• -Prévention des accidents vasculaires ischémiques d'origine athérothrombotique tels que infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou mort vasculaire chez des patients ayant subi un accident vasculaire cérébral récent (7 jours jusqu'à env. 6 mois), un infarctus du myocarde récent (quelques jours jusqu'à 5 semaines) ou lors d'artériopathie périphérique des membres inférieurs manifeste.
• -En association avec l'acide acétylsalicylique (AAS) chez les patients souffrant de syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q).
• -En association avec l'AAS après fibrinolyse chez les patients souffrant d'infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du segment ST.
• -Clopidogrel est employé pour la prévention des événements thrombotiques après pose de stent coronarien, en association avec l'acide acétylsalicylique.
• +Le clopidogrel est indiqué chez l'adulte pour la prévention secondaire des évènements athérothrombotiques dans les cas suivants:
• +·Prévention des accidents vasculaires ischémiques d'origine athérothrombotique tels que infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou mort vasculaire chez des patients ayant subi un accident vasculaire cérébral récent (7 jours jusqu'à env. 6 mois), un infarctus du myocarde récent (quelques jours jusqu'à 5 semaines) ou lors d'artériopathie périphérique des membres inférieurs manifeste.
• +·En association avec l'acide acétylsalicylique (AAS) chez les patients souffrant de syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q).
• +·En association avec l'AAS après fibrinolyse chez les patients souffrant d'infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du segment ST.
• +·Clopidogrel est employé pour la prévention des événements thrombotiques après pose de stent coronarien, en association avec l'acide acétylsalicylique.
• +Le copidogrel est aussi indiqué en association à l'AAS chez les patients adultes souffrant de fibrillation auriculaire et présentant un facteur de risque d'accidents vasculaires de CHAD2DS2 – VASc score ≥1 et qui refusent tout traitement d'anticoagulation orale ou qui ne peuvent pas tolérer les anticoagulants pour des raisons non liées à des saignements.
• +Chez les patients souffrant de FA:
• +Administrer une dose unique quotidienne d'un comprimé de Clopidogrel Streuli 75 mg, en association à l'AAS à la dose quotidienne de 100 mg (voir «Propriétés/Effets»).
• +
• -Hypersensibilité au principe actif ou à tout autre constituant du produit; antécédents de réactions allergiques aux thiénopyridines
• -Lésions organiques susceptibles de saigner: p.ex. ulcère gastroduodénal en période d'activité ou accident vasculaire cérébral hémorragique en phase aiguë
• -Insuffisance hépatique sévère
• -Diathèses hémorragiques.
• +·Hypersensibilité au principe actif ou à tout autre constituant du produit; antécédents de réactions allergiques aux thiénopyridines
• +·Lésions organiques susceptibles de saigner: p.ex. ulcère gastroduodénal en période d'activité ou accident vasculaire cérébral hémorragique en phase aiguë
• +·Insuffisance hépatique sévère
• +·Diathèses hémorragiques.
• -En cas d'une intervention chirurgicale programmée et si l'effet antiagrégant plaquettaire n'est pas souhaitable, il convient d'arrêter le traitement par le clopidogrel 7 jours avant l'intervention.
• +En cas d'intervention chirurgicale programmée et si l'effet antiagrégant plaquettaire n'est pas souhaitable, il convient d'arrêter le traitement par le clopidogrel 7 jours avant l'intervention.
• +Cytochrome P2C8
• +En raison du risque de concentrations plasmatiques accrues, la prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante de clopidogrel et des médicaments métabolisés principalement par le CYP2C8 (par exemple paclitaxel, répaglinide, dasabuvir) (voir «Interactions»).
• +Ce médicament contient de l'huile de ricin hydrogénée susceptible de causer des troubles gastriques ou une diarrhée.
• +
• -Il convient d'utiliser le clopidogrel avec prudence chez les patients traités par AAS, anti-inflammatoires non stéroidiens, héparine, anti-GPIIb/IIIa ou thrombolytiques.
• +Il convient d'utiliser le clopidogrel avec prudence chez les patients traités par AAS, anti-inflammatoires non stéroidiens, héparine, anti-GP IIb/IIIa ou thrombolytiques.
• +Médicaments associés à un risque de saignement
• +L'administration concomitante des médicaments associés à un risque de saignement devrait être considérée avec prudence. Il y a un risque élevé de saignement en raison des effets additionnels.
