• -Principe actif: Clopidogrelum ut Clopidogreli besilas.
• -Excipients: Macrogolum 6000, Carbonei dioxidum, Cellulosum microcristallinum (E 460), Crospovidonum, Ricini oleum hydrogenatum, Ethylcellulosum, Titanum dioxide.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Un comprimé pelliculé contient 111,85 mg de bésilate de clopidogrel (correspondant à 75 mg de clopidogrel).
• +Principes actifs
• +Clopidogrelum ut Clopidogreli besilas.
• +Excipients
• +Macrogolum 6000, Carbonei dioxidum, Cellulosum microcristallinum (E 460), Crospovidonum, Ricini oleum hydrogenatum, Ethylcellulosum, Titanum dioxide.
• -Le clopidogrel est indiqué chez l'adulte pour la prévention secondaire des év��nements athérothrombotiques dans les cas suivants:
• +Le clopidogrel est indiqué chez l’adulte pour la prévention secondaire des év��nements athérothrombotiques dans les cas suivants :
• -Le clopidogrel est aussi indiqué en association à l'AAS chez les patients adultes souffrant de fibrillation auriculaire et présentant un facteur de risque d'accidents vasculaires de CHAD2DS2-VASc score ≥1 et qui refusent tout traitement d'anticoagulation orale ou qui ne peuvent pas tolérer les anticoagulants pour des raisons non liées à des saignements.
• +Le clopidogrel est aussi indiqué en association à l’AAS chez les patients adultes souffrant de fibrillation auriculaire et présentant un facteur de risque d’accidents vasculaires de CHAD2DS2-VASc score ≥1 et qui refusent tout traitement d’anticoagulation orale ou qui ne peuvent pas tolérer les anticoagulants pour des raisons non liées à des saignements.
• -Administrer une dose unique quotidienne de 1 comprimé de Clopidogrel-Acino à 75 mg avec ou sans dose de charge en association à l’AAS (voir «Propriétés/Effets»).
• +Administrer une dose unique quotidienne de 1 comprimé de Clopidogrel-Acino à 75 mg avec ou sans dose de charge en association à l’AAS (voir « Propriétés/Effets »).
• -Administrer une dose unique quotidienne d'un comprimé de Clopidogrel-Acino à 75 mg, en association à l'AAS à la dose quotidienne de 100 mg (voir «Propriétés/Effets»).
• +Administrer une dose unique quotidienne d’un comprimé de Clopidogrel-Acino à 75 mg, en association à l’AAS à la dose quotidienne de 100 mg (voir « Propriétés/Effets »).
• -–Si le patient s’en aperçoit moins de 12 heures après l’horaire prévu de la prise: le patient doit prendre cette dose immédiatement, puis prendre la dose suivante à l’horaire habituel.
• -–Si le patient s’en aperçoit plus de 12 heures après l’horaire prévu: le patient doit prendre la dose suivante à l’horaire habituel, sans doubler la dose.
• +–si le patient s’en aperçoit moins de 12 heures après l’horaire prévu de la prise : le patient doit prendre cette dose immédiatement, puis prendre la dose suivante à l’horaire habituel.
• +–si le patient s’en aperçoit plus de 12 heures après l’horaire prévu : le patient doit prendre la dose suivante à l’horaire habituel, sans doubler la dose.
• -Un ajustement de la dose n’est pas nécessaire chez le sujet âgé (voir «Pharmacocinétique»).
• +Un ajustement de la dose n’est pas nécessaire chez le sujet âgé (voir « Pharmacocinétique »).
• -On ne dispose que de données limitées concernant l'utilisation du clopidogrel chez des malades ayant une insuffisance rénale sévère. Le clopidogrel sera donc utilisé avec prudence chez ce type de malade.
• -De même, l'expérience avec le clopidogrel est limitée chez les malades présentant une insuffisance hépatique sévère susceptible d'entraîner une diathèse hémorragique. Le clopidogrel sera donc utilisé avec prudence dans cette population.
• +De même, l’expérience avec le clopidogrel est limitée chez les malades présentant une insuffisance hépatique sévère susceptible d’entraîner une diathèse hémorragique. Le clopidogrel sera donc utilisé avec prudence dans cette population.
• +On ne dispose que de données limitées concernant l’utilisation du clopidogrel chez des malades ayant une insuffisance rénale sévère. Le clopidogrel sera donc utilisé avec prudence chez ce type de malade.
• -–Hypersensibilité au principe actif ou à tout autre constituant du produit; antécédents de réactions allergiques aux thiénopyridines.
• +–Hypersensibilité au principe actif ou à tout autre constituant du produit ; antécédents de réactions allergiques aux thiénopyridines.
• -En raison du risque de saignement et d’effets indésirables hématologiques, une numération formule sanguine et/ou tout autre examen approprié doivent être rapidement envisagés chaque fois qu’une suspicion clinique de saignement survient pendant le traitement (voir «Effets indésirables»). A cause du risque de saignement, l’administration concomitante de warfarine et de clopidogrel est à entreprendre avec précautions.
• -Comme les autres antiagrégants plaquettaires, le clopidogrel doit être utilisé avec prudence en cas de risque hémorragique lié à un traumatisme, à une intervention chirurgicale, en cas de lésion susceptible d’entraîner une hémorragie (en particulier gastro-intestinale et intraoculaire) ou à toute autre cause, ainsi que chez les patients traités, soit par héparine, soit avec un inhibiteur de la glycoprotéine IIb-IIIa, soit avec un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) dont l'acide acétylsalicylique ou soit avec un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS).
• +En raison du risque de saignement et d’effets indésirables hématologiques, une numération formule sanguine et/ou tout autre examen approprié doivent être rapidement envisagés chaque fois qu’une suspicion clinique de saignement survient pendant le traitement (voir « Effets indésirables »). A cause du risque de saignement, l’administration concomitante de warfarine et de clopidogrel est à entreprendre avec précautions.
• +Comme les autres antiagrégants plaquettaires, le clopidogrel doit être utilisé avec prudence en cas de risque hémorragique lié à un traumatisme, à une intervention chirurgicale, en cas de lésion susceptible d’entraîner une hémorragie (en particulier gastro-intestinale et intraoculaire) ou à toute autre cause, ainsi que chez les patients traités, soit par héparine, soit avec un inhibiteur de la glycoprotéine IIb-IIIa, soit avec un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) dont l’acide acétylsalicylique ou soit avec un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS).
• -Des cas d'hémophilie acquise ont été signalés suite à l'utilisation du clopidogrel. Dans des cas confirmés de prolongation de temps de céphaline activée (TCA) avec ou sans saignement, une hémophilie acquise devrait être envisagée. En cas d'hémorragie sous traitement de clopidogrel, la mesure du temps de thromboplastine partielle (aPTT) devrait être systématiquement effectuée. Les patients pour lesquels le diagnostic d'hémophilie acquise est confirmé, devraient être gérés et traités par des spécialistes et le clopidogrel devrait être interrompu.
