• -Revolade doit être pris au moins deux heures et au plus tôt quatre heures après la prise de produits tels que des antiacides, des produits laitiers ou des compléments minéraux contenant des cations polyvalents (p.ex. aluminium, calcium, fer, magnésium, sélénium et zinc). Revolade peut être pris en même temps que des aliments qui ne contiennent pas ou peu (< 50 mg) de calcium (voir «Interactions» et «Pharmacocinétique»).
• +Revolade doit être pris au moins deux heures avant ou au plus tôt quatre heures après la prise de produits tels que des antiacides, des produits laitiers ou des compléments minéraux contenant des cations polyvalents (p.ex. aluminium, calcium, fer, magnésium, sélénium et zinc). Revolade peut être pris en même temps que des aliments qui ne contiennent pas ou peu (< 50 mg) de calcium (voir «Interactions» et «Pharmacocinétique»).
• -Revolade ne doit être utilisé que chez les patients ayant un risque plus élevé d'hémorragie suite à une thrombopénie prononcée. Le taux plaquettaire ne doit être augmenté qu'à une valeur nécessaire pour éviter les événements hémorragiques, mais pas dans le domaine physiologique.
• +Revolade ne doit être utilisé que chez les patients ayant un risque élevé d'hémorragie suite à une thrombopénie prononcée. Le taux plaquettaire ne doit être augmenté qu'à une valeur nécessaire pour éviter les événements hémorragiques, mais pas dans le domaine physiologique.
• -Les ajustements de la posologie dépendront des effets atteints sur le taux plaquettaire.
• -L'ajustement de la dose de Revolade est effectué par paliers de 25 mg à intervalles de deux semaines jusqu'à ce que le taux plaquettaire nécessaire pour l'initiation du traitement antiviral soit atteint.
• -Stabilisation du taux plaquettaire au cours du traitement antiviral
• +Les ajustements de la posologie dépendront des effets atteints sur le taux plaquettaire. L'ajustement de la dose de Revolade est effectué par paliers de 25 mg à intervalles de deux semaines jusqu'à ce que le taux plaquettaire nécessaire pour l'initiation du traitement antiviral soit atteint.
• +Stabilisation du taux plaquettaire au cours du traitement antiviral:
• -> 200 000/μl à ≤400 000/μl Réduction de la dose journalière de 25 mg Après un délai d'attente de 2 semaines, réévaluation des effets et éventuellement réajustement de la posologie. Après le début du traitement antiviral, les taux plaquettaires peuvent chuter. C'est la raison pour laquelle il faut éviter de réduire la dose de Revolade immédiatement.
• +> 200 000/μl à ≤400 000/μl Réduction de la dose journalière de 25 mg. Après un délai d'attente de 2 semaines, réévaluation des effets et éventuellement réajustement de la posologie. Après le début du traitement antiviral, les taux plaquettaires peuvent chuter. C'est la raison pour laquelle il faut éviter de réduire la dose de Revolade immédiatement.
• -Chez les patients infectés par le VHC de génotype 1/4/6, il faut envisager un arrêt de l'administration de Revolade, indépendamment du choix de poursuivre ou non le traitement antiviral, si un patient n'a pas atteint de réponse virologique (= diminution de la charge virale [ARN du VHC dans le sang] d'un facteur > 100) au bout de 12 semaines. Si l'ARN du VHC est encore détectable au bout de 24 semaines de traitement, l'administration de Revolade doit être arrêtée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Chez les patients infectés par le VHC de génotype 1/4/6, il faut envisager un arrêt de l'administration de Revolade, indépendamment du choix de poursuivre ou non le traitement antiviral, si un patient n'a pas obtenu de réponse virologique (= diminution de la charge virale [ARN du VHC dans le sang] d'un facteur > 100) au bout de 12 semaines. Si l'ARN du VHC est encore détectable au bout de 24 semaines de traitement, l'administration de Revolade doit être arrêtée (voir «Mises en garde et précautions»).
• -SAL de cheval Sur la base du poids corporel réel 40 mg/kg/jour, administré par voie intraveineuse aux jours 1 à 4 de la durée du traitement de 6 mois.
• +SAL de cheval Sur la base du poids corporel réel, 40 mg/kg/jour administré par voie intraveineuse aux jours 1 à 4 de la durée du traitement de 6 mois.
• -·Des ajustements de la dose de ciclosporine peuvent être nécessaires pour atteindre le taux résiduel ciblé recommandé ci-dessus lorsque la ciclosporine est utilisée comme comédication. Voir l'information professionnelle de la ciclosporine. # Calculé comme moyenne entre le poids corporel idéal et le poids corporel réel.
• +·Des ajustements de la dose de ciclosporine peuvent être nécessaires pour obtenir le taux résiduel ciblé recommandé ci-dessus lorsque la ciclosporine est utilisée comme comédication. Voir l'information professionnelle de la ciclosporine. # Calculé comme moyenne entre le poids corporel idéal et le poids corporel réel.
• -Des analyses hématologiques et des tests de la fonction hépatique doivent être effectués régulièrement pendant tout le traitement par l'eltrombopag et le schéma posologique de l'eltrombopag doit être ajusté sur la base du taux plaquettaire conformément au tableau 5.
• -Les recommandations concernant l'interruption, la réduction ou l'arrêt de la dose d'eltrombopag lors du traitement de troubles de la fonction hépatique ou d'événements thrombotiques ou emboliques sont résumées dans le tableau 6.
• +Des tests cliniques hématologiques et de la fonction hépatique doivent être effectués régulièrement pendant tout le traitement par l'eltrombopag et le schéma posologique de l'eltrombopag doit être ajusté sur la base du taux plaquettaire conformément au tableau 5.
• +Les recommandations concernant l'interruption, la réduction ou l'arrêt de la dose d'eltrombopag lors du traitement de troubles de la fonction hépatique et de thromboses ou d'événements emboliques sont résumées dans le tableau 6.
• -Thrombose ou embolie Thrombose veineuse profonde dans la jambe, embolie pulmonaire, IAT OU AVC, infarctus myocardique à un moment quelconque du traitement par l'eltrombopag: Arrêt de l'eltrombopag, mais poursuite de la prise de SAL de cheval et de ciclosporine. Si le taux plaquettaire au moment de la thrombose est > 50 000/μl, un traitement par l'énoxaparine ou un autre anticoagulant approprié est recommandé en fonction de l'indication clinique jusqu'à ce que le taux plaquettaire baisse à < 20 000/μl ou qu'un traitement anticoagulant standard de 3 à 6 mois soit terminé.
• +Thrombose ou embolie Thrombose veineuse profonde dans la jambe, embolie pulmonaire, IAT ou AVC, infarctus myocardique à un moment quelconque du traitement par l'eltrombopag: Arrêt de l'eltrombopag, mais poursuite de la prise de SAL de cheval et de ciclosporine. Si le taux plaquettaire au moment de la thrombose est > 50 000/μl, un traitement par l'énoxaparine ou un autre anticoagulant approprié est recommandé en fonction de l'indication clinique jusqu'à ce que le taux plaquettaire baisse à < 20 000/μl ou qu'un traitement anticoagulant standard de 3 à 6 mois soit terminé.
• -≥100 000/µl jusqu'à ≤200 000/µl à tout moment au cours du traitement Réduire la dose journalière de 50 mg. Après cet ajustement et après chaque ajustement supplémentaire de la posologie, attendre respectivement deux semaines, puis évaluer à nouveau les effets.
• +≥100 000/µl à ≤200 000/µl à tout moment au cours du traitement Réduire la dose journalière de 50 mg. Après cet ajustement et après chaque ajustement supplémentaire de la posologie, attendre respectivement deux semaines, puis évaluer à nouveau les effets.
• -Si après 16 semaines de traitement par Revolade aucune réponse hématologique n'est obtenue, le traitement doit être arrêté. Si de nouvelles anomalies cytogénétiques sont détectées, la poursuite du traitement par Revolade doit être soigneusement évaluée (voir «Mises en garde/Précautions»). Une réaction excessive du taux plaquettaire ou une insuffisance hépatique peuvent également nécessiter l'arrêt du traitement par Revolade (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Si après 16 semaines de traitement par Revolade aucune réponse hématologique n'est obtenue, le traitement doit être arrêté. Si de nouvelles anomalies cytogénétiques sont détectées, la poursuite du traitement par Revolade doit être soigneusement évaluée (voir «Mises en garde/Précautions»). Une réaction excessive du taux plaquettaire ou une insuffisance hépatique peuvent également nécessiter l'arrêt du traitement par Revolade (voir «Mises en garde et Précautions»).
• -La sécurité et l'efficacité de l'eltrombopag lors du traitement des enfants et des adolescents présentant une thrombopénie dans le cas d'une infection chronique par le VHC, d'une AAS réfractaire et d'une AAS non traitée antérieurement par un traitement immunosuppresseur définitif existant depuis moins de 2 ans n'ont pas été démontrées à ce jour. Il n'existe pour toutes les indications aucune donnée concernant les enfants et adolescents présentant une insuffisance de la fonction rénale ou hépatique. Aucune recommandation thérapeutique ne peut être fournie.
• +La sécurité et l'efficacité de l'eltrombopag dans le traitement des enfants et des adolescents présentant une thrombopénie dans le cas d'une infection chronique par le VHC, d'une AAS réfractaire et d'une AAS non traitée antérieurement par un traitement immunosuppresseur définitif existant depuis moins de 2 ans n'ont pas été démontrées à ce jour. Il n'existe pour toutes les indications aucune donnée concernant les enfants et adolescents présentant une insuffisance de la fonction rénale ou hépatique. Aucune recommandation thérapeutique ne peut être fournie.
• -Seules des données de sécurité limitées issues d'une étude ouverte existent de l'indication de l'AAS. En raison de l'exposition plus élevée dans cette indication, une apparition plus fréquente et/ou un degré de gravité plus élevé des effets indésirables décrits ci-après (notamment une hépatotoxicité et des événements thromboemboliques) ne sont pas exclus. Ceci vaut également de manière analogue pour les interactions médicamenteuses (voir «Interactions»).
