• -·dans le traitement des patients adultes présentant un purpura thrombopénique auto-immun (idiopathique) (PTI) dont le diagnostic a été posé depuis au moins 6 mois, qui n'ont pas répondu suffisamment aux autres traitements (par exemple corticostéroïdes, immunoglobulines ou splénectomie) et qui présentent un risque hémorragique accru en raison d'une thrombopénie prononcée;
• +·dans le traitement des patients adultes présentant un purpura thrombopénique auto-immun (idiopathique) (PTI), qui n'ont pas répondu suffisamment aux autres traitements (par exemple corticostéroïdes, immunoglobulines ou splénectomie) et qui présentent un risque hémorragique accru en raison d'une thrombopénie prononcée;
• -·dans le traitement d'une thrombopénie chez les patients adultes âgés d'au moins 18 ans ayant une infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC), lorsque le degré de la thrombopénie empêche l'initiation et/ou la poursuite optimale d'un traitement à base d'interféron;
• +·dans le traitement d'une thrombopénie chez les patients adultes âgés d'au moins 18 ans ayant une infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC), lorsque le degré de la thrombopénie empêche l'initiation et/ou la poursuite optimale d'un traitement à base d'interféron.
• -·dans le traitement de première intention de l'anémie aplasique sévère (AAS) acquise en association avec un traitement immunosuppresseur standard chez les adultes et les patients pédiatriques âgés de 6 ans ou plus pour qui une greffe de cellules souches hématopoïétiques n'est pas envisageable au moment du diagnostic.
• +·dans le traitement de première intention de l'anémie aplasique sévère (AAS) acquise en association avec un traitement immunosuppresseur standard chez les adultes et les patients pédiatriques âgés de 6 ans ou plus, pour qui une greffe de cellules souches hématopoïétiques n'est pas envisageable au moment du diagnostic.
• -Origine non asiatique, PC > 27 kg: 50 mg une fois par jour.
• +Origine non asiatique, PC ≥27 kg: 50 mg une fois par jour.
• -Ciclosporine (dose d'entretien, du mois 6 au mois 24 Pour les patients qui obtiennent une réponse hématologique après 6 mois: 2 mg/kg/jour par voie orale sous forme d'une dose fixe pendant 18 mois supplémentaires.
• -·Des ajustements de la dose de ciclosporine peuvent être nécessaires pour obtenir le taux résiduel ciblé recommandé ci-dessus lorsque la ciclosporine est utilisée comme comédication. Voir l'information professionnelle de la ciclosporine. # Calculé comme moyenne entre le poids corporel idéal et le poids corporel réel.
• +Ciclosporine (dose d'entretien, du mois 6 au mois 24) Pour les patients qui obtiennent une réponse hématologique après 6 mois: 2 mg/kg/jour par voie orale sous forme d'une dose fixe pendant 18 mois supplémentaires.
• +*Des ajustements de la dose de ciclosporine peuvent être nécessaires pour obtenir le taux résiduel ciblé recommandé ci-dessus lorsque la ciclosporine est utilisée comme comédication. Voir l'information professionnelle de la ciclosporine. # Calculé comme moyenne entre le poids corporel idéal et le poids corporel réel.
• -> 400 000/μl Arrêt de l'eltrombopag pendant une semaine. Dès que le taux plaquettaire est < 200 000/μl, reprise du traitement avec une dose journalière réduite, inférieure de 25 mg à l 'ancienne dose (ou 12,5 mg chez les patients pédiatriques de moins de 12 ans)*.
• +> 400 000/μl Arrêt de l'eltrombopag pendant une semaine. Dès que le taux plaquettaire est < 200 000/μl, reprise du traitement avec une dose journalière réduite, inférieure de 25 mg à l'ancienne dose (ou 12,5 mg chez les patients pédiatriques de moins de 12 ans)*.
• +* Pour les patients prenant 25 mg de Revolade/Promacta une fois par jour, une dose de 12,5 mg une fois par jour ou une dose de 25 mg tous les deux jours doit être envisagée.
• +
• -La durée totale du traitement par l'eltrombopag est de 6 mois. Des réactions excessives du taux plaquettaire (telles que représentées dans le tableau 5) ou des événements indésirables donnés (tels que représentés dans le tableau 6) requièrent également l'arrêt de l'eltrombopag.
• +La durée totale du traitement par l'eltrombopag est de 6 mois. Des réactions excessives du taux plaquettaire (telles que présentées dans le tableau 5) ou des événements indésirables donnés (tels que présentés dans le tableau 6) requièrent également l'arrêt de l'eltrombopag.
• -Une réponse hématologique identifiable peut nécessiter jusqu'à 16 semaines après le début du traitement par Revolade et peut nécessiter une augmentation du dosage. Pour cela, la dose de Revolade sera augmentée par paliers de 25 mg toutes les 2 semaines jusqu'à ce que le taux plaquettaire visé de ≥50 000/µl soit atteint. Une dose journalière de 150 mg ne doit pas être dépassée. Les paramètres cliniques et hématologiques et les paramètres hépatiques doivent être surveillés régulièrement pendant le traitement par Revolade; le dosage de Revolade doit être ajusté en fonction du taux plaquettaire comme indiqué dans le tableau 7 ci-dessous. Des examens de la moelle osseuse par aspiration pour analyse cytogénétique sont recommandés avant le début du traitement par Revolade, 3 mois après le début du traitement et 6 mois après l'arrêt. Si de nouvelles anomalies cytogénétiques sont détectées, la poursuite du traitement doit être soigneusement évaluée.
• +Une réponse hématologique est identifiable jusqu'à 16 semaines après le début du traitement par Revolade et peut nécessiter une augmentation du dosage. Pour cela, la dose de Revolade sera augmentée par paliers de 25 mg toutes les 2 semaines jusqu'à ce que le taux plaquettaire visé de ≥50 000/µl soit atteint. Une dose journalière de 150 mg ne doit pas être dépassée. Les paramètres cliniques et hématologiques et les paramètres hépatiques doivent être surveillés régulièrement pendant le traitement par Revolade; le dosage de Revolade doit être ajusté en fonction du taux plaquettaire comme indiqué dans le tableau 7 ci-dessous. Des examens de la moelle osseuse par aspiration pour analyse cytogénétique sont recommandés avant le début du traitement par Revolade, 3 mois après le début du traitement et 6 mois après l'arrêt. Si de nouvelles anomalies cytogénétiques sont détectées, la poursuite du traitement doit être soigneusement évaluée.
• -≥100 000/µl à ≤200 000/µl à tout moment au cours du traitement Réduire la dose journalière de 50 mg. Après cet ajustement et après chaque ajustement supplémentaire de la posologie, attendre respectivement deux semaines, puis évaluer à nouveau les effets.
• +≥100 000/µl à ≤200 000/µl à tout moment au cours du traitement Réduire la dose journalière de 50 mg. Après cet ajustement et après chaque ajustement supplémentaire de la posologie, attendre deux semaines, puis évaluer à nouveau les effets.
• -Dans deux études contrôlées (ENABLE 1 et ENABLE 2) menées auprès de patients thrombopéniques souffrant d'hépatite C, les décès ont été plus fréquents sous eltrombopag chez les patients recevant un traitement antiviral à base de peginterféron qui présentaient une infection par le VHC de génotype 1/4/6 et/ou des lésions hépatiques d'un stade avancé (score MELD (Model for End-Stage Liver Disease) ≥10, fibrose de stade FibroScan F3 ou F4, albumine < 3,5 g/dl). Au total, 3% des patients sous eltrombopag et 2% des patients sous placebo sont décédés. Les décès étaient dus surtout à des décompensations hépatiques et à des hémorragies, y compris de varices œsophagiennes.
• +Dans deux études contrôlées (ENABLE 1 et ENABLE 2) menées auprès de patients thrombopéniques souffrant d'hépatite C, les décès ont été plus fréquents sous eltrombopag chez les patients recevant un traitement antiviral à base de peginterféron, qui présentaient une infection par le VHC de génotype 1/4/6 et/ou des lésions hépatiques d'un stade avancé (score MELD (Model for End-Stage Liver Disease) ≥10, fibrose de stade FibroScan F3 ou F4, albumine < 3,5 g/dl). Au total, 3% des patients sous eltrombopag et 2% des patients sous placebo sont décédés. Les décès étaient dus surtout à des décompensations hépatiques et à des hémorragies, y compris de varices œsophagiennes.
• -Dans des études cliniques sur l'eltrombopag, une augmentation des taux d'alanine aminotransférase (ALAT), d'aspartate aminotransférase (ASAT) et de bilirubine indirecte a été observée. Celle-ci est survenue environ trois mois après le début du traitement. Après l'arrêt de l'eltrombopag, les modifications hépatiques étaient réversibles.