• +Médicaments substrats du cytochrome CYP2C8
• +Il a été montré que le clopidogrel augmentait l'exposition au répaglinide chez les volontaires sains. Des études in vitro ont montré que l'augmentation de l'exposition au répaglinide était due à l'inhibition du CYP2C8 par le métabolite glycuroconjugué du clopidogrel. En raison du risque de concentrations plasmatiques accrues, l'administration concomitante de clopidogrel et des médicaments métabolisés principalement par le CYP2C8 (par exemple paclitaxel, répaglinide, dasabuvir) devrait être entreprise avec précaution.
• +
• -In vitro, les voies métaboliques menant à la formation du métabolite actif passent par les CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 et CYP2B6. Un essai clinique d'une association de clopidogrel 75 mg et de kétoconazole 200 mg chez des volontaires sains indique une augmentation de la Cmax et de l'AUC du principal métabolite inactif du clopidogrel de respectivement 1,15 et 1,5 fois. In vitro (microsomes hépatiques), la formation du métabolite actif augmente sous rifampicine, on observe par ailleurs une inhibition avec l'érythromycine. Il n'est pas clair dans quelle mesure les inducteurs ou inhibiteurs influencent l'effet clinique du clopidogrel, l'administration concomitante devrait toutefois avoir lieu avec prudence.
• +In vitro, les voies métaboliques menant à la formation du métabolite actif passent par les CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 et CYP2B6. Un essai clinique d'une association de clopidogrel 75 mg et de kétoconazole 200 mg chez des volontaires sains indique une augmentation de la Cmax et de l'AUC du principal métabolite inactif du clopidogrel de respectivement 1.15 et 1.5 fois. In vitro (microsomes hépatiques), la formation du métabolite actif augmente sous rifampicine, on observe par ailleurs une inhibition avec l'érythromycine. Il n'est pas clair dans quelle mesure les inducteurs ou inhibiteurs influencent l'effet clinique du clopidogrel, l'administration concomitante devrait toutefois avoir lieu avec prudence.
• -La tolérance du clopidogrel a été étudiée chez plus de 42'000 malades dont plus de 9000 ont été traités pendant un an ou plus. Les effets indésirables notables au plan clinique ont été observés dans les études cliniques contrôlées CAPRIE, CURE et CLARITY, la première comparant le clopidogrel seul à l'AAS 325 mg/jour, les deux autres l'association du clopidogrel plus AAS 75–325 mg/jour à l'AAS seul. Les saignements sont les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, tant dans les études cliniques que depuis la mise sur le marché. Ils sont principalement rapportés pendant le premier mois de traitement.
• +La tolérance du clopidogrel a été étudiée chez plus de 42'000 malades dont plus de 9'000 ont été traités pendant un an ou plus. Les effets indésirables notables au plan clinique ont été observés dans les études cliniques contrôlées CAPRIE, CURE et CLARITY, la première comparant le clopidogrel seul à l'AAS 325 mg/jour, les deux autres l'association du clopidogrel plus AAS 75–325 mg/jour à l'AAS seul. Les saignements sont les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, tant dans les études cliniques que depuis la mise sur le marché. Ils sont principalement rapportés pendant le premier mois de traitement.
• -Chez les malades traités par clopidogrel, le taux de fréquence global de saignement a été de 9,3%, la fréquence des épisodes sévères a été de 1,4% et des saignements gastro-intestinaux de 2,0% (avec hospitalisation 0,7%). Le taux de fréquence des saignements intracrâniens a été de 0,4%.
• -Dans l'étude CURE, l'administration de clopidogrel plus AAS comparativement à celle d'un placebo plus AAS, a augmenté l'incidence de saignements majeurs de manière significative (3,7% vs. 2,7%, IC 95% 1,13-1,67), mais n'a pas entraîné d'augmentation des saignements mettant en jeu le pronostic vital (2,2% vs 1,8%) et de ceux à issue fatale (0,2% vs 0,2%). Les taux des saignements intracrâniens étaient 0,1% vs 0,1%, des saignements majeurs ne mettant pas en jeu le pronostic vital 1,6% vs 1,0%, des saignements gastro-intestinaux 1,3% vs. 0,7% ou au point de ponction artérielle 0,6% vs. 0,3% et des épisodes mineurs 5,1% vs 2,4%.
• -Il n'a pas été constaté d'augmentation des saignements majeurs (4,4% vs. 5,3%) dans les 7 jours suivants un pontage coronarien chez les malades qui avaient arrêté leur traitement plus de 5 jours avant la chirurgie. Chez ceux restés sous traitement au cours de ces 5 jours, cette fréquence a été de 9,6% vs. 6,3%.