• -Dans des études cliniques dans le cas d'un PTI existant depuis au moins 6 mois, cette augmentation était dans la plupart des cas légère (grade 1 à 2), réversible et non accompagnée de symptômes cliniquement pertinents qui auraient indiqué une insuffisance hépatique. Dans deux études contrôlées contre placebo menée chez des adultes atteint de PTI dont le diagnostic avait été posé depuis au moins 6 mois, une augmentation de l'ALAT a été observée chez 5,7% des patients sous eltrombopag et 4,0% des patients sous placebo.
• -Dans l'étude pédiatrique PETIT2, des taux d'ALAT accrus ≥3 × LSN sous eltrombopag ont été rapportées chez 4 patients sur 26 dans la cohorte 2 (6 à 11 ans; tous deux pendant la période randomisée) et chez 1 patient sur 14 dans la cohorte 3 (1 à 5 ans) par comparaison à 0 cas sous placebo. Dans la cohorte 1 (12 à 17 ans), aucun cas correspondant n'a été observé.
• -Des modifications des valeurs de laboratoire hépatobiliaires (patients avec des événements qui satisfaisaient au moins un critère) ont été constatées dans les études pédiatriques sous eltrombopag chez 7,5% versus 2% des patients sous placebo, des événements hépatobiliaires chez 6,5% versus 0% des patients.
• +Dans des études cliniques dans le cas d'un PTI existant depuis au moins 6 mois, cette augmentation était dans la plupart des cas légère (grade 1 à 2), réversible et non accompagnée de symptômes cliniquement pertinents qui auraient indiqué une insuffisance hépatique. Dans deux études contrôlées contre placebo menées chez des adultes atteint de PTI dont le diagnostic avait été posé depuis au moins 6 mois, une augmentation de l'ALAT a été observée chez 5,7% des patients sous eltrombopag et 4,0% des patients sous placebo.
• +Dans l'étude pédiatrique PETIT2, des taux d'ALAT accrus ≥3 × LSN sous eltrombopag ont été rapportés chez 4 patients sur 26 dans la cohorte 2 (6 à 11 ans; tous deux pendant la période randomisée) et chez 1 patient sur 14 dans la cohorte 3 (1 à 5 ans) par comparaison à 0 cas sous placebo. Dans la cohorte 1 (12 à 17 ans), aucun cas correspondant n'a été observé.
• +Des modifications des valeurs de laboratoire hépatobiliaires (patients présentant des événements qui répondaient au moins à un critère) ont été constatées dans les études pédiatriques sous eltrombopag chez 7,5% versus 2% des patients sous placebo, des événements hépatobiliaires chez 6,5% versus 0% des patients.
• -Dans une étude clinique ouverte à un bras menée auprès de patients atteints d'AAS non traités antérieurement par un traitement immunosuppresseur définitif, et ayant reçu de l'eltrombopag en concomitance avec du SAL de cheval et de la ciclosporine, un taux d'ALAT ou d'ASAT de > 3 × LSN avec un taux de bilirubine totale de > 1,5 × LSN a été rapporté chez 40/92 des patients. Aucune de ces augmentations n'a conduit à un arrêt du traitement.
• +Dans une étude clinique ouverte à un bras, menée auprès de patients atteints d'AAS non traités antérieurement par un traitement immunosuppresseur définitif et ayant reçu de l'eltrombopag en concomitance avec du SAL de cheval et de la ciclosporine, un taux d'ALAT ou d'ASAT de > 3 × LSN avec un taux de bilirubine totale de > 1,5 × LSN a été rapporté chez 40/92 patients. Aucune de ces augmentations n'a conduit à un arrêt du traitement.
• -Chez les patients atteints de PTI, de VHC et d'AAS réfractaire, les taux sériques d'ALAT, d'ASAT et de bilirubine doivent être déterminés avant le début du traitement par Revolade, puis toutes les deux semaines pendant la phase d'ajustement de la posologie ainsi que mensuellement une fois la dose stable atteinte. Un taux accru de bilirubine totale doit être fractionné en bilirubine directe et indirecte. Les paramètres hépatiques anormaux doivent être répétés dans les 3 à 5 jours. Si ces anomalies sont confirmées, les paramètres hépatiques sériques doivent être surveillés jusqu'à ce que les résultats redeviennent normaux, stables ou conformes aux taux initiaux enregistrés en début de traitement. L'administration de Revolade doit être arrêtée si les taux d'ALAT augmentent à ≥3 × LSN (limite supérieure de la normale) chez les patients présentant une fonction hépatique normale ou s'ils augmentent à ≥3 × la valeur initiale (ou à > 5 × LSN si cette valeur est inférieure) chez les patients ayant une élévation préexistante des paramètres hépatiques et que cette augmentation:
• +Chez les patients atteints de PTI, de VHC et d'AAS réfractaire, les taux sériques d'ALAT, d'ASAT et de bilirubine doivent être déterminés avant le début du traitement par Revolade, puis toutes les deux semaines pendant la phase d'ajustement de la posologie ainsi que mensuellement une fois la dose stable atteinte. Un taux accru de bilirubine totale doit être fractionné en bilirubine directe et indirecte. Si les paramètres hépatiques sont anormaux, les tests doivent être répétés dans les 3 à 5 jours. Si ces anomalies sont confirmées, les paramètres hépatiques sériques doivent être surveillés jusqu'à ce que les résultats redeviennent normaux, stables ou conformes aux taux initiaux enregistrés en début de traitement. L'administration de Revolade doit être arrêtée si les taux d'ALAT augmentent à ≥3 × LSN (limite supérieure de la normale) chez les patients présentant une fonction hépatique normale ou s'ils augmentent à ≥3 × la valeur initiale (ou à > 5 × LSN si cette valeur est inférieure) chez les patients présentant des élévations préexistantes des paramètres hépatiques et que cette augmentation:
• -Lors du traitement de première intention de l'anémie aplasique sévère, les taux d'ALAT, d'ASAT et de bilirubine doivent être mesurés avant l'initiation de l'eltrombopag. Pendant le traitement, une augmentation des taux d'ALAT doit être gérée de la manière recommandée dans le tableau 6.
• +Lors du traitement de première intention de l'anémie aplasique sévère, les taux d'ALAT, d'ASAT et de bilirubine doivent être mesurés avant l'initiation du traitement par l'eltrombopag. Pendant le traitement, une augmentation des taux d'ALAT doit être gérée de la manière recommandée dans le tableau 6.
• -Dans deux études cliniques contrôlées (ENABLE 1 et ENABLE 2) menées auprès de patients thrombopéniques souffrant d'hépatite C chronique, une décompensation hépatique chez les patients recevant un traitement antiviral à base de peginterféron avec un traitement concomitant par l'eltrombopag a été plus fréquemment observée que chez les patients avec un traitement par placebo (13% versus 7%). Celle-ci était accompagnée de symptômes tels qu'ictère, ascite, encéphalopathie hépatique, syndrome hépatorénal et saignements variqueux œsophagiens, dont certains ayant une issue fatale.
• -Les patients déjà atteints initialement d'une affection hépatique avancée (albumine < 3,5 g/dl, score MELD ≥10 et/ou score FibroScan/élastographique de F3 ou de F4) avaient un risque accru de décompensation hépatique et d'incident létal. Ces patients à risque doivent être surveillés attentivement quant aux signes d'une décompensation hépatique menaçante. Les critères d'arrêt correspondants de l'administration de Revolade (voir «Posologie/Mode d'emploi») et des médicaments antiviraux (dans l'information professionnelle correspondante) doivent être respectés.
• +Dans deux études cliniques contrôlées (ENABLE 1 et ENABLE 2) menées auprès de patients thrombopéniques souffrant d'hépatite C chronique, une décompensation hépatique chez les patients recevant un traitement antiviral à base de peginterféron avec un traitement concomitant par l'eltrombopag a été plus fréquemment observée que chez les patients recevant un traitement par placebo (13% versus 7%). Celle-ci était accompagnée de symptômes tels qu'ictère, ascite, encéphalopathie hépatique, syndrome hépatorénal et saignements variqueux œsophagiens, dont certains ayant une issue fatale.
• +Les patients déjà atteints initialement d'une affection hépatique avancée (albumine < 3,5 g/dl, score MELD ≥10 et/ou score FibroScan/élastographique de F3 ou de F4) avaient un risque accru de décompensation hépatique et d'incident létal. Ces patients à risque doivent être surveillés attentivement quant aux signes d'une décompensation hépatique imminente. Les critères correspondants d'arrêt de l'administration de Revolade (voir «Posologie/Mode d'emploi») et des médicaments antiviraux (dans l'information professionnelle correspondante) doivent être respectés.
• -Dans des études menées auprès de patients atteints de PTI, des événements thromboemboliques (ETE) ont été observés chez 3,8% des patients, comme des thromboses veineuses profondes de la jambe, des embolies pulmonaires, des accidents ischémiques transitoires, des infarctus du myocarde, des accidents vasculaires cérébraux ischémiques ou une suspicion de PRIND (déficit neurologique ischémique prolongé réversible).
• +Dans des études menées auprès de patients atteints de PTI, des événements thromboemboliques (ETE), tels que des thromboses veineuses profondes de la jambe, des embolies pulmonaires, des accidents ischémiques transitoires, des infarctus du myocarde, des accidents vasculaires cérébraux ischémiques ou une suspicion de PRIND (déficit neurologique ischémique prolongé réversible) ont été observés chez 3,8% des patients.
• -Après l'arrêt de l'eltrombopag dans le cas de PTI et du VHC, le taux plaquettaire revient aux taux initiaux dans les deux semaines chez la majorité des patients, ce qui augmente le risque d'hémorragies et peut dans certains cas entraîner une hémorragie. Le taux plaquettaire doit être contrôlé à intervalles hebdomadaires pendant quatre semaines après l'arrêt de Revolade.
