données sont insuffisantes pour formuler des recommandations posologiques chez des patients présentant des troubles de la fonction hépatique.
• +Aucune étude clinique spécifique portant sur l'évaluation des effets de troubles de la fonction hépatique sur la pharmacocinétique du certolizumab pégol n'a été menée. L'analyse pharmacocinétique portant sur la population n'a pas permis de tirer des conclusions concernant les conséquences de troubles de la fonction hépatique, car cette analyse ne comprenait qu'un faible nombre de patients présentant des troubles significatifs de la fonction hépatique.
• +Les données sont insuffisantes pour formuler des recommandations posologiques chez des patients présentant des troubles de la fonction hépatique.
• -Tuberculose évolutive ou autres infections sévères telles que sepsis, abcès ou infections opportunistes. Insuffisance cardiaque modérée à sévère (de classe III/IV dans la classification NYHA).
• +Tuberculose évolutive ou autres infections sévères telles que sepsis, abcès ou infections opportunistes.
• +Insuffisance cardiaque modérée à sévère (de classe III/IV dans la classification NYHA).
• -La pharmacocinétique du certolizumab pégol a également été étudiée dans le cadre d'une étude d'interactions pharmacocinétiques menée auprès de 16 patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde, recevant des doses stables de méthotrexate (entre 5 et 17,5 mg par semaine).
• +La pharmacocinétique du certolizumab pégol a également été étudiée dans le cadre d'une étude d'interactions pharmacocinétiques menée auprès de 16 patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde, recevant des doses stables de méthotrexate (entre 5 et 17.5 mg par semaine).
• -Dans une étude clinique, 16 femmes ont été traitées pendant la grossesse avec certolizumab pegol (200 mg toutes les deux semaines ou 400 mg toutes les quatre semaines). Les concentrations plasmatiques de certolizumab pegol mesurées chez 14 nourrissons à la naissance étaient inférieures à la limite de détection (Below the Limit of Quantification - BLQ) pour 13 échantillons; pour un échantillon, une valeur de 0,042 µg/ml avec un ratio plasmatique nourrisson/mère de 0,09% a été déterminée à la naissance. Aux semaines 4 et 8, toutes les concentrations plasmatiques chez les nourrissons étaient inférieures à la limite de détection.
• +Dans une étude clinique, 16 femmes ont été traitées pendant la grossesse avec certolizumab pegol (200 mg toutes les deux semaines ou 400 mg toutes les quatre semaines). Les concentrations plasmatiques de certolizumab pegol mesurées chez 14 nourrissons à la naissance étaient inférieures à la limite de détection (Below the Limit of Quantification - BLQ) pour 13 échantillons; pour un échantillon, une valeur de 0.042 µg/ml avec un ratio plasmatique nourrisson/mère de 0.09% a été déterminée à la naissance. Aux semaines 4 et 8, toutes les concentrations plasmatiques chez les nourrissons étaient inférieures à la limite de détection.
• -Dans une étude clinique menée sur 17 femmes allaitantes traitées par Cimzia, un transfert minimal de certolizumab pégol du plasma dans le lait maternel a été observé. Le pourcentage de la dose maternelle de certolizumab pégol transféré au nourrisson dans les 24 heures a été estimé entre 0,04% et 0,30%. Comme le certolizumab pégol est une protéine éliminée dans le tractus gastroinestinal après administration orale, la biodisponibilité absolue attendue est très faible.
• +Dans une étude clinique menée sur 17 femmes allaitantes traitées par Cimzia, un transfert minimal de certolizumab pégol du plasma dans le lait maternel a été observé. Le pourcentage de la dose maternelle de certolizumab pégol transféré au nourrisson dans les 24 heures a été estimé entre 0.04% et 0.30%. Comme le certolizumab pégol est une protéine éliminée dans le tractus gastroinestinal après administration orale, la biodisponibilité absolue attendue est très faible.
• -Les effets médicamenteux indésirables survenant plus fréquemment chez les patients traités par Cimzia que chez ceux sous placebo sont présentés ci-dessous.
• +Psoriasis en plaques
• +Cimzia a été étudié chez 1'112 patients ayant un psoriasis dans des études contrôlées et en ouvert avec une durée maximale de suivi de 18 mois. Les profils de sécurité de Cimzia 400 mg toutes les 2 semaines et Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines étaient généralement similaires.
• +Au cours des essais cliniques contrôlés jusqu'à la semaine 16, la proportion de patients ayant présenté des événements indésirables graves était de 3.5% pour Cimzia et de 3.7% pour le placebo.
• +La proportion de patients ayant interrompu le traitement en raison d'événements indésirables dans les études cliniques contrôlées était de 1.5% chez les patients traités par Cimzia et de 1.4% chez les patients recevant le placebo.
• +Les effets indésirables les plus fréquents rapportés jusqu'à la semaine 16 ont été observés dans les classes de système d'organes «Infections et infestations parasitaires» chez 6.1% des patients traités par Cimzia et 7% des patients recevant le placebo, «Troubles généraux et anomalies au site d'administration» chez 4.1% des patients traités par Cimzia et 2.3% des patients recevant le placebo et «Affections de la peau et du tissu sous-cutané» chez 3.5% des patients traités par Cimzia et 2.8% des patients recevant le placebo.
• +Les effets médicamenteux indésirables (observés au cours des études cliniques et en post-commercialisation) survenant plus fréquemment chez les patients traités par Cimzia que chez ceux sous placebo sont présentés ci-dessous.
• -Rare: pancytopénie, splénomégalie, anomalies morphologiques des globules blancs.
• +Rare: pancytopénie, anomalies morphologiques des globules blancs, splénomégalie, érythrocytose.
• -Rare: maladie sérique, sarcoïdose, syndrome de Raynaud, œdème angioneurotique, panniculite (incluant érythème noueux).
• +Rare: maladie sérique, sarcoïdose, œdème angioneurotique, panniculite (incluant érythème noueux), aggravation des symptômes de dermatomyosite*.
• -Rare: tentatives de suicide, délires, hallucination, agression, troubles émotionnels.
• +Rare: tentatives de suicide, délires, altération mentale, hallucination, agression, troubles émotionnels.