• +Des cas d’hémophilie acquise ont été signalés suite à l’utilisation du clopidogrel. Dans des cas confirmés de prolongation de temps de céphaline activée (TCA) avec ou sans saignement, une hémophilie acquise devrait être envisagée. En cas d’hémorragie sous traitement de clopidogrel, la mesure du temps de thromboplastine partielle (aPTT) devrait être systématiquement effectuée. Les patients pour lesquels le diagnostic d’hémophilie acquise est confirmé, devraient être gérés et traités par des spécialistes et le clopidogrel devrait être interrompu.
• -En raison du risque de concentrations plasmatiques accrues, la prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante de clopidogrel et des médicaments métabolisés principalement par le CYP2C8 (par exemple paclitaxel, répaglinide, dasabuvir) (voir «Interactions»).
• +En raison du risque de concentrations plasmatiques accrues, la prudence est de rigueur lors de l’administration concomitante de clopidogrel et des médicaments métabolisés principalement par le CYP2C8 (par exemple paclitaxel, répaglinide, dasabuvir) (voir « Interactions »).
• -Des tests pharmacogénétiques peuvent identifier les génotypes associés à la variabilité de l’activité du CYP 2C19. Ces tests peuvent aider à définir la stratégie thérapeutique. Envisager l’utilisation de doses plus élevées de clopidogrel chez les faibles métaboliseurs (voir «Posologie/Mode d’emploi: Pharmacogénétique»).
• +Des tests pharmacogénétiques peuvent identifier les génotypes associés à la variabilité de l’activité du CYP 2C19. Ces tests peuvent aider à définir la stratégie thérapeutique. Envisager l’utilisation de doses plus élevées de clopidogrel chez les faibles métaboliseurs (voir « Posologie/Mode d’emploi : Pharmacogénétique »).
• -Des réactions croisées entre thiénopyridines ayant été rapportées, il convient donc de rechercher chez les patients tout antécédent d'hypersensibilité à une thiénopyridine (telle que clopidogrel, ticlopidine, prasugrel) (voir «Effets indésirables»). Les thiénopyridines peuvent provoquer des réactions allergiques légères à sévères tels qu'un rash, un angioedème, ou des réactions hématologiques croisées telles qu'une thrombocytopénie ou une neutropénie. Les patients ayant un antécédent de réaction allergique et/ou de réaction hématologique à une thiénopyridine ont un risque accru de présenter la même ou une autre réaction à une autre thiénopyridine. Il est recommandé de surveiller la survenue des signes d'hypersensibilité chez les patients ayant un antécédent d'allergie à une thiénopyridine.
• +Des réactions croisées entre thiénopyridines ayant été rapportées, il convient donc de rechercher chez les patients tout antécédent d’hypersensibilité à une thiénopyridine (telle que clopidogrel, ticlopidine, prasugrel) (voir « Effets indésirables »). Les thiénopyridines peuvent provoquer des réactions allergiques légères à sévères tels qu’un rash, un angioedème, ou des réactions hématologiques croisées telles qu’une thrombocytopénie ou une neutropénie. Les patients ayant un antécédent de réaction allergique et/ou de réaction hématologique à une thiénopyridine ont un risque accru de présenter la même ou une autre réaction à une autre thiénopyridine. Il est recommandé de surveiller la survenue des signes d’hypersensibilité chez les patients ayant un antécédent d’allergie à une thiénopyridine.
• -Le clopidogrel étant transformé en métabolite actif en partie par le CYP2C19, l’utilisation de médicaments inhibant l’activité de cette enzyme serait susceptible d’entraîner une diminution du taux du métabolite actif du clopidogrel. La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par mesure de précaution, l’association d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP2C19 doit être déconseillée (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique: Pharmacogénétique»). Parmi les médicaments qui inhibent le CPY2C19, citons l’oméprazole, l’esoméprazole, la fluvoxamine, la fluoxétine, le moclobémide, le voriconazole, le fluconazole, la ciprofloxacine, la cimétidine, la carbamazépine, l’oxcarbamazépine et le chloramphénicol. Si un inhibiteur de la pompe à protons doit être administré, il convient d’en choisir un qui entraîne une faible inhibition du CYP2C19, tel que le pantoprazole.
• +Le clopidogrel étant transformé en métabolite actif en partie par le CYP2C19, l’utilisation de médicaments inhibant l’activité de cette enzyme serait susceptible d’entraîner une diminution du taux du métabolite actif du clopidogrel. La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par mesure de précaution, l’association d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP2C19 doit être déconseillée (voir « Mises en garde et précautions » et « Pharmacocinétique : Pharmacogénétique »). Parmi les médicaments qui inhibent le CPY2C19, citons l’oméprazole, l’esoméprazole, la fluvoxamine, la fluoxétine, le moclobémide, le voriconazole, le fluconazole, la ciprofloxacine, la cimétidine, la carbamazépine, l’oxcarbamazépine et le chloramphénicol. Si un inhibiteur de la pompe à protons doit être administré, il convient d’en choisir un qui entraîne une faible inhibition du CYP2C19, tel que le pantoprazole.
• -L'administration concomitante des médicaments associés à un risque de saignement devrait être considérée avec prudence. Il y a un risque élevé de saignement en raison des effets additionnels.
• +L’administration concomitante des médicaments associés à un risque de saignement devrait être considérée avec prudence. Il y a un risque élevé de saignement en raison des effets additionnels.
• -L’AAS n’a pas modifié l’inhibition exercée par le clopidogrel sur l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP, tandis que le clopidogrel a potentialisé l’activité de l’AAS sur l’agrégation plaquettaire induite par le collagène. Cependant, l’administration simultanée de 500 mg d’AAS deux fois par jour pendant une journée n’a pas modifié de façon significative l’allongement du temps de saignement provoqué par le clopidogrel. Une interaction pharmacodynamique entre le clopidogrel et l’AAS est possible, pouvant conduire à une augmentation du risque de saignement. Par conséquent, l’administration simultanée de ces deux produits devra être faite avec prudence (voir «Mises en garde et précautions»). Cependant, le clopidogrel (75 mg/jour après une dose de charge de 300 mg) et l’AAS (75 à 325 mg/jour) ont été administrés en association pendant des durées allant jusqu’à un an.
• +L’AAS n’a pas modifié l’inhibition exercée par le clopidogrel sur l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP, tandis que le clopidogrel a potentialisé l’activité de l’AAS sur l’agrégation plaquettaire induite par le collagène. Cependant, l’administration simultanée de 500 mg d’AAS deux fois par jour pendant une journée n’a pas modifié de façon significative l’allongement du temps de saignement provoqué par le clopidogrel. Une interaction pharmacodynamique entre le clopidogrel et l’AAS est possible, pouvant conduire à une augmentation du risque de saignement. Par conséquent, l’administration simultanée de ces deux produits devra être faite avec prudence (voir « Mises en garde et précautions »). Cependant, le clopidogrel (75 mg/jour après une dose de charge de 300 mg) et l’AAS (75 à 325 mg/jour) ont été administrés en association pendant des durées allant jusqu’à un an.