• +Après l'arrêt de l'eltrombopag dans le cas de PTI et du VHC, le taux plaquettaire revient au taux initial dans les deux semaines chez la majorité des patients, ce qui augmente le risque d'hémorragies et peut dans certains cas entraîner une hémorragie. Le taux plaquettaire doit être contrôlé à intervalles hebdomadaires pendant quatre semaines après l'arrêt de Revolade.
• -Dans deux études cliniques contrôlées (ENABLE 1 et ENABLE 2) menées auprès de patients thrombopéniques souffrant d'hépatite C, des intervalles QT dépassant 500 ms ont été observés plus souvent sous eltrombopag que sous placebo (13/955 versus 2/484). Un allongement du QT peut conduire à un risque accru d'arythmies ventriculaires (y compris torsades de pointe) et d'arrêt cardiaque. L'ampleur de l'allongement du QT augmente avec la dose. Chez les patients ayant une anémie aplasique sévère, des allongements du QT pertinents d'un point de vue clinique ne sont pas exclus du fait de l'exposition plus élevée par comparaison avec des sujets sains et des patients dans d'autres indications (voir «Pharmacocinétique») ainsi que de nombreuses comédications. Il faut donc toujours administrer la plus faible dose efficace. Des contrôles par ECG avec vérification de l'intervalle QT doivent être réalisés avant l'administration de la première dose de Revolade et lorsque l'état d'équilibre est atteint (au bout de 3 à 4 semaines), après la première dose et après chaque augmentation de la dose.
• -Des contrôles étroits des électrolytes en question sont également indiqués. En cas de la survenue d'allongements du QT, la dose doit être réduite ou Revolade doit être arrêté. La prudence est de rigueur chez les patients présentant des facteurs de risques supplémentaires d'arythmies, c'est-à-dire des troubles électrolytiques (tels qu'une hypokaliémie ou une hypomagnésémie), un syndrome du QT long (congénital ou acquis), une bradycardie prononcée, chez les patients ayant subi récemment un infarctus du myocarde ou présentant une insuffisance cardiaque non compensée, ainsi que dans le cas d'un traitement concomitant avec des médicaments causant un allongement de l'intervalle QT ou associés à des tachycardies ventriculaires atypiques. Ceci inclut en particulier certains antiarythmiques (p.ex. quinidine, disopyramide, amiodarone), certains agents antimicrobiens (p.ex. macrolides, quinolones, antifongiques triazolés), la méthadone, certains antihistaminiques, des antidépresseurs tricycliques, des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et des neuroleptiques. Des troubles électrolytiques tels qu'une hypokaliémie ou une hypomagnésémie doivent être corrigés avant que le traitement par Revolade ne soit initié.
• +Dans deux études cliniques contrôlées (ENABLE 1 et ENABLE 2) menées auprès de patients thrombopéniques souffrant d'hépatite C, des intervalles QT dépassant 500 ms ont été observés plus souvent sous eltrombopag que sous placebo (13/955 versus 2/484). Un allongement du QT peut conduire à un risque accru d'arythmies ventriculaires (y compris torsades de pointe) et d'arrêt cardiaque.
• +L'ampleur de l'allongement du QT augmente avec la dose. Chez les patients ayant une anémie aplasique sévère, des allongements du QT pertinents d'un point de vue clinique ne sont pas exclus du fait de l'exposition plus élevée par comparaison avec des sujets sains et des patients dans d'autres indications (voir «Pharmacocinétique») ainsi qu'en raison des nombreuses comédications. Il faut donc toujours administrer la plus faible dose efficace. Des contrôles par ECG avec vérification de l'intervalle QT doivent être réalisés avant l'administration de la première dose de Revolade et lorsque l'état d'équilibre est atteint (au bout de 3 à 4 semaines), après la première dose et après chaque augmentation de la dose. Des contrôles étroits des électrolytes en question sont également indiqués. En cas de la survenue d'allongements du QT, la dose doit être réduite ou Revolade doit être arrêté. La prudence est de rigueur chez les patients présentant des facteurs de risques supplémentaires d'arythmies, c'est-à-dire des troubles électrolytiques (tels qu'une hypokaliémie ou une hypomagnésémie), un syndrome du QT long (congénital ou acquis), une bradycardie prononcée, chez les patients ayant subi récemment un infarctus aigu du myocarde ou présentant une insuffisance cardiaque non compensée, ainsi que dans le cas d'un traitement concomitant avec des médicaments causant un allongement de l'intervalle QT ou associés à des tachycardies ventriculaires atypiques. Ceci inclut en particulier certains antiarythmiques (p.ex. quinidine, disopyramide, amiodarone), certains agents antimicrobiens (p.ex. macrolides, quinolones, antifongiques triazolés), la méthadone, certains antihistaminiques, des antidépresseurs tricycliques, des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et des neuroleptiques. Des troubles électrolytiques tels qu'une hypokaliémie ou une hypomagnésémie doivent être corrigés avant que le traitement par Revolade ne soit initié.
• -Dans des études contrôlées menées auprès de patients thrombopéniques infectés par le VHC qui étaient traités à base d'interféron (n = 1439), des cas d'une nouvelle apparition d'une cataracte ou d'une progression d'une cataracte préexistante ont été rapportés chez 8% des patients sous eltrombopag versus 5% des patients sous placebo.
• +Dans des études contrôlées menées auprès de patients thrombopéniques infectés par le VHC qui étaient traités à base d'interféron (n = 1439), des cas d'apparition d'une cataracte ou d'une progression d'une cataracte préexistante ont été rapportés chez 8% des patients sous eltrombopag versus 5% des patients sous placebo.
• -Par ailleurs, l'eltrombopag est un substrat et un inhibiteur de la BCRP (Breast Cancer Resistance Protein [protéine de résistance au cancer du sein]), mais pas un substrat de la glycoprotéine P. Toutefois, en cas de comédication avec des substrats de la glycoprotéine P, la prudence est de rigueur.
• +Par ailleurs, l'eltrombopag est un substrat et un inhibiteur de la BCRP (Breast Cancer Resistance Protein [protéine de résistance du cancer du sein]), mais pas un substrat de la glycoprotéine P. Toutefois, en cas de comédication avec des substrats de la glycoprotéine P, la prudence est de rigueur.
• -Lopinavir/Ritonavir
• -Chez les sujets sains, l'administration concomitante d'une dose unique de 100 mg d'eltrombopag et de plusieurs doses de LPV/RTV 400/100 mg deux fois par jour a conduit à une réduction de l'ASC(0-inf) de l'eltrombopag dans le plasma de 17% (IC à 90%: 6,6%; 26,6%). Au début ou à la fin du traitement par lopinavir/ ritonavir, les taux plaquettaires doivent être contrôlés au moins une fois par semaine pendant 2 à 3 semaines.
• -Inhibiteurs de protéases du VHC:
• +Lopinavir/ritonavir
• +Chez les sujets sains, l'administration concomitante d'une dose unique de 100 mg d'eltrombopag et de plusieurs doses de LPV/RTV 400/100 mg deux fois par jour a conduit à une réduction de l'ASC(0–inf) de l'eltrombopag dans le plasma de 17% (IC à 90%: 6,6%; 26,6%). Au début ou à la fin du traitement par lopinavir/ritonavir, les taux plaquettaires doivent être contrôlés au moins une fois par semaine pendant 2 à 3 semaines.
• +Inhibiteurs de protéases du VHC
• -L'eltrombopag chélate les cations polyvalents tels que l'aluminium, le calcium, le fer, le magnésium, le sélénium et le zinc (voir «Pharmacocinétique»). L'administration d'une dose unique de 75 mg d'eltrombopag avec un antiacide qui contient des cations polyvalents (1524 mg d'hydroxyde d'aluminium et 1425 mg de carbonate de magnésium) a conduit à une diminution de la Cmax et de l'ASC(0-inf) de l'eltrombopag de respectivement 70%. Afin d'éviter une diminution pertinente de l'absorption de l'eltrombopag, l'eltrombopag doit être administré au moins deux heures avant ou au plus tôt quatre heures après avoir ingéré des antiacides, des produits laitiers ou des compléments minéraux contenant des cations polyvalents (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'eltrombopag chélate les cations polyvalents tels que l'aluminium, le calcium, le fer, le magnésium, le sélénium et le zinc (voir «Pharmacocinétique»). L'administration d'une dose unique de 75 mg d'eltrombopag avec un antiacide qui contient des cations polyvalents (1524 mg d'hydroxyde d'aluminium et 1425 mg de carbonate de magnésium) a conduit à une diminution de la Cmax et de l'ASC(0–inf) de l'eltrombopag de respectivement 70%. Afin d'éviter une diminution pertinente de l'absorption de l'eltrombopag, l'eltrombopag doit être administré au moins deux heures avant ou au plus tôt quatre heures après avoir ingéré des antiacides, des produits laitiers ou des compléments minéraux contenant des cations polyvalents (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Lopinavir/Ritonavir
• +Lopinavir/ritonavir
• -Très fréquents: rhinopharyngite (19%), infection des voies aériennes supérieures (18%).
• -Occasionnels: nombre accru de granulocytes à noyau non segmenté, taux plaquettaire accru, taux accru d'hémoglobine, anémie hémolytique, anicocytose, myélocytose, détection de myélocytes.
• +Occasionnels: nombre accru de granulocytes à noyau non segmenté, taux plaquettaire accru, taux accru d'hémoglobine, anémie hémolytique, anisocytose, myélocytose, détection de myélocytes.
• -Fréquents: hypertension, hématomes, bouffées de chaleur, événements thromboemboliques (tels que thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire).
• +Fréquents: hypertension, hématomes, bouffées de chaleur, événements thromboemboliques (tels que thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire), microangiopathie thrombotique avec insuffisance rénale aiguë.
• -Fréquents: toux, épistaxis, douleurs oropharyngées.
• +Fréquents: épistaxis.
• -Affections hépatobiliaires
• +Affections du foie et de la vésicule biliaire
• -Occasionnels: hémorragies de la peau, prurit généralisé, dyschromie cutanée, érythème desquamation, dermatose, mélanose, troubles pigmentaires.