• +Dans des études cliniques sur l'eltrombopag, une augmentation des taux sériques d'alanine aminotransférase (ALAT), d'aspartate aminotransférase (ASAT) et de bilirubine indirecte a été observée. Celle-ci est survenue environ trois mois après le début du traitement. Après l'arrêt de l'eltrombopag, les modifications hépatiques étaient réversibles.
• -Dans l'étude pédiatrique PETIT2, des taux d'ALAT accrus ≥3 × LSN sous eltrombopag ont été rapportés chez 4 patients sur 26 dans la cohorte 2 (6 à 11 ans; tous deux pendant la période randomisée) et chez 1 patient sur 14 dans la cohorte 3 (1 à 5 ans) par comparaison à 0 cas sous placebo. Dans la cohorte 1 (12 à 17 ans), aucun cas correspondant n'a été observé.
• +Dans l'étude pédiatrique PETIT2, des taux d'ALAT accrus ≥3 × LSN sous eltrombopag ont été rapportés chez 4 patients sur 26 dans la cohorte 2 (6 à 11 ans) et chez 1 patient sur 14 dans la cohorte 3 (1 à 5 ans) par comparaison à 0 cas sous placebo. Dans la cohorte 1 (12 à 17 ans), aucun cas correspondant n'a été observé.
• -Troubles de la fonction hépatique et décompensation hépatique chez les patients thrombopéniques souffrant d'hépatite C
• -Dans deux études cliniques contrôlées (ENABLE 1 et ENABLE 2) menées auprès de patients thrombopéniques souffrant d'hépatite C chronique, une décompensation hépatique chez les patients recevant un traitement antiviral à base de peginterféron avec un traitement concomitant par l'eltrombopag a été plus fréquemment observée que chez les patients recevant un traitement par placebo (13% versus 7%). Celle-ci était accompagnée de symptômes tels qu'ictère, ascite, encéphalopathie hépatique, syndrome hépatorénal et saignements variqueux œsophagiens, dont certains ayant une issue fatale.
• +Troubles de la fonction hépatique et décompensation hépatique chez les patients thrombocytopéniques souffrant d'hépatite C
• +Dans deux études cliniques contrôlées (ENABLE 1 et ENABLE 2) menées auprès de patients thrombopéniques souffrant d'hépatite C chronique, une décompensation hépatique chez les patients recevant un traitement antiviral à base de peginterféron avec un traitement concomitant par l'eltrombopag a été plus fréquemment observée que chez les patients recevant un traitement par placebo (13% versus 7%). Celle-ci était accompagnée de symptômes tels qu'ictère, ascite, encéphalopathie hépatique, syndrome hépatorénal et saignements variqueux œsophagiens, certains ayant une issue fatale.
• -Revolade n'est pas indiqué pour le traitement de la thrombopénie chez les patients atteints d'une maladie hépatique chronique qui doivent se soumettre à un traitement chirurgical. Dans une étude contrôlée menée auprès de cette population de patients (n = 288), les patients ayant reçu 75 mg d'eltrombopag par jour pendant 14 jours avaient un risque accru de thrombose de la veine porte / d'événements thrombotiques. Chez les adultes présentant une maladie chronique du foie, des ETE ont été observés sous eltrombopag chez 4% (tous au niveau de la circulation portale) et sous placebo chez 1% des patients (1 ETE dans la circulation portale, 1 infarctus du myocarde). Cinq des patients traités par l'eltrombopag ont subi leur ETE en l'espace de 14 jours après arrêt du traitement par eltrombopag, en présence d'un taux plaquettaire > 200 000/µl.
• -Dans deux études contrôlées (ENABLE 1 et ENABLE 2) menées auprès de patients thrombopéniques souffrant d'hépatite C, on a observé des ETE, le plus souvent des thromboses portales, chez 3 % dans le groupe avec une administration concomitante d'eltrombopag versus 1% dans le groupe placebo pendant le traitement antiviral à base de peginterféron.
• +Revolade n'est pas indiqué pour le traitement de la thrombopénie chez les patients atteints d'une maladie hépatique chronique, qui doivent se soumettre à un traitement chirurgical. Dans une étude contrôlée menée auprès de cette population de patients (n = 288), les patients ayant reçu 75 mg d'eltrombopag par jour pendant 14 jours avaient un risque accru de thrombose de la veine porte / d'événements thrombotiques. Chez les adultes présentant une maladie chronique du foie, des ETE ont été observés sous eltrombopag chez 4% (tous au niveau de la circulation portale) et sous placebo chez 1% des patients (1 ETE dans la circulation portale, 1 infarctus du myocarde). Cinq des patients traités par l'eltrombopag ont subi leur ETE dans les 14 jours suivant l'arrêt du traitement par eltrombopag, en présence d'un taux plaquettaire > 200 000/µl.
• +Dans deux études contrôlées (ENABLE 1 et ENABLE 2) menées auprès de patients thrombopéniques souffrant d'hépatite C, on a observé des ETE, le plus souvent des thromboses portales, chez 3% dans le groupe avec une administration concomitante d'eltrombopag versus 1% dans le groupe placebo pendant le traitement antiviral à base de peginterféron.
• -Dans deux études cliniques contrôlées (ENABLE 1 et ENABLE 2) menées auprès de patients thrombopéniques souffrant d'hépatite C, des intervalles QT dépassant 500 ms ont été observés plus souvent sous eltrombopag que sous placebo (13/955 versus 2/484). Un allongement du QT peut conduire à un risque accru d'arythmies ventriculaires (y compris torsades de pointe) et d'arrêt cardiaque.
• +Dans deux études cliniques contrôlées (ENABLE 1 et ENABLE 2) menées auprès de patients thrombocytopéniques souffrant d'hépatite C, des intervalles QT dépassant 500 ms ont été observés plus souvent sous eltrombopag que sous placebo (13/955 versus 2/484). Un allongement du QT peut conduire à un risque accru d'arythmies ventriculaires (y compris torsades de pointe) et d'arrêt cardiaque.
• -Dans des études contrôlées menées auprès de patients thrombopéniques infectés par le VHC qui étaient traités à base d'interféron (n = 1439), des cas d'apparition d'une cataracte ou d'une progression d'une cataracte préexistante ont été rapportés chez 8% des patients sous eltrombopag versus 5% des patients sous placebo.
• +Dans des études contrôlées menées auprès de patients thrombopéniques infectés par le VHC, qui étaient traités à base d'interféron (n = 1439), des cas d'apparition d'une cataracte ou d'une progression d'une cataracte préexistante ont été rapportés chez 8% des patients sous eltrombopag versus 5% des patients sous placebo.
• -Chez les patients atteints d'AAS, des anomalies cytogénétiques accompagnées d'un risque de progression d'un SMD ou d'une LAM peuvent survenir. Il n'est pas possible, sur la base des données disponibles, d'évaluer de façon fiable si l'eltrombopag augmente aussi le risque d'anomalies cytogénétiques chez les patients atteints d'AAS. Dans l'étude clinique de phase II avec eltrombopag dans l'AAS, on a observé la survenue de nouvelles anomalies cytogénétiques chez 8 patients sur 43, dont 5 patients ayant un pronostic défavorable de monosomie 7. Le délai médian d'apparition d'une anomalie cytogénétique était de 2,9 mois.
• +Chez les patients atteints d'AAS, des anomalies cytogénétiques accompagnées d'un risque de progression en SMD ou en LAM peuvent survenir. Il n'est pas possible, sur la base des données disponibles, d'évaluer de façon fiable si l'eltrombopag augmente aussi le risque d'anomalies cytogénétiques chez les patients atteints d'AAS. Dans l'étude clinique de phase II avec eltrombopag dans l'AAS, on a observé la survenue de nouvelles anomalies cytogénétiques chez 8 patients sur 43, dont 5 patients ayant un pronostic défavorable de monosomie 7. Le délai médian d'apparition d'une anomalie cytogénétique était de 2,9 mois.
• -Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'eltrombopag.
• +Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'eltrombopag
• -Chez les sujets sains, l'administration concomitante de doses répétées de 800 mg de bocéprévir q8h ou de 750 mg de télaprévir q8h accompagnée d'une dose unique de 200 mg d'eltrombopag n'a pas entraîné de modification cliniquement pertinente de l'exposition plasmatique à l'eltrombopag.
• +Chez les sujets sains, l'administration concomitante de doses répétées de 800 mg de bocéprévir Q8h ou de 750 mg de télaprévir Q8h accompagnée d'une dose unique de 200 mg d'eltrombopag n'a pas entraîné de modification cliniquement pertinente de l'exposition plasmatique à l'eltrombopag.