• -Dans l'étude CLARITY, une augmentation globale des saignements a été constatée dans le groupe clopidogrel plus AAS par rapport au groupe placebo plus AAS (17,4% vs. 12,9%). Par contre, l'incidence de saignements majeurs a été similaire dans les deux groupes (1,3% vs 1,1%, respectivement). L'incidence de saignements mortels (0,8% vs 0,6%) et d'hémorragie intra-crânienne (0,5% vs 0,7%) a été basse et similaire dans les deux groupes.
• +Chez les malades traités par clopidogrel, le taux de fréquence global de saignement a été de 9.3%, la fréquence des épisodes sévères a été de 1.4% et des saignements gastro-intestinaux de 2.0% (avec hospitalisation 0.7%). Le taux de fréquence des saignements intracrâniens a été de 0.4%.
• +Dans l'étude CURE, l'administration de clopidogrel plus AAS comparativement à celle d'un placebo plus AAS, a augmenté l'incidence de saignements majeurs de manière significative (3.7% vs. 2.7%, IC95% 1.13-1.67), mais n'a pas entraîné d'augmentation des saignements mettant en jeu le pronostic vital (2.2% vs 1.8%) et de ceux à issue fatale (0.2% vs 0.2%). Les taux des saignements intracrâniens étaient 0.1% vs 0.1%, des saignements majeurs ne mettant pas en jeu le pronostic vital 1.6% vs 1.0%, des saignements gastro-intestinaux 1.3% vs. 0.7% ou au point de ponction artérielle 0.6% vs. 0.3% et des épisodes mineurs 5.1% vs 2.4%.
• +Il n'a pas été constaté d'augmentation des saignements majeurs (4.4% vs. 5.3%) dans les 7 jours suivants un pontage coronarien chez les malades qui avaient arrêté leur traitement plus de 5 jours avant la chirurgie. Chez ceux restés sous traitement au cours de ces 5 jours, cette fréquence a été de 9.6% vs. 6.3%.
• +Dans l'étude CLARITY, une augmentation globale des saignements a été constatée dans le groupe clopidogrel plus AAS par rapport au groupe placebo plus AAS (17.4% vs. 12.9%). Par contre, l'incidence de saignements majeurs a été similaire dans les deux groupes (1.3% vs 1.1%, respectivement). L'incidence de saignements mortels (0.8% vs 0.6%) et d'hémorragie intra-crânienne (0.5% vs 0.7%) a été basse et similaire dans les deux groupes.
• -Rares: neutropénie sévère (<0,45× 109/l), thrombocytopénie (<80× 109/l).
• +Rares: neutropénie sévère (<0.45× 109/l), thrombocytopénie (<80× 109/l).
• +Troubles cardiaques
• +Fréquence inconnue: syndrome de Kounis (angine allergique vasospastique/infarctus du myocarde allergique) dans le contexte de réactions d'hypersensibilité au clopidogrel.
• +
• -Très rares: dermatite bulleuse (érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique), rash érythémateux, exfoliation cutanée, rash maculo-papulaire, urticaire, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (syndrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) ou Drug-induced Hypersensitivity Syndrome (DiHS)), eczéma, lichen plan.
• +Très rares: dermatite bulleuse (érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, pustulose exanthématique aigüe généralisée [PEAG]), rash érythémateux, exfoliation cutanée, rash maculo-papulaire, urticaire, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (syndrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) ou Drug-induced Hypersensitivity Syndrome (DiHS)), eczéma, lichen plan.
• -L'étude CAPRIE a inclus 19'185 patients présentant un infarctus du myocarde dans les derniers 35 jours ou un accident ischémique vasculaire cérébral dans les 6 mois à 1 semaine précédant l'étude ou une artériopathie périphérique symptomatique. Les malades ont été répartis de façon aléatoire entre un traitement par le clopidogrel à raison de 75 mg/jour ou par l'acide acétylsalicylique à raison de 325 mg/jour et ils ont fait l'objet d'un suivi de 1 à 3 ans (moyenne 1,6 ans).
• -L'efficacité du clopidogrel a été estimée par la fréquence de survenue de nouveaux accidents ischémiques (critère d'évaluation combinant l'infarctus du myocarde, l'accident vasculaire cérébral ischémique et le décès d'origine vasculaire) par rapport à l'AAS. Dans l'analyse en intention de traiter (ITT), 939 événements ont été observés dans le groupe sous clopidogrel et 1020 événements dans le groupe sous AAS (réduction du risque relatif [RRR] 8,7%, [95% IC: 0,2 à 16,4]; (p= 0,045). L'analyse de la mortalité totale (critère secondaire) ne montre aucune différence significative entre le clopidogrel (5,8%) et l'AAS (6,0%).