• -Rare: agueusie, amnésie, épilepsie (incluant grand mal), troubles du sommeil, troubles de la démyélinisation (incluant névrite des nerfs crâniens, troubles de la coordination, troubles extrapyramidaux, sclérose en plaques), névralgie du trijumeau, aphasie, altération mentale, aréflexie, troubles de la coordination et de l'équilibre, radiculopathie.
• +Rare: agueusie, amnésie, épilepsie (incluant grand mal), troubles du sommeil, troubles de la démyélinisation (incluant névrite des nerfs crâniens, troubles de la coordination, troubles extrapyramidaux, sclérose en plaques), névralgie du trijumeau, aphasie, aréflexie, troubles de la coordination et de l'équilibre, radiculopathie.
• -Rare: anomalie veineuse, artériosclérose, phlébite, choc, AVC, apoplexie, livedo réticulaire, télangiectasie.
• +Rare: anomalie veineuse, artériosclérose, phlébite, choc, syndrome de Raynaud, AVC, apoplexie, livedo réticulaire, télangiectasie.
• -Dans les études cliniques contrôlées relatives à la maladie de Crohn, l'incidence des infections était de 35.8% chez les patients traités par Cimzia et de 30.5% chez les patients sous placebo. Dans le cas de ces infections, il s'agissait en premier lieu de rhinopharyngite (8.9% Cimzia, 7.7% placebo), d'infections des voies urinaires (4.8% Cimzia, 5.2% placebo), d'infections des voies respiratoires supérieures (4.0% Cimzia, 2.3% placebo) et de grippe (3.1% Cimzia, 4.5% placebo). L'incidence des abcès gastro-intestinaux était de 3.8% pour Cimzia et de 1.2% pour le placebo. Dans les études cliniques contrôlées contre placebo, le taux d'infections était de 1.053 par patient-année pour les patients traités par Cimzia et de 1.065 par patient-année pour les patients sous placebo.
• +Dans les études cliniques contrôlées relatives à la maladie de Crohn, l'incidence des infections était de 35.8% chez les patients traités par Cimzia et de 30.5% chez les patients sous placebo. Dans le cas de ces infections, il s'agissait en premier lieu de rhinopharyngite (8.9% Cimzia, 7.7% placebo), d'infections des voies urinaires (4.8% Cimzia, 5.2% placebo), d'infections des voies respiratoires supérieures (4.0% Cimzia, 2.3% placebo) et de grippe (3.1% Cimzia, 4.5% placebo). L'incidence des abcès gastro-intestinaux était de 3.8% pour Cimzia et de 1.2% pour le placebo. Dans les études cliniques contrôlées contre placebo, le taux d'infections était de 1'053 par patient-année pour les patients traités par Cimzia et de 1'065 par patient-année pour les patients sous placebo.
• -Les infections graves les plus fréquentes incluaient des pneumonies et des tuberculoses. En outre, ces infections incluaient aussi des infections opportunistes invasives (p.ex. pneumocystose, nocardiose, histoplasmose et zona disséminé). Il n'y a pas de preuve d'une augmentation du risque d'infections en cas d'exposition prolongée dans le temps (voir rubrique «Mises en garde et précautions d'emploi»).
• +Les infections graves les plus fréquentes incluaient des pneumonies et des tuberculoses. En outre, ces infections incluaient aussi des infections opportunistes invasives (p.ex. pneumocystose, nocardiose, histoplasmose et zona disséminé). Il n'y a pas de preuve d'une augmentation du risque d'infections en cas d'exposition prolongée dans le temps (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo sur le psoriasis, le taux d'incidence des nouveaux cas d'infection a été de 1.37 par patient-année pour tous les patients traités par Cimzia et de 1.59 par patient-année pour les patients recevant le placebo. Les infections étaient en premier lieu des infections des voies respiratoires hautes et des infections virales (notamment des infections à herpès virus). L'incidence des infections graves était de 0.02 par patient-année chez les patients traités par Cimzia. Aucune infection grave n'a été rapportée chez les patients recevant le placebo. Il n'y a pas de preuve d'une augmentation du risque d'infections en cas d'exposition prolongée dans le temps.
• +En dehors des cancers de la peau non-mélanomes, 9 cancers, dont 1 cas de lymphome, ont été observés lors des études cliniques de Cimzia sur le psoriasis au cours desquelles 1'112 patients au total ont été traités, représentant 1'481 patients-année.
• +Un cas d'insuffisance cardiaque congestive a été observé dans les études cliniques de Cimzia sur le psoriasis.
• +Maladie de Crohn
• +Polyarthrite rhumatoïde
• +Arthrite psoriasique
• +Spondylarthrite axiale
• +Psoriasis en plaques
• +Dans les études de phase III contrôlées versus placebo et versus comparateur actif, les pourcentages de patients ayant des anticorps anti-Cimzia détectables au moins une occasion jusqu'à la semaine 48 étaient de 8,3% (22/265) et de 19,2% (54/281) pour Cimzia 400 mg toutes les 2 semaines et Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines, respectivement. Dans les études CIMPASI-1 et CIMPASI-2, 60 patients présentaient des anticorps anti-Cimzia, dont 27 étaient évaluables pour les anticorps neutralisants et testés positifs. La formation d'anticorps a été associée à une baisse de la concentration plasmatique en médicament et chez certains patients, à une efficacité réduite.
• -L'utilisation d'immunosuppresseurs ou de corticostéroïdes avant le début de l'étude n'a eu aucun effet sur la réponse clinique de Cimzia. Cimzia était efficace jusqu'en semaine 26 en ce qui concerne le maintien de la réponse, et ce tant dans la sous-population de patients préalablement traités par infliximab (44.2% vs 25.5% pour Cimzia ou placebo), que chez les patients n'ayant pas été préalablement traités par infliximab (68.7% ou 39.6%).
• +L'utilisation d'immunosuppresseurs ou de corticostéroïdes avant le début de l'étude n'a eu aucun effet sur la réponse clinique de Cimzia. Cimzia était efficace jusqu'en semaine 26 en ce qui concerne le maintien de la réponse, et ce tant dans la souspopulation de patients préalablement traités par infliximab (44.2% vs 25.5% pour Cimzia ou placebo), que chez les patients n'ayant pas été préalablement traités par infliximab (68.7% ou 39.6%).