• +Occasionnels: saignements de la peau, prurit généralisé, dyschromie cutanée, érythème desquamation, dermatose, mélanose, troubles pigmentaires.
• -Très fréquents: fatigue (12%)
• +Très fréquents: fatigue (12%).
• -La sécurité de l'eltrombopag a été examinée dans deux études en double aveugle avec une phase finale ouverte menée chez des patients pédiatriques atteints de PTI préalablement traités à partir de l'âge de 1 an (voir «Propriétés/Effets»). En tout, n = 171 enfants et adolescents ont été exposés à l'eltrombopag. Les données indiquées ci-après proviennent de la phase randomisée de l'étude; de plus, des événements pertinents de la phase ouverte des deux études ont été pris en compte.
• +La sécurité de l'eltrombopag a été examinée dans deux études en double aveugle avec une phase finale ouverte menée chez des patients pédiatriques atteints de PTI préalablement traités à partir de l'âge de 1 an (voir «Propriétés/Effets»). En tout, n = 171 enfants et adolescents ont été exposés à l'eltrombopag. Les données indiquées ci-après proviennent de la phase d'étude randomisée; de plus, des événements pertinents de la phase ouverte des deux études ont été pris en compte.
• -Très fréquents: infections des voies aériennes supérieures (55%).
• +Très fréquents: infections des voies aériennes supérieures (26%), rhinopharyngite (16%).
• -Fréquents: anémie, neutropénie de grade 4 (c.-à-d. < 500/µl).
• +Fréquents: neutropénie de grade 4 (c.-à-d. < 500/µl).
• -Très fréquents: douleurs abdominales (26%).
• +Très fréquents: douleurs abdominales (18%).
• -Affections hépatobiliaires
• +Affections du foie et de la vésicule biliaire
• -Très fréquents: pyrexie (16%).
• +Très fréquents: pyrexie (18%).
• -Occasionnels: gastrite, stomatite aphteuse, varices œsophagiennes avec saignement, distension.
• -Affections hépatobiliaires
• +Occasionnels: gastrite, stomatite aphteuse, varices œsophagiennes avec saignement, ballonnement.
• +Affections du foie et de la vésicule biliaire
• -Occasionnels: sueurs nocturnes, symptômes thoraciques.
• +Occasionnels: sueurs nocturnes, troubles thoraciques.
• -Dans l'étude à un bras menée auprès de patients atteints d'AAS qui n'avaient pas encore reçu de traitement immunosuppresseur définitif, des échantillons de moelle osseuse prélevés par aspiration chez ces patients ont été examinés quant à la présence d'anomalies cytogénétiques. Dans la totalité de l'étude, et en considérant toutes les cohortes, il y a eu une évolution cytogénétique clonale chez 15 patients sur 153 (10%). 7 patients ont présenté une perte du chromosome 7, survenue dans les 6,1 mois chez 6 d'entre eux. 4 patients ont présenté des anomalies chromosomiques dont la signification n'était pas claire, et 3 patients ont présenté une délétion du chromosome 13 qui est considérée comme un bon facteur pronostique dans le cas de l'anémie aplasique, et 1 patient a subi un examen de suivi de la moelle osseuse après 5 ans avec des caractéristiques de dysplasie avec une hypercellularité faisant craindre l'éventuel développement d'un SMD. Dans la cohorte D1–M6 avec Revolade, une nouvelle modification cytogénétique a été signalée chez 7 patients, dont 4 étaient la perte du chromosome 7; les 4 cas sont survenus en l'espace de 6,1 mois. Il n'est pas clair si ces résultats sont imputables à la maladie de base, au traitement immunosuppresseur et/ou au traitement par l'eltrombopag.
• +Dans l'étude à un bras menée auprès de patients atteints d'AAS qui n'avaient pas encore reçu de traitement immunosuppresseur définitif, des échantillons de moelle osseuse prélevés par aspiration chez ces patients ont été examinés quant à la présence d'anomalies cytogénétiques. Dans la totalité de l'étude, et en considérant toutes les cohortes, il y a eu une évolution cytogénétique clonale chez 15 patients sur 153 (10%). 7 patients ont présenté une perte du chromosome 7, survenue dans les 6,1 mois chez 6 d'entre eux. 4 patients ont présenté des anomalies chromosomiques dont la signification n'était pas claire, et 3 patients ont présenté une délétion du chromosome 13 qui est considérée comme un bon facteur pronostique dans le cas de l'anémie aplasique, et 1 patient a subi un examen de suivi de la moelle osseuse après 5 ans avec des caractéristiques de dysplasie avec une hypercellularité faisant craindre l'éventuel développement d'un SMD. Dans la cohorte D1–M6 avec Revolade, une nouvelle modification cytogénétique a été signalée chez 7 patients, dont 4 étaient la perte du chromosome 7; les 4 cas sont survenus en l'espace de 6,1 mois. Il n'est pas clair si ces résultats sont imputables à la maladie sous-jacente, au traitement immunosuppresseur et/ou au traitement par l'eltrombopag.
• -Affections hépatobiliaires
• +Affections du foie et de la vésicule biliaire
• -Très fréquents: douleurs dans les extrémités (19%), arthralgies (12%), contractures musculaires (12%).
• +Très fréquents: douleurs dans les extrémités (19%), arthralgies (12%), spasmes musculaires (12%).
• -L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Dans le cas d'un surdosage, le taux plaquettaire peut augmenter de façon excessive, ce qui peut entraîner des complications thromboemboliques. On envisagera donc chez les patients ayant pris une surdose l'administration orale d'une préparation contenant des cations métalliques, par exemple une préparation à base de calcium, d'aluminium ou de magnésium, pour chélater l'eltrombopag et en réduire ainsi l'absorption. Le taux plaquettaire doit être surveillé de près. Le traitement par Revolade doit ensuite être repris conformément aux recommandations concernant la posologie et le mode d'administration (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Dans le cas d'un surdosage, le taux plaquettaire peut augmenter de façon excessive, ce qui peut entraîner des complications thromboemboliques. On envisagera donc chez les patients ayant pris une surdose l'administration orale d'une préparation contenant des cations métalliques, par exemple une préparation à base de calcium, d'aluminium ou de magnésium, pour chélater l'eltrombopag et en réduire ainsi l'absorption. Le taux plaquettaire doit être surveillé de près. Le traitement par Revolade doit ensuite être repris conformément aux recommandations concernant la posologie et le mode d'emploi (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -La sécurité et l'efficacité de l'eltrombopag chez des patients adultes déjà traités antérieurement pour un PTI ont été étudiées dans deux études randomisées, réalisées en double aveugle avec contrôle contre placebo (TRA102537 RAISE et TRA100773B) et dans deux études ouvertes (REPEAT TRA108057 et EXTEND TRA105325).
• +La sécurité et l'efficacité de l'eltrombopag chez des patients adultes déjà traités antérieurement pour un PTI ont été évaluées dans deux études randomisées, réalisées en double aveugle avec contrôle contre placebo (TRA102537 RAISE et TRA100773B) et dans deux études ouvertes (REPEAT TRA108057 et EXTEND TRA105325).
• -L'eltrombopag a été significativement plus efficace que le placebo en ce qui concerne le critère d'évaluation primaire, défini comme l'obtention d'un taux plaquettaire compris entre 50 000/µl et 400 000/µl (odds ratio [OR]: 8,2 [IC à 99%: 3,59; 18,73], p < 0,001). Dans le groupe traité par Revolade, le taux plaquettaire médian a été maintenu au-dessus de 50 000/µl à toutes les dates d'examens à partir du jour 15 durant le traitement, tandis que le taux plaquettaire médian dans le groupe sous placebo est resté à < 30 000/µl tout au long de l'étude.
• +L'eltrombopag a été significativement plus efficace que le placebo en ce qui concerne le critère d'évaluation principal, défini comme l'obtention d'un taux plaquettaire compris entre 50 000/µl et 400 000/µl (odds ratio [OR]: 8,2 [IC à 99%: 3,59; 18,73], p < 0,001). Dans le groupe traité par Revolade, le taux plaquettaire médian a été maintenu au-dessus de 50 000/µl à toutes les dates d'examens à partir du jour 15 durant le traitement, tandis que le taux plaquettaire médian dans le groupe sous placebo est resté à < 30 000/µl tout au long de l'étude.
• -Sous eltrombopag, 59% des patients ont répondu au traitement, comparé à 16% sous placebo (OR 9,6 [IC à 95%: 3,31; 27,86] p < 0,001). Au début de l'étude, 61% des patients du groupe traité à l'eltrombopag et 66% des patients du groupe traité au placebo ont indiqué avoir eu des événements hémorragiques (grades 1 à 4). Jusqu'au jour 43, des hémorragies se sont produites chez 39% des patients du groupe traité à l'eltrombopag, par rapport à 60% des patients sous placebo (IC à 95%: 0,26; 0,83, p = 0,021).
• +Sous eltrombopag, 59% des patients ont répondu au traitement, comparé à 16% sous placebo (OR 9,6 [IC à 95%: 3,31; 27,86] p < 0,001). Au début de l'étude, 61% des patients du groupe traité par l'eltrombopag et 66% des patients du groupe traité par placebo ont indiqué avoir eu des événements hémorragiques (grades 1 à 4). Jusqu'au jour 43, des hémorragies se sont produites chez 39% des patients du groupe traité par l'eltrombopag, par rapport à 60% des patients sous placebo (IC à 95%: 0,26; 0,83, p = 0,021).
• -Le critère d'évaluation primaire de l'étude était défini comme le pourcentage de patients qui, parmi ceux qui ont répondu au 1er cycle de traitement, ont atteint au cours du 2e ou 3e cycle un taux plaquettaire ≥50 000/µl et au moins deux fois plus élevé que le taux initial.