• -Statines
• +Statines:
• -Inhibiteurs de la protéase du VHC
• -L'administration concomitante d'une dose unique de 200 mg d'eltrombopag et de 750 mg de télaprévir q8h n'a pas entraîné de modifications de l'exposition au télaprévir chez des sujets sains. Toutefois, ces données ne permettent que de manière partielle une extrapolation à la situation des patients infectés par le VHC. Aucune information concernant l'influence sur l'exposition au bocéprévir n'est disponible.
• -Lopinavir/ritonavir
• +Inhibiteurs de la protéase du VHC:
• +L'administration concomitante d'une dose unique de 200 mg d'eltrombopag et de 750 mg de télaprévir Q8h n'a pas entraîné de modifications de l'exposition au télaprévir chez des sujets sains. Toutefois, ces données ne permettent que de manière partielle une extrapolation à la situation des patients infectés par le VHC. Aucune information concernant l'influence sur l'exposition au bocéprévir n'est disponible.
• +Lopinavir/ritonavir:
• -Les effets de l'eltrombopag chez la femme enceinte sont inconnus. Dans des essais sur des rates et des lapines en gestation, l'eltrombopag n'a pas eu d'effets tératogènes, mais les doses toxiques pour la mère ont conduit à une réduction du nombre des côtes cervicales. Ces doses (6 fois l'exposition systémique chez les patients atteints de PTI [75 mg par jour] et 3 fois l'exposition systémique chez les patients infectés par le VHC [100 mg par jour]) étaient associées à une augmentation des pertes pré- et post-implantatoires ainsi qu'à un poids réduit des fœtus (voir «Données précliniques»). L'eltrombopag ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte, sauf si le bénéfice attendu pour la mère prédomine par rapport au risque éventuel pour le fœtus.
• +Les effets de l'eltrombopag chez la femme enceinte sont inconnus. Des essais expérimentaux menés sur des animaux ont montré une toxicité sur la reproduction. Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu. (voir «Données précliniques»). L'utilisation de Revolade pendant la grossesse n'est pas recommandée.
• +Fertilité
• +La fertilité des rats mâles et femelles n'a pas été affectée dans la plage d'exposition thérapeutique humaine. Il n'est toutefois pas possible d'exclure un risque pour l'homme (voir «Données précliniques»).
• -(En ce qui concerne la sécurité dans la population pédiatrique, voir ci-dessous)
• +(en ce qui concerne la sécurité dans la population pédiatrique, voir ci-dessous)
• -Affections du foie et de la vésicule biliaire
• +Affections hépatobiliaires
• -Occasionnels: lésion hépatique induite par des médicaments, hépatite, cholestase, lésion hépatique.
• -Une augmentation simultanée des taux d'ALAT et d'ASAT a rarement été observée.
• +Occasionnels: lésion hépatique induite par des médicaments, hépatite, cholestase, lésion hépatique. Une augmentation simultanée des taux d'ALAT et d'ASAT a été rarement observée.
• -Occasionnels: saignements de la peau, prurit généralisé, dyschromie cutanée, érythème desquamation, dermatose, mélanose, troubles pigmentaires.
• +Occasionnels: saignements de la peau, prurit généralisé, dyschromie cutanée, érythème, desquamation, dermatose, mélanose, troubles pigmentaires.
• -Fréquents: infections opportunistes (telles que p.ex. pneumonie fongique, pneumonie, abcès sous-cutanés).
• +Fréquents: infections opportunistes (telles que p.ex. pneumonie fongique), pneumonie, abcès sous-cutanés.
• -Affections du foie et de la vésicule biliaire
• +Affections hépatobiliaires
• -La sécurité de l'eltrombopag en association avec le sérum anti-lymphocytaire (SAL) de cheval et la ciclosporine chez les patients atteints d'anémie aplasique sévère n'ayant pas reçu auparavant de traitement immunosuppresseur définitif (c'est-à-dire un traitement par du SAL de cheval, de l'alemtuzumab ou du cyclophosphamide à haute dose) a été étudiée dans une étude de cohorte séquentielle à un bras (voir section «Propriétés/Effets»). En tout, 154 patients ont été admis dans cette étude et 153 patients ont été traités, parmi lesquels 92 patients ont été admis dans la cohorte dans laquelle l'eltrombopag, le SAL de cheval et la ciclosporine ont été initiés simultanément à la dose recommandée et selon le calendrier recommandé (le schéma de la cohorte 3 de l'étude): eltrombopag jusqu'à 150 mg une fois par jour du jour 1 jusqu'au mois 6 (D1–M6) en association avec le SAL de cheval aux jours 1 à 4 et la ciclosporine pour 6 mois, suivi d'une faible dose de ciclosporine (dose d'entretien) pour 18 mois supplémentaires chez les patients obtenant une réponse hématologique après 6 mois. La durée médiane de l'exposition à l'eltrombopag dans cette cohorte était de 183 jours, 83,7% des patients ayant été exposés sur une période de > 12 semaines. Un résumé du profil de sécurité est inclus sous «Mises en garde et précautions».
• -Le seul effet indésirable médicamenteux en rapport avec l'eltrombopag qui a été signalé chez les patients atteints d'AAS qui n'avaient pas encore reçu de traitement immunosuppresseur définitif et qui n'a pas été signalé avant dans le groupe de la population étudiée de patients atteints d'AAS réfractaires est un changement de couleur de la peau incluant une hyperpigmentation (5,4%). Chez les patients atteints d'AAS qui n'avaient pas encore reçu de traitement immunosuppresseur définitif, une augmentation de la bilirubine dans le sang (17,4%) a plus fréquemment été signalée que dans la population étudiée de personnes atteintes d'AAS réfractaires.
• -De nouvelles modifications des résultats d'analyse ou des modifications des résultats d'analyse se dégradant en ce qui concerne la fonction hépatique (CTCAE de grades 3 et 4) dans la cohorte D1–M6 avec l'eltrombopag étaient respectivement de 15,2% et 2,2% pour l'ASAT, de 26,4% et 4,3% pour l'ALAT et de 12,1% et 1,1% pour la bilirubine.
• +La sécurité de l'eltrombopag en association avec le sérum anti-lymphocytaire (SAL) de cheval et la ciclosporine chez les patients atteints d'anémie aplasique sévère, n'ayant pas reçu auparavant de traitement immunosuppresseur définitif (c'est-à-dire un traitement par du SAL de cheval, de l'alemtuzumab ou du cyclophosphamide à haute dose) a été étudiée dans une étude de cohorte séquentielle à un bras (voir section «Propriétés/Effets»). En tout, 154 patients ont été admis dans cette étude et 153 patients ont été traités, parmi lesquels 92 patients ont été admis dans la cohorte dans laquelle l'eltrombopag, le SAL de cheval et la ciclosporine ont été initiés simultanément à la dose recommandée et selon le calendrier recommandé (le schéma de la cohorte 3 de l'étude): eltrombopag jusqu'à 150 mg une fois par jour du jour 1 jusqu'au mois 6 (J1–M6) en association avec le SAL de cheval aux jours 1 à 4 et la ciclosporine pour 6 mois, suivi d'une faible dose de ciclosporine (dose d'entretien) pour 18 mois supplémentaires chez les patients obtenant une réponse hématologique après 6 mois. La durée médiane de l'exposition à l'eltrombopag dans cette cohorte était de 183 jours, 83,7% des patients ayant été exposés sur une période de > 12 semaines. Un résumé du profil de sécurité est inclus sous «Mises en garde et précautions».
• +Le seul effet indésirable médicamenteux en rapport avec l'eltrombopag qui a été signalé chez les patients atteints d'AAS, qui n'avaient pas encore reçu de traitement immunosuppresseur définitif et qui n'a pas été signalé avant dans le groupe de la population étudiée de patients atteints d'AAS réfractaire est un changement de couleur de la peau incluant une hyperpigmentation (5,4%). Chez les patients atteints d'AAS, qui n'avaient pas encore reçu de traitement immunosuppresseur définitif, une augmentation de la bilirubine dans le sang (17,4%) a plus fréquemment été signalée que dans la population étudiée de personnes atteintes d'AAS réfractaire.
• +De nouvelles modifications des résultats d'analyse ou des modifications des résultats d'analyse se dégradant en ce qui concerne la fonction hépatique (CTCAE de grades 3 et 4) dans la cohorte J1–M6 avec l'eltrombopag étaient respectivement de 15,2% et 2,2% pour l'ASAT, de 26,4% et 4,3% pour l'ALAT et de 12,1% et 1,1% pour la bilirubine.