• -L'efficacité et la sécurité de Cimzia ont été étudiées dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, chez des patients adultes ayant une PR active modérée (3,5%) à sévère (96,5%) n'ayant pas été préalablement traités par DMARDs (C-EARLY). Dans l'étude C-EARLY, les patients avaient au moins 18 ans et avaient chacun au moins 4 articulations gonflées et douloureuses et un diagnostiqués depuis moins d'1 an (selon les critères de classification de l'ACR / European League Against Rheumatism [EULAR] de 2010). Le DAS28 de départ devait être >3,2 (activité de la maladie modérée à élevée) et le CRP était ≥10 mg/L ou l'ESR était ≥28 mm/h. En début d'étude, les patients avaient été diagnostiqués en moyenne 2,9 mois plus tôt et ils n'avaient pas reçu préalablement de traitement par DMARDs (y compris le MTX). 96,5% des patients de l'étude présentaient une PR sévère. Les patients ont reçu une dose initiale (semaines 0, 2 et 4) de 400 mg ou un placebo, puis une dose d'entretien de 200 mg de Cimzia ou un placebo toutes les 2 semaines pendant 52 semaines. Pour les deux bras Cimzia et placebo, le MTX a été initié à la semaine 0 (10 mg/semaine), augmenté jusqu'à la dose maximale tolérée jusqu'à la semaine 8 (au minimum 15 mg/semaine et au maximum 25 mg/semaine étaient autorisés) et maintenu tout au long de l'étude (après la semaine 8, la dose moyenne de MTX était de 22,3 mg/semaine dans le bras placebo et de 21,1 mg/semaine dans le bras Cimzia).
• -Dans le cadre d'une phase ultérieure, le maintien de la réponse a été étudié la 2ème année. Pour cela, les patients dans le groupe Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines + MTX présentant une activité durablement faible de la maladie (DAS28-ESR <3,2 aux semaines 40 et 52) ont été à nouveau randomisés à la semaine 52, dans le groupe Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines + MTX, Cimzia 200 mg toutes les 4 semaines + MTX ou placebo + MTX (dans un rapport de 2:3:2). Les critères d'évaluation sont résumés dans le tableau 3.
• +L'efficacité et la sécurité de Cimzia ont été étudiées dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, chez des patients adultes ayant une PR active modérée (3.5%) à sévère (96.5%) n'ayant pas été préalablement traités par DMARDs (C-EARLY). Dans l'étude C-EARLY, les patients avaient au moins 18 ans et avaient chacun au moins 4 articulations gonflées et douloureuses et un diagnostiqués depuis moins d'1 an (selon les critères de classification de l'ACR/European League Against Rheumatism [EULAR] de 2010). Le DAS28 de départ devait être >3.2 (activité de la maladie modérée à élevée) et le CRP était ≥10 mg/L ou l'ESR était ≥28 mm/h. En début d'étude, les patients avaient été diagnostiqués en moyenne 2.9 mois plus tôt et ils n'avaient pas reçu préalablement de traitement par DMARDs (y compris le MTX). 96.5% des patients de l'étude présentaient une PR sévère. Les patients ont reçu une dose initiale (semaines 0, 2 et 4) de 400 mg ou un placebo, puis une dose d'entretien de 200 mg de Cimzia ou un placebo toutes les 2 semaines pendant 52 semaines. Pour les deux bras Cimzia et placebo, le MTX a été initié à la semaine 0 (10 mg/semaine), augmenté jusqu'à la dose maximale tolérée jusqu'à la semaine 8 (au minimum 15 mg/semaine et au maximum 25 mg/semaine étaient autorisés) et maintenu tout au long de l'étude (après la semaine 8, la dose moyenne de MTX était de 22.3 mg/semaine dans le bras placebo et de 21.1 mg/semaine dans le bras Cimzia).
• +Dans le cadre d'une phase ultérieure, le maintien de la réponse a été étudié la 2ème année. Pour cela, les patients dans le groupe Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines + MTX présentant une activité durablement faible de la maladie (DAS28-ESR <3.2 aux semaines 40 et 52) ont été à nouveau randomisés à la semaine 52, dans le groupe Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines + MTX, Cimzia 200 mg toutes les 4 semaines + MTX ou placebo + MTX (dans un rapport de 2:3:2). Les critères d'évaluation sont résumés dans le tableau 3.
• -* La rémission persistante à la semaine 52 est définie par un score DAS28-ESR <2,6 aux semaines 40 et 52.
• -** La faible activité de la maladie persistante à la semaine 104 est définie par un score DAS28-ESR <3,2 aux semaines 52 et 104, sans poussée de la maladie (= hausse du score DAS28-ESR >=0,6 et DAS28-ESR >3,2)
• +* La rémission persistante à la semaine 52 est définie par un score DAS28-ESR <2.6 aux semaines 40 et 52.
• +** La faible activité de la maladie persistante à la semaine 104 est définie par un score DAS28-ESR <3.2 aux semaines 52 et 104, sans poussée de la maladie (= hausse du score DAS28-ESR >=0.6 et DAS28-ESR >3.2)
• -Rémission persistante* (DAS28-ESR <2,6 aux semaines 40 et 52) 15.0% 28.9%**
• -Activité durablement faible de la maladie (DAS28-ESR ≤3,2 aux semaines 40 et 52) 28.6% 43.8%**
• +Rémission persistante* (DAS28-ESR <2.6 aux semaines 40 et 52) 15.0% 28.9%**
• +Activité durablement faible de la maladie (DAS28-ESR ≤3.2 aux semaines 40 et 52) 28.6% 43.8%**
• -Une diminution plus importante du DAS28-ESR par rapport à l'inclusion a été observée chez les patients du groupe Cimzia+MTX par rapport au groupe placebo+MTX, dès la semaine 2 et jusqu'à la semaine 52 (p <0,001 à chaque visite). Les taux de rémission (DAS28-ESR <2,6), la faible activité de la maladie (DAS28-ESR ≤3,2), les réponses ACR50 et ACR70 à chaque visite ont démontré que le traitement par Cimzia+MTX a permis d'obtenir des réponses plus rapides et plus importantes que le traitement par placebo+MTX. Ces résultats ont été maintenus pendant les 52 semaines de traitement chez des patients non précédemment traités par DMARDs.