• -Dans une analyse en sous-groupe par événement qualifiant (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ischémique, artériopathie oblitérante des membres inférieurs), le bénéfice est apparu plus important (atteignant une significativité statistique de p= 0,003) chez les malades inclus pour une artériopathie oblitérante des membres inférieurs (plus particulièrement chez ceux qui avaient aussi un antécédent d'infarctus du myocarde) (RRR = 23,7%; IC: 8,9 à 36,2) et plus faible (non significativement différent de l'AAS) chez les malades inclus pour accident vasculaire cérébral (RRR = 7,3%; IC: –5,7 à 18,7). Chez les malades qui ont été inclus dans l'étude avec comme seul critère un infarctus du myocarde récent, le résultat sous clopidogrel était numériquement inférieur, mais non statistiquement différent de celui sous AAS (RRR= –4,0%; IC –22,5 à 11,7). De plus, une analyse en sous-groupe par âge a suggéré que le bénéfice du clopidogrel chez les malades de plus de 75 ans était inférieur à celui observé chez les malades âgés de moins de 75 ans. Les résultats des analyses de sous-groupes doivent être interprétés avec précaution, car la puissance statistique de l'étude n'est pas suffisante pour conclure de façon définitive sur ces analyses.
• -L'étude CURE a inclus 12'562 patients ayant un syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q) et se présentant dans les 24 heures suivant le début du plus récent épisode d'angor ou de symptômes en rapport avec une ischémie. Les malades ont reçu de façon aléatoire du clopidogrel (dose de charge de 300 mg suivie par 75 mg par jour) ou du placebo, les deux groupes ont reçu en association de l'AAS (75–325 mg par jour) et les autres traitements standards. 823 patients (6,6%) ont été traités de façon concomitante par des anti GPIIb-IIIa. Un traitement par héparine a été administré chez plus de 90% des patients et le risque relatif de saignement entre les groupes clopidogrel plus AAS et AAS seul n'a pas été significativement influencé par le traitement concomitant par héparine.
• +L'étude CAPRIE a inclus 19'185 patients présentant un infarctus du myocarde dans les derniers 35 jours ou un accident ischémique vasculaire cérébral dans les 6 mois à 1 semaine précédant l'étude ou une artériopathie périphérique symptomatique. Les malades ont été répartis de façon aléatoire entre un traitement par le clopidogrel à raison de 75 mg/jour ou par l'acide acétylsalicylique à raison de 325 mg/jour et ils ont fait l'objet d'un suivi de 1 à 3 ans (moyenne 1.6 ans).
• +L'efficacité du clopidogrel a été estimée par la fréquence de survenue de nouveaux accidents ischémiques (critère d'évaluation combinant l'infarctus du myocarde, l'accident vasculaire cérébral ischémique et le décès d'origine vasculaire) par rapport à l'AAS. Dans l'analyse en intention de traiter (ITT), 939 événements ont été observés dans le groupe sous clopidogrel et 1020 événements dans le groupe sous AAS (réduction du risque relatif [RRR] 8.7%, [95% IC: 0.2 à 16.4]; (p= 0.045). L'analyse de la mortalité totale (critère secondaire) ne montre aucune différence significative entre le clopidogrel (5.8%) et l'AAS (6.0%).
• +Dans une analyse en sous-groupe par événement qualifiant (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ischémique, artériopathie oblitérante des membres inférieurs), le bénéfice est apparu plus important (atteignant une significativité statistique de p= 0.003) chez les malades inclus pour une artériopathie oblitérante des membres inférieurs (plus particulièrement chez ceux qui avaient aussi un antécédent d'infarctus du myocarde) (RRR = 23.7%; IC: 8.9 à 36.2) et plus faible (non significativement différent de l'AAS) chez les malades inclus pour accident vasculaire cérébral (RRR = 7.3%; IC: –5.7 à 18.7). Chez les malades qui ont été inclus dans l'étude avec comme seul critère un infarctus du myocarde récent, le résultat sous clopidogrel était numériquement inférieur, mais non statistiquement différent de celui sous AAS (RRR= –4.0%; IC –22.5 à 11.7). De plus, une analyse en sous-groupe par âge a suggéré que le bénéfice du clopidogrel chez les malades de plus de 75 ans était inférieur à celui observé chez les malades âgés de moins de 75 ans. Les résultats des analyses de sous-groupes doivent être interprétés avec précaution, car la puissance statistique de l'étude n'est pas suffisante pour conclure de façon définitive sur ces analyses.
