• -Principes actifs
• +Principe actif
• -Clopidogrel-Acino 75 doit être administré 1 fois par jour au cours ou en dehors du repas.
• +Posologie usuelle
• +Clopidogrel-Acino 75 doit être administré 1 fois par jour au cours ou en dehors des repas.
• -Chez les patients avec infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST après fibrinolyse
• -Administrer une dose unique quotidienne de 1 comprimé pelliculé de Clopidogrel-Acino à 75 mg avec ou sans dose de charge en association à l’AAS (voir «Propriétés/Effets»).
• +Chez les patients avec infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST après fibrinolyse: 1 comprimé pelliculé de Clopidogrel-Acino à 75 mg avec ou sans dose de charge en association à l’AAS (voir «Propriétés/Effets»).
• -Instructions posologiques particulières
• -Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• -De même, l’expérience avec le clopidogrel est limitée chez les malades présentant une insuffisance hépatique sévère susceptible d’entraîner une diathèse hémorragique. Le clopidogrel sera donc utilisé avec prudence dans cette population.
• -Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• -On ne dispose que de données limitées concernant l’utilisation du clopidogrel chez des malades ayant une insuffisance rénale sévère. Le clopidogrel sera donc utilisé avec prudence chez ce.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique et rénale
• +En cas d’insuffisance hépatique et rénale
• +On ne dispose que de données limitées concernant l’utilisation du clopidogrel chez des malades ayant une insuffisance rénale sévère. Le clopidogrel sera donc utilisé avec prudence chez ces patients.
• +En outre, les expériences avec le clopidogrel sont limitées chez les malades présentant une insuffisance hépatique sévère susceptible d’entraîner une diathèse hémorragique. Le clopidogrel sera donc utilisé avec prudence dans cette population.
• -Pharmacogénétique
• +Génotype/polymorphismes génétiques
• -Des réactions croisées entre thiénopyridines ayant été rapportées, il convient donc de rechercher chez les patients tout antécédent d’hypersensibilité à une thiénopyridine (telle que clopidogrel, ticlopidine, prasugrel) (voir «Effets indésirables»). Les thiénopyridines peuvent provoquer des réactions allergiques légères à sévères tels qu’un rash, un angioedème, ou des réactions hématologiques croisées telles qu’une thrombocytopénie ou une neutropénie. Les patients ayant un antécédent de réaction allergique et/ou de réaction hématologique à une thiénopyridine ont un risque accru de présenter la même ou une autre réaction à une autre thiénopyridine. Il est recommandé de surveiller la survenue des signes d’hypersensibilité chez les patients ayant un antécédent d’allergie à une thiénopyridine.
• -Excipients
• -Ce médicament contient de l’huile de ricin hydrogénée susceptible de causer des troubles gastriques ou une diarrhée.
• +Des réactions croisées entre thiénopyridines ayant été rapportées, il convient donc de rechercher chez les patients tout antécédent d’hypersensibilité à une thiénopyridine (telle que clopidogrel, ticlopidine, prasugrel) (voir «Effets indésirables»). Les thiénopyridines peuvent provoquer des réactions allergiques légères à sévères tels qu’un rash, un angioœdème, ou des réactions hématologiques croisées telles qu’une thrombocytopénie ou une neutropénie. Les patients ayant un antécédent de réaction allergique et/ou de réaction hématologique à une thiénopyridine ont un risque accru de présenter la même ou une autre réaction à une autre thiénopyridine. Il est recommandé de surveiller la survenue des signes d’hypersensibilité chez les patients ayant un antécédent d’allergie à une thiénopyridine.
• +Excipients
• +Ce médicament contient de l’huile de ricin hydrogénée susceptible de causer des troubles gastriques ou une diarrhée.
• -Il convient d’utiliser le clopidogrel avec prudence chez les patients traités avec AAS, anti-inflammatoires non stéroidiens, héparine, anti-GP IIb/IIIa ou thrombolytiques.
• +Il convient d’utiliser le clopidogrel avec prudence chez les patients traités avec AAS, anti-inflammatoires non stéroïdiens, héparine, anti-GP IIb/IIIa ou thrombolytiques.
• -Effet de Clopidogrel-Acino sur d'autres médicaments
• +Effets de Clopidogrel-Acino sur d'autres médicaments
• -Effet d'autres médicaments sur Clopidogrel-Acino 75
• +Effets d'autres médicaments sur Clopidogrel-Acino 75
• -Inconnu: réactions d’hypersensibilité croisée avec une autre thiénopyridine (comme la ticlopidine ou le prasugrel) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Fréquence inconnue: réactions d’hypersensibilité croisée avec une autre thiénopyridine (comme la ticlopidine ou le prasugrel) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Syndrome hypoglycémique auto-immun («insulin autoimmune syndrome») pouvant conduire à des hypoglycémies sévères, en particulier chez les patients avec un sous-type HLA DRA4 (le plus fréquemment chez la population japonaise).