• -Chez les patients présentant une faible activité de la maladie à la semaine 52, une réponse numériquement plus fréquente a été obtenue dans le cadre de la poursuite de la thérapie combinée par Cimzia + MTX jusqu'à la semaine 104 que chez les patients qui avaient arrêté Cimzia (41/84, 48,8% contre 31/79, 39,2%; p=0,112).
• +Une diminution plus importante du DAS28-ESR par rapport à l'inclusion a été observée chez les patients du groupe Cimzia+MTX par rapport au groupe placebo+MTX, dès la semaine 2 et jusqu'à la semaine 52 (p <0.001 à chaque visite). Les taux de rémission (DAS28-ESR <2.6), la faible activité de la maladie (DAS28-ESR ≤3.2), les réponses ACR50 et ACR70 à chaque visite ont démontré que le traitement par Cimzia+MTX a permis d'obtenir des réponses plus rapides et plus importantes que le traitement par placebo+MTX. Ces résultats ont été maintenus pendant les 52 semaines de traitement chez des patients non précédemment traités par DMARDs.
• +Chez les patients présentant une faible activité de la maladie à la semaine 52, une réponse numériquement plus fréquente a été obtenue dans le cadre de la poursuite de la thérapie combinée par Cimzia + MTX jusqu'à la semaine 104 que chez les patients qui avaient arrêté Cimzia (41/84, 48.8% contre 31/79, 39.2%; p=0.112).
• -STSm semaine 52 1,8 (4,3) 0,2 (3,2) ** -0,978 (-1,005, -0,500)
• -Score d'érosion semaine 52 1,1 (3,0) 0,1 (2,1) ** -0,500 (-0,508, -0,336)
• -Score de pincement articulaire semaine 52 0,7 (2,3) 0,1 (1,7) ** 0,000 (0,000, 0,000)
• +STSm semaine 52 1.8 (4.3) 0.2 (3.2) ** -0.978 (-1.005, -0.500)
• +Score d'érosion semaine 52 1.1 (3.0) 0.1 (2.1) ** -0.500 (-0.508, -0.336)
• +Score de pincement articulaire semaine 52 0.7 (2.3) 0.1 (1.7) ** 0.000 (0.000, 0.000)
• -** Cimzia + MTX vs placebo + MTX p<0,001. La valeur p a été estimée par analyse ANCOVA des rangs avec le traitement, la région et la durée depuis le diagnostic de PR (≤4 mois contre >4 mois) à l'inclusion comme facteurs et la valeur initiale du score comme co-variable.
• +** Cimzia + MTX vs placebo + MTX p<0.001. La valeur p a été estimée par analyse ANCOVA des rangs avec le traitement, la région et la durée depuis le diagnostic de PR (≤4 mois contre >4 mois) à l'inclusion comme facteurs et la valeur initiale du score comme co-variable.
• -Dans l'étude C-EARLY, les patients traités par Cimzia + MTX ont rapporté une amélioration significative de leurs capacités fonctionnelles évaluées par le questionnaire HAQ-DI et de la douleur liée à l'arthrite évaluée par le PAAP (Patient Assessment of Arthritis Pain) à la semaine 52, par rapport aux patients traités par placebo + MTX (p<0,001 contre p<0,05). A la semaine 52, 48,1% des patients du groupe traité par Cimzia + MTX avaient atteint une capacité fonctionnelle normale (score HAQ-DI ≤0,05) contre 35,7% dans le groupe traité par placebo + MTX (p<0,01).
• +Dans l'étude C-EARLY, les patients traités par Cimzia + MTX ont rapporté une amélioration significative de leurs capacités fonctionnelles évaluées par le questionnaire HAQ-DI et de la douleur liée à l'arthrite évaluée par le PAAP (Patient Assessment of Arthritis Pain) à la semaine 52, par rapport aux patients traités par placebo + MTX (p<0.001 contre p<0.05). A la semaine 52, 48.1% des patients du groupe traité par Cimzia + MTX avaient atteint une capacité fonctionnelle normale (score HAQ-DI ≤0.05) contre 35.7% dans le groupe traité par placebo + MTX (p<0.01).
• -a) Cimzia - tous schémas d'administration = Données pour 200 mg de Cimzia toutes les deux semaines, suite à une dose initiale de 400 mg aux semaines 0, 2 et 4, et 400 mg de Cimzia toutes les quatre semaines, suite à une dose initiale de 400 mg aux semaines 0, 2 et 4
• +(a) Cimzia - tous schémas d'administration = Données pour 200 mg de Cimzia toutes les deux semaines, suite à une dose initiale de 400 mg aux semaines 0, 2 et 4, et 400 mg de Cimzia toutes les quatre semaines, suite à une dose initiale de 400 mg aux semaines 0, 2 et 4
• -Le pourcentage de répondeurs ACR 20 était cliniquement pertinent et significativement plus élevé dans les groupes de traitement sous Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines et Cimzia 400 mg toutes les 4 semaines, que dans le groupe de patients sous placebo (p ≤0,001 à toutes les visites), à toutes les visites après le début du traitement jusqu'à la semaine 24.
• +Le pourcentage de répondeurs ACR 20 était cliniquement pertinent et significativement plus élevé dans les groupes de traitement sous Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines et Cimzia 400 mg toutes les 4 semaines, que dans le groupe de patients sous placebo (p ≤0.001 à toutes les visites), à toutes les visites après le début du traitement jusqu'à la semaine 24.
• -a) Cimzia toutes les 2 semaines, précédée de doses initiales de 400 mg aux semaines 0, 2 et 4
• +(a) Cimzia toutes les 2 semaines, précédée de doses initiales de 400 mg aux semaines 0, 2 et 4
• -Les patients qui ont présenté une enthésite ont été évalués du point de vue de l'amélioration moyenne de l'indice de Leeds pour l'enthésite (Leeds Enthesitis Index – LEI). Les patients sous 200 mg de Cimzia toutes les 2 semaines ou 400 mg toutes les 4 semaines ont présenté une amélioration plus importante de l'enthésite (-1.8; -1.7) que les patients recevant le placebo (-0.9) dans la semaine 12 (p <0.001 respectivement p <0.01) et la semaine 24 (200 mg toutes les 2 semaines: -2.0; 400 mg toutes les 4 semaines: 1.8; placebo: -1.1) (p <0.001 respectivement p <0,01).