• +L'étude CURE a inclus 12'562 patients ayant un syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q) et se présentant dans les 24 heures suivant le début du plus récent épisode d'angor ou de symptômes en rapport avec une ischémie. Les malades ont reçu de façon aléatoire du clopidogrel (dose de charge de 300 mg suivie par 75 mg par jour) ou du placebo, les deux groupes ont reçu en association de l'AAS (75–325 mg par jour) et d'autres traitements standards. 823 patients (6.6%) ont été traités de façon concomitante par des anti GPIIb-IIIa. Un traitement par héparine a été administré chez plus de 90% des patients et le risque relatif de saignement entre les groupes clopidogrel plus AAS et AAS seul n'a pas été significativement influencé par le traitement concomitant par héparine.
• -Le critère primaire d'évaluation combinait le décès cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde ou l'accident vasculaire cérébral. Le nombre de malades présentant un des composants de ce critère principal a été de 582 (9,3%) dans le groupe traité par clopidogrel et AAS vs 719 (11,4%) dans le groupe traité par le placebo et l'AAS correspondant à une réduction du risque relatif (RRR) de 20%, (p <0,001). Au-delà de 3 mois de traitement, le bénéfice observé dans le groupe clopidogrel plus AAS n'a pas augmenté, alors que le risque hémorragique persistait. Le nombre de malades présentant un des composants du co-critère de jugement principal (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou ischémie réfractaire) a été de 1035 (16,5%) dans le groupe traité par le clopidogrel et de 1187 (18,8%) dans le groupe traité par ASS seul (réduction cliniquement significative avec RRR de 14% et p <0,001).
• -Au cours de l'étude 2253 malades ont eu une revascularisation coronaire (chirurgicale ou percutanée avec au sans pose de stent), ils ont bénéficié de façon similaire de l'association clopidogrel + AAS vs AAS (p= 0,002).
• -Ce bénéfice a été surtout lié à la réduction statistiquement significative de l'incidence des infarctus du myocarde (287 [4,6%] dans le groupe traité par le clopidogrel plus AAS versus 363 [5,8%] dans le groupe ASS seul). Il n'a pas été observé d'effet sur la fréquence des ré-hospitalisations pour angor instable. Les différences étaient insignifiantes en ce qui concerne les accidents cérébraux, la mort cardiovasculaire et la mortalité totale.
• -La réduction du risque observé est cohérente dans l'ensemble des sous-groupes explorés. Cependant, dans le sous-groupe de non-fumeurs, l'effet observé était moindre par rapport à la population des patients fumeurs ou ayant fumé. Dans une analyse multivariée incluant d'autres facteurs de risque importants, le rapport des taux d'incidence (intervalle de confiance à 95%) était de 0,62 (0,48, 0,81) chez les patients qui fumaient encore, de 0,76 (0,64, 0,90) chez les anciens fumeurs et de 0,94 (0,79, 1,11) chez ceux qui n'avaient jamais fumé.
• +Le critère primaire d'évaluation combinait le décès cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde ou l'accident vasculaire cérébral. Le nombre de malades présentant un des composants de ce critère principal a été de 582 (9.3%) dans le groupe traité par clopidogrel et AAS vs 719 (11.4%) dans le groupe traité par le placebo et l'AAS correspondant à une réduction du risque relatif (RRR) de 20%, (p <0.001). Au-delà de 3 mois de traitement, le bénéfice observé dans le groupe clopidogrel plus AAS n'a pas augmenté, alors que le risque hémorragique persistait. Le nombre de malades présentant un des composants du co-critère de jugement principal (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou ischémie réfractaire) a été de 1035 (16.5%) dans le groupe traité par clopidogrel plus AAS et de 1187 (18.8%) dans le groupe traité par AAS seul (réduction cliniquement significative avec RRR de 14% et p <0.001).
• +Au cours de l'étude 2253 malades ont eu une revascularisation coronaire (chirurgicale ou percutanée avec au sans pose de stent), ils ont bénéficié de façon similaire de l'association clopidogrel + AAS vs AAS (p= 0.002).
• +Ce bénéfice a été surtout lié à la réduction statistiquement significative de l'incidence des infarctus du myocarde (287 [4.6%] dans le groupe traité par le clopidogrel plus AAS versus 363 [5.8%] dans le groupe ASS seul). Il n'a pas été observé d'effet sur la fréquence des ré-hospitalisations pour angor instable. Les différences étaient insignifiantes en ce qui concerne les accidents cérébraux, la mort cardiovasculaire et la mortalité totale.