• +Le critère d'évaluation principal de l'étude était défini comme le pourcentage de patients qui, parmi ceux qui ont répondu au 1er cycle de traitement, ont atteint au cours du 2e ou 3e cycle un taux plaquettaire ≥50 000/µl et au moins deux fois plus élevé que le taux initial.
• -Dans l'étude TRA105325 (EXTEND), l'eltrombopag a été administré à 302 patients qui avaient déjà participé antérieurement à une étude sur l'eltrombopag. La durée du traitement était de 2 jours à 8,76 ans (médiane: 2,37 ans). La dose journalière moyenne était de 50,2 mg (SD 21,56). Le taux plaquettaire médian au début de l'étude, avant l'administration d'eltrombopag, était de 19 000/µl. La dose d'eltrombopag a pu être définie individuellement. Les taux plaquettaires médians après un, deux, trois, quatre, cinq, six et sept années d'études étaient de 85 000/µl, 85 000/µl, 105 000/µl, 64 000/µl, 75 000/µl, 119 000/µl et de 76 000/µl.
• +Dans l'étude TRA105325 (EXTEND), l'eltrombopag a été administré à 302 patients qui avaient déjà participé antérieurement à une étude sur l'eltrombopag. La durée du traitement était de 2 jours à 8,76 ans (médiane: 2,37 ans). La dose journalière moyenne était de 50,2 mg (SD 21,56). Le taux plaquettaire médian au début de l'étude, avant l'administration d'eltrombopag, était de 19 000/µl.
• +La dose d'eltrombopag a pu être définie individuellement. Les taux plaquettaires médians après un, deux, trois, quatre, cinq, six et sept années d'études étaient de 85 000/µl, 85 000/µl, 105 000/µl, 64 000/µl, 75 000/µl, 119 000/µl et de 76 000/µl.
• -TRA115450 (PETIT2): l'étude comprenait une phase en double aveugle contrôlée contre placebo d'une durée de 13 semaines (partie 1), suivie d'une phase ouverte d'une durée de 24 semaines (partie 2). Les patients étaient réfractaires à 2 à 3 traitements préalables du PTI (IVIg, corticostéroïdes, immunoglobine anti-D, Rituximab), ou avaient ensuite souffert d'une récidive ou ne pouvaient plus continuer d'autres traitements du PTI pour des raisons médicales et présentaient un taux plaquettaire < 30 000/µl. 92 patients ont été randomisés (2:1) dans trois cohortes d'âge soit sous eltrombopag (n = 63), soit sous placebo (n = 29). La dose d'eltrombopag a été adaptée et titrée en fonction des taux plaquettaires individuels, de l'âge, du poids corporel et de l'appartenance ethnique (origine non-asiatique contre origine asiatique). Le critère d'évaluation primaire était une réponse durable, définie comme la proportion de patients sous eltrombopag qui ont atteint des taux plaquettaires ≥50 000/µl (sans avoir recours à un médicament de secours) pendant au moins 6 des 8 semaines entre la semaine 5 et la semaine 12 de la phase randomisée en double aveugle.
• -Dans l'ensemble, une proportion significativement plus élevée de patients sous eltrombopag (39,7%) que sous placebo (3,4%) a répondu au critère d'évaluation primaire (OR 18,0 [IC à 95%: 2,3; 140,9], p < 0,001). Ce résultat était similaire dans les trois cohortes d'âge (tableau 8).
• +TRA115450 (PETIT2): l'étude comprenait une phase en double aveugle contrôlée contre placebo d'une durée de 13 semaines (partie 1), suivie d'une phase ouverte d'une durée de 24 semaines (partie 2). Les patients étaient réfractaires à 2 à 3 traitements préalables du PTI (IVIg, corticostéroïdes, immunoglobine anti-D, rituximab), ou avaient ensuite souffert d'une récidive ou ne pouvaient plus continuer d'autres traitements du PTI pour des raisons médicales et présentaient un taux plaquettaire < 30 000/µl. 92 patients ont été randomisés (2:1) dans trois cohortes d'âge soit sous eltrombopag (n = 63), soit sous placebo (n = 29). La dose d'eltrombopag a été ajustée et titrée en fonction des taux plaquettaires individuels, de l'âge, du poids corporel et de l'appartenance ethnique (origine non asiatique contre origine asiatique). Le critère d'évaluation principal était une réponse durable, définie comme la proportion de patients sous eltrombopag qui ont atteint des taux plaquettaires ≥50 000/µl (sans avoir recours à un médicament de secours) pendant au moins 6 des 8 semaines entre la semaine 5 et la semaine 12 de la phase randomisée en double aveugle.
• +Dans l'ensemble, une proportion significativement plus élevée de patients sous eltrombopag (39,7%) que sous placebo (3,4%) a répondu au critère d'évaluation principal (OR 18,0 [IC à 95%: 2,3; 140,9], p < 0,001). Ce résultat était similaire dans les trois cohortes d'âge (tableau 8).
• -TRA108062 (PETIT): n = 67 patients pédiatriques atteints d'un PTI existant depuis 6 mois ont été inclus. Ce critère ne correspond pas à un PTI chronique d'une durée d'au moins 12 mois. PETIT était planifié en phase II comme étude de posologie. Le critère d'évaluation primaire était la proportion de patients qui ont atteint au moins une fois des taux plaquettaires ≥50 000/µl entre les semaines 1 et 6 de la phase de randomisation. Les patients étaient réfractaires à au moins un traitement préalable du PTI, ou avaient ensuite souffert d'une récidive et présentaient un taux plaquettaire <30 000/µl. Environ 85% des patients avaient au moins 2 traitements préalables (IVIg, corticostéroïdes, etc.). Pendant la phase randomisée de l'étude, les patients ont été randomisés (2:1) dans trois cohortes d'âge, soit sous eltrombopag (n = 45), soit sous placebo (n = 22). La dose d'eltrombopag a pu être ajustée sur la base des taux plaquettaires individuels.
• -Dans l'ensemble, une proportion significativement plus grande de patients sous eltrombopag (62,2%) que de patients sous placebo (31,8%) a atteint le critère d'évaluation primaire (OR 4,3 [IC à 95%: 1,4; 13,3] p < 0,011). Le tableau 9 résume les résultats des trois cohortes. Dans la tranche d'âge de 1 à 5 ans, aucune posologie efficace n'a pu être identifiée, parce que la rémission spontanée dans le groupe placebo a été très élevée en raison du critère d'inclusion de 6 mois.
• +TRA108062 (PETIT): n = 67 patients pédiatriques atteints d'un PTI existant depuis 6 mois ont été inclus. Ce critère ne correspond pas à un PTI chronique d'une durée d'au moins 12 mois. PETIT était planifié en phase II comme étude de posologie. Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients qui ont atteint au moins une fois des taux plaquettaires ≥50 000/µl entre les semaines 1 et 6 de la phase de randomisation. Les patients étaient réfractaires à au moins un traitement préalable du PTI, ou avaient ensuite souffert d'une récidive et présentaient un taux plaquettaire <30 000/µl. Environ 85% des patients avaient au moins 2 traitements préalables (IVIg, corticostéroïdes, etc.). Pendant la phase d'étude randomisée, les patients ont été randomisés (2:1) dans trois cohortes d'âge, soit sous eltrombopag (n = 45), soit sous placebo (n = 22). La dose d'eltrombopag a pu être ajustée sur la base des taux plaquettaires individuels.
• +Dans l'ensemble, une proportion significativement plus grande de patients sous eltrombopag (62,2%) que de patients sous placebo (31,8%) a atteint le critère d'évaluation principal (OR 4,3 [IC à 95%: 1,4; 13,3] p < 0,011). Le tableau 9 résume les résultats des trois cohortes. Dans la tranche d'âge de 1 à 5 ans, aucune posologie efficace n'a pu être identifiée, parce que la rémission spontanée dans le groupe placebo a été très élevée en raison du critère d'inclusion de 6 mois.
• -Cohorte 1 (12 à 17 ans) 10/16 (62,5%) [35%, 85%] 0/8 (0%) [na]
• +Cohorte 1 (12 à 17 ans) 10/16 (62,5%) [35%, 85%] 0/8 (0%) [na]
• -Un médicament de secours était significativement moins souvent nécessaire chez les patients sous eltrombopag pendant la phase randomisée de l'étude que chez les patients sous placebo (6/45 vs 11/22, p = 0,002).
• -Pendant la phase en double aveugle de PETIT, des hémorragies de grades 1 à 4 (échelle de l'OMS) sont survenues chez 73,3% des patients sous eltrombopag, ainsi que des hémorragies de grades 2 à 4 (échelle de l'OMS) chez 26,7% des patients. Sous placebo, les incidences correspondantes étaient de 90,9% et de 59,1%.
• +Un médicament de secours était significativement moins souvent nécessaire chez les patients sous eltrombopag pendant la phase randomisée que chez les patients sous placebo (6/45 vs 11/22, p = 0,002).
• +Pendant la phase en double aveugle de l'étude PETIT, des hémorragies de grades 1 à 4 (échelle de l'OMS) sont survenues chez 73,3% des patients sous eltrombopag, ainsi que des hémorragies de grades 2 à 4 (échelle de l'OMS) chez 26,7% des patients. Sous placebo, les incidences correspondantes étaient de 90,9% et de 59,1%.
• -L'efficacité et la sécurité de l'eltrombopag dans le traitement de la thrombopénie chez les patients infectés par le VHC ont été examinées dans deux études randomisées, en double aveugle, avec contrôle contre placebo. Dans l'étude ENABLE 1, les patients ont reçu un traitement antiviral par peginterféron alfa-2a et ribavirine, tandis que les patients de l'étude ENABLE 2 ont reçu un traitement par peginterféron alfa-2b et ribavirine. Les deux études ont inclus des patients présentant un taux plaquettaire < 75 000/µl. Les patients ont été stratifiés en fonction du taux plaquettaire (< 50 000/µl vs ≥50 000/µl à < 75 000/µl), de la charge virale (ARN du VHC) lors de la sélection (< 800 000 UI/ml vs ≥800 000 UI/ml) et du génotype de VHC (génotype 2/3 vs génotype 1/4/6).