• -
• +Les patients qui ont présenté une enthésite ont été évalués du point de vue de l'amélioration moyenne de l'indice de Leeds pour l'enthésite (Leeds Enthesitis Index – LEI). Les patients sous 200 mg de Cimzia toutes les 2 semaines ou 400 mg toutes les 4 semaines ont présenté une amélioration plus importante de l'enthésite (-1.8; -1.7) que les patients recevant le placebo (-0.9) dans la semaine 12 (p <0.001 respectivement p <0.01) et la semaine 24 (200 mg toutes les 2 semaines: -2.0; 400 mg toutes les 4 semaines: 1.8; placebo: -1.1) (p <0.001 respectivement p <0.01).
• +Psoriasis en plaques
• +L'efficacité et la sécurité du Cimzia ont été testées dans deux études contrôlées versus placebo (COMPASI-1 et CIMPASI-2) et une étude contrôlée versus placebo et versus un comparateur actif (CIMPACT) chez des patients âgés de ≥18 ans atteints de psoriasis en plaques chronique modéré à sévère sur une période d'au moins 6 mois. Les patients présentaient un score PASI (Psoriasis Area and Severity Index-Score) ≥12, une atteinte ≥10% de la surface corporelle (BSA, Body Surface Area), un score PGA ≥3 (évaluation globale du médecin, Physician Global Assessment) et nécessitaient un traitement systémique et/ou une photothérapie et/ou une chimiothérapie. Les patients en échec «primaire» à tout traitement biologique antérieur (défini par l'absence de réponse au cours des 12 premières semaines de traitement) ont été exclus des études de phase III (CIMPASI-1, CIMPASI-2 et CIMPACT). L'efficacité et la sécurité du Cimzia ont été évaluées par rapport à étanercept dans l'étude CIMPACT.
• +Dans les études CIMPASI-1 et CIMPASI-2, les co-critères primaires d'efficacité étaient le taux de répondeurs PASI 75 et le pourcentage de patients présentant un score PGA «blanchi» ou «quasiment blanchi» (avec une diminution d'au moins 2 points par rapport à l'inclusion) à la semaine 16. Dans l'étude CIMPACT, le critère primaire d'efficacité était le taux de répondeurs PASI 75 à la semaine 12. Les taux de répondeurs PASI 75 et PGA à la semaine 16 étaient des critères secondaires. Le taux de répondeurs PASI 90 à la semaine 16 était un critère secondaire dans les 3 études.
• +234 patients et 227 patients ont été évalués dans les études CIMPASI-1 et CIMPASI-2, respectivement. Dans les deux études, les patients ont été randomisés pour recevoir un placebo ou Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines (après une dose initiale de Cimzia de 400 mg aux semaines 0, 2 et 4) ou Cimzia 400 mg toutes les 2 semaines. À la semaine 16, les patients randomisés dans les bras Cimzia et répondeurs PASI 50 ont continué à recevoir Cimzia jusqu'à la semaine 48 à la même dose randomisée. Les patients qui avaient été initialement randomisés dans le bras placebo et qui avaient obtenu une réponse PASI 50, mais pas une réponse PASI 75 à la Semaine 16 ont reçu Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines (avec une dose initiale de Cimzia de 400 mg aux semaines 16, 18, et 20). Les patients qui présentaient une réponse insuffisante à la semaine 16 (non-répondeurs PASI 50) étaient éligibles à recevoir Cimzia 400 mg toutes les 2 semaines jusqu'à la semaine 48, en ouvert.
• +559 patients ont été évalués dans l'étude CIMPACT. Les patients ont été randomisés pour recevoir un placebo ou Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines (après une dose initiale de Cimzia de 400 mg aux semaines 0, 2 et 4) ou Cimzia 400 mg toutes les 2 semaines jusqu'à la semaine 16, ou étanercept 50 mg deux fois par semaine jusqu'à la semaine 12. Les patients qui avaient été initialement randomisés dans le bras Cimzia et répondeurs PASI 75 à la semaine 16 ont été de nouveau randomisés en fonction de leur schéma posologique initial. Les patients sous Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines ont été de nouveau randomisés dans le bras Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines, le bras Cimzia 400 mg toutes les 4 semaines ou le bras placebo. Les patients sous Cimzia 400 mg toutes les 2 semaines ont été de nouveau randomisés dans le bras Cimzia 400 mg toutes les 2 semaines, le bras Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines, ou dans le bras placebo. L'étude était en double aveugle contrôlée versus placebo jusqu'à la semaine 48. Tous les sujets non-répondeurs PASI 75 à la semaine 16 ont intégré un bras d'échappement et ont reçu 400 mg de Cimzia toutes les 2 semaines.
• +Parmi les 850 patients randomisés pour recevoir le placebo ou Cimzia dans ces études contrôlées versus placebo, 29% étaient naïfs de traitement systémique antérieur pour le traitement d'un psoriasis. 47% avaient reçu une photothérapie ou une chimiothérapie antérieure et 30% avaient reçu un traitement biologique antérieur pour le traitement d'un psoriasis. Parmi ces 850 patients, 14% avaient reçu au moins un anti-TNF, 13% avaient reçu un anti-IL-17 et 5% avaient reçu un anti-IL-12/23. 18% des patients ont rapporté des antécédents de rhumatisme psoriasique à l'inclusion. Le score PASI moyen à l'inclusion était de 20 et variait entre 12 et 69. Le score PGA à l'inclusion était modéré (70%) à sévère (30%). La BSA moyenne à l'inclusion était de 25% et variait entre 10% et 96%.
• +Les principaux résultats des études CIMPASI-1 et CIMPASI-2 sont reportés dans le tableau 12.