• -La tolérance de l’administration simultanée de clopidogrel, de thrombolytiques spécifiques ou non de la fibrine et d’héparines a été étudiée chez des patients présentant un infarctus du myocarde aigu. La fréquence d’accidents hémorragiques notables au plan clinique a été similaire à celle observée lors de l’administration simultanée d’AAS, de thrombolytiques et d’héparines. Cependant, l’utilisation simultanée de clopidogrel et de thrombolytiques, en particulier la streptokinase, voir «Mises en garde et précautions», impose la prudence.
• +La tolérance de l’administration simultanée de clopidogrel, de thrombolytiques spécifiques ou non de la fibrine et d’héparines a été étudiée chez des patients présentant un infarctus du myocarde aigu. La fréquence d’accidents hémorragiques notables au plan clinique a été similaire à celle observée lors de l’administration simultanée d’AAS, de thrombolytiques et d’héparines. Cependant, l’utilisation simultanée de clopidogrel et de thrombolytiques, en particulier la streptokinase, voir « Mises en garde et précautions », impose la prudence.
• -Bien que l’administration de clopidogrel 75 mg/jour lors d’une étude clinique contrôlée contre placebo n’ait modifié ni la pharmacocinétique de la Swarfarine (substrat du CYP2C9) ni l’INR (International Normalized Ratio) chez les patients recevant un traitement avec warfarine à long terme, l’association de clopidogrel et de warfarine augmente le risque de saignement en raison de leurs effets indépendants sur l’hémostase. Des effets semblables ne sont pas à exclure avec d’autres anticoagulants oraux tels que la phenprocoumone et l’acénocoumarol. L’administration simultanée de clopidogrel et d’anticoagulants oraux n’est pas recommandée, ces associations pouvant augmenter l’intensité des saignements (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Bien que l’administration de clopidogrel 75 mg/jour lors d’une étude clinique contrôlée contre placebo n’ait modifié ni la pharmacocinétique de la Swarfarine (substrat du CYP2C9) ni l’INR (International Normalized Ratio) chez les patients recevant un traitement avec warfarine à long terme, l’association de clopidogrel et de warfarine augmente le risque de saignement en raison de leurs effets indépendants sur l’hémostase. Des effets semblables ne sont pas à exclure avec d’autres anticoagulants oraux tels que la phenprocoumone et l’acénocoumarol. L’administration simultanée de clopidogrel et d’anticoagulants oraux n’est pas recommandée, ces associations pouvant augmenter l’intensité des saignements (voir « Mises en garde et précautions »).
• -Une étude clinique réalisée chez des volontaires sains a montré que l’administration concomitante de clopidogrel et de naproxène augmente la fréquence des hémorragies digestives occultes. Cependant, en raison du manque d’études d’interactions avec d’autres AINS, il n’est pas clairement établi si le risque d’augmentation de saignements gastro-intestinaux existe avec d’autres AINS. Par conséquent, l’association clopidogrel/AINS impose la prudence (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Une étude clinique réalisée chez des volontaires sains a montré que l’administration concomitante de clopidogrel et de naproxène augmente la fréquence des hémorragies digestives occultes. Cependant, en raison du manque d’études d’interactions avec d’autres AINS, il n’est pas clairement établi si le risque d’augmentation de saignements gastro-intestinaux existe avec d’autres AINS. Par conséquent, l’association clopidogrel/AINS impose la prudence (voir « Mises en garde et précautions »).
• -Les ISRS ayant une action sur l'activation plaquettaire et augmentant le risque de saignement, l'administration concomitante d'un ISRS avec le clopidogrel doit être entreprise avec prudence.
• +Les ISRS ayant une action sur l’activation plaquettaire et augmentant le risque de saignement, l’administration concomitante d’un ISRS avec le clopidogrel doit être entreprise avec prudence.
• -Il a été montré que le clopidogrel augmentait l’exposition au répaglinide chez les volontaires sains. Des études in vitro ont montré que l'augmentation de l'exposition au répaglinide était due à l'inhibition du CYP2C8 par le métabolite glycuroconjugué du clopidogrel. En raison du risque de concentrations plasmatiques accrues, l'administration concomitante de clopidogrel et des médicaments métabolisés principalement par le CYP2C8 (par exemple paclitaxel, répaglinide, dasabuvir) devrait être entreprise avec précaution.
• +Il a été montré que le clopidogrel augmentait l’exposition au répaglinide chez les volontaires sains. Des études in vitro ont montré que l’augmentation de l’exposition au répaglinide était due à l’inhibition du CYP2C8 par le métabolite glycuroconjugué du clopidogrel. En raison du risque de concentrations plasmatiques accrues, l’administration concomitante de clopidogrel et des médicaments métabolisés principalement par le CYP2C8 (par exemple paclitaxel, répaglinide, dasabuvir) devrait être entreprise avec précaution.
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• -Dans l’étude CAPRIE, le clopidogrel 75 mg par jour a été bien toléré en comparaison à l’AAS 325 mg par jour, indépendamment de l’âge, du sexe et de l’appartenance ethnique. Chez les malades traités avec clopidogrel, le taux de fréquence global de saignement a été de 9,3%, la fréquence des épisodes sévères a été de 1,4% et des saignements gastro-intestinaux de 2,0% (avec hospitalisation 0,7%). Le taux de fréquence des saignements intracrâniens a été de 0,4%.
• -Dans l’étude CURE: L’administration de clopidogrel plus AAS comparativement à celle d’un placebo plus AAS a augmenté l’incidence de saignements majeurs de manière significative (3,7% vs. 2,7%, IC 95% 1,13‒1,67), mais n’a pas entraîné d’augmentation des saignements mettant en jeu le pronostic vital (2,2% vs. 1,8%) et de ceux à issue fatale (0,2% vs. 0,2%). Les taux des saignements intracrâniens étaient 0,1% vs. 0,1%, des saignements majeurs ne mettant pas en jeu le pronostic vital 1,6% vs. 1,0%, des saignements gastro-intestinaux 1,3% vs. 0,7% ou au point de ponction artérielle 0,6% vs. 0,3% et des épisodes mineurs 5,1% vs. 2,4%.
• +Dans l’étude CAPRIE, le clopidogrel 75 mg par jour a été bien toléré en comparaison à l’AAS 325 mg par jour, indépendamment de l’âge, du sexe et de l’appartenance ethnique.
• +Chez les malades traités avec clopidogrel, le taux de fréquence global de saignement a été de 9,3%, la fréquence des épisodes sévères a été de 1,4% et des saignements gastro-intestinaux de 2,0% (avec hospitalisation 0,7%). Le taux de fréquence des saignements intracrâniens a été de 0,4%.
• +Dans l’étude CURE : L’administration de clopidogrel plus AAS comparativement à celle d’un placebo plus AAS a augmenté l’incidence de saignements majeurs de manière significative (3,7% vs. 2,7%, IC 95% 1,13‒1,67), mais n’a pas entraîné d’augmentation des saignements mettant en jeu le pronostic vital (2,2% vs. 1,8%) et de ceux à issue fatale (0,2% vs. 0,2%). Les taux des saignements intracrâniens étaient 0,1% vs. 0,1%, des saignements majeurs ne mettant pas en jeu le pronostic vital 1,6% vs. 1,0%, des saignements gastro-intestinaux 1,3% vs. 0,7% ou au point de ponction artérielle 0,6% vs. 0,3% et des épisodes mineurs 5,1% vs. 2,4%.
