• -La faible métabolisation par le CYP2C19 est associée à une diminution de la réponse antiplaquettaire au clopidogrel. Une posologie plus élevée (dose de charge de 600 mg suivie de l’administration de 150 mg/jour) chez les faibles métaboliseurs augmente la réponse antiplaquettaire. Envisager l’utilisation de doses plus élevées de clopidogrel chez les faibles métaboliseurs. Une posologie appropriée pour cette population de patients n’a pas été établie sur la base de résultats d’études cliniques.
• +La faible métabolisation par le CYP2C19 est associée à une diminution de la réponse antiplaquettaire au clopidogrel. Une posologie plus élevée (dose de charge de 600 mg suivie de l’administration de 150 mg/jour) chez les faibles métaboliseurs augmente la réponse antiplaquettaire. Envisager l’utilisation de doses plus élevées de clopidogrel chez les faibles métaboliseurs. Une posologie appropriée pour cette population de patients n’a pas encore été établie sur la base de résultats d’études cliniques.
• +Interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques
• +Les cytochromes 2D6, 3A4, 1A1, 2C19, 2E1 et 2A6 n'ont pas été inhibés par le métabolite acide carboxylique du clopidogrel. Le clopidogrel est un faible inhibiteur du CYP2B6.
• +In vitro, les voies métaboliques menant à la formation du métabolite actif passent par les CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 et CYP2B6. Un essai clinique d'une association de clopidogrel 75 mg et de kétoconazole 200 mg chez des volontaires sains indique une augmentation de la Cmax et de l'AUC du principal métabolite inactif du clopidogrel de respectivement 1,15 et 1,5 fois. In vitro (microsomes hépatiques), la formation du métabolite actif augmente sous rifampicine, on observe par ailleurs une inhibition avec l'érythromycine. Il n'est pas clair dans quelle mesure les inducteurs ou inhibiteurs influencent l'effet clinique du clopidogrel, l'administration concomitante devrait toutefois avoir lieu avec prudence. Il s'agit d'éviter autant que possible notamment les médicaments qui sont en même temps inhibiteurs du CYP2C9 et du CYP3A4, tels que l'amiodarone, le fluconazole, le voriconazole, le miconazole, l'imatinib et la délavirdine. L'activité pharmacodynamique du clopidogrel n'a pas été significativement influencée par l'administration concomitante de phénobarbital (inducteur du CYP3A4). L'absorption du clopidogrel est augmentée par les inhibiteurs de MDR1 (p-Gp). Une co-médication avec des inhibiteurs de MDR1 tels que la ciclosporine, le vérapamil et la quinidine devrait donc avoir lieu avec prudence.
• +Aucune interaction pharmacodynamique notable au plan clinique n'a été constatée lors de l'administration simultanée de clopidogrel et d'aténolol, de nifédipine, ou de ces deux médicaments à la fois. De plus, l'activité pharmacodynamique du clopidogrel n'a pas présenté de modification sensible en cas d'administration concomitante de phénobarbital ou d'œstrogènes.
• +L'administration concomitante de clopidogrel n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de la digoxine ni ceux de la théophylline. Les antiacides n'ont pas exercé d'incidence sur l'absorption du clopidogrel.
• +Inhibiteurs enzymatiques
• +
• -Il n’y a pas de preuve montrant que les autres médicaments réduisant l’acidité gastrique tels que les antihistaminiques H2 (sauf la cimétidine qui est un inhibiteur du CYP2C19) ou les antiacides interfèrent avec l’activité antiplaquettaire du clopidogrel.
• +Il n’y a pas de preuve montrant que les autres médicaments réduisant l’acidité gastrique tels que les antihistaminiques H2 (sauf la cimétidine qui est un inhibiteur du CYP2C19) ou les anti-acides interfèrent avec l’activité antiplaquettaire du clopidogrel.
• +Comme pour les autres inhibiteurs du P2Y12 administrés par voie orale, l'administration concomitante d'agonistes opioïdes peut retarder et réduire l'absorption du clopidogrel, probablement en raison du ralentissement de la vidange gastrique. La pertinence clinique est inconnue. Envisager l'utilisation d'un antiplaquettaire parentéral chez les patients atteints du syndrome coronarien aigu nécessitant l'administration concomitante de morphine ou d'autres agonistes opioïdes.