• +La réduction du risque observé est cohérente dans l'ensemble des sous-groupes explorés. Cependant, dans le sous-groupe de non-fumeurs, l'effet observé était moindre par rapport à la population des patients fumeurs ou ayant fumé. Dans une analyse multivariée incluant d'autres facteurs de risque importants, le rapport des taux d'incidence (intervalle de confiance à 95%) était de 0.62 (0.48, 0.81) chez les patients qui fumaient encore, de 0.76 (0.64, 0.90) chez les anciens fumeurs et de 0.94 (0.79, 1.11) chez ceux qui n'avaient jamais fumé.
• -L'étude CLARITY a inclus 3491 patients qui s'étaient présentés dans les 12 heures après un infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST et pour lesquels un traitement thrombolytique était prévu. Quarante-cinq minutes après traitement thrombolytique (streptokinase, alteplase, reteplase, tenecteplase), les patients ont reçu du clopidogrel (300 mg en dose de charge, suivis de 75 mg par jour, n= 1752) ou un placebo (n= 1739), tous deux en association avec de l'AAS (150 à 325 mg comme dose de charge, suivis de 75 à 162 mg/jour), un inhibiteur de la GP IIb/IIIa et, si approprié, de l'héparine. Les patients ont été suivis pendant 30 jours. Le critère d'évaluation primaire combiné était le taux de ré-occlusion des vaisseaux touchés par l'infarctus sur l'angiogramme de sortie, ou la mort ou la récidive d'infarctus du myocarde avant l'angiographie coronarienne. 15% des patients dans le groupe recevant le clopidogrel et 21,7% sous le groupe recevant l'AAS seul ont présenté un événement du critère principal ce qui représente une réduction du risque de 6,7% et une réduction des odds de 36% en faveur du clopidogrel (95% IC 0,24–0,47; p <0,001), essentiellement due à une diminution du taux d'occlusion de l'artère responsable de l'infarctus. Ce bénéfice était homogène dans les sous-groupes pré-spécifiés incluant l'âge (29,2% des patients avaient 65 ans ou plus) et le sexe (19,7% des patients étaient des femmes), la localisation des l'infarctus et le type de fibrinolytique ou d'héparine utilisé.
• -La tolérance du clopidogrel en association avec l'aspirine après pose d'un stent coronarien a été examinée dans l'étude CLASSICS (N= 1020), qui a comparé trois groupes: clopidogrel 75 mg, clopidogrel 300 mg le premier jour puis 75 mg et ticlopidine 250 mg 2 fois par jour, les trois groupes recevant également 325 mg d'AAS pendant 28 jours. La survenue des événements composant le critère primaire d'évaluation (complication vasculaire locale ou hémorragique majeure, neutropénie, thrombocytopénie ou arrêt prématuré du traitement pour effet indésirable d'origine extracardiaque) a été de 4,56% (N= 31) avec le clopidogrel (avec ou sans dose de charge) plus AAS et de 9,12% (N= 31) avec ticlopidine plus AAS, la différence étant statistiquement significative (p= 0,005). Au plan statistique, l'incidence des événements cardiaques majeurs (critère d'évaluation secondaire comprenant l'infarctus du myocarde, le décès dû à des causes cardio-vasculaires et la ré-intervention coronarienne) n'a pas été significativement différente entre les deux groupes.
• +L'étude CLARITY a inclus 3491 patients qui s'étaient présentés dans les 12 heures après un infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST et pour lesquels un traitement thrombolytique était prévu. Quarante-cinq minutes après traitement thrombolytique (streptokinase, alteplase, reteplase, tenecteplase), les patients ont reçu du clopidogrel (300 mg en dose de charge, suivis de 75 mg par jour, n= 1752) ou un placebo (n= 1739), tous deux en association avec de l'AAS (150 à 325 mg comme dose de charge, suivis de 75 à 162 mg/jour), un inhibiteur de la GP IIb/IIIa et, si approprié, de l'héparine. Les patients ont été suivis pendant 30 jours. Le critère d'évaluation primaire combiné était le taux de ré-occlusion des vaisseaux touchés par l'infarctus sur l'angiogramme de sortie, ou la mort ou la récidive d'infarctus du myocarde avant l'angiographie coronarienne. 15% des patients dans le groupe recevant le clopidogrel plus AAS et 21.7% dans le groupe recevant l'AAS seul ont présenté un événement du critère principal ce qui représente une réduction du risque de 6.7% et une réduction des odds de 36% en faveur du clopidogrel (95% IC 0.24–0.47; p <0.001), essentiellement due à une diminution du taux d'occlusion de l'artère responsable de l'infarctus. Ce bénéfice était homogène dans les sous-groupes pré-spécifiés incluant l'âge (29.2% des patients avaient 65 ans ou plus) et le sexe (19.7% des patients étaient des femmes), la localisation des l'infarctus et le type de fibrinolytique ou d'héparine utilisé.