• +Tableau 12: Réponse clinique dans les études CIMPASI-1 et CIMPASI-2 à la semaine 16 et à la semaine 48
• + Semaine 16 Semaine 48
• +CIMPASI-1
• + Placebo N=51 Cimzia 200 mg toutes les 2 semainesa) N=95 Cimzia 400 mg toutes les 2 semaines N=88 Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines N=95 Cimzia 400 mg toutes les 2 semaines N=88
• +PGA blanchi ou quasiment blanchib) 4.2% 47.0%* 57.9%* 52.7% 69.5%
• +PASI 75 6.5% 66.5%* 75.8%* 67.2% 87.1%
• +PASI 90 0.4% 35.8%* 43.6%* 42.8% 60.2%
• +CIMPASI-2
• + Placebo N=49 Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines a) N=91 Cimzia 400 mg toutes les 2 semaines N=87 Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines N=91 Cimzia 400 mg toutes les 2 semaines N=87
• +PGA blanchi ou quasiment blanchib) 2.0% 66.8%* 71.6%* 72.6% 66.6%
• +PASI 75 11.6% 81.4%* 82.6%* 78.7% 81.3%
• +PASI 90 4.5% 52.6%* 55.4%* 59.6% 62.0%
• +
• +a) Cimzia 200 mg, administré toutes les 2 semaines, après une dose initiale de 400 mg aux semaines 0, 2, 4.
• +b) Echelle PGA à 5 catégories. L'atteinte du critère «blanchi» (0) ou «quasiment blanchi» (1) était définie par l'absence de signes de psoriasis ou une coloration des lésions normale à rose, l'absence d'épaississement de la plaque et une desquamation absente ou minime.
• +* p<0.0001, Cimzia vs. placebo
• +Les taux de répondeurs et les valeurs p pour les scores PASI et PGA ont été calculés à l'aide d'un modèle de régression logistique dans lequel les données manquantes ont été imputées à l'aide d'une imputation multiple avec la méthode MCMC. Les patients ayant échappé ou été sortis de l'étude (sur la base d'une non atteinte de réponse PASI 50) ont été considérés comme des non-répondeurs à la semaine 48.
• +Les résultats sont issus de l'ensemble randomisé.
• +Les principaux résultats de l'étude CIMPACT sont reportés dans le tableau 13.
• +Tableau 13: Réponse clinique dans l'étude CIMPACT à la semaine 12 et à la semaine 16
• + Semaine 12 Semaine 16
• + Placebo N=57 Cimzia 200 mg toutes les 2 semainesa) N=165 Cimzia 400 mg toutes les 2 semaines N=167 Placebo N=57 Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines N=165 Cimzia 400 mg toutes les 2 semainesN=167
• +PASI 75 5% 61.3%* 66.7%* 3.8% 68.2%* 74.7%*
• +PASI 90 0.2% 31.2%* 34.0%* 0.3% 39.8%* 49.1%*
• +PGA blanchi ou quasiment blanchib) 1.9% 39.8%** 50.3%* 3.4% 48.3%* 58.4%*
• +
• +a) Cimzia 200 mg, administré toutes les 2 semaines, après une dose initiale de 400 mg aux semaines 0, 2, 4.
• +b) Echelle PGA à 5 catégories. L'atteinte du critère «blanchi» (0) ou «quasiment blanchi» (1) était définie par l'absence de signes de psoriasis ou une coloration des lésions normale à rose, l'absence d'épaississement de la plaque et une desquamation absente ou minime.
• +* p<0.0001, Cimzia vs. placebo
• +** p<0.0001, Cimzia vs. placebo
• +Taux de répondeurs et valeurs p basés sur un modèle de régression logistique. Les données manquantes ont été imputées à l'aide d'une imputation multiple basée sur la méthode MCMC.
• +Les résultats sont issus de l'ensemble randomisé.
• +Dans l'étude CIMPACT, Cimzia 400 mg toutes les 2 semaines versus l'étanercept 50 mg deux fois par semaine, au bout de 12 semaines, a démontré une supériorité concernant le taux de répondeurs PASI 75 (66.7% contre 53.3%; p <0.05). Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines versus l'étanercept 50 mg deux fois par semaine, a démontré une non- infériorité concernant le taux de répondeurs PASI 75, avec une marge de non-infériorité préalablement définie de 10% (61.3%; différence entre l'étanercept et Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines 8,0% [IC à 95% –2.9; 18.9]).
• +Dans les trois études, le taux de répondeurs PASI 75 et le taux de patients présentant un score PGA «blanchi» ou «quasiment blanchi» du bras Cimzia était significativement supérieur à celui du bras placebo à partir de la semaine 4.
• +Les deux doses de Cimzia ont démontré une efficacité par rapport au placebo, quels que soient l'âge, le sexe, le poids corporel, l'IMC, l'antériorité du psoriasis, les antécédents de traitements systémiques et les antécédents de traitements biologiques.
• +Maintien de la réponse
• +Dans une analyse intégrée des études CIMPASI-1 et CIMPASI-2, parmi les patients qui étaient répondeurs PASI 75 à la semaine 16 et qui avaient reçu Cimzia 400 mg toutes les 2 semaines ou Cimzia 200 mg une semaine sur 2, les taux de maintien de la réponse à la semaine 48 étaient de 98.0% et de 87.5%, respectivement. Parmi les patients qui présentaient un score PGA blanchi ou quasiment blanchi à la semaine 16 et qui avaient reçu Cimzia 400 mg toutes les 2 semaines ou Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines, les taux de maintien de la réponse à la semaine 48 étaient de 85.9% et de 84.3% respectivement. Ces taux de réponse étaient calculés sur un modèle de régression logistique dans lequel les données manquantes ont été imputées à l'aide d'une imputation multiple (méthode MCMC).
• +Dans l'étude CIMPACT, parmi les répondeurs PASI 75 à la semaine 16 qui avaient reçu Cimzia 400 mg toutes les 2 semaines et qui avaient été de nouveau randomisés dans le bras Cimzia 400 mg toutes les 2 semaines, ou le bras Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines, ou le bras placebo, le pourcentage de répondeurs PASI 75 à la semaine 48 était supérieur dans les groupes Cimzia à celui du groupe placebo (98.0%, 80.0%, et 36.0%, respectivement). Parmi les répondeurs PASI 75 à la semaine 16 qui avaient reçu Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines et qui avaient été de nouveau randomisés dans le bras Cimzia 400 mg toutes les 4 semaines, ou le bras Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines, ou le bras placebo, le pourcentage de répondeurs PASI 75 à la semaine 48 était également supérieur dans les groupes Cimzia à celui du groupe placebo (88.6%, 79.5%, et 45.5%, respectivement). L'imputation des non-répondeurs a été utilisée pour les données manquantes.