• -Les effets indésirables sont classés ci-dessous par organe et par groupe de fréquence en utilisant la convention: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1’000, <1/100), rares (≥1/10’000, <1/1’000) et très rares (<1/10’000).
• +Les effets indésirables sont classés ci-dessous par organe et par groupe de fréquence en utilisant la convention : très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1’000, <1/100), rares (≥1/10’000, <1/1’000) et très rares (<1/10’000).
• -Troubles du système immunitaire
• -Très rares: réactions anaphylactoïdes, maladie sérique, angiœdème.
• -Inconnu: réactions d’hypersensibilité croisée avec une autre thiénopyridine (comme la ticlopidine ou le prasugrel) (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Troubles hématologiques
• -Occasionnels: leucopénie, éosinophilie, augmentation du temps de saignement, diminution des plaquettes.
• -Rares: neutropénie sévère (<0,45x 109/l), thrombocytopénie (<80x 109/l).
• -Très rares: anémie aplasique, agranulocytose, pancytopénie, thrombocytopénie sévère (≤30x 109/l), purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Fréquence inconnue: hémophilie acquise A.
• -Troubles hémorragiques
• -Fréquents: saignement global et épisodes sévères de saignements gastro-intestinaux (occasionnellement nécessité d’une hospitalisation), de purpura, d’ecchymose et d’hématome.
• -Très rares: des cas graves de saignement cutané (purpura), musculo-articulaire (hémarthrose, hématome), oculaire (saignement conjonctival, intra-oculaire, rétinien), d’épistaxis, de saignement des voies respiratoires (hémoptysie, hémorragie pulmonaire), d’hématurie et d’hémorragie de la plaie opératoire ont été rapportés; quelques cas de saignements dont l’issue a été fatale ont été rapportés (notamment d’hémorragie intracrânienne, gastro-intestinale et rétro-péritonéale).
• -Troubles cardiaques
• -Fréquence inconnue: syndrome de Kounis (angine allergique vasospastique/infarctus du myocarde allergique) dans le contexte de réactions d’hypersensibilité au clopidogrel.
• -Troubles du système nerveux central et périphérique
• -Occasionnels: céphalée, étourdissement, paresthésie.
• -Rares: vertige.
• -Très rares: troubles du goût.
• -Troubles psychiatriques
• -Très rares: confusion, hallucinations.
• -Troubles vasculaires
• -Très rares: vasculite, hypotension.
• -Troubles respiratoires
• -Très rares: bronchospasme, pneumonite interstitielle, pneumopathie à éosinophiles.
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Fréquents: dyspepsie, douleur abdominale, diarrhée.
• -Occasionnels: nausée, gastrite, flatulence, constipation, vomissement, ulcère gastrique, ulcère duodénal.
• -Très rares: colite, pancréatite, stomatite.
• -Troubles hépato-biliaires
• -Très rares: hépatite, insuffisance hépatique aiguë.
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• -Fréquents: rash.
• -Occasionnels: prurit.
• -Très rares: dermatite bulleuse (érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, pustulose exanthématique aigüe généralisée (PEAG)), rash érythémateux, exfoliation cutanée, rash maculo-papulaire, urticaire, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (syndrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) ou Druginduced Hypersensitivity Syndrome (DiHS)), eczéma, lichen plan.
• -Troubles musculosquelettiques
• -Très rares: arthralgie, arthrite, myalgie.
• -Troubles rénaux et urinaires
• -Très rares: glomérulopathie, élévation de créatinine.
• -Troubles des organes de reproduction et des seins
• -Rare: gynécomastie.
• -Troubles généraux et accidents liés au site d’administration
• -Très rares: fièvre.
• +Affections du système immunitaire
• +Très rares : réactions anaphylactoïdes, maladie sérique, angiœdème.
• +Inconnu : réactions d’hypersensibilité croisée avec une autre thiénopyridine (comme la ticlopidine ou le prasugrel) (voir « Mises en garde et précautions »).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquents : saignement global et épisodes sévères de saignements gastro-intestinaux (occasionnellement nécessité d’une hospitalisation), de purpura, d’ecchymose et d’hématome.
• +Occasionnels : leucopénie, éosinophilie, augmentation du temps de saignement, diminution des plaquettes.
• +Rares : neutropénie sévère (<0,45x 109/l), thrombocytopénie (<80x 109/l).
• +Très rares : anémie aplasique, agranulocytose, pancytopénie, thrombocytopénie sévère (≤30x 109/l), purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) (voir « Mises en garde et précautions »). Des cas graves de saignement cutané (purpura), musculo-articulaire (hémarthrose, hématome), oculaire (saignement conjonctival, intra-oculaire, rétinien), d’épistaxis, de saignement des voies respiratoires (hémoptysie, hémorragie pulmonaire), d’hématurie et d’hémorragie de la plaie opératoire ont été rapportés ; quelques cas de saignements dont l’issue a été fatale ont été rapportés (notamment d’hémorragie intracrânienne, gastro-intestinale et rétro-péritonéale).
• +Fréquence inconnue : hémophilie acquise A.
• +Affections cardiaques
• +Fréquence inconnue : syndrome de Kounis (angine allergique vasospastique/infarctus du myocarde allergique) dans le contexte de réactions d’hypersensibilité au clopidogrel.
• +Affections du système nerveux
• +Occasionnels : céphalée, étourdissement, paresthésie.
• +Rares : vertige.
• +Très rares : troubles du goût, agueusie.
• +Affections psychiatriques
• +Très rares : confusion, hallucinations.
• +Affections vasculaires
• +Très rares : vasculite, hypotension.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très rares : bronchospasme, pneumonite interstitielle, pneumopathie à éosinophiles.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents : dyspepsie, douleur abdominale, diarrhée.
• +Occasionnels : nausée, gastrite, flatulence, constipation, vomissement, ulcère gastrique, ulcère duodénal.
• +Très rares : colite, pancréatite, stomatite.
• +Affections hépatobiliaires
• +Très rares : hépatite, insuffisance hépatique aiguë.
• +Affection de la peau et du tissu souscutané
• +Fréquents : rash.
• +Occasionnels : prurit.
• +Très rares : dermatite bulleuse (érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, pustulose exanthématique aigüe généralisée (PEAG)), rash érythémateux, exfoliation cutanée, rash maculo-papulaire, urticaire, syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (syndrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) ou Druginduced Hypersensitivity Syndrome (DiHS)), eczéma, lichen plan.
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques
• +Très rares : arthralgie, arthrite, myalgie.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Très rares : glomérulopathie, élévation de créatinine.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Rare : gynécomastie.
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Très rares : fièvre.