• +La tolérance du clopidogrel en association avec l'aspirine après pose d'un stent coronarien a été examinée dans l'étude CLASSICS (N= 1020), qui a comparé trois groupes: clopidogrel 75 mg, clopidogrel 300 mg le premier jour puis 75 mg et ticlopidine 250 mg 2 fois par jour, les trois groupes recevant également 325 mg d'AAS pendant 28 jours. La survenue des événements composant le critère primaire d'évaluation (complication vasculaire locale ou hémorragique majeure, neutropénie, thrombocytopénie ou arrêt prématuré du traitement pour effet indésirable d'origine extracardiaque) a été de 4.56% (N= 31) avec le clopidogrel (avec ou sans dose de charge) plus AAS et de 9.12% (N= 31) avec ticlopidine plus AAS, la différence étant statistiquement significative (p= 0.005). Au plan statistique, l'incidence des événements cardiaques majeurs (critère d'évaluation secondaire comprenant l'infarctus du myocarde, le décès dû à des causes cardiovasculaires et la ré-intervention coronarienne) n'a pas été significativement différente entre les deux groupes.
• +Fibrillation auriculaire
• +Les études ACTIVE-W et ACTIVE-A, essais distincts du programme ACTIVE, incluaient des patients souffrant de FA et qui présentaient au moins un facteur de risque d'accident vasculaire (CHADS2≥1). Conformément aux critères d'inclusion, les patients inclus dans l'étude ACTIVE-W étaient ceux qui pouvaient suivre un traitement par un AVK (tel que la warfarine). Les patients inclus dans l'étude ACTIVE-A ne pouvaient pas recevoir un traitement par AVK, parce qu'ils étaient incapables ou non désireux de recevoir ce traitement.
• +L'étude ACTIVE-W a démontré que le traitement par AVK était plus efficace que celui par clopidogrel et AAS.
• +L'étude ACTIVE-A (N = 7554) comparait les effets de l'association clopidogrel 75 mg/jour + AAS (N = 3'772) à ceux de l'association placebo + AAS (N = 3'782). La posologie d'AAS recommandée était de 75 à 100 mg/jour. Les patients ont été traités pendant une durée allant jusqu'à 5 ans.
• +Les patients randomisés dans le programme ACTIVE présentaient une FA documentée et au moins un facteur de risque d'accidents vasculaires. Le score CHADS2 moyen était de 2.0 (fourchette: 0 à 6).
• +Septante trois pour cent (73%) des patients inclus dans l'étude ACTIVE-A étaient incapables de prendre un AVK selon le jugement de leur médecin, du fait d'une incapacité de se plier à la surveillance du RIN (rapport international normalisé), d'une prédisposition aux chutes ou aux traumatismes crâniens ou d'un risque de saignement spécifique; pour 26% des patients, la décision du médecin se basait sur un refus du patient de prendre un AVK.
• +La population de patients comprenait 41.8% de femmes. L'âge moyen était de 71 ans, 41.6% des patients ayant 75 ans ou plus. Au total, 23.0% des patients recevaient des anti-arythmiques, 52.1% des bêtabloquants, 54.6% des IECA et 25.4% des statines.
• +Le nombre de patients à avoir atteint le critère principal d'évaluation (survenue d'un AVC, d'un infarctus du myocarde, d'une embolie systémique extérieure au SNC ou d'un décès d'origine vasculaire) a été de 832 (22.1%) dans le groupe traité par clopidogrel + AAS et de 924 (24.4%) dans le groupe placebo + AAS (RRR de 11.1%; IC 95% de 2.4 à 19.1%; p = 0.013).
• +Cette réduction était principalement due à une forte réduction de la fréquence des AVC [296 (7.8%) patients vs. 408 (10.8%), RRR, 28.4% (IC 95%, 16.8% à 38.3%) p = 0.00001].
• +Le bénéfice de l'association clopidogrel + ASA s'est manifesté précocement et s'est maintenu pendant toute la durée de l'étude, jusqu'à 5 ans.
• +La fréquence des AVC ischémiques a été significativement plus faible sous clopidogrel + AAS que sous placebo + AAS (6.2% vs 9.1%; RRR, 32.4%; IC 95%, 20.2 à 42.7%).
• +Une tendance à la réduction de la fréquence des infarctus du myocarde a été notée dans le groupe traité par clopidogrel + AAS (RRR, 21.9%; IC 95%, -3 à 40.7%; p = 0.08). La fréquence des embolies systémiques extérieures au SNC, ainsi que celle des décès d'origine vasculaire ont été similaires dans les deux groupes.