• -Dans l'étude à un bras menée auprès de patients atteints d'AAS qui n'avaient pas encore reçu de traitement immunosuppresseur définitif, des échantillons de moelle osseuse prélevés par aspiration chez ces patients ont été examinés quant à la présence d'anomalies cytogénétiques. Dans la totalité de l'étude, et en considérant toutes les cohortes, il y a eu une évolution cytogénétique clonale chez 15 patients sur 153 (10%). 7 patients ont présenté une perte du chromosome 7, survenue dans les 6,1 mois chez 6 d'entre eux. 4 patients ont présenté des anomalies chromosomiques dont la signification n'était pas claire, et 3 patients ont présenté une délétion du chromosome 13 qui est considérée comme un bon facteur pronostique dans le cas de l'anémie aplasique, et 1 patient a subi un examen de suivi de la moelle osseuse après 5 ans avec des caractéristiques de dysplasie avec une hypercellularité faisant craindre l'éventuel développement d'un SMD. Dans la cohorte D1–M6 avec Revolade, une nouvelle modification cytogénétique a été signalée chez 7 patients, dont 4 étaient la perte du chromosome 7; les 4 cas sont survenus en l'espace de 6,1 mois. Il n'est pas clair si ces résultats sont imputables à la maladie sous-jacente, au traitement immunosuppresseur et/ou au traitement par l'eltrombopag.
• +Dans l'étude à un bras menée auprès de patients atteints d'AAS, qui n'avaient pas encore reçu de traitement immunosuppresseur définitif, des échantillons de moelle osseuse prélevés par aspiration chez ces patients ont été examinés quant à la présence d'anomalies cytogénétiques. Dans la totalité de l'étude, et en considérant toutes les cohortes, il y a eu une évolution cytogénétique clonale chez 15 patients sur 153 (10%). 7 patients ont présenté une perte du chromosome 7, survenue dans les 6,1 mois chez 6 d'entre eux. 4 patients ont présenté des anomalies chromosomiques dont la signification n'était pas claire, et 3 patients ont présenté une délétion du chromosome 13, qui est considérée comme un bon facteur pronostique dans le cas de l'anémie aplasique, et 1 patient a subi un examen de suivi de la moelle osseuse après 5 ans avec des caractéristiques de dysplasie avec une hypercellularité faisant craindre l'éventuel développement d'un SMD. Dans la cohorte J1–M6 avec Revolade, une nouvelle modification cytogénétique a été signalée chez 7 patients, dont 4 étaient la perte du chromosome 7; les 4 cas sont survenus en l'espace de 6,1 mois. Il n'est pas clair si ces résultats sont imputables à la maladie sous-jacente, au traitement immunosuppresseur et/ou au traitement par l'eltrombopag.
• -L'eltrombopag olamine est un agoniste du récepteur de la thrombopoïétine (TPO-R) qui est administré par voie orale. Il a un faible poids moléculaire de 564,65. L'eltrombopag est pratiquement insoluble dans une solution tampon aqueuse dont le pH est compris entre 1 et 7,4. Il n'est que difficilement soluble dans l'eau.
• +L'eltrombopag olamine est un agoniste du récepteur de la thrombopoïétine (TPO-R), qui est administré par voie orale. Il a un faible poids moléculaire de 564,65. L'eltrombopag est pratiquement insoluble dans une solution tampon aqueuse dont le pH est compris entre 1 et 7,4. Il n'est que difficilement soluble dans l'eau.
• -La sécurité et l'efficacité de l'eltrombopag chez des patients adultes déjà traités antérieurement pour un PTI ont été évaluées dans deux études randomisées, réalisées en double aveugle avec contrôle contre placebo (TRA102537 RAISE et TRA100773B) et dans deux études ouvertes (REPEAT TRA108057 et EXTEND TRA105325).
• +La sécurité et l'efficacité de l'eltrombopag chez des patients adultes déjà traités antérieurement pour un PTI ont été évaluées dans deux études randomisées, réalisées en double aveugle avec contrôle contre placebo (TRA102537 RAISE et TRA100773B) et dans deux études ouvertes (REPEAT TRA108057 et EXTEND TRA105325). Dans l'étude de phase II à un bras TAPER (CETB115J2411), la sécurité et l'efficacité de l'eltrombopag ont été étudiées, ainsi que la possibilité d'obtenir une réponse durable après l'arrêt du traitement, chez 105 patients adultes atteints de PTI, ayant eu une récidive ou n'ayant pas répondu à un traitement de première ligne par corticostéroïdes.
• -L'eltrombopag a été significativement plus efficace que le placebo en ce qui concerne le critère d'évaluation principal, défini comme l'obtention d'un taux plaquettaire compris entre 50 000/µl et 400 000/µl (odds ratio [OR]: 8,2 [IC à 99%: 3,59; 18,73], p < 0,001). Dans le groupe traité par Revolade, le taux plaquettaire médian a été maintenu au-dessus de 50 000/µl à toutes les dates d'examens à partir du jour 15 durant le traitement, tandis que le taux plaquettaire médian dans le groupe sous placebo est resté à < 30 000/µl tout au long de l'étude.
• +L'eltrombopag a été significativement plus efficace que le placebo en ce qui concerne le critère d'évaluation principal, défini comme l'obtention d'un taux plaquettaire compris entre 50 000/µl et 400 000/µl (odds ratio [OR]: 8,2 [IC à 99%: 3,59; 18,73], p < 0,001). Dans le groupe traité par Revolade, le taux plaquettaire médian a été maintenu au-dessus de 50 000/µl à toutes les dates d'examens à partir du jour 15 durant le traitement, tandis que le taux plaquettaire médian dans le groupe sous placebo est resté à < 30 000/µl pendant la même période de l'étude.
• -Études ouvertes
• +Études ouvertes non contrôlées
• -La dose d'eltrombopag a pu être définie individuellement. Les taux plaquettaires médians après un, deux, trois, quatre, cinq, six et sept années d'études étaient de 85 000/µl, 85 000/µl, 105 000/µl, 64 000/µl, 75 000/µl, 119 000/µl et de 76 000/µl.
• +La dose d'eltrombopag a pu être définie individuellement.
• +Les taux plaquettaires médians après une, deux, trois, quatre, cinq, six et sept années d'études étaient de 85 000/µl, 85 000/µl, 105 000/µl, 64 000/µl, 75 000/µl, 119 000/µl et de 76 000/µl.
• +L'étude CETB115J2411 (TAPER) était une étude de phase II à un bras incluant des patients atteints de PTI qui, indépendamment du temps écoulé depuis l'établissement du diagnostic, ont été traités par l'eltrombopag après l'échec d'un premier traitement par corticostéroïdes. Au total, 105 patients ont été inclus dans l'étude et ont commencé le traitement par l'eltrombopag à la dose de 50 mg une fois par jour (25 mg une fois par jour pour les patients originaires d'Asie de l'Est et du Sud-Est, à l'exception des patients japonais inclus au Japon, qui ont reçu 12,5 mg une fois par jour). La dose d'eltrombopag a été adaptée pendant la période de traitement en fonction du taux plaquettaire individuel. L'objectif était d'atteindre un taux plaquettaire ≥100 000/µl.
• +Résultats de l'analyse principale de la réponse durable au traitement
• +Chez les patients ayant atteint un taux plaquettaire ≥100 000/µl et ayant maintenu pendant 2 mois un taux plaquettaire ≥70 000/µl, l'eltrombopag a pu être arrêté et le traitement interrompu. La réponse au traitement a été considérée durable lorsqu'un patient maintenait un taux plaquettaire ≥30 000/µl sans événements indésirables hémorragiques et sans qu'un traitement de secours soit nécessaire, aussi bien pendant la diminution progressive du traitement qu'après l'arrêt du traitement, jusqu'au mois 12.
• +Dans le cadre de la diminution progressive de la dose, la dose a été réduite de 25 mg toutes les 2 semaines lorsque le taux plaquettaire était stable, et suivie d'une dose de 25 mg tous les deux jours pendant 2 semaines, jusqu'à l'arrêt du traitement.
• +La durée de la diminution progressive a été établie au cas par cas en fonction de la dose initiale et de la réponse de chaque patient. Chez les patients originaires d'Asie de l'Est et du Sud-Est, la dose a été réduite plus progressivement, par paliers de 12,5 mg toutes les deux semaines. Lorsqu'une récidive est survenue pendant la période de traitement de 12 mois (définie comme un taux plaquettaire < 30 000/µl), un nouveau traitement par Revolade/Promacta à la dose initiale adéquate a été proposé au patient.
• +L'étude a atteint son critère d'évaluation principal car il a été démontré que l'eltrombopag a permis, chez 32 des 105 patients inclus dans l'étude (30,5%, p < 0,0001, IC 95%: 21,9, 40,2), d'obtenir une réponse durable au traitement jusqu'au mois 12, sans événements hémorragiques et sans qu'un traitement de secours soit nécessaire.