• +
• -Affections musculo-squelettiques et systémiques
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• -Dans une analyse en sous-groupe par événement qualifiant (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ischémique, artériopathie oblitérante des membres inférieurs), le bénéfice est apparu plus important (atteignant une significativité statistique de p= 0,003) chez les malades inclus pour une artériopathie oblitérante des membres inférieurs (plus particulièrement chez ceux qui avaient aussi un antécédent d’infarctus du myocarde) (RRR = 23,7%; IC: 8,9 à 36,2) et plus faible (non significativement différent de l’AAS) chez les malades inclus pour accident vasculaire cérébral (RRR = 7,3%; IC: –5,7 à 18,7). Chez les malades qui ont été inclus dans l’étude avec comme seul critère un infarctus du myocarde récent, le résultat sous clopidogrel était numériquement inférieur, mais non statistiquement différent de celui sous AAS (RRR = –4,0%; IC: –22,5 à 11,7). De plus, une analyse en sous-groupe par âge a suggéré que le bénéfice du clopidogrel chez les malades de plus de 75 ans était inférieur à celui observé chez les malades âgés de moins de 75 ans. Les résultats des analyses de sous-groupes doivent être interprétés avec précaution car la puissance statistique de l’étude n’est pas suffisante pour conclure de façon définitive sur ces analyses.
• +Dans une analyse en sous-groupe par événement qualifiant (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ischémique, artériopathie oblitérante des membres inférieurs), le bénéfice est apparu plus important (atteignant une significativité statistique de p = 0,003) chez les malades inclus pour une artériopathie oblitérante des membres inférieurs (plus particulièrement chez ceux qui avaient aussi un antécédent d’infarctus du myocarde) (RRR = 23,7%; IC: 8,9 à 36,2) et plus faible (non significativement différent de l’AAS) chez les malades inclus pour accident vasculaire cérébral (RRR = 7,3%; IC: –5,7 à 18,7). Chez les malades qui ont été inclus dans l’étude avec comme seul critère un infarctus du myocarde récent, le résultat sous clopidogrel était numériquement inférieur, mais non statistiquement différent de celui sous AAS (RRR = –4,0%; IC: –22,5 à 11,7). De plus, une analyse en sous-groupe par âge a suggéré que le bénéfice du clopidogrel chez les malades de plus de 75 ans était inférieur à celui observé chez les malades âgés de moins de 75 ans. Les résultats des analyses de sous-groupes doivent être interprétés avec précaution car la puissance statistique de l’étude n’est pas suffisante pour conclure de façon définitive sur ces analyses.
• -Au cours de l’étude, 2’253 malades ont eu une revascularisation coronaire (chirurgicale ou percutanée avec au sans pose de stent), ils ont bénéficié de façon similaire de l’association clopidogrel + AAS vs. AAS (p= 0,002).
• +Au cours de l’étude, 2’253 malades ont eu une revascularisation coronaire (chirurgicale ou percutanée avec au sans pose de stent), ils ont bénéficié de façon similaire de l’association clopidogrel + AAS vs. AAS (p = 0,002).
• -L’étude CLARITY a inclus 3’491 patients qui s’étaient présentés dans les 12 heures après un infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST et pour lesquels un traitement thrombolytique était prévu. Quarante-cinq minutes après traitement thrombolytique (streptokinase, altéplase, retéplase, ténectéplase), les patients ont reçu du clopidogrel (300 mg en dose de charge, suivis de 75 mg par jour, N= 1’752) ou un placebo (N= 1’739), tous deux en association avec de l’AAS (150 à 325 mg comme dose de charge, suivis de 75 à 162 mg/jour), un inhibiteur de la GP IIb/IIIa et, si approprié, de l’héparine. Les patients ont été suivis pendant 30 jours. Le critère d’évaluation primaire combiné était le taux de ré-occlusion des vaisseaux touchés par l’infarctus sur l’angiogramme de sortie ou la mort ou la récidive d’infarctus du myocarde avant l’angiographie coronarienne. 15% des patients dans le groupe recevant le clopidogrel plus AAS et 21,7% dans le groupe recevant l’AAS seul ont présenté un événement du critère principal, ce qui représente une réduction du risque de 6,7% et une réduction des odds de 36% en faveur du clopidogrel (IC 95%: 0,24–0,47; p <0,001), essentiellement due à une diminution du taux d’occlusion de l’artère responsable de l’infarctus. Ce bénéfice était homogène dans les sous-groupes pré-spécifiés incluant l’âge (29,2% des patients avaient 65 ans ou plus) et le sexe (19,7% des patients étaient des femmes), la localisation de l’infarctus et le type de fibrinolytique ou d’héparine utilisé.