• -Code ATC: B01AC04
• +Code ATC
• +B01AC04
• -Une inhibition de l’agrégation plaquettaire statistiquement significative et dose-dépendante a été observée 2 heures après la prise orale d’une dose unique de clopidogrel. L’administration réitérée à raison de 75 mg par jour s’est traduite par une inhibition importante de l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP à partir du 1er jour de traitement; cette inhibition augmente progressivement pour atteindre un plateau d’équilibre entre le jour 3 et le jour 7. A l’état d’équilibre, la dose quotidienne de 75 mg par jour a permis d’obtenir un taux moyen d’inhibition de 40 à 60%.
• +Une inhibition de l’agrégation plaquettaire statistiquement significative et dose-dépendante a été observée 2 heures après la prise orale d’une dose unique de clopidogrel. L’administration réitérée à raison de 75 mg par jour s’est traduite par une inhibition importante de l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP à partir du 1er jour de traitement ; cette inhibition augmente progressivement pour atteindre un plateau d’équilibre entre le jour 3 et le jour 7. A l’état d’équilibre, la dose quotidienne de 75 mg par jour a permis d’obtenir un taux moyen d’inhibition de 40 à 60%.
• -Le métabolite actif étant synthétisé par les enzymes du cytochrome P450 dont certaines sont polymorphes ou inhibées par d’autres médicaments, tous les patients n’auront pas une inhibition plaquettaire adaptée (voir rubriques «Interactions»; «Mises en garde et précautions: Pharmacogénétique»).
• +Le métabolite actif étant synthétisé par les enzymes du cytochrome P450 dont certaines sont polymorphes ou inhibées par d’autres médicaments, tous les patients n’auront pas une inhibition plaquettaire adaptée (voir rubriques « Interactions » ; « Mises en garde et précautions : Pharmacogénétique »).
• +Efficacité clinique
• +
• -L’efficacité du clopidogrel a été estimée par la fréquence de survenue de nouveaux accidents ischémiques (critère d’évaluation combinant l’infarctus du myocarde, l’accident vasculaire cérébral ischémique et le décès d’origine vasculaire) par rapport à l’AAS. Dans l’analyse en intention de traiter (ITT), 939 événements ont été observés dans le groupe sous clopidogrel et 1020 événements dans le groupe sous AAS (réduction du risque relatif [RRR] 8,7%, [95% IC: 0,2 à 16,4]; (p= 0,045). L’analyse de la mortalité totale (critère secondaire) ne montre aucune différence significative entre le clopidogrel (5,8%) et l’AAS (6,0%).
• -Dans une analyse en sous-groupe par événement qualifiant (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ischémique, artériopathie oblitérante des membres inférieurs), le bénéfice est apparu plus important (atteignant une significativité statistique de p= 0,003) chez les malades inclus pour une artériopathie oblitérante des membres inférieurs (plus particulièrement chez ceux qui avaient aussi un antécédent d’infarctus du myocarde) (RRR = 23,7%; IC: 8,9 à 36,2) et plus faible (non significativement différent de l’AAS) chez les malades inclus pour accident vasculaire cérébral (RRR = 7,3%; IC: –5,7 à 18,7). Chez les malades qui ont été inclus dans l’étude avec comme seul critère un infarctus du myocarde récent, le résultat sous clopidogrel était numériquement inférieur, mais non statistiquement différent de celui sous AAS (RRR = –4,0%; IC –22,5 à 11,7). De plus, une analyse en sous-groupe par âge a suggéré que le bénéfice du clopidogrel chez les malades de plus de 75 ans était inférieur à celui observé chez les malades âgés de moins de 75 ans. Les résultats des analyses de sous-groupes doivent être interprétés avec précaution car la puissance statistique de l’étude n’est pas suffisante pour conclure de façon définitive sur ces analyses.
• +L’efficacité du clopidogrel a été estimée par la fréquence de survenue de nouveaux accidents ischémiques (critère d’évaluation combinant l’infarctus du myocarde, l’accident vasculaire cérébral ischémique et le décès d’origine vasculaire) par rapport à l’AAS. Dans l’analyse en intention de traiter (ITT), 939 événements ont été observés dans le groupe sous clopidogrel et 1020 événements dans le groupe sous AAS (réduction du risque relatif [RRR] 8,7%, [95% IC : 0,2 à 16,4] ; (p = 0,045). L’analyse de la mortalité totale (critère secondaire) ne montre aucune différence significative entre le clopidogrel (5,8%) et l’AAS (6,0%).
• +Dans une analyse en sous-groupe par événement qualifiant (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ischémique, artériopathie oblitérante des membres inférieurs), le bénéfice est apparu plus important (atteignant une significativité statistique de p= 0,003) chez les malades inclus pour une artériopathie oblitérante des membres inférieurs (plus particulièrement chez ceux qui avaient aussi un antécédent d’infarctus du myocarde) (RRR = 23,7% ; IC : 8,9 à 36,2) et plus faible (non significativement différent de l’AAS) chez les malades inclus pour accident vasculaire cérébral (RRR = 7,3% ; IC : –5,7 à 18,7). Chez les malades qui ont été inclus dans l’étude avec comme seul critère un infarctus du myocarde récent, le résultat sous clopidogrel était numériquement inférieur, mais non statistiquement différent de celui sous AAS (RRR = –4,0% ; IC –22,5 à 11,7). De plus, une analyse en sous-groupe par âge a suggéré que le bénéfice du clopidogrel chez les malades de plus de 75 ans était inférieur à celui observé chez les malades âgés de moins de 75 ans. Les résultats des analyses de sous-groupes doivent être interprétés avec précaution car la puissance statistique de l’étude n’est pas suffisante pour conclure de façon définitive sur ces analyses.
• -L’étude CLARITY a inclus 3’491 patients qui s’étaient présentés dans les 12 heures après un infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST et pour lesquels un traitement thrombolytique était prévu. Quarante-cinq minutes après traitement thrombolytique (streptokinase, altéplase, retéplase, ténectéplase), les patients ont reçu du clopidogrel (300 mg en dose de charge, suivis de 75 mg par jour, N= 1’752) ou un placebo (N= 1’739), tous deux en association avec de l’AAS (150 à 325 mg comme dose de charge, suivis de 75 à 162 mg/jour), un inhibiteur de la GP IIb/IIIa et, si approprié, de l’héparine. Les patients ont été suivis pendant 30 jours. Le critère d’évaluation primaire combiné était le taux de ré-occlusion des vaisseaux touchés par l’infarctus sur l’angiogramme de sortie ou la mort ou la récidive d’infarctus du myocarde avant l’angiographie coronarienne. 15% des patients dans le groupe recevant le clopidogrel plus AAS et 21,7% dans le groupe recevant l’AAS seul ont présenté un événement du critère principal, ce qui représente une réduction du risque de 6,7% et une réduction des odds de 36% en faveur du clopidogrel (95% IC 0,24–0,47; p <0,001), essentiellement due à une diminution du taux d’occlusion de l’artère responsable de l’infarctus. Ce bénéfice était homogène dans les sous-groupes pré-spécifiés incluant l’âge (29,2% des patients avaient 65 ans ou plus) et le sexe (19,7% des patients étaient des femmes), la localisation de l’infarctus et le type de fibrinolytique ou d’héparine utilisé.