• -En phase d'induction (avant le traitement antiviral), les patients ont reçu de l'eltrombopag en ouvert pour augmenter le taux plaquettaire à ≥90 000/µl (ENABLE 1) ou à ≥100 000/µl (ENABLE 2). L'eltrombopag a d'abord été administré pendant deux semaines à la dose initiale de 25 mg une fois par jour, après quoi la dose a été augmentée par paliers de 25 mg à intervalles de deux à trois semaines afin d'atteindre le taux plaquettaire nécessaire pour la deuxième phase de l'étude. La durée maximale autorisée de la phase d'induction était de 9 semaines. Après obtention du taux plaquettaire visé, les patients sont passés à la phase contrôlée de traitement antiviral. Ils ont alors été randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir de l'eltrombopag ou un placebo. L'eltrombopag a été administré jusqu'à 48 semaines en association avec le traitement antiviral.
• -Le critère primaire d'efficacité était défini pour les deux études comme l'obtention d'une réponse virologique durable (sustained virological response, SVR = ARN du VHC indétectable après 24 semaines de traitement antiviral). Environ 70% des patients présentaient un génotype 1/4/6 et 30% présentaient un génotype 2/3. Environ 30% des patients avaient déjà reçu des traitements contre le VHC par le passé (dans la majorité des cas, il s'agissait d'interféron pégylé en association avec la ribavirine). Le taux plaquettaire médian au début de l'étude (environ 60 000/µl) était similaire dans tous les groupes de traitement. La durée médiane jusqu'à l'obtention du taux plaquettaire visé de ≥90 000/µl (ENABLE 1) et de ≥100 000/µl (ENABLE 2) était de deux semaines.
• -Dans les deux études sur le VHC, une proportion significativement plus élevée de patients sous eltrombopag que de patients sous placebo a atteint une SVR (voir tableau 10). Parmi les patients ayant déjà reçu de l'interféron auparavant, une SVR a été atteinte par 12% des patients sous eltrombopag contre 5% des patients sous placebo. Dans le sous-groupe des patients âgés de ≥65 ans, aucun avantage n'a été constaté en faveur de l'eltrombopag par rapport au placebo.
• +L'efficacité et la sécurité de l'eltrombopag dans le traitement de la thrombopénie chez les patients infectés par le VHC ont été évaluées dans deux études randomisées, en double aveugle, avec contrôle contre placebo. Dans l'étude ENABLE 1, les patients ont reçu un traitement antiviral par peginterféron alfa-2a et ribavirine, tandis que les patients de l'étude ENABLE 2 ont reçu un traitement par peginterféron alfa-2b et ribavirine. Les deux études ont inclus des patients présentant un taux plaquettaire < 75 000/µl. Les patients ont été stratifiés en fonction du taux plaquettaire (< 50 000/µl vs ≥50 000/µl à < 75 000/µl), de la charge virale (ARN du VHC) lors de la sélection (< 800 000 UI/ml vs ≥800 000 UI/ml) et du génotype de VHC (génotype 2/3 vs génotype 1/4/6).
• +En phase d'induction (avant le traitement antiviral), les patients ont reçu de l'eltrombopag en ouvert pour augmenter le taux plaquettaire à ≥90 000/µl (ENABLE 1) ou à ≥100 000/µl (ENABLE 2). L'eltrombopag a d'abord été administré pendant deux semaines à la dose initiale de 25 mg une fois par jour, après quoi la dose a été augmentée par paliers de 25 mg à intervalles de deux à trois semaines afin d'atteindre le taux plaquettaire nécessaire pour la deuxième phase de l'étude. La durée maximale autorisée de la phase d'induction était de 9 semaines. Après obtention du taux plaquettaire visé, les patients sont passés à la phase de traitement antiviral contrôlé. Ils ont alors été randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir de l'eltrombopag ou un placebo. L'eltrombopag a été administré jusqu'à 48 semaines en association avec le traitement antiviral.
• +Le critère d'efficacité principal était défini pour les deux études comme l'obtention d'une réponse virologique soutenue (sustained virological response, SVR = ARN du VHC indétectable après 24 semaines de traitement antiviral). Environ 70% des patients présentaient un génotype 1/4/6 et 30% présentaient un génotype 2/3. Environ 30% des patients avaient déjà reçu des traitements contre le VHC par le passé (dans la majorité des cas, il s'agissait d'interféron pégylé en association avec la ribavirine). Le taux plaquettaire médian au début de l'étude (environ 60 000/µl) était similaire dans tous les groupes de traitement. La durée médiane jusqu'à l'obtention du taux plaquettaire visé de ≥90 000/µl (ENABLE 1) et de ≥100 000/µl (ENABLE 2) était de deux semaines.
• +Dans les deux études sur le VHC, une proportion significativement plus élevée de patients sous eltrombopag que de patients sous placebo a obtenu une SVR (voir tableau 10). Parmi les patients ayant déjà reçu de l'interféron auparavant, une SVR a été obtenue par 12% des patients sous eltrombopag contre 5% des patients sous placebo. Dans le sous-groupe des patients âgés de ≥65 ans, aucun avantage n'a été constaté en faveur de l'eltrombopag par rapport au placebo.
• -Dans la cohorte D1–M6 avec l'eltrombopag, l'âge médian était de 28,0 ans (tranche d'âge: 5 à 82 ans), 16,3% et 28,3% des patients étant âgés de ≥65 ans et de < 18 ans respectivement. 45,7% des patients étaient des hommes et la majorité des patients étaient caucasiens (62,0%). L'efficacité de l'eltrombopag en association avec le SAL de cheval et la ciclosporine a été constatée sur la base d'une réponse hématologique complète après 6 mois. Une réponse complète était définie comme étant les paramètres hématologiques satisfaisant aux trois valeurs suivantes lors de deux mesures continues en série de la formule sanguine à au moins une semaine d'intervalle: nombre absolu de neutrophiles (NAN) > 1000/μl, taux plaquettaire > 100 000/μl et hémoglobines > 10 g/dl. Une réponse partielle était définie comme des taux sanguins qui ne correspondent plus aux critères standards pour une pancytopénie grave dans le cas d'une anémie aplasique sévère, ce qui correspond à deux des valeurs suivantes lors de deux mesures en série consécutives de la formule sanguine à au moins une semaine d'intervalle: NAN > 500/μl, taux plaquettaire > 20 000/μl, ou numération des réticulocytes > 60 000/μl.
• +Dans la cohorte D1–M6 avec l'eltrombopag, l'âge médian était de 28,0 ans (tranche d'âge: 5 à 82 ans), 16,3% et 28,3% des patients étant âgés de ≥65 ans et de < 18 ans respectivement. 45,7% des patients étaient des hommes et la majorité des patients étaient caucasiens (62,0%).
• +L'efficacité de l'eltrombopag en association avec le SAL de cheval et la ciclosporine a été constatée sur la base d'une réponse hématologique complète après 6 mois. Une réponse complète était définie comme étant les paramètres hématologiques satisfaisant aux trois valeurs suivantes lors de deux mesures continues en série de la formule sanguine à au moins une semaine d'intervalle: nombre absolu de neutrophiles (NAN) > 1000/μl, taux plaquettaire > 100 000/μl et hémoglobines > 10 g/dl. Une réponse partielle était définie comme des taux sanguins qui ne correspondent plus aux critères standards pour une pancytopénie grave dans le cas d'une anémie aplasique sévère, ce qui correspond à deux des valeurs suivantes lors de deux mesures en série consécutives de la formule sanguine à au moins une semaine d'intervalle: NAN > 500/μl, taux plaquettaire > 20 000/μl, ou numération des réticulocytes > 60 000/μl.
• -Eltrombopag a été évalué dans le cadre d'une étude ouverte monocentrique à un seul bras chez 43 patients atteints d'anémie aplasique sévère n'ayant pas répondu de manière suffisante à au moins un traitement immunosuppresseur antérieur et présentant un taux plaquettaire ≤30 000/µl.
• -Eltrombopag a été administré pendant deux semaines à une dose initiale de 50 mg une fois par jour et augmenté ensuite chaque semaine par paliers de 25 mg jusqu'à la dose maximum de 150 mg une fois par jour.
• -Le critère d'évaluation primaire était la réponse hématologique après 12 semaines de traitement. Une réponse hématologique était par définition obtenue quand au moins l'un des critères suivants était rempli: 1) Augmentation du taux plaquettaire de 20 000/µl par rapport à la valeur initiale ou taux plaquettaires stables sans dépendance de transfusion depuis au moins 8 semaines; 2) Augmentation de la concentration d'hémoglobine de > 1,5 g/dl ou réduction des transfusions d'érythrocytes de ≥4 unités sur 8 semaines consécutives; 3) Augmentation du nombre absolu de neutrophiles (NAN) de 100% ou augmentation du NAN de > 0,5 × 109/l.
• +L'eltrombopag a été évalué dans le cadre d'une étude ouverte monocentrique à un seul bras chez 43 patients atteints d'anémie aplasique sévère n'ayant pas répondu de manière suffisante à au moins un traitement immunosuppresseur antérieur et présentant un taux plaquettaire ≤30 000/µl.
• +L'eltrombopag a été administré pendant deux semaines à une dose initiale de 50 mg une fois par jour et la dose a ensuite été augmentée chaque semaine par paliers de 25 mg jusqu'à un maximum de 150 mg une fois par jour.
• +Le critère d'évaluation principal était la réponse hématologique après 12 semaines de traitement. Une réponse hématologique était par définition obtenue quand au moins l'un des critères suivants était rempli: 1) Augmentation du taux plaquettaire de 20 000/µl par rapport à la valeur initiale ou taux plaquettaires stables sans dépendance de transfusion depuis au moins 8 semaines; 2) Augmentation de la concentration d'hémoglobine de > 1,5 g/dl ou réduction des transfusions d'érythrocytes de ≥4 unités sur 8 semaines consécutives; 3) Augmentation du nombre absolu de neutrophiles (NAN) de 100% ou augmentation du NAN de > 0,5 × 109/l.