• +Quatre-vingt-neuf patients (84,8%) ont atteint une réponse complète (taux plaquettaire ≥100 000/µl) et 65 patients (61,9%) ont maintenu la réponse complète pendant au moins 2 mois, sans que le taux plaquettaire chute en deçà de 70 000/µl. Quarante-quatre patients (41,9%) ont pu arrêter progressivement le traitement par eltrombopag et maintenir un taux plaquettaire ≥30 000/µl, sans présenter d'événements hémorragiques indésirables ou sans qu'un traitement de secours soit nécessaire (tableau 8).
• +La durée médiane de la réponse durable après l'arrêt du traitement jusqu'au mois 12 a été de 33,3 semaines (plage: 4-51).
• +L'analyse globale de la sécurité confirme les données précédemment rapportées et l'évaluation du rapport bénéfice/risque reste inchangée concernant l'utilisation de l'eltrombopag chez les patients atteints de PTI.
• +Tableau 8: Proportion de patients présentant une réponse durable au traitement après le mois 12 (ensemble d'analyse complet) lors de l'arrêt progressif
• + Ensemble total des patients N=105 Vérification des hypothèses
• + n (%) IC 95% Valeur de p Rejet de l'hypothèse nulle
• +Étape 1: patients ayant atteint au moins une fois un taux plaquettaire ≥100 000/µl 89 (84,8) (76,4, 91,0)
• +Étape 2: patients dont le taux plaquettaire est resté stable pendant 2 mois après avoir atteint 100 000/µl (aucune valeur inférieure à 70 000/µl) 65 (61,9) (51,9, 71,2)
• +Étape 3: patients dont l'arrêt progressif du médicament a été possible, chez lesquels un taux plaquettaire ≥30 000/µl a été maintenu, qui n'ont pas présenté d'événements hémorragiques indésirables et qui n'ont pas eu besoin d'un traitement de secours 44 (41,9) (32,3, 51,9)
• +Étape 4: patients présentant une réponse durable après traitement jusqu'au mois 12 et maintenant un taux plaquettaire ≥30 000/µl, sans présenter d'événements indésirables hémorragiques et sans nécessiter de traitement de secours 32 (30,5) (21,9, 40,2) <0,0001* Oui
• +N: nombre total de patients dans le groupe de traitement. Nombre servant de dénominateur pour le calcul du pourcentage (%). n: nombre de patients se trouvant dans la catégorie correspondante. L'IC 95% pour la distribution des fréquences a été calculé à l'aide de la méthode exacte de Clopper et Pearson. La méthode de Clopper et Pearson est utilisée afin de vérifier si la proportion des répondeurs est supérieure à 15%. L'IC et la valeur de p sont donnés. *Montre un niveau de significativité statistique (unilatérale) de 0,05.
• +
• +Résultat d'une analyse de la réponse précoce au traitement selon le temps écoulé depuis le diagnostic de PTI
• +Une analyse ad hoc a été réalisée chez les n = 105 patients, en fonction du temps écoulé depuis le diagnostic de PTI, afin d'évaluer la réponse précoce au traitement par l'eltrombopag dans quatre catégories différentes de durée du PTI (PTI nouvellement diagnostiqué < 3 mois, PTI persistant 3 à< 6 mois, PTI persistant 6 à ≤12 mois et PTI chronique > 12 mois).
• +49% des patients (n = 51) présentaient une durée du PTI de < 3 mois, 20% (n = 21) de 3 à < 6 mois, 17% (n = 18) de 6 à ≤12 mois et 14% (n = 15) de > 12 mois.
• +À la date de référence (22 octobre 2021), les patients avaient suivi le traitement par l'eltrombopag pendant une durée médiane (25e au 75e percentile) de 6,2 mois (2,3 à 12,0). Le taux plaquettaire médian (25e au 75e percentile) à l'état initial était de 16 000/µl (7 800 à 28 000/µl).
• +Une réponse du taux plaquettaire, définie comme un taux plaquettaire ≥50 000/µl au moins une fois jusqu'à la semaine 9 sans traitement de secours, a été obtenue par 84% (IC 95%: 71%, 93%) des patients avec nouveau diagnostic (durée du PTI < 3 mois), 91% (IC 95%: 70%, 99%) et 94% (IC 95%: 73%, 100%) des patients atteints de PTI persistant (diagnostic de PTI depuis 3 à < 6 mois et depuis 6 à ≤12 mois) et 87% (IC 95%: 60%, 98%) des patients atteints de PTI chronique.
• +La proportion de patients présentant une réponse complète, définie comme un taux plaquettaire ≥100 000/µl au moins une fois jusqu'à la semaine 9 sans traitement de secours, se situait à 75% (IC 95%: 60%, 86%) pour les patients avec nouveau diagnostic (durée du PTI < 3 mois), 76% (IC 95%: 53%, 92%) et 72% (IC 95%: 47%, 90%) pour les patients atteints de PTI persistant (diagnostic de PTI depuis 3 à < 6 mois et depuis 6 à ≤12 mois) et 87% (IC 95%: 60%, 98%) pour les patients atteints de PTI chronique.
• +La proportion de patients présentant une réponse durable du taux plaquettaire, définie comme un taux plaquettaire ≥50 000/µl lors d'au moins 6 des 8 mesures consécutives sans traitement de secours pendant les 6 premiers mois de l'étude, a été de 71% (IC 95%: 56%, 83 %) pour les patients avec nouveau diagnostic de PTI, 81% (IC 95%: 58%, 95%) et 72% (IC 95%: 47%, 90%) pour les patients atteints de PTI persistant (diagnostic de PTI depuis 3 à < 6 mois et depuis 6 à ≤12 mois) et 80% (IC 95%: 52%, 96%) pour les patients atteints de PTI chronique.
• +Lors de l'évaluation sur l'échelle de saignement de l'Organisation mondiale de la Santé (OMS), la proportion de patients avec PTI nouvellement diagnostiqué et PTI persistant ne présentant pas d'hémorragies lors de la semaine 4 a été comprise entre 88% et 95%, contre 37% et 57% au début de l'étude. Chez les patients atteints de PTI chronique, elle a été de 93%, contre 73% au début de l'étude.
• +La sécurité de l'eltrombopag a été la même dans toutes les catégories de PTI et a confirmé le profil de sécurité connu du médicament.
• +
• -TRA115450 (PETIT2): l'étude comprenait une phase en double aveugle contrôlée contre placebo d'une durée de 13 semaines (partie 1), suivie d'une phase ouverte d'une durée de 24 semaines (partie 2). Les patients étaient réfractaires à 2 à 3 traitements préalables du PTI (IVIg, corticostéroïdes, immunoglobine anti-D, rituximab), ou avaient ensuite souffert d'une récidive ou ne pouvaient plus continuer d'autres traitements du PTI pour des raisons médicales et présentaient un taux plaquettaire < 30 000/µl. 92 patients ont été randomisés (2:1) dans trois cohortes d'âge soit sous eltrombopag (n = 63), soit sous placebo (n = 29). La dose d'eltrombopag a été ajustée et titrée en fonction des taux plaquettaires individuels, de l'âge, du poids corporel et de l'appartenance ethnique (origine non asiatique contre origine asiatique). Le critère d'évaluation principal était une réponse durable, définie comme la proportion de patients sous eltrombopag qui ont atteint des taux plaquettaires ≥50 000/µl (sans avoir recours à un médicament de secours) pendant au moins 6 des 8 semaines entre la semaine 5 et la semaine 12 de la phase randomisée en double aveugle.
• -Dans l'ensemble, une proportion significativement plus élevée de patients sous eltrombopag (39,7%) que sous placebo (3,4%) a répondu au critère d'évaluation principal (OR 18,0 [IC à 95%: 2,3; 140,9], p < 0,001). Ce résultat était similaire dans les trois cohortes d'âge (tableau 8).
• -Tableau 8: PETIT2: Taux de réponse plaquettaire persistante chez les patients pédiatriques atteints d'un PTI existant depuis au moins 12 mois, par cohorte d'âge
• +TRA115450 (PETIT2): l'étude comprenait une phase en double aveugle contrôlée contre placebo d'une durée de 13 semaines (partie 1), suivie d'une phase ouverte d'une durée de 24 semaines (partie 2). Les patients étaient réfractaires à 2 à 3 traitements préalables du PTI (IVIg, corticostéroïdes, immunoglobine anti-D, rituximab), ou avaient ensuite souffert d'une récidive ou ne pouvaient plus continuer d'autres traitements du PTI pour des raisons médicales et présentaient un taux plaquettaire < 30 000/µl. 92 patients ont été randomisés (2:1) dans trois cohortes d'âge soit sous eltrombopag (n = 63), soit sous placebo (n = 29). La dose d'eltrombopag a été ajustée et titrée en fonction des taux plaquettaires individuels, de l'âge, du poids corporel et de l'appartenance ethnique (origine non asiatique contre origine asiatique). Le critère d'évaluation principal était une réponse durable, définie comme la proportion de patients sous eltrombopag, comparativement au placebo, qui ont atteint des taux plaquettaires ≥50 000/µl (sans avoir recours à un médicament de secours) pendant au moins 6 des 8 semaines entre la semaine 5 et la semaine 12 de la phase randomisée en double aveugle.