• +Dans l'étude ACTIVE-A, le taux de saignements majeurs était plus élevé dans le groupe clopidogrel + AAS que dans le groupe placebo + AAS (6.7% vs 4.3%). Les saignements majeurs étaient en majorité d'origine extracrânienne dans les deux groupes (5.3% dans le groupe clopidogrel + AAS; 3.5% dans le groupe placebo + AAS), principalement gastro-intestinale (3.5% vs 1.8%). Dans le groupe recevant le traitement clopidogrel + AAS en comparaison au groupe placebo + AAS, on a constaté un excès de saignements intracrâniens (1.4% vs 0.8%). Le taux de saignements mortels était 1.1% vs. 0.7% et le taux d'accidents vasculaires cérébraux hémorragiques 0.8% vs. 0.6% dans le groupe clopidogrel + AAS et le groupe placebo + AAS, respectivement.
• -In vitro, le clopidogrel et son principal métabolite inactif circulant se lient dans une grande mesure de façon réversible aux protéines plasmatiques humaines (taux de liaison respectifs de 98% et de 94%).
• -Cette liaison aux protéines n'est pas saturable in vitro sur une large gamme de concentrations. Une faible quantité se lie de manière irréversible.
• +In vitro, le clopidogrel et son principal métabolite inactif circulant se lient dans une grande mesure de façon réversible aux protéines plasmatiques humaines (taux de liaison respectifs de 98% et de 94%). Cette liaison aux protéines n'est pas saturable in vitro sur une large gamme de concentrations. Une faible quantité se lie de manière irréversible.
• -Le clopidogrel est une pro-drogue et il subit une biotransformation au niveau hépatique. In vitro et in vivo, le clopidogrel est métabolisé selon deux voies métaboliques principales: l'une passant par les estérases et menant à l'hydrolyse en dérivé acide carboxylique inactif (85% des métabolites circulant) et l'autre passant par de multiples cytochromes P450. Par cette dernière, le clopidogrel est d'abord métabolisé en métabolite intermédiaire, le 2-oxo-clopidogrel. L'étape métabolique successive résulte dans la formation du métabolite actif, le dérivé thiol du clopidogrel. In vitro, cette voie métabolique passe par les CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 et CYP2B6.
• +Le clopidogrel est une pro-drogue et il subit une biotransformation au niveau hépatique. In vitro et in vivo, le clopidogrel est métabolisé selon deux voies métaboliques principales: l'une passant par les estérases et menant à l'hydrolyse en dérivé acide carboxylique inactif (85% des métabolites circulant) et l'autre passant par de multiples cytochromes P450. Par cette dernière, le clopidogrel est d'abord métabolisé en métabolite intermédiaire, le 2-oxo-clopidogrel. L'étape métabolique successive résulte dans la formation du métabolite actif, le dérivé thiol du clopidogrel.
• +Le métabolite actif est principalement formé par le cytochrome CYP2C19 avec la contribution de plusieurs autres cytochromes notamment CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4.
• -Conformément aux résultats ci-dessus, dans une méta-analyse de 6 études incluant 335 sujets traités par clopidogrel à la concentration d'équilibre, l'exposition au métabolite actif a diminué de 28% chez les métaboliseurs intermédiaires et de 72% chez les métaboliseurs lents, tandis que l'IAP (avec 5 μM d'ADP) a diminué de 5,9% et de 21,4%, respectivement, par rapport aux métaboliseurs rapides.
• +Conformément aux résultats ci-dessus, dans une méta-analyse de 6 études incluant 335 sujets traités par clopidogrel à la concentration d'équilibre, l'exposition au métabolite actif a diminué de 28% chez les métaboliseurs intermédiaires et de 72% chez les métaboliseurs lents, tandis que l'IAP (avec 5 μM d'ADP) a diminué de 5.9% et de 21.4%, respectivement, par rapport aux métaboliseurs rapides.
• -Après une administration réitérée de 75 mg/jour à des patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine entre 5 et 15 ml/min), l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP a été plus faible (25%) que celle observée chez les volontaires sains. Cependant, l'allongement du temps de saignement a été similaire à l'allongement constaté chez les volontaires sains ayant reçu 75 mg de clopidogrel par jour.
• +Après une administration réitérée de 75 mg de clopidogrel par jour à des patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine entre 5 et 15 ml/min), l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP a été plus faible (25%) que celle observée chez les volontaires sains. Cependant, l'allongement du temps de saignement a été similaire à l'allongement constaté chez les volontaires sains ayant reçu 75 mg de clopidogrel par jour.
• -Juillet 2015.
• +Mai 2017.