• +Qualité de vie/résultats du point de vue des patients
• +Des améliorations statistiquement significatives à la semaine 16 (CIMPASI-1 et CIMPASI-2) du DLQI (indice dermatologique de qualité de vie, Dermatology Life Quality Index) versus placebo ont été démontrées par rapport à l'inclusion. Les diminutions moyennes (améliorations) du DLQI par rapport à l'inclusion variaient de -8.9 à -11.1 avec Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines, de -9.6 à -10,0 avec Cimzia 400 mg toutes les 2 semaines, versus -2.9 à -3.3 pour le placebo à la semaine 16.
• +De plus, à la semaine 16, le traitement par Cimzia était associé à une plus grande proportion de patients ayant obtenu un score DLQI de 0 ou 1 (Cimzia 400 mg toutes les 2 semaines, 45.5% et 50.6% respectivement; Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines, 47.4% et 46.2% respectivement, versus placebo, 5.9% et 8.2% respectivement).
• +Les patients traités par Cimzia ont rapporté des améliorations plus importantes par rapport au placebo dans l'échelle HADS-D (échelle d'anxiété et de dépression à l'hôpital - dimension dépressive, Hospital Anxiety and Depression Scale).
• +Les améliorations de tous les résultats précités ont été maintenues jusqu'à la semaine 48.
• +
• -La pharmacocinétique observée chez les patients ayant une maladie de Crohn ou une polyarthrite rhumatoïde a été cohérente avec celle observée chez le volontaire sain.
• +La pharmacocinétique observée chez les patients ayant une maladie de Crohn, une polyarthrite rhumatoïde et un psoriasis a été cohérente avec celle observée chez le volontaire sain.
• -Dans le cadre de l'analyse pharmacocinétique se rapportant à la population, s'appuyant en majeure partie sur des données issues de patients atteints de la maladie de Crohn, le volume de distribution central (Vc) a été estimé à 4,0 l, avec une variabilité interindividuelle (% CV) de 16,9%. Le volume de distribution à l'état d'équilibre était de 6,4 l. Le volume apparent de distribution (Vd/F) a été estimé à 8,01 l lors d'une analyse pharmacocinétique de population chez des patients ayant une polyarthrite rhumatoïde. La distribution comparative du certolizumab pégol dans les tissus a été déterminée chez des rats après administration intraveineuse d'une dose unique. Chez le rat, la distribution tissulaire de 125I-CDP870 était comparable à celle d'un anticorps IgG complètement humanisé sur une période de 48 heures. Dans une étude ex vivo supplémentaire, on a examiné une réactivité croisée potentielle du certolizumab pégol avec des cryosections de tissus humains normaux. Le certolizumab pégol n'a montré aucune réactivité avec une sélection standard déterminée de tissus humains normaux.
• +Dans le cadre de l'analyse pharmacocinétique se rapportant à la population, s'appuyant en majeure partie sur des données issues de patients atteints de la maladie de Crohn, le volume de distribution central (Vc) a été estimé à 4.0 l, avec une variabilité interindividuelle (% CV) de 16.9%. Le volume de distribution à l'état d'équilibre était de 6.4 l. Le volume apparent de distribution (Vd/F) a été estimé à 8,01 l lors d'une analyse pharmacocinétique de population chez des patients ayant une polyarthrite rhumatoïde et à 4.71 l lors d'une analyse pharmacocinétique basée on de patients atteints de psoriasis en plaques. La distribution comparative du certolizumab pégol dans les tissus a été déterminée chez des rats après administration intraveineuse d'une dose unique. Chez le rat, la distribution tissulaire de 125I-CDP870 était comparable à celle d'un anticorps IgG complètement humanisé sur une période de 48 heures. Dans une étude ex vivo supplémentaire, on a examiné une réactivité croisée potentielle du certolizumab pégol avec des cryosections de tissus humains normaux. Le certolizumab pégol n'a montré aucune réactivité avec une sélection standard déterminée de tissus humains normaux.
• -Par pégylation (liaison covalente de polymères PEG à des peptides), l'élimination de ces unités hors de la circulation sanguine est ralentie par différents mécanismes, comme une clairance rénale moins importante, une diminution de la protéolyse et une immunogénicité réduite. Dans des études cliniques, on a enregistré des anticorps anti-certolizumab chez 7,9% (cf. «Effets indésirables»).
• -Dans le cas du certolizumab pégol il s'agit d'un fragment Fab d'un anticorps qui est conjugué au PEG afin d'allonger la demi-vie d'élimination plasmatique terminale du Fab de manière à ce qu'elle soit comparable à celle d'un produit à base d'anticorps complets. La demi-vie d'élimination terminale (t1/2) était d'environ 14 jours pour toutes les doses étudiées. Lors d'une administration intraveineuse à des sujets sains, la clairance se situait entre 9,21 ml/h et 14,38 ml/h. Après administration sous-cutanée à des sujets sains, la clairance se situait entre 10,58 ml/h et 12,13 ml/h; dans le cadre de l'analyse pharmacocinétique se rapportant à la population de patients avec la maladie de Crohn, la clairance de la population globale a été estimée à 17,25 ml/h, avec une variabilité interindividuelle de 38,3% (CV) et une «inter-occasion variability» de 16,4%. Après administration sous-cutanée, la clairance a été estimée à 21,0 ml/h lors d'une analyse pharmacocinétique de population atteinte de polyarthrite rhumatoïde, avec une variabilité interindividuelle de 30,8% (CV) et une variabilité intra-individuelle de 22,0%. L'élimination par voie rénal s'est révélée être la voie d'élimination du composant PEG déconjugué du certolizumab pégol.
• +Par pégylation (liaison covalente de polymères PEG à des peptides), l'élimination de ces unités hors de la circulation sanguine est ralentie par différents mécanismes, comme une clairance rénale moins importante, une diminution de la protéolyse et une immunogénicité réduite. Dans des études cliniques, on a enregistré des anticorps anti-certolizumab chez 7.9% (cf. «Effets indésirables»).