• -La tolérance du clopidogrel en association avec l’aspirine après pose d’un stent coronarien a été examinée dans l’étude CLASSICS (N= 1’020) qui a comparé trois groupes: clopidogrel 75 mg, clopidogrel 300 mg le premier jour puis 75 mg et ticlopidine 250 mg 2 fois par jour, les trois groupes recevant également 325 mg d’AAS pendant 28 jours. La survenue des événements composant le critère primaire d’évaluation (complication vasculaire locale ou hémorragique majeure, neutropénie, thrombocytopénie ou arrêt prématuré du traitement pour effet indésirable d’origine extracardiaque) a été de 4,56% (N= 31) avec le clopidogrel (avec ou sans dose de charge) plus AAS et de 9,12% (N= 31) avec ticlopidine plus AAS, la différence étant statistiquement significative (p= 0,005). Au plan statistique, l’incidence des événements cardiaques majeurs (critère d’évaluation secondaire comprenant l’infarctus du myocarde, le décès dû à des causes cardio-vasculaires et la ré-intervention coronarienne) n’a pas été significativement différente entre les deux groupes.
• +L’étude CLARITY a inclus 3’491 patients qui s’étaient présentés dans les 12 heures après un infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST et pour lesquels un traitement thrombolytique était prévu. Quarante-cinq minutes après traitement thrombolytique (streptokinase, altéplase, retéplase, ténectéplase), les patients ont reçu du clopidogrel (300 mg en dose de charge, suivis de 75 mg par jour, N= 1’752) ou un placebo (N= 1’739), tous deux en association avec de l’AAS (150 à 325 mg comme dose de charge, suivis de 75 à 162 mg/jour), un inhibiteur de la GP IIb/IIIa et, si approprié, de l’héparine. Les patients ont été suivis pendant 30 jours. Le critère d’évaluation primaire combiné était le taux de ré-occlusion des vaisseaux touchés par l’infarctus sur l’angiogramme de sortie ou la mort ou la récidive d’infarctus du myocarde avant l’angiographie coronarienne. 15% des patients dans le groupe recevant le clopidogrel plus AAS et 21,7% dans le groupe recevant l’AAS seul ont présenté un événement du critère principal, ce qui représente une réduction du risque de 6,7% et une réduction des odds de 36% en faveur du clopidogrel (95% IC 0,24–0,47 ; p <0,001), essentiellement due à une diminution du taux d’occlusion de l’artère responsable de l’infarctus. Ce bénéfice était homogène dans les sous-groupes pré-spécifiés incluant l’âge (29,2% des patients avaient 65 ans ou plus) et le sexe (19,7% des patients étaient des femmes), la localisation de l’infarctus et le type de fibrinolytique ou d’héparine utilisé.
• +La tolérance du clopidogrel en association avec l’aspirine après pose d’un stent coronarien a été examinée dans l’étude CLASSICS (N= 1’020) qui a comparé trois groupes : clopidogrel 75 mg, clopidogrel 300 mg le premier jour puis 75 mg et ticlopidine 250 mg 2 fois par jour, les trois groupes recevant également 325 mg d’AAS pendant 28 jours. La survenue des événements composant le critère primaire d’évaluation (complication vasculaire locale ou hémorragique majeure, neutropénie, thrombocytopénie ou arrêt prématuré du traitement pour effet indésirable d’origine extracardiaque) a été de 4,56% (N= 31) avec le clopidogrel (avec ou sans dose de charge) plus AAS et de 9,12% (N= 31) avec ticlopidine plus AAS, la différence étant statistiquement significative (p= 0,005). Au plan statistique, l’incidence des événements cardiaques majeurs (critère d’évaluation secondaire comprenant l’infarctus du myocarde, le décès dû à des causes cardio-vasculaires et la ré-intervention coronarienne) n’a pas été significativement différente entre les deux groupes.
• -Les études ACTIVE-W et ACTIVE-A, essais distincts du programme ACTIVE, incluaient des patients souffrant de FA et qui présentaient au moins un facteur de risque d'accident vasculaire (CHADS2 ≥1). Conformément aux critères d'inclusion, les patients inclus dans l'étude ACTIVE-W étaient ceux qui pouvaient suivre un traitement par un AVK (tel que la warfarine). Les patients inclus dans l'étude ACTIVE-A ne pouvaient pas recevoir un traitement par AVK, parce qu'ils étaient incapables ou non désireux de recevoir ce traitement.
• -L'étude ACTIVE-W a démontré que le traitement par AVK était plus efficace que celui par clopidogrel et AAS.
• -L'étude ACTIVE-A (N= 7’554) comparait les effets de l'association clopidogrel 75 mg/jour + AAS (N= 3’772) à ceux de l'association placebo + AAS (N= 3’782). La posologie d'AAS recommandée était de 75 à 100 mg/jour. Les patients ont été traités pendant une durée allant jusqu'à 5 ans.
• -Les patients randomisés dans le programme ACTIVE présentaient une FA documentée et au moins un facteur de risque d'accidents vasculaires. Le score CHADS2 moyen était de 2,0 (fourchette: 0 à 6).
• -Septante trois pour cent (73%) des patients inclus dans l'étude ACTIVE-A étaient incapables de prendre un AVK selon le jugement de leur médecin, du fait d'une incapacité de se plier à la surveillance du RIN (rapport international normalisé), d'une prédisposition aux chutes ou aux traumatismes crâniens ou d'un risque de saignement spécifique; pour 26% des patients, la décision du médecin se basait sur un refus du patient de prendre un AVK.
• -La population de patients comprenait 41,8% de femmes. L'âge moyen était de 71 ans, 41,6% des patients ayant 75 ans ou plus. Au total, 23,0% des patients recevaient des anti-arythmiques, 52,1% des bêtabloquants, 54,6% des IECA et 25,4% des statines.
• -Le nombre de patients à avoir atteint le critère principal d'évaluation (survenue d'un AVC, d'un infarctus du myocarde, d'une embolie systémique extérieure au SNC ou d'un décès d'origine vasculaire) a été de 832 (22,1%) dans le groupe traité par clopidogrel + AAS et de 924 (24,4%) dans le groupe placebo + AAS (RRR de 11,1%; IC 95%: 2,4% à 19,1%; p= 0,013).
• -Cette réduction était principalement due à une forte réduction de la fréquence des AVC (296 [7,8%] patients vs. 408 [10,8%]; RRR= 28,4% (IC 95%: 16,8% à 38,3%) p= 0,00001).
• -Le bénéfice de l'association clopidogrel + ASA s'est manifesté précocement et s'est maintenu pendant toute la durée de l'étude, jusqu'à 5 ans.
• -La fréquence des AVC ischémiques a été significativement plus faible sous clopidogrel + AAS que sous placebo + AAS (6,2% vs 9,1%; RRR= 32,4%; IC 95%: 20,2% à 42,7%).