• +Dans l'ensemble, une proportion significativement plus élevée de patients sous eltrombopag (39,7%) que sous placebo (3,4%) a répondu au critère d'évaluation principal (OR 18,0 [IC à 95%: 2,3; 140,9], p < 0,001). Ce résultat était similaire dans les trois cohortes d'âge (tableau 9).
• +Tableau 9: PETIT2: Taux de réponse plaquettaire persistante chez les patients pédiatriques atteints d'un PTI existant depuis au moins 12 mois, par cohorte d'âge
• -TRA108062 (PETIT): n = 67 patients pédiatriques atteints d'un PTI existant depuis 6 mois ont été inclus. Ce critère ne correspond pas à un PTI chronique d'une durée d'au moins 12 mois. PETIT était planifié en phase II comme étude de posologie. Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients qui ont atteint au moins une fois des taux plaquettaires ≥50 000/µl entre les semaines 1 et 6 de la phase de randomisation. Les patients étaient réfractaires à au moins un traitement préalable du PTI, ou avaient ensuite souffert d'une récidive et présentaient un taux plaquettaire <30 000/µl. Environ 85% des patients avaient au moins 2 traitements préalables (IVIg, corticostéroïdes, etc.). Pendant la phase d'étude randomisée, les patients ont été randomisés (2:1) dans trois cohortes d'âge, soit sous eltrombopag (n = 45), soit sous placebo (n = 22). La dose d'eltrombopag a pu être ajustée sur la base des taux plaquettaires individuels.
• -Dans l'ensemble, une proportion significativement plus grande de patients sous eltrombopag (62,2%) que de patients sous placebo (31,8%) a atteint le critère d'évaluation principal (OR 4,3 [IC à 95%: 1,4; 13,3] p < 0,011). Le tableau 9 résume les résultats des trois cohortes. Dans la tranche d'âge de 1 à 5 ans, aucune posologie efficace n'a pu être identifiée, parce que la rémission spontanée dans le groupe placebo a été très élevée en raison du critère d'inclusion de 6 mois.
• -Tableau 9: PETIT: Taux de réponse plaquettaire persistante chez les patients pédiatriques atteints de PTI existant depuis au moins 12 mois
• +TRA108062 (PETIT): n = 67 patients pédiatriques atteints d'un PTI existant depuis 6 mois ont été inclus. Ce critère ne correspond pas à un PTI chronique d'une durée d'au moins 12 mois. PETIT était planifié en étude de phase II de détermination de la dose. Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients qui ont atteint au moins une fois des taux plaquettaires ≥50 000/µl entre les semaines 1 et 6 de la phase randomisée. Les patients étaient réfractaires à au moins un traitement préalable du PTI, ou avaient ensuite souffert d'une récidive et présentaient un taux plaquettaire < 30 000/µl. Environ 85% des patients avaient au moins 2 traitements préalables (IVIg, corticostéroïdes, etc.). Pendant la phase d'étude randomisée, les patients ont été randomisés (2:1) dans trois cohortes d'âge, soit sous eltrombopag (n = 45), soit sous placebo (n = 22). La dose d'eltrombopag a pu être ajustée sur la base des taux plaquettaires individuels.
• +Dans l'ensemble, une proportion significativement plus grande de patients sous eltrombopag (62,2%) que de patients sous placebo (31,8%) a atteint le critère d'évaluation principal (OR 4,3 [IC à 95%: 1,4; 13,3] p < 0,011). Le tableau 10 résume les résultats des trois cohortes. Dans la tranche d'âge de 1 à 5 ans, aucune posologie efficace n'a pu être identifiée, parce que la rémission spontanée dans le groupe placebo a été très élevée en raison du critère d'inclusion de 6 mois.
• +Tableau 10: PETIT: Taux de réponse plaquettaire persistante chez les patients pédiatriques atteints de PTI existant depuis au moins 12 mois
• -Cohorte 1 (12 à 17 ans) 10/16 (62,5%) [35%, 85%] 0/8 (0%) [na]
• +Cohorte 1 (12 à 17 ans) 10/16 (62,5%) [35%, 85%] 0/8 (0%) [na]
• -Dans le questionnaire sur le Global Health Score, le traitement sous eltrombopag dans l'étude PETIT n'a montré aucun bénéfice significatif ni aucune tendance positive pendant 6 semaines en tout comparé au placebo.
• +Dans le questionnaire sur le Global Health Score, le traitement par eltrombopag dans l'étude PETIT n'a montré aucun bénéfice significatif ni aucune tendance positive pendant 6 semaines en tout comparé au placebo.
• -Le critère d'efficacité principal était défini pour les deux études comme l'obtention d'une réponse virologique soutenue (sustained virological response, SVR = ARN du VHC indétectable après 24 semaines de traitement antiviral). Environ 70% des patients présentaient un génotype 1/4/6 et 30% présentaient un génotype 2/3. Environ 30% des patients avaient déjà reçu des traitements contre le VHC par le passé (dans la majorité des cas, il s'agissait d'interféron pégylé en association avec la ribavirine). Le taux plaquettaire médian au début de l'étude (environ 60 000/µl) était similaire dans tous les groupes de traitement. La durée médiane jusqu'à l'obtention du taux plaquettaire visé de ≥90 000/µl (ENABLE 1) et de ≥100 000/µl (ENABLE 2) était de deux semaines.
• -Dans les deux études sur le VHC, une proportion significativement plus élevée de patients sous eltrombopag que de patients sous placebo a obtenu une SVR (voir tableau 10). Parmi les patients ayant déjà reçu de l'interféron auparavant, une SVR a été obtenue par 12% des patients sous eltrombopag contre 5% des patients sous placebo. Dans le sous-groupe des patients âgés de ≥65 ans, aucun avantage n'a été constaté en faveur de l'eltrombopag par rapport au placebo.
• -Tableau 10: ENABLE 1 et ENABLE 2, réponse virologique
• +Le critère d'évaluation principal de lefficacité était défini pour les deux études comme l'obtention d'une réponse virologique soutenue (sustained virological response, SVR = ARN du VHC indétectable après 24 semaines de traitement antiviral). Environ 70% des patients présentaient un génotype 1/4/6 et 30% présentaient un génotype 2/3. Environ 30% des patients avaient déjà reçu des traitements contre le VHC par le passé (dans la majorité des cas, il s'agissait d'interféron pégylé en association avec la ribavirine). Le taux plaquettaire médian au début de l'étude (environ 60 000/µl) était similaire dans tous les groupes de traitement. La durée médiane jusqu'à l'obtention du taux plaquettaire visé de ≥90 000/µl (ENABLE 1) et de ≥100 000/µl (ENABLE 2) était de deux semaines.
• +Dans les deux études sur le VHC, une proportion significativement plus élevée de patients sous eltrombopag que de patients sous placebo a obtenu une SVR (voir tableau 11). Parmi les patients ayant déjà reçu de l'interféron auparavant, une SVR a été obtenue par 12% des patients sous eltrombopag contre 5% des patients sous placebo. Dans le sous-groupe des patients âgés de ≥65 ans, aucun avantage n'a été constaté en faveur de l'eltrombopag par rapport au placebo.