• +Effet de Clopidogrel-Acino sur d'autres médicaments
• +Anticoagulants oraux
• +Bien que l'administration de clopidogrel 75 mg/jour lors d'une étude clinique contrôlée contre placebo n'ait modifié ni la pharmacocinétique de la S-warfarine (substrat du CYP2C9) ni l'INR (International Normalised Ratio) chez les patients recevant un traitement de warfarine à long terme, l'association de clopidogrel et de warfarine augmente le risque de saignement, en raison de leurs effets indépendants sur l'hémostase. Des effets semblables ne sont pas à exclure avec d'autres anticoagulants oraux tels que la phenprocoumone et l'acénocoumarol. L'administration concomitante de clopidogrel et d'anticoagulants oraux n'est pas recommandée, ces associations pouvant augmenter l'intensité des saignements (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Médicaments substrats du cytochrome CYP2C8
• +Il a été montré que le clopidogrel augmentait l'exposition au répaglinide chez les volontaires sains. Des études in vitro ont montré que l'augmentation de l'exposition au répaglinide était due à l'inhibition du CYP2C8 par le métabolite glycuroconjugué du clopidogrel. En raison du risque de concentrations plasmatiques accrues, l'administration concomitante de clopidogrel et des médicaments métabolisés principalement par le CYP2C8 (par exemple, paclitaxel répaglinide, dasabuvir) devrait être entreprise avec précaution.
• +Effet d'autres médicaments sur Clopidogrel-Acino 75
• +
• -Anticoagulants oraux
• -Bien que l’administration de clopidogrel 75 mg/jour lors d’une étude clinique contrôlée contre placebo n’ait modifié ni la pharmacocinétique de la Swarfarine (substrat du CYP2C9) ni l’INR (International Normalized Ratio) chez les patients recevant un traitement avec warfarine à long terme, l’association de clopidogrel et de warfarine augmente le risque de saignement en raison de leurs effets indépendants sur l’hémostase. Des effets semblables ne sont pas à exclure avec d’autres anticoagulants oraux tels que la phenprocoumone et l’acénocoumarol. L’administration simultanée de clopidogrel et d’anticoagulants oraux n’est pas recommandée, ces associations pouvant augmenter l’intensité des saignements (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Médicaments substrats du cytochrome CYP2C8
• -Il a été montré que le clopidogrel augmentait l’exposition au répaglinide chez les volontaires sains. Des études in vitro ont montré que l’augmentation de l’exposition au répaglinide était due à l’inhibition du CYP2C8 par le métabolite glycuroconjugué du clopidogrel. En raison du risque de concentrations plasmatiques accrues, l’administration concomitante de clopidogrel et des médicaments métabolisés principalement par le CYP2C8 (par exemple paclitaxel, répaglinide, dasabuvir) devrait être entreprise avec précaution.
• -Autres médicaments
• -Les cytochromes 2D6, 3A4, 1A1, 2C19, 2E1 et 2A6 n’ont pas été inhibés par le métabolite acide carboxylique du clopidogrel. Le clopidogrel est un faible inhibiteur du CYP2B6.
• -In vitro, les voies métaboliques menant à la formation du métabolite actif passent par les CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 et CYP2B6. Un essai clinique d’une association de clopidogrel 75 mg et de kétoconazole 200 mg chez des volontaires sains indique une augmentation de la Cmax et de l’AUC du principal métabolite inactif du clopidogrel de respectivement 1,15 et 1,5 fois. In vitro (microsomes hépatiques), la formation du métabolite actif augmente sous rifampicine, on observe par ailleurs une inhibition avec l’érythromycine. Il n’est pas clair dans quelle mesure les inducteurs ou inhibiteurs influencent l’effet clinique du clopidogrel, l’administration concomitante devrait toutefois avoir lieu avec prudence. Il s’agit d’éviter autant que possible notamment les médicaments qui sont en même temps inhibiteurs du CYP2C9 et du CYP3A4, tels que l’amiodarone, le fluconazole, le voriconazole, le miconazole, l’imatinib et la délavirdine. L’activité pharmacodynamique du clopidogrel n’a pas été significativement influencée par l’administration concomitante de phénobarbital (inducteur du CYP3A4). L’absorption du clopidogrel est augmentée par les inhibiteurs de MDR1 (p-Gp). Une co-médication avec des inhibiteurs de MDR1 tels que la ciclosporine, le vérapamil et la quinidine devrait donc avoir lieu avec prudence.
• -Aucune interaction pharmacodynamique notable au plan clinique n’a été constatée lors de l’administration simultanée de clopidogrel et d’aténolol, de nifédipine ou de ces deux médicaments à la fois. De plus, l’activité pharmacodynamique du clopidogrel n’a pas présenté de modification sensible en cas d’administration simultanée de phénobarbital ou d’œstrogènes.
• -L’administration concomitante de clopidogrel n’a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de la digoxine ni ceux de la théophylline. Les antiacides n’ont pas exercé d’incidence sur l’absorption du clopidogrel.
• -Grossesse, allaitement
• +Grossesse, Allaitement
• -Affection de la peau et du tissu souscutané
• +Affection de la peau et du tissu sous-cutané
• -Très rares: dermatite bulleuse (érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, pustulose exanthématique aigüe généralisée (PEAG)), rash érythémateux, exfoliation cutanée, rash maculo-papulaire, urticaire, syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (syndrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) ou Druginduced Hypersensitivity Syndrome (DiHS)), eczéma, lichen plan.