• -La tolérance du clopidogrel en association avec l’aspirine après pose d’un stent coronarien a été examinée dans l’étude CLASSICS (N= 1’020) qui a comparé trois groupes: clopidogrel 75 mg, clopidogrel 300 mg le premier jour puis 75 mg et ticlopidine 250 mg 2 fois par jour, les trois groupes recevant également 325 mg d’AAS pendant 28 jours. La survenue des événements composant le critère primaire d’évaluation (complication vasculaire locale ou hémorragique majeure, neutropénie, thrombocytopénie ou arrêt prématuré du traitement pour effet indésirable d’origine extracardiaque) a été de 4,56% (N= 31) avec le clopidogrel (avec ou sans dose de charge) plus AAS et de 9,12% (N= 31) avec ticlopidine plus AAS, la différence étant statistiquement significative (p= 0,005). Au plan statistique, l’incidence des événements cardiaques majeurs (critère d’évaluation secondaire comprenant l’infarctus du myocarde, le décès dû à des causes cardio-vasculaires et la ré-intervention coronarienne) n’a pas été significativement différente entre les deux groupes.
• +L’étude CLARITY a inclus 3’491 patients qui s’étaient présentés dans les 12 heures après un infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST et pour lesquels un traitement thrombolytique était prévu. Quarante-cinq minutes après traitement thrombolytique (streptokinase, altéplase, retéplase, ténectéplase), les patients ont reçu du clopidogrel (300 mg en dose de charge, suivis de 75 mg par jour, N = 1’752) ou un placebo (N = 1’739), tous deux en association avec de l’AAS (150 à 325 mg comme dose de charge, suivis de 75 à 162 mg/jour), un inhibiteur de la GP IIb/IIIa et, si approprié, de l’héparine. Les patients ont été suivis pendant 30 jours. Le critère d’évaluation primaire combiné était le taux de ré-occlusion des vaisseaux touchés par l’infarctus sur l’angiogramme de sortie ou la mort ou la récidive d’infarctus du myocarde avant l’angiographie coronarienne. 15% des patients dans le groupe recevant le clopidogrel plus AAS et 21,7% dans le groupe recevant l’AAS seul ont présenté un événement du critère principal, ce qui représente une réduction du risque de 6,7% et une réduction des odds de 36% en faveur du clopidogrel (IC 95%: 0,24–0,47; p <0,001), essentiellement due à une diminution du taux d’occlusion de l’artère responsable de l’infarctus. Ce bénéfice était homogène dans les sous-groupes pré-spécifiés incluant l’âge (29,2% des patients avaient 65 ans ou plus) et le sexe (19,7% des patients étaient des femmes), la localisation de l’infarctus et le type de fibrinolytique ou d’héparine utilisé.
• +La tolérance du clopidogrel en association avec l’aspirine après pose d’un stent coronarien a été examinée dans l’étude CLASSICS (N = 1’020) qui a comparé trois groupes: clopidogrel 75 mg, clopidogrel 300 mg le premier jour puis 75 mg et ticlopidine 250 mg 2 fois par jour, les trois groupes recevant également 325 mg d’AAS pendant 28 jours. La survenue des événements composant le critère primaire d’évaluation (complication vasculaire locale ou hémorragique majeure, neutropénie, thrombocytopénie ou arrêt prématuré du traitement pour effet indésirable d’origine extracardiaque) a été de 4,56% (N = 31) avec le clopidogrel (avec ou sans dose de charge) plus AAS et de 9,12% (N = 31) avec ticlopidine plus AAS, la différence étant statistiquement significative (p = 0,005). Au plan statistique, l’incidence des événements cardiaques majeurs (critère d’évaluation secondaire comprenant l’infarctus du myocarde, le décès dû à des causes cardio-vasculaires et la ré-intervention coronarienne) n’a pas été significativement différente entre les deux groupes.
• -L’étude ACTIVE-A (N= 7’554) comparait les effets de l’association clopidogrel 75 mg/jour + AAS (N= 3’772) à ceux de l’association placebo + AAS (N= 3’782). La posologie d’AAS recommandée était de 75 à 100 mg/jour. Les patients ont été traités pendant une durée allant jusqu’à 5 ans.
• +L’étude ACTIVE-A (N= 7’554) comparait les effets de l’association clopidogrel 75 mg/jour + AAS (N = 3’772) à ceux de l’association placebo + AAS (N = 3’782). La posologie d’AAS recommandée était de 75 à 100 mg/jour. Les patients ont été traités pendant une durée allant jusqu’à 5 ans.