• -L'administration d'une dose unique de 50 mg d'eltrombopag en comprimés pelliculés avec un petit-déjeuner standard (teneur élevée en calories et en matières grasses) qui comprenait également des produits laitiers a conduit à une diminution de l'ASC(0-inf) plasmatique de l'eltrombopag de 59% et de la Cmax de 65%.
• -Lors de l'administration d'une dose unique de 25 mg d'eltrombopag sous forme de poudre pour la préparation d'une suspension orale avec un repas riche en calcium ayant une teneur en matières grasses et en calories moyenne, l'ASC(0-inf) plasmatique de l'eltrombopag a été réduite de 75% (IC à 90%: 71%, 88%), la Cmax de 79% (IC à 90%: 76%, 82%). Lors de d'administration d'une dose unique de 25 mg d'eltrombopag sous forme de poudre pour la préparation d'une suspension orale 2 heures avant un repas riche en calcium, l'effet a été moindre, avec une réduction de l'ASC(0-inf) plasmatique de l'eltrombopag de 20% (IC à 90%: 9%, 29%), et de la Cmax de 14% (IC à 90%: 2%, 25%).
• +L'administration d'une dose unique de 50 mg d'eltrombopag en comprimés pelliculés avec un petit-déjeuner standard (teneur élevée en calories et en matières grasses) qui comprenait également des produits laitiers a conduit à une diminution de l'ASC(0–inf) plasmatique de l'eltrombopag de 59% et de la Cmax de 65%.
• +Lors de l'administration d'une dose unique de 25 mg d'eltrombopag sous forme de poudre pour la préparation d'une suspension orale avec un repas riche en calcium ayant une teneur en matières grasses et en calories moyenne, l'ASC(0–inf) plasmatique de l'eltrombopag a été réduite de 75% (IC à 90%: 71%, 88%), la Cmax de 79% (IC à 90%: 76%, 82%). Lors de d'administration d'une dose unique de 25 mg d'eltrombopag sous forme de poudre pour la préparation d'une suspension orale 2 heures avant un repas riche en calcium, l'effet a été moindre, avec une réduction de l'ASC(0–inf) plasmatique de l'eltrombopag de 20% (IC à 90%: 9%, 29%), et de la Cmax de 14% (IC à 90%: 2%, 25%).
• -L'eltrombopag est principalement métabolisé par clivage, oxydation et conjugaison avec l'acide glucuronique (UGT1A1 et UGT1A3), le glutathion ou la cystéine. Dans une étude menée chez l'homme avec de l'eltrombopag radiomarqué, celui-ci représentait environ 64% de l'ASC(0-inf) plasmatique du radiocarbone. Des métabolites mineurs issus de la glucuronoconjugaison et de l'oxydation ont également été détectés; ils représentaient chacun < 10% de la radioactivité dans le plasma. Environ 20% de la dose ont été métabolisés par oxydation. Dans le cadre d'études in vitro, le CYP1A2 et le CYP2C8 ont été identifiés comme les isoenzymes responsables du métabolisme oxydatif.
• +L'eltrombopag est principalement métabolisé par clivage, oxydation et conjugaison avec l'acide glucuronique (UGT1A1 et UGT1A3), le glutathion ou la cystéine. Dans une étude menée chez l'homme avec de l'eltrombopag radiomarqué, celui-ci représentait environ 64% de l'ASC(0–inf) plasmatique du radiocarbone. Des métabolites mineurs issus de la glucuronoconjugaison et de l'oxydation ont également été détectés; ils représentaient chacun < 10% de la radioactivité dans le plasma. Environ 20% de la dose ont été métabolisés par oxydation. Dans le cadre d'études in vitro, le CYP1A2 et le CYP2C8 ont été identifiés comme les isoenzymes responsables du métabolisme oxydatif.
• -Sur la base de deux analyses pharmacocinétiques de population sur l'eltrombopag chez des patients atteints de PTI ou d'une infection par le VHC, les patients d'origine asiatique (c'est-à-dire les Japonais, les Chinois, les Taïwanais et les Coréens) avaient une ASC(0-∞) plasmatique d'environ 50 à 55% supérieure à celle des patients non originaires de l'Asie, qui étaient principalement Caucasiens Y.
• +Sur la base de deux analyses pharmacocinétiques de population sur l'eltrombopag chez des patients atteints de PTI ou d'une infection par le VHC, les patients d'origine asiatique (c'est-à-dire les Japonais, les Chinois, les Taïwanais et les Coréens) avaient une ASC(0-∞) plasmatique d'environ 50 à 55% supérieure à celle des patients non originaires de l'Asie, qui étaient principalement Caucasiens.
• -La pharmacocinétique de l'eltrombopag administré une fois par jour a été étudiée dans le cadre de deux études (TRA108062/PETIT et TRA115450/PETIT2) auprès de 168 patients pédiatriques âgés de 1 à 17 ans atteints de PTI. Après administration orale, la clairance plasmatique apparente de l'eltrombopag (CL/F) a augmenté avec l'accroissement du poids corporel. L'impact de l'origine ethnique et du sexe sur la CL/F plasmatique estimée de l'eltrombopag était consistant chez les patients adultes et pédiatriques. Les patients pédiatriques d'origine asiatique atteints de PTI ont présenté une ASC(0-τ) plasmatique d'eltrombopag plus élevée de 43% que les patients d'origine non asiatique. Les patients pédiatriques de sexe féminin atteints de PTI ont présenté une ASC(0-τ) plasmatique d'eltrombopag environ 25% plus élevée que les patients de sexe masculin.
• +La pharmacocinétique de l'eltrombopag administré une fois par jour a été étudiée dans le cadre de deux études (TRA108062/PETIT et TRA115450/PETIT2) auprès de 168 patients pédiatriques âgés de 1 à 17 ans atteints de PTI. Après administration orale, la clairance plasmatique apparente de l'eltrombopag (CL/F) a augmenté avec l'accroissement du poids corporel. L'impact de l'origine ethnique et du sexe sur la CL/F plasmatique estimée de l'eltrombopag était cohérent chez les patients adultes et pédiatriques. Les patients pédiatriques d'origine asiatique atteints de PTI ont présenté une ASC(0-τ) plasmatique d'eltrombopag environ 43% plus élevée que les patients d'origine non asiatique. Les patients pédiatriques de sexe féminin atteints de PTI ont présenté une ASC(0-τ) plasmatique d'eltrombopag environ 25% plus élevée que les patients de sexe masculin.
• -Les différences liées à l'âge pour la pharmacocinétique de l'eltrombopag ont été étudiées à l'aide d'une analyse cinétique de population des données auprès de 28 sujets sains et 635 patients âgés de 19 à 74 ans infectés par le VHC. Sur la base d'estimations par modélisation, les patients âgés (> 60 ans) ont présenté une ASC(0-inf) plasmatique environ 36% supérieure à celle de patients plus jeunes (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Les différences liées à l'âge pour la pharmacocinétique de l'eltrombopag ont été étudiées à l'aide d'une analyse cinétique de population des données auprès de 28 sujets sains et 635 patients âgés de 19 à 74 ans infectés par le VHC. Sur la base d'estimations par modélisation, les patients âgés (> 60 ans) ont présenté une ASC(0–inf) plasmatique environ 36% supérieure à celle de patients plus jeunes (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -L'eltrombopag n'est pas éliminé par voie rénale. L'ASC(0-inf) est réduite de 60% lors d'une insuffisance rénale sévère. Ceci est éventuellement une conséquence de la dysprotéinémie.
• +L'eltrombopag n'est pas éliminé par voie rénale. L'ASC(0–inf) est réduite de 60% lors d'une insuffisance rénale sévère. Ceci est éventuellement une conséquence de la dysprotéinémie.
• -Chez des sujets souffrant d'une insuffisance hépatique légère, l'administration d'une dose unique de 50 mg a entraîné une augmentation de l'ASC(0inf) de l'eltrombopag de 41%. Chez les sujets souffrant d'une insuffisance hépatique modérée et chez les sujets souffrant d'une insuffisance hépatique sévère, les pourcentages ont été de 93% et de 80% respectivement, en comparaison avec des sujets sains.
• +Chez des sujets souffrant d'une insuffisance hépatique légère, l'administration d'une dose unique de 50 mg a entraîné une augmentation de l'ASC(0–inf) de l'eltrombopag de 41%. Chez les sujets souffrant d'une insuffisance hépatique modérée et chez les sujets souffrant d'une insuffisance hépatique sévère, les pourcentages ont été de 93% et de 80%, respectivement, en comparaison avec des sujets sains.
• -L'eltrombopag n'a été ni mutagène ni clastogène lors d'un test de mutation bactérienne, ni lors de deux tests in vivo réalisés chez le rat à une exposition correspondant à 7 fois l'exposition systémique (Cmax) chez les patients infectés par le VHC qui reçoivent 100 mg par jour ou 12 à 8 fois l'exposition systémique (Cmax) chez les patients adultes ou pédiatriques atteints de PTI qui reçoivent 75 mg par jour. Dans le test in vitro du lymphome de souris, l'eltrombopag a été marginalement positif (augmentation de la fréquence de mutation < 3 fois). L'ensemble des résultats in vitro et in vivo suggère que l'eltrombopag ne présente pas de risque génotoxique pour l'homme.