• +Dans le cas du certolizumab pégol il s'agit d'un fragment Fab d'un anticorps qui est conjugué au PEG afin d'allonger la demi-vie d'élimination plasmatique terminale du Fab de manière à ce qu'elle soit comparable à celle d'un produit à base d'anticorps complets. La demi-vie d'élimination terminale (t1/2) était d'environ 14 jours pour toutes les doses étudiées. Lors d'une administration intraveineuse à des sujets sains, la clairance se situait entre 9.21 ml/h et 14.38 ml/h. Après administration sous-cutanée à des sujets sains, la clairance se situait entre 10.58 ml/h et 12.13 ml/h; dans le cadre de l'analyse pharmacocinétique se rapportant à la population de patients avec la maladie de Crohn, la clairance de la population globale a été estimée à 17.25 ml/h, avec une variabilité interindividuelle de 38.3% (CV) et une «inter-occasion variability» de 16.4%. Après administration sous-cutanée, la clairance a été estimée à 21.0 ml/h lors d'une analyse pharmacocinétique de population atteinte de polyarthrite rhumatoïde, avec une variabilité interindividuelle de 30.8% (CV) et une variabilité intra-individuelle de 22.0%. Après administration sous-cutanée chez les patients atteints de psoriasis, la clairance était de 14 ml/h avec une variabilité inter-individuelle de 22.2% (CV). L'élimination par voie rénal s'est révélée être la voie d'élimination du composant PEG déconjugué du certolizumab pégol.
• -Aucune étude clinique particulière n'a été conduite chez les sujets âgés; une analyse pharmacocinétique se rapportant à la population n'a toutefois pas mis en évidence d'effets liés à l'âge chez 1580 patients.
• +Aucune étude clinique particulière n'a été conduite chez les sujets âgés; une analyse pharmacocinétique se rapportant à la population n'a toutefois pas mis en évidence d'effets liés à l'âge chez 1'580 patients.
• -Aucune étude clinique spécifique n'a été réalisée chez le sujet âgé. Aucun effet de l'âge n'a toutefois été observé lors d'une analyse pharmacocinétique de population réalisée chez des patients ayant une polyarthrite rhumatoïde, parmi lesquels 78 (13,2% de la population) étaient âgés de 65 ans et plus, et dont le plus âgé avait 83 ans.
• +Aucune étude clinique spécifique n'a été réalisée chez le sujet âgé. Aucun effet de l'âge n'a toutefois été observé lors d'une analyse pharmacocinétique de population réalisée chez des patients ayant une polyarthrite rhumatoïde, parmi lesquels 78 (13.2% de la population) étaient âgés de 65 ans et plus, et dont le plus âgé avait 83 ans.
• +Psoriasis en plaques
• +Aucun effet de l'âge n'a été observé lors d'une analyse pharmacocinétique de patients adultes atteints de psoriasis en plaques.
• +
• -L'analyse pharmacocinétique se rapportant à la population a entraîné une augmentation d'env. 15% de la clairance chez les patients caucasiens par rapport aux patients non-caucasiens; ce résultat n'est pas cliniquement significatif. Les paramètres pharmacocinétiques de sujets japonais étaient comparables à ceux de sujets caucasiens après administration sous-cutanée en trois niveaux posologiques dans le cadre d'une étude de biodisponibilité.
• +L'analyse pharmacocinétique se rapportant à la population a montré une augmentation d'env. 15% de la clairance chez les patients caucasiens par rapport aux patients non-caucasiens; ce résultat n'est pas cliniquement significatif. Les paramètres pharmacocinétiques de sujets japonais étaient comparables à ceux de sujets caucasiens après administration sous-cutanée en trois niveaux posologiques dans le cadre d'une étude de biodisponibilité.
• -Les études pivots de sécurité préclinique ont été conduites chez le singe Cynomolgus. Chez le rat et le singe, à des doses supérieures à celles administrées chez l'homme, l'histopathologie a révélé une vacuolisation cellulaire, principalement dans les macrophages, dans un certain nombre de sites (ganglions lymphatiques, sites d'injection, rate, surrénales, utérus, col utérin, plexus choroïde cérébral et cellules épithéliales des plexus choroïdes). Il est vraisemblable que cette observation soit due à la capture cellulaire de la fraction PEG. Les études fonctionnelles in vitro de macrophages humains vacuolisés ont indiqué que toutes les fonctions étudiées étaient conservées. Les études chez le rat ont indiqué que >90% du PEG administré étaient éliminés dans les 3 mois suivant l'administration d'une dose unique, l'urine étant la principale voie d'excrétion.
• +Les études pivots de sécurité préclinique ont été conduites chez le singe Cynomolgus adultes (y compris des études de 13 et 26 semaines avec administration sous-cutanée répétée) et chez des jeunes singes Cynomologus (étude de 52 semaines avec administration sous-cutanée répétée). Les examens histopathologiques ont montré une vacuolisation cellulaire, principalement dans les macrophages, dans un certain nombre de sites (ganglions lymphatiques, sites d'injection, rate, surrénales, utérus, col utérin, plexus choroïde cérébral et cellules épithéliales des plexus choroïdes). Il est vraisemblable que cette observation soit due à la capture cellulaire de la fraction PEG.
• +Dans toutes les études, les modifications ont été en partie réversibles après les phases d'entretien de 13, 26 ou 52 semaines.
• +Des études fonctionnelles in vitro de macrophages humains vacuolisés ont indiqué que toutes les fonctions étudiées étaient conservées. Les études in vivo conduites chez le singe Cynomolgus adultes n'ont révélé aucun signe morphologique de dégénérescence ou de troubles fonctionnels.
• +Les études chez le rat ont indiqué que >90% du PEG administré étaient éliminés dans les 3 mois suivant l'administration d'une dose unique, l'urine étant la principale voie d'excrétion.
• -Chez les rats mâles traités par cTN3PF, on a observé des effets sur la motilité des spermatozoïdes et une réduction de la densité des spermatozoïdes, sans conséquence évidente sur la fertilité.
• +Des effets sur la motilité et la densité des spermatozoïdes ont été observés chez des rats mâles traités au cTN3PF, sans conséquence apparente sur la fertilité.
• -Mai 2019.
• +Juillet 2019