• +Très rares: dermatite bulleuse (érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, pustulose exanthématique aigüe généralisée (PEAG)), rash érythémateux, exfoliation cutanée, rash maculo-papulaire, urticaire, syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (syndrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) ou Drug-induced Hypersensitivity Syndrome (DiHS)), eczéma, lichen plan.
• -L’efficacité du clopidogrel a été estimée par la fréquence de survenue de nouveaux accidents ischémiques (critère d’évaluation combinant l’infarctus du myocarde, l’accident vasculaire cérébral ischémique et le décès d’origine vasculaire) par rapport à l’AAS. Dans l’analyse en intention de traiter (ITT), 939 événements ont été observés dans le groupe sous clopidogrel et 1020 événements dans le groupe sous AAS (réduction du risque relatif [RRR] 8,7%, [95% IC: 0,2 à 16,4]; (p = 0,045). L’analyse de la mortalité totale (critère secondaire) ne montre aucune différence significative entre le clopidogrel (5,8%) et l’AAS (6,0%).
• +L'efficacité du clopidogrel a été estimée par la fréquence de survenue de nouveaux accidents ischémiques (critère d'évaluation combinant l'infarctus du myocarde, l'accident vasculaire cérébral ischémique et le décès d'origine vasculaire) par rapport à l'AAS. Dans l’analyse en intention de traiter (ITT), 939 événements ont été observés dans le groupe sous clopidogrel et 1020 événements dans le groupe sous AAS (réduction du risque relatif [RRR] 8,7%, [95% IC: 0,2 à 16,4]; (p = 0,045). L’analyse de la mortalité totale (critère secondaire) ne montre aucune différence significative entre le clopidogrel (5,8%) et l’AAS (6,0%).
• -Le critère primaire d’évaluation combinait le décès cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde ou l’accident vasculaire cérébral. Le nombre de malades présentant un des composants de ce critère principal a été de 582 (9,3%) dans le groupe traité par clopidogrel et AAS vs. 719 (11,4%) dans le groupe traité par le placebo et l’AAS correspondant à une réduction du risque relatif (RRR) de 20% (p <0,001). Au-delà de 3 mois de traitement, le bénéfice observé dans le groupe clopidogrel plus AAS n’a pas augmenté, alors que le risque hémorragique persistait. Le nombre de malades présentant un des composants du co-critère de jugement principal (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou ischémie réfractaire) a été de 1’035 (16,5%) dans le groupe traité par clopidogrel plus AAS et de 1’187 (18,8%) dans le groupe traité par AAS seul (réduction cliniquement significative avec RRR de 14% et p <0,001).
• +Le premier critère primaire d'évaluation combinait le décès cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde ou l'accident vasculaire cérébral. Le critère primaire d’évaluation combinait le décès cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde ou l’accident vasculaire cérébral. Le nombre de malades présentant un des composants de ce critère principal a été de 582 (9,3%) dans le groupe traité par clopidogrel et AAS vs. 719 (11,4%) dans le groupe traité par le placebo et l’AAS correspondant à une réduction du risque relatif (RRR) de 20% (p <0,001). Au-delà de 3 mois de traitement, le bénéfice observé dans le groupe clopidogrel plus AAS n’a pas augmenté, alors que le risque hémorragique persistait. Le nombre de malades présentant un des composants du co-critère de jugement principal (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou ischémie réfractaire) a été de 1’035 (16,5%) dans le groupe traité par clopidogrel plus AAS et de 1’187 (18,8%) dans le groupe traité par AAS seul (réduction cliniquement significative avec RRR de 14% et p <0,001).
• -Après administration par voie orale d’une dose de clopidogrel marquée au 14C chez l’homme, 50% environ de la dose sont éliminés dans les urines et 46% environ dans les selles au cours des 120 heures qui suivent l’administration. Après administration d’une dose orale unique de 75 mg, la demi-vie du clopidogrel est d’environ 6 heures. La demi-vie d’élimination du principal métabolite circulant (inactif) a été de 8 heures tant après administration d’une dose unique qu’après administration réitérée.
• +Après administration par voie orale d’une dose de clopidogrel marquée au 14C chez l’homme, 50% environ de la dose sont éliminés dans les urines et 46% environ dans les selles au cours des 120 heures qui suivent l’administration. Après administration d’une dose orale unique de 75 mg, la demivie du clopidogrel est d’environ 6 heures. La demi-vie d’élimination du principal métabolite circulant (inactif) a été de 8 heures tant après administration d’une dose unique qu’après administration réitérée.
• -Septembre 2018
• +Novembre 2019