• -Une tendance à la réduction de la fréquence des infarctus du myocarde a été notée dans le groupe traité par clopidogrel + AAS (RRR= 21,9%; IC 95%: –3 à 40,7%; p= 0,08). La fréquence des embolies systémiques extérieures au SNC, ainsi que celle des décès d'origine vasculaire ont été similaires dans les deux groupes.
• -Dans l'étude ACTIVE-A, le taux de saignements majeurs était plus élevé dans le groupe clopidogrel + AAS que dans le groupe placebo + AAS (6,7% vs. 4,3%). Les saignements majeurs étaient en majorité d'origine extracrânienne dans les deux groupes (5,3% dans le groupe clopidogrel + AAS; 3,5% dans le groupe placebo + AAS), principalement gastro-intestinale (3,5% vs. 1,8%). Dans le groupe recevant le traitement clopidogrel + AAS en comparaison au groupe placebo + AAS, on a constaté un excès de saignements intracrâniens (1,4% vs. 0,8%). Le taux de saignements mortels était 1,1% vs. 0,7% et le taux d'accidents vasculaires cérébraux hémorragiques 0,8% vs. 0,6% dans le groupe clopidogrel + AAS et le groupe placebo + AAS, respectivement.
• +Les études ACTIVE-W et ACTIVE-A, essais distincts du programme ACTIVE, incluaient des patients souffrant de FA et qui présentaient au moins un facteur de risque d’accident vasculaire (CHADS2 ≥1). Conformément aux critères d’inclusion, les patients inclus dans l’étude ACTIVE-W étaient ceux qui pouvaient suivre un traitement par un AVK (tel que la warfarine). Les patients inclus dans l’étude ACTIVE-A ne pouvaient pas recevoir un traitement par AVK, parce qu’ils étaient incapables ou non désireux de recevoir ce traitement.
• +L’étude ACTIVE-W a démontré que le traitement par AVK était plus efficace que celui par clopidogrel et AAS.
• +L’étude ACTIVE-A (N= 7’554) comparait les effets de l’association clopidogrel 75 mg/jour + AAS (N= 3’772) à ceux de l’association placebo + AAS (N= 3’782). La posologie d’AAS recommandée était de 75 à 100 mg/jour. Les patients ont été traités pendant une durée allant jusqu’à 5 ans.
• +Les patients randomisés dans le programme ACTIVE présentaient une FA documentée et au moins un facteur de risque d’accidents vasculaires. Le score CHADS2 moyen était de 2,0 (fourchette : 0 à 6).
• +Septante trois pour cent (73%) des patients inclus dans l’étude ACTIVE-A étaient incapables de prendre un AVK selon le jugement de leur médecin, du fait d’une incapacité de se plier à la surveillance du RIN (rapport international normalisé), d’une prédisposition aux chutes ou aux traumatismes crâniens ou d’un risque de saignement spécifique ; pour 26% des patients, la décision du médecin se basait sur un refus du patient de prendre un AVK.
• +La population de patients comprenait 41,8% de femmes. L’âge moyen était de 71 ans, 41,6% des patients ayant 75 ans ou plus. Au total, 23,0% des patients recevaient des anti-arythmiques, 52,1% des bêtabloquants, 54,6% des IECA et 25,4% des statines.
• +Le nombre de patients à avoir atteint le critère principal d’évaluation (survenue d’un AVC, d’un infarctus du myocarde, d’une embolie systémique extérieure au SNC ou d’un décès d’origine vasculaire) a été de 832 (22,1%) dans le groupe traité par clopidogrel + AAS et de 924 (24,4%) dans le groupe placebo + AAS (RRR de 11,1% ; IC 95% : 2,4% à 19,1% ; p= 0,013).
• +Cette réduction était principalement due à une forte réduction de la fréquence des AVC (296 [7,8%] patients vs. 408 [10,8%] ; RRR= 28,4% (IC 95% : 16,8% à 38,3%) p= 0,00001).
• +Le bénéfice de l’association clopidogrel + ASA s’est manifesté précocement et s’est maintenu pendant toute la durée de l’étude, jusqu’à 5 ans.
• +La fréquence des AVC ischémiques a été significativement plus faible sous clopidogrel + AAS que sous placebo + AAS (6,2% vs 9,1% ; RRR= 32,4% ; IC 95% : 20,2% à 42,7%).
• +Une tendance à la réduction de la fréquence des infarctus du myocarde a été notée dans le groupe traité par clopidogrel + AAS (RRR= 21,9% ; IC 95% : –3 à 40,7% ; p= 0,08). La fréquence des embolies systémiques extérieures au SNC, ainsi que celle des décès d’origine vasculaire ont été similaires dans les deux groupes.
• +Dans l’étude ACTIVE-A, le taux de saignements majeurs était plus élevé dans le groupe clopidogrel + AAS que dans le groupe placebo + AAS (6,7% vs. 4,3%). Les saignements majeurs étaient en majorité d’origine extracrânienne dans les deux groupes (5,3% dans le groupe clopidogrel + AAS ; 3,5% dans le groupe placebo + AAS), principalement gastro-intestinale (3,5% vs. 1,8%). Dans le groupe recevant le traitement clopidogrel + AAS en comparaison au groupe placebo + AAS, on a constaté un excès de saignements intracrâniens (1,4% vs. 0,8%). Le taux de saignements mortels était 1,1% vs. 0,7% et le taux d’accidents vasculaires cérébraux hémorragiques 0,8% vs. 0,6% dans le groupe clopidogrel + AAS et le groupe placebo + AAS, respectivement.
• -Le clopidogrel est une pro-drogue et il subit une biotransformation au niveau hépatique. In vitro et in vivo, le clopidogrel est métabolisé selon deux voies métaboliques principales: l’une passant par les estérases et menant à l’hydrolyse en dérivé acide carboxylique inactif (85% des métabolites circulant) et l’autre passant par de multiples cytochromes P450. Par cette dernière, le clopidogrel est d’abord métabolisé en métabolite intermédiaire, le 2-oxo-clopidogrel. L’étape métabolique successive résulte dans la formation du métabolite actif, le dérivé thiol du clopidogrel. Le métabolite actif est principalement formé par le cytochrome CYP2C19 avec la contribution de plusieurs autres cytochromes notamment CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4. Le métabolite actif thiol, qui a été isolé in vitro, se fixe rapidement et irréversiblement aux récepteurs plaquettaires, inhibant ainsi l’agrégation plaquettaire.
• +Le clopidogrel est une pro-drogue et il subit une biotransformation au niveau hépatique. In vitro et in vivo, le clopidogrel est métabolisé selon deux voies métaboliques principales : l’une passant par les estérases et menant à l’hydrolyse en dérivé acide carboxylique inactif (85% des métabolites circulant) et l’autre passant par de multiples cytochromes P450. Par cette dernière, le clopidogrel est d’abord métabolisé en métabolite intermédiaire, le 2-oxo-clopidogrel. L’étape métabolique successive résulte dans la formation du métabolite actif, le dérivé thiol du clopidogrel. Le métabolite actif est principalement formé par le cytochrome CYP2C19 avec la contribution de plusieurs autres cytochromes notamment CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4. Le métabolite actif thiol, qui a été isolé in vitro, se fixe rapidement et irréversiblement aux récepteurs plaquettaires, inhibant ainsi l’agrégation plaquettaire.