• -Le nombre de patients à avoir atteint le critère principal d’évaluation (survenue d’un AVC, d’un infarctus du myocarde, d’une embolie systémique extérieure au SNC ou d’un décès d’origine vasculaire) a été de 832 (22,1%) dans le groupe traité par clopidogrel + AAS et de 924 (24,4%) dans le groupe placebo + AAS (RRR de 11,1%; IC 95%: 2,4% à 19,1%; p= 0,013).
• -Cette réduction était principalement due à une forte réduction de la fréquence des AVC (296 [7,8%] patients vs 408 [10,8%]; RRR= 28,4% (IC 95%: 16,8% à 38,3%) p= 0,00001).
• +Le nombre de patients à avoir atteint le critère principal d’évaluation (survenue d’un AVC, d’un infarctus du myocarde, d’une embolie systémique extérieure au SNC ou d’un décès d’origine vasculaire) a été de 832 (22,1%) dans le groupe traité par clopidogrel + AAS et de 924 (24,4%) dans le groupe placebo + AAS (RRR de 11,1%; IC 95%: 2,4% à 19,1%; p = 0,013).
• +Cette réduction était principalement due à une forte réduction de la fréquence des AVC (296 [7,8%] patients vs 408 [10,8%]; RRR= 28,4% (IC 95%: 16,8% à 38,3%) p = 0,00001).
• -La fréquence des AVC ischémiques a été significativement plus faible sous clopidogrel + AAS que sous placebo + AAS (6,2% vs 9,1%; RRR= 32,4%; IC 95%: 20,2% à 42,7%).
• -Une tendance à la réduction de la fréquence des infarctus du myocarde a été notée dans le groupe traité par clopidogrel + AAS (RRR= 21,9%; IC 95%: –3 à 40,7%; p= 0,08). La fréquence des embolies systémiques extérieures au SNC, ainsi que celle des décès d’origine vasculaire ont été similaires dans les deux groupes.
• +La fréquence des AVC ischémiques a été significativement plus faible sous clopidogrel + AAS que sous placebo + AAS (6,2% vs 9,1%; RRR = 32,4%; IC 95%: 20,2% à 42,7%).
• +Une tendance à la réduction de la fréquence des infarctus du myocarde a été notée dans le groupe traité par clopidogrel + AAS (RRR = 21,9%; IC 95%: –3 à 40,7%; p = 0,08). La fréquence des embolies systémiques extérieures au SNC, ainsi que celle des décès d’origine vasculaire ont été similaires dans les deux groupes.
• -Après administration par voie orale d’une dose de clopidogrel marquée au 14C chez l’homme, 50% environ de la dose sont éliminés dans les urines et 46% environ dans les selles au cours des 120 heures qui suivent l’administration. Après administration d’une dose orale unique de 75 mg, la demivie du clopidogrel est d’environ 6 heures. La demi-vie d’élimination du principal métabolite circulant (inactif) a été de 8 heures tant après administration d’une dose unique qu’après administration réitérée.
• -Cinétique pour certains groupes de patients
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• +Après administration par voie orale d’une dose de clopidogrel marquée au 14C chez l’homme, 50% environ de la dose sont éliminés dans les urines et 46% environ dans les selles au cours des 120 heures qui suivent l’administration. Après administration d’une dose orale unique de 75 mg, la demi-vie du clopidogrel est d’environ 6 heures. La demi-vie d’élimination du principal métabolite circulant (inactif) a été de 8 heures tant après administration d’une dose unique qu’après administration réitérée.
• -L’influence du génotype CYP2C19 sur les évènements cliniques chez les patients traités par clopidogrel n’a pas été évaluée dans des essais prospectifs, randomisés et contrôlés. Cependant, plusieurs analyses rétrospectives ont évalué les effets chez les patients traités par clopidogrel en fonction du génotype: CURE (N= 2’721), CHARISMA (N= 2’428), CLARITY-TIMI 28 (N= 227), TRITON-TIMI 38 (N= 1’477) et ACTIVE-A (N= 601) ainsi que plusieurs études de cohortes publiées.
• +L’influence du génotype CYP2C19 sur les évènements cliniques chez les patients traités par clopidogrel n’a pas été évaluée dans des essais prospectifs, randomisés et contrôlés. Cependant, plusieurs analyses rétrospectives ont évalué les effets chez les patients traités par clopidogrel en fonction du génotype: CURE (N = 2’721), CHARISMA (N = 2’428), CLARITY-TIMI 28 (N = 227), TRITON-TIMI 38 (N = 1’477) et ACTIVE-A (N = 601) ainsi que plusieurs études de cohortes publiées.
• -Ethnicité
• +Polymorphismes génétiques
• -Mutagénicité
• -Les études correspondantes n’ont pas permis de mettre en évidence une génotoxicité associée au clopidogrel.
• +Les études correspondantes n’ont pas permis de mettre en évidence une génotoxicité associée au clopidogrel.
• -Novembre 2019
• +Mars 2020