• -L'eltrombopag n'a pas eu d'effets tératogènes chez le rat et le lapin. L'administration d'eltrombopag chez le rat à des doses allant jusqu'à 20 mg/kg/jour (correspondant à l'exposition systémique [ASC] chez les patients infectés par le VHC et recevant 100 mg par jour ou 2 fois l'exposition systémique [ASC] chez les patients adultes ou adolescents (12 à 17 ans) atteints de PTI qui reçoivent 75 mg par jour) n'a eu aucun impact sur la fertilité des femelles, sur le développement embryonnaire précoce ni sur le développement embryofœtal. Chez le rat mâle, les doses allant jusqu'à 40 mg/kg/jour (correspondant au double de l'exposition systémique chez les patients infectés par le VHC qui reçoivent 100 mg par jour) n'ont eu aucun impact sur la fertilité. Chez le lapin, l'administration d'eltrombopag à des doses allant jusqu'à 150 mg/kg/jour (correspondant à 0,3 fois l'exposition systémique [ASC] chez les patients infectés par le VHC ou à 0,4 fois jusqu'à 0,6 fois l'exposition systémique [ASC] chez les patients adultes ou pédiatriques atteints de PTI et recevant 75 mg par jour) n'a pas non plus montré d'effet sur le développement embryofœtal. Chez le rat, l'administration d'eltrombopag à des doses maternelles toxiques de 60 mg/kg/jour (le triple de l'exposition systémique [ASC] chez les patients infectés par le VHC et recevant 100 mg par jour ou 7 fois l'exposition systémique [ASC] chez les patients adultes ou adolescents (12 à 17 ans) atteints de PTI et recevant 75 mg par jour) a toutefois conduit à une létalité embryonnaire (augmentation du taux de pertes pré- et post- implantatoires) ainsi qu'à un nombre réduit de côtes cervicales et à une réduction du poids corporel fœtal. Dans l'étude sur le développement prénatal et postnatal du rat (dans laquelle l'exposition des nouveau-nés à l'eltrombopag a probablement eu lieu via le lait maternel), les doses sans toxicité pour la mère (10 et 30 mg/kg/jour) n'ont eu des effets indésirables ni sur la gestation, la mise bas et la lactation chez les rates de génération F0, ni sur la croissance, le développement et les fonctions neuro-comportementales et reproductives de la descendance.
• -Des cataractes dues au traitement, dépendantes de la dose et de la durée, ont été détectées chez les rongeurs. Celles-ci sont apparues chez la souris au bout de 6 semaines de traitement et chez le rat au bout de 28 semaines, suite à l'administration de doses correspondant au triple de l'exposition systémique (ASC) chez les patients adultes infectés par le VHC (recevant 100 mg par jour) ou à ≥6 fois l'exposition systémique (ASC) chez les patients adultes atteints de PTI (recevant 75 mg/jour). Une plus longue durée de traitement (de 13 et de 39 semaines respectivement) a eu pour conséquence des marges de sécurité encore moins élevées pour les patients atteints de PTI ou infectés par le VHC. Pour promouvoir l'administration d'eltrombopag à des patients pédiatriques, des études ont été menées sur la toxicité juvénile. La plus forte sensibilité observée chez les animaux très jeunes était probablement due à une exposition systémique plus élevée que chez les rats juvéniles plus âgés. Après administration de doses non toxiques à des rats juvéniles non sevrés du jour 4 au jour 32 (à la fin de la période d'administration, équivalent à peu près à un enfant de 2 ans), des opacités oculaires ont été observées (des examens histopathologiques n'ont pas été effectués). Les doses administrées correspondaient à 9 fois l'exposition systémique (ASC) maximale chez les patients pédiatriques atteints de PTI et recevant 75 mg/jour. À des doses correspondant à 5 fois l'exposition systémique (ASC) chez les patients pédiatriques atteints de PTI, aucune cataracte n'a cependant été observée chez le rat juvénile. Chez le chien adulte, aucune cataracte n'a été observée au bout de 52 semaines de traitement avec des doses correspondant à l'exposition systémique (ASC) chez les patients infectés par le VHC (100 mg/jour) ou à 2 fois l'exposition systémique (ASC) chez les patients adultes ou pédiatriques atteints de PTI (75 mg/jour).
• +L'eltrombopag n'a été ni mutagène ni clastogène lors d'un test de mutation bactérienne, ni lors de deux tests in vivo réalisés chez le rat, à une exposition correspondant à 7 fois l'exposition systémique (Cmax) chez les patients infectés par le VHC qui reçoivent 100 mg par jour ou 12 à 8 fois l'exposition systémique (Cmax) chez les patients adultes ou pédiatriques atteints de PTI qui reçoivent 75 mg par jour. Dans le test in vitro du lymphome de souris, l'eltrombopag a été marginalement positif (augmentation de la fréquence de mutation < 3 fois). L'ensemble des résultats in vitro et in vivo suggère que l'eltrombopag ne présente pas de risque génotoxique pour l'homme.
• +L'eltrombopag n'a pas eu d'effets tératogènes chez le rat et le lapin. L'administration d'eltrombopag chez le rat à des doses allant jusqu'à 20 mg/kg/jour (correspondant à l'exposition systémique [ASC] chez les patients infectés par le VHC et recevant 100 mg par jour ou 2 fois l'exposition systémique [ASC] chez les patients adultes ou adolescents (12 à 17 ans) atteints de PTI qui reçoivent 75 mg par jour) n'a eu aucun impact sur la fertilité des femelles, sur le développement embryonnaire précoce ni sur le développement embryofœtal. Chez le rat mâle, les doses allant jusqu'à 40 mg/kg/jour (correspondant au double de l'exposition systémique chez les patients infectés par le VHC qui reçoivent 100 mg par jour) n'ont eu aucun impact sur la fertilité. Chez le lapin, l'administration d'eltrombopag à des doses allant jusqu'à 150 mg/kg/jour (correspondant à 0,3 fois l'exposition systémique [ASC] chez les patients infectés par le VHC ou à 0,4 fois jusqu'à 0,6 fois l'exposition systémique [ASC] chez les patients adultes ou pédiatriques atteints de PTI et recevant 75 mg par jour) n'a pas non plus montré d'effet sur le développement embryofœtal. Chez le rat, l'administration d'eltrombopag à des doses maternelles toxiques de 60 mg/kg/jour (le triple de l'exposition systémique [ASC] chez les patients infectés par le VHC et recevant 100 mg par jour et jusqu'à 7 fois l'exposition systémique [ASC] chez les patients adultes ou adolescents (12 à 17 ans) atteints de PTI et recevant 75 mg par jour) a toutefois conduit à une létalité embryonnaire (augmentation du taux de pertes pré- et postimplantatoires) ainsi qu'à un nombre réduit de côtes cervicales et à une réduction du poids corporel fœtal. Dans l'étude sur le développement prénatal et postnatal du rat (dans laquelle l'exposition des nouveau-nés à l'eltrombopag a probablement eu lieu via le lait maternel), les doses sans toxicité pour la mère (10 et 30 mg/kg/jour) n'ont eu des effets indésirables ni sur la gestation, la mise bas et la lactation chez les rates de génération F0, ni sur la croissance, le développement et les fonctions neurocomportementales et reproductives de la descendance.
• +Des cataractes dues au traitement, dépendantes de la dose et de la durée, ont été détectées chez les rongeurs. Celles-ci sont apparues chez la souris au bout de 6 semaines de traitement et chez le rat au bout de 28 semaines, suite à l'administration de doses correspondant au triple de l'exposition systémique (ASC) chez les patients adultes infectés par le VHC (recevant 100 mg par jour) ou à ≥6 fois l'exposition systémique (ASC) chez les patients adultes atteints de PTI (recevant 75 mg/jour). Une plus longue durée de traitement (de 13 et de 39 semaines, respectivement) a eu pour conséquence des marges de sécurité encore moins élevées pour les patients atteints de PTI ou infectés par le VHC. Pour promouvoir l'administration d'eltrombopag à des patients pédiatriques, des études sur la toxicité juvénile ont été menées. La plus forte sensibilité observée chez les animaux très jeunes était probablement due à une exposition systémique plus élevée que chez les rats juvéniles plus âgés. Après administration de doses non toxiques à des rats juvéniles non sevrés du jour 4 au jour 32 (à la fin de la période d'administration, équivalent à peu près à un enfant de 2 ans), des opacités oculaires ont été observées (des examens histopathologiques n'ont pas été effectués). Les doses administrées correspondaient à 9 fois l'exposition systémique (ASC) maximale chez les patients pédiatriques atteints de PTI et recevant 75 mg/jour. À des doses correspondant à 5 fois l'exposition systémique (ASC) chez les patients pédiatriques atteints de PTI, aucune cataracte n'a cependant été observée chez le rat juvénile. Chez le chien adulte, aucune cataracte n'a été observée au bout de 52 semaines de traitement avec des doses correspondant à l'exposition systémique (ASC) chez les patients infectés par le VHC (100 mg/jour) ou à 2 fois l'exposition systémique (ASC) chez les patients adultes ou pédiatriques atteints de PTI (75 mg/jour).
• -L'eltrombopag présente une forte coloration et a donc le potentiel d'interagir avec certains tests de laboratoire. Une coloration du sérum et des interactions avec des tests de laboratoire pour la bilirubine totale et la créatinine ont été rapportées. Si des résultats des examens de laboratoire et les résultats cliniques ne concordent pas, l'évaluation des aminotransférases en cas d'ictère cliniquement existant peut contribuer à évaluer la signification de taux de bilirubine totale plus faibles.
• +L'eltrombopag présente une forte coloration et a donc le potentiel d'interagir avec certains tests de laboratoire. Une coloration du sérum et des interactions avec des tests de laboratoire de dosage de la bilirubine totale et la créatinine ont été rapportées. Si des résultats des examens de laboratoire et les résultats cliniques ne concordent pas, l'évaluation des aminotransférases en cas d'ictère cliniquement existant peut contribuer à évaluer la signification de taux de bilirubine totale plus faibles.
• -60122 (Swissmedic).
• +60122 (Swissmedic)
• -Comprimés pelliculés à 25 mg: 14 et 28 comprimés (A)
• -Comprimés pelliculés à 50 mg: 14 et 28 comprimés (A)
• -Comprimés pelliculés à 75 mg: 28 comprimés (A)
• +Comprimés pelliculés à 25 mg: 14, 28 (A)
• +Comprimés pelliculés à 50 mg: 14, 28 (A)
• +Comprimés pelliculés à 75 mg: 28 (A)
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz.
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicile: 6343 Rotkreuz
• -Septembre 2020.
• +Novembre 2021