• +Tableau 11: ENABLE 1 et ENABLE 2, réponse virologique
• -Phase avec traitement antiviral n = 450 % n = 232 % n = 506 % n = 253 %
• +Phase avec traitement antiviral n = 450 % n = 232 % n = 506 % n = 253 %
• -L'eltrombopag en association avec le sérum anti-lymphocytaire (SAL) de cheval et la ciclosporine a été étudié dans le cadre d'une étude de cohorte séquentielle à un bras, monocentrique, ouverte chez des patients atteints d'anémie aplasique sévère qui n'avaient pas reçu de traitement immunosuppresseur définitif antérieurement (c'est-à-dire un traitement par du SAL de cheval, de l'alemtuzumab ou du cyclophosphamide à haute dose). Les différentes cohortes se distinguaient par le jour du début du traitement, par la durée de traitement par l'eltrombopag et par l'initiation d'une dose faible de ciclosporine (dose d'entretien) chez les patients ayant obtenu une réponse hématologique après 6 mois. Au total, 153 patients ont reçu de l'eltrombopag dans des cohortes successives:
• -·l'eltrombopag du jour 14 jusqu'au mois 6 (D14–M6) plus du SAL de cheval et de la ciclosporine (schéma de cohorte 1 de l'étude, n = 30);
• -·l'eltrombopag du jour 14 jusqu'au mois 3 (D14–M3) plus du SAL de cheval et de la ciclosporine (schéma de cohorte 2 de l'étude, n = 31), l'obtention de la faible dose de ciclosporine (dose d'entretien) pouvant être envisagée chez la moitié des patients lorsqu'ils avaient obtenu une réponse hématologique après 6 mois;
• -·l'eltrombopag du jour 1 jusqu'au mois 6 (D1–M6) plus du SAL de cheval et de la ciclosporine (schéma de cohorte 3 de l'étude, n = 92), l'obtention de la faible dose de ciclosporine (dose d'entretien) pouvant être envisagée chez tous les patients lorsqu'ils avaient obtenu une réponse hématologique après 6 mois.
• +L'eltrombopag en association avec le sérum anti-lymphocytaire (SAL) de cheval et la ciclosporine a été étudié dans le cadre d'une étude de cohorte séquentielle à un bras, monocentrique, ouverte chez des patients atteints d'anémie aplasique sévère, qui n'avaient pas reçu de traitement immunosuppresseur définitif antérieurement (c'est-à-dire un traitement par du SAL de cheval, de l'alemtuzumab ou du cyclophosphamide à haute dose). Les différentes cohortes se distinguaient par le jour du début du traitement, par la durée de traitement par l'eltrombopag et par l'initiation d'une dose faible de ciclosporine (dose d'entretien) chez les patients ayant obtenu une réponse hématologique après 6 mois. Au total, 153 patients ont reçu de l'eltrombopag dans des cohortes successives:
• +·l'eltrombopag du jour 14 jusqu'au mois 6 (J14–M6) plus du SAL de cheval et de la ciclosporine (schéma de cohorte 1 de l'étude, n = 30);
• +·l'eltrombopag du jour 14 jusqu'au mois 3 (J14–M3) plus du SAL de cheval et de la ciclosporine (schéma de cohorte 2 de l'étude, n = 31), l'obtention de la faible dose de ciclosporine (dose d'entretien) pouvant être envisagée chez la moitié des patients lorsqu'ils avaient obtenu une réponse hématologique après 6 mois;
• +·l'eltrombopag du jour 1 jusqu'au mois 6 (J1–M6) plus du SAL de cheval et de la ciclosporine (schéma de cohorte 3 de l'étude, n = 92), l'obtention de la faible dose de ciclosporine (dose d'entretien) pouvant être envisagée chez tous les patients lorsqu'ils avaient obtenu une réponse hématologique après 6 mois.
• -Tous les patients ont reçu 40 mg/kg/jour de SAL de cheval aux jours 1 à 4 de la période de traitement de 6 mois et une dose totale journalière de 6 mg/kg/jour de ciclosporine pendant 6 mois chez les patients âgés de 12 ans ou plus ou une dose totale journalière de 12 mg/kg/jour pendant 6 mois chez les patients âgés de 2 à 11 ans. Une dose d'entretien de 2 mg/kg/jour de ciclosporine a été administrée pendant 18 mois supplémentaires à 15 patients ayant obtenu une réponse hématologique après 6 mois dans la cohorte D14–M3 avec l'eltrombopag, et à tous les patients ayant obtenu une réponse hématologique après 6 mois dans la cohorte D1–M6 avec l'eltrombopag.
• +Tous les patients ont reçu 40 mg/kg/jour de SAL de cheval aux jours 1 à 4 de la période de traitement de 6 mois et une dose totale journalière de 6 mg/kg/jour de ciclosporine pendant 6 mois chez les patients âgés de 12 ans ou plus ou une dose totale journalière de 12 mg/kg/jour pendant 6 mois chez les patients âgés de 2 à 11 ans. Une dose d'entretien de 2 mg/kg/jour de ciclosporine a été administrée pendant 18 mois supplémentaires à 15 patients ayant obtenu une réponse hématologique après 6 mois dans la cohorte J14–M3 avec l'eltrombopag, et à tous les patients ayant obtenu une réponse hématologique après 6 mois dans la cohorte J1–M6 avec l'eltrombopag.
• -Dans la cohorte D1–M6 avec l'eltrombopag, l'âge médian était de 28,0 ans (tranche d'âge: 5 à 82 ans), 16,3% et 28,3% des patients étant âgés de ≥65 ans et de < 18 ans respectivement. 45,7% des patients étaient des hommes et la majorité des patients étaient caucasiens (62,0%).
• +Dans la cohorte J1–M6 avec l'eltrombopag, l'âge médian était de 28,0 ans (tranche d'âge: 5 à 82 ans), 16,3% et 28,3% des patients étant âgés de ≥65 ans et de < 18 ans respectivement. 45,7% des patients étaient des hommes et la majorité des patients étaient caucasiens (62,0%).
• -Tableau 11: Résultats de l'efficacité chez les patients atteints d'AAS non traités antérieurement par un traitement immunosuppresseur définitif
• - Elt D1–M6 + SAL de cheval + ciclosporine N = 92
• +Tableau 12: Résultats de l'efficacité chez les patients atteints d'AAS non traités antérieurement par un traitement immunosuppresseur définitif
• + Elt J1–M6 + SAL de cheval + ciclosporine N = 92
• -37 patients âgés de 2 à 17 ans ont été admis dans l'étude de cohorte séquentielle à un bras. Chez les 36 patients qui ont atteint le point d'évaluation à 6 mois ou qui ont été exclus plus tôt, le taux de réponse complète après 6 mois était de 30,6% (0/2 chez les patients âgés de 2 à 5 ans, 1/12 chez les patients âgés de 6 à 11 ans et 10/22 chez les patients âgés de 12 à 17 ans), et le taux de réponse globale après 6 mois était de 72,2% (2/2 chez les patients âgés de 2 à 5 ans, 7/12 chez les patients âgés de 6 à 11 ans et 17/22 chez les patients âgés de 12 à 17 ans). Chez 25 patients évaluables dans la cohorte D1–M6 avec l'eltrombopag, le taux de réponse complète après 6 mois était de 28% et le taux de réponse globale après 6 mois était de 68,0%.
• +37 patients âgés de 2 à 17 ans ont été admis dans l'étude de cohorte séquentielle à un bras. Chez les 36 patients qui ont atteint le point d'évaluation à 6 mois ou qui ont été exclus plus tôt, le taux de réponse complète après 6 mois était de 30,6% (0/2 chez les patients âgés de 2 à 5 ans, 1/12 chez les patients âgés de 6 à 11 ans et 10/22 chez les patients âgés de 12 à 17 ans), et le taux de réponse globale après 6 mois était de 72,2% (2/2 chez les patients âgés de 2 à 5 ans, 7/12 chez les patients âgés de 6 à 11 ans et 17/22 chez les patients âgés de 12 à 17 ans). Chez 25 patients évaluables dans la cohorte J1–M6 avec l'eltrombopag, le taux de réponse complète après 6 mois était de 28% et le taux de réponse globale après 6 mois était de 68,0%.
• -L'eltrombopag a été administré pendant deux semaines à une dose initiale de 50 mg une fois par jour et la dose a ensuite été augmentée chaque semaine par paliers de 25 mg jusqu'à un maximum de 150 mg une fois par jour.
• +L'eltrombopag a été administré pendant deux semaines à une dose initiale de 50 mg une fois par jour et la dose a ensuite été augmentée à intervalles de 2 semaines par paliers de 25 mg jusqu'à un maximum de 150 mg une fois par jour.
• -Sexe
• +Sexe:
• -Origine ethnique
• +Origine ethnique:
• -Les paramètres pharmacocinétiques estimés de l'eltrombopag chez les patients pédiatriques atteints de PTI sont présentés dans le tableau 12.
• -Tableau 12: Valeur moyenne (IC à 95%) des paramètres pharmacocinétiques de l'eltrombopag (50 mg une fois par jour) dans le plasma à l'état d'équilibre chez les patients pédiatriques atteints de PTI
• +Les paramètres pharmacocinétiques estimés de l'eltrombopag chez les patients pédiatriques atteints de PTI sont présentés dans le tableau 13.