• -Elimination
• +Élimination
• -Une étude «crossover» chez 40 sujets sains, 10 dans chacun des quatre groupes de métaboliseurs du CYP2C19 (ultrarapides, rapides, intermédiaires et lents), a évalué les paramètres pharmacocinétiques et les réponses antiagrégantes après administration soit de 300 mg de clopidogrel, suivis de 75 mg/jour, soit de 600 mg, suivis de 150 mg/jour, chaque groupe étant traité pendant une durée de 5 jours (concentration à l’équilibre). Aucune différence importante ni dans l’exposition au métabolite actif ni dans l’inhibition moyenne de l’agrégation plaquettaire (IAP) n’a été observée entre les métaboliseurs ultrarapides, rapides et intermédiaires. Chez les métaboliseurs lents, l’exposition au métabolite actif a diminué de 63-71% par rapport aux métaboliseurs rapides. Après administration de la posologie à 300 mg/75 mg, les réponses antiagrégantes ont diminué chez les métaboliseurs lents avec une IAP moyenne (avec 5 μM d’ADP) de 24% (à 24 heures) et de 37% (Jour 5). L’IAP chez les métaboliseurs rapides est de 39% (à 24 heures) et de 58% (Jour 5), celle chez les métaboliseurs intermédiaires étant de 37% (à 24 heures) et de 60% (Jour 5). Chez les métaboliseurs lents ayant reçu la posologie à 600 mg/150 mg, l’exposition au métabolite actif était supérieure par rapport à ceux ayant reçu la posologie à 300 mg/75 mg. De plus, l’IAP était de 32% (à 24 heures) et de 61% (Jour 5), soit supérieure à l’IAP chez les métaboliseurs lents ayant reçu la posologie 300 mg/75 mg, et était similaire à l’IAP des autres groupes de métaboliseurs du CYP2C19 ayant reçu la posologie 300 mg/75 mg. La posologie optimale pour cette population n’a pas été établie dans des essais cliniques.
• +Une étude « crossover » chez 40 sujets sains, 10 dans chacun des quatre groupes de métaboliseurs du CYP2C19 (ultrarapides, rapides, intermédiaires et lents), a évalué les paramètres pharmacocinétiques et les réponses antiagrégantes après administration soit de 300 mg de clopidogrel, suivis de 75 mg/jour, soit de 600 mg, suivis de 150 mg/jour, chaque groupe étant traité pendant une durée de 5 jours (concentration à l’équilibre). Aucune différence importante ni dans l’exposition au métabolite actif ni dans l’inhibition moyenne de l’agrégation plaquettaire (IAP) n’a été observée entre les métaboliseurs ultrarapides, rapides et intermédiaires. Chez les métaboliseurs lents, l’exposition au métabolite actif a diminué de 63-71% par rapport aux métaboliseurs rapides. Après administration de la posologie à 300 mg/75 mg, les réponses antiagrégantes ont diminué chez les métaboliseurs lents avec une IAP moyenne (avec 5 μM d’ADP) de 24% (à 24 heures) et de 37% (Jour 5). L’IAP chez les métaboliseurs rapides est de 39% (à 24 heures) et de 58% (Jour 5), celle chez les métaboliseurs intermédiaires étant de 37% (à 24 heures) et de 60% (Jour 5). Chez les métaboliseurs lents ayant reçu la posologie à 600 mg/150 mg, l’exposition au métabolite actif était supérieure par rapport à ceux ayant reçu la posologie à 300 mg/75 mg. De plus, l’IAP était de 32% (à 24 heures) et de 61% (Jour 5), soit supérieure à l’IAP chez les métaboliseurs lents ayant reçu la posologie 300 mg/75 mg, et était similaire à l’IAP des autres groupes de métaboliseurs du CYP2C19 ayant reçu la posologie 300 mg/75 mg. La posologie optimale pour cette population n’a pas été établie dans des essais cliniques.
• -L’influence du génotype CYP2C19 sur les évènements cliniques chez les patients traités par clopidogrel n’a pas été évaluée dans des essais prospectifs, randomisés et contrôlés. Cependant, plusieurs analyses rétrospectives ont évalué les effets chez les patients traités par clopidogrel en fonction du génotype: CURE (N= 2’721), CHARISMA (N= 2’428), CLARITY-TIMI 28 (N= 227), TRITON-TIMI 38 (N= 1’477) et ACTIVE-A (N= 601) ainsi que plusieurs études de cohortes publiées.
• +L’influence du génotype CYP2C19 sur les évènements cliniques chez les patients traités par clopidogrel n’a pas été évaluée dans des essais prospectifs, randomisés et contrôlés. Cependant, plusieurs analyses rétrospectives ont évalué les effets chez les patients traités par clopidogrel en fonction du génotype : CURE (N= 2’721), CHARISMA (N= 2’428), CLARITY-TIMI 28 (N= 227), TRITON-TIMI 38 (N= 1’477) et ACTIVE-A (N= 601) ainsi que plusieurs études de cohortes publiées.
• -La prévalence des différents allèles du CYP2C19 à l’origine d’un métabolisme intermédiaire et lent varie en fonction de l’ethnicité (voir «Pharmacocinétique: Pharmacogénétique»). Les données de la littérature permettant d’évaluer les conséquences cliniques en fonction du génotype du CYP2C19 dans la population asiatique sont limitées.
• +La prévalence des différents allèles du CYP2C19 à l’origine d’un métabolisme intermédiaire et lent varie en fonction de l’ethnicité (voir « Pharmacocinétique : Pharmacogénétique »). Les données de la littérature permettant d’évaluer les conséquences cliniques en fonction du génotype du CYP2C19 dans la population asiatique sont limitées.
• -Des études de l’influence sur la fonction de reproduction ont été réalisées chez le rat avec des posologies allant jusqu’à 500 mg/kg/jour et chez le lapin jusqu’à 300 mg/kg/jour; aucune n’a révélé d’effet du clopidogrel sur la fécondité ou sur l’état du fœtus.
• +Des études de l’influence sur la fonction de reproduction ont été réalisées chez le rat avec des posologies allant jusqu’à 500 mg/kg/jour et chez le lapin jusqu’à 300 mg/kg/jour ; aucune n’a révélé d’effet du clopidogrel sur la fécondité ou sur l’état du fœtus.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• -Remarques concernant le stockage
• -Ne pas conserver au-dessus de 25° C. Conserver à l’abri de l’humidité dans l’emballage d’origine.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention « EXP » sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 25°C. Conserver à l’abri de l’humidité dans l’emballage d’origine.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +
• -Clopidogrel-Acino 75: 28, 84 comprimés pelliculés. [B]
• +Clopidogrel-Acino 75 : 28, 84 comprimés pelliculés. [B]
• -Mai 2017
• +Septembre 2018