• +Tableau 13: Valeur moyenne (IC à 95%) des paramètres pharmacocinétiques de l'eltrombopag (50 mg une fois par jour) dans le plasma à l'état d'équilibre chez les patients pédiatriques atteints de PTI
• -Des études in vitro plus récentes suggèrent une relation dose-réponse dont la courbe est en cloche. Seul un doublement de la concentration d'eltrombopag de 6,8 à 13,6 µM a entraîné une prolifération cellulaire inhibée (cytotoxicité) au lieu de l'expansion des cellules souches hématopoïétiques.
• +Pharmacologie de sécurité et toxicité en administration répétée
• +Des cataractes dues au traitement, dépendantes de la dose et de la durée, ont été détectées chez les rongeurs. Celles-ci sont apparues chez la souris au bout de 6 semaines de traitement et chez le rat au bout de 28 semaines, suite à l'administration de doses correspondant au triple de l'exposition systémique (ASC) chez les patients adultes infectés par le VHC (recevant 100 mg par jour) ou à ≥6 fois l'exposition systémique (ASC) chez les patients adultes atteints de PTI (recevant 75 mg/jour). Une plus longue durée de traitement (de 13 et de 39 semaines, respectivement) a eu pour conséquence des marges de sécurité encore moins élevées pour les patients atteints de PTI ou infectés par le VHC.
• +Chez le rat et la souris, on a observé une toxicité tubulaire rénale dans le cadre d'études durant jusqu'à 14 jours avec des expositions associées de façon générale à une morbidité et une mortalité. Chez la souris, cette néphrotoxicité a également été observée dans une étude d'une durée de deux ans sur la cancérogénicité après administration de doses orales de 25, de 75 et de 150 mg/kg/jour. À des doses plus faibles, ces effets étaient moins prononcés et ils étaient caractérisés par une série de modifications régénératives. À la plus faible dose efficace, l'exposition correspondait à 0,6 fois l'exposition systémique (ASC) chez les patients infectés par le VHC (100 mg/ jour) ou à 1,2 ou 0,8 fois l'exposition systémique (ASC) chez les patients adultes ou pédiatriques atteints de PTI (75 mg/jour). Lors d'une administration prolongée d'eltrombopag résultant en une exposition systémique (ASC) qui est comparable à celle des patients infectés par le VHC (100 mg/jour) ou qui correspond à 4 à 2 fois l'exposition chez les patients adultes ou pédiatriques atteints de PTI (75 mg/jour), aucune néphrotoxicité n'a été observée chez le rat au bout de 28 semaines ni chez le chien au bout de 52 semaines.
• +Carcinogénicité et mutagénicité
• +
• -L'eltrombopag n'a été ni mutagène ni clastogène lors d'un test de mutation bactérienne, ni lors de deux tests in vivo réalisés chez le rat, à une exposition correspondant à 7 fois l'exposition systémique (Cmax) chez les patients infectés par le VHC qui reçoivent 100 mg par jour ou 12 à 8 fois l'exposition systémique (Cmax) chez les patients adultes ou pédiatriques atteints de PTI qui reçoivent 75 mg par jour. Dans le test in vitro du lymphome de souris, l'eltrombopag a été marginalement positif (augmentation de la fréquence de mutation < 3 fois). L'ensemble des résultats in vitro et in vivo suggère que l'eltrombopag ne présente pas de risque génotoxique pour l'homme.
• +L'eltrombopag n'a été ni mutagène ni clastogène lors d'un test de mutation bactérienne, ni lors de deux tests in vivo réalisés chez le rat, à une exposition correspondant à 7 fois l'exposition systémique (Cmax) chez les patients infectés par le VHC qui reçoivent 100 mg par jour ou 12 à 8 fois l'exposition systémique (Cmax) chez les patients adultes ou pédiatriques atteints de PTI qui reçoivent 75 mg par jour. Dans le test in vitro du lymphome de souris, l'eltrombopag a été marginalement positif (augmentation de la fréquence de mutation < 3 fois). L'ensemble des résultats in vitro et in vivo suggère que l'eltrombopag ne présente pas de risque génotoxique pour l'homme. Des études in vitro plus récentes suggèrent une relation dose-réponse dont la courbe est en cloche. Seul un doublement de la concentration d'eltrombopag de 6,8 à 13,6 µM a entraîné une prolifération cellulaire inhibée (cytotoxicité) au lieu de l'expansion des cellules souches hématopoïétiques.
• +Toxicité pour la reproduction
• -Des cataractes dues au traitement, dépendantes de la dose et de la durée, ont été détectées chez les rongeurs. Celles-ci sont apparues chez la souris au bout de 6 semaines de traitement et chez le rat au bout de 28 semaines, suite à l'administration de doses correspondant au triple de l'exposition systémique (ASC) chez les patients adultes infectés par le VHC (recevant 100 mg par jour) ou à ≥6 fois l'exposition systémique (ASC) chez les patients adultes atteints de PTI (recevant 75 mg/jour). Une plus longue durée de traitement (de 13 et de 39 semaines, respectivement) a eu pour conséquence des marges de sécurité encore moins élevées pour les patients atteints de PTI ou infectés par le VHC. Pour promouvoir l'administration d'eltrombopag à des patients pédiatriques, des études sur la toxicité juvénile ont été menées. La plus forte sensibilité observée chez les animaux très jeunes était probablement due à une exposition systémique plus élevée que chez les rats juvéniles plus âgés. Après administration de doses non toxiques à des rats juvéniles non sevrés du jour 4 au jour 32 (à la fin de la période d'administration, équivalent à peu près à un enfant de 2 ans), des opacités oculaires ont été observées (des examens histopathologiques n'ont pas été effectués). Les doses administrées correspondaient à 9 fois l'exposition systémique (ASC) maximale chez les patients pédiatriques atteints de PTI et recevant 75 mg/jour. À des doses correspondant à 5 fois l'exposition systémique (ASC) chez les patients pédiatriques atteints de PTI, aucune cataracte n'a cependant été observée chez le rat juvénile. Chez le chien adulte, aucune cataracte n'a été observée au bout de 52 semaines de traitement avec des doses correspondant à l'exposition systémique (ASC) chez les patients infectés par le VHC (100 mg/jour) ou à 2 fois l'exposition systémique (ASC) chez les patients adultes ou pédiatriques atteints de PTI (75 mg/jour).
• -Chez le rat et la souris, on a observé une toxicité tubulaire rénale dans le cadre d'études durant jusqu'à 14 jours avec des expositions associées de façon générale à une morbidité et une mortalité. Chez la souris, cette néphrotoxicité a également été observée dans une étude d'une durée de deux ans sur la cancérogénicité après administration de doses orales de 25, de 75 et de 150 mg/kg/jour. À des doses plus faibles, ces effets étaient moins prononcés et ils étaient caractérisés par une série de modifications régénératives. À la plus faible dose efficace, l'exposition correspondait à 0,6 fois l'exposition systémique (ASC) chez les patients infectés par le VHC (100 mg/ jour) ou à 1,2 ou 0,8 fois l'exposition systémique (ASC) chez les patients adultes ou pédiatriques atteints de PTI (75 mg/jour). Lors d'une administration prolongée d'eltrombopag résultant en une exposition systémique (ASC) qui est comparable à celle des patients infectés par le VHC (100 mg/jour) ou qui correspond à 4 à 2 fois l'exposition chez les patients adultes ou pédiatriques atteints de PTI (75 mg/jour), aucune néphrotoxicité n'a été observée chez le rat au bout de 28 semaines ni chez le chien au bout de 52 semaines.
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• +Études de toxicité sur des animaux juvéniles
• +Pour promouvoir l'administration d'eltrombopag à des patients pédiatriques, des études sur la toxicité juvénile ont été menées. La plus forte sensibilité observée chez les animaux très jeunes était probablement due à une exposition systémique plus élevée que chez les rats juvéniles plus âgés. Après administration de doses non toxiques à des rats juvéniles non sevrés du jour 4 au jour 32 (à la fin de la période d'administration, équivalent à peu près à un enfant de 2 ans), des opacités oculaires ont été observées (des examens histopathologiques n'ont pas été effectués). Les doses administrées correspondaient à 9 fois l'exposition systémique (ASC) maximale chez les patients pédiatriques atteints de PTI et recevant 75 mg/jour. À des doses correspondant à 5 fois l'exposition systémique (ASC) chez les patients pédiatriques atteints de PTI, aucune cataracte n'a cependant été observée chez le rat juvénile. Chez le chien adulte, aucune cataracte n'a été observée au bout de 52 semaines de traitement avec des doses correspondant à l'exposition systémique (ASC) chez les patients infectés par le VHC (100 mg/jour) ou à 2 fois l'exposition systémique (ASC) chez les patients adultes ou pédiatriques atteints de PTI (75 mg/jour).
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Novembre 2021
• +Octobre 2023.