• +Comprimés pelliculés:
• +Poudre pour la préparation d'une suspension orale:
• +Principe actif: eltrombopagum (ut eltrombopagi olaminum).
• +Excipient: mannitolum, sucralosum, xanthani gummi.
• -Comprimés filmés de 25 mg et de 50 mg d'eltrombopag (sous forme d'eltrombopag olamine).
• +Comprimés filmés de 12,5 mg, 25 mg et de 50 mg d'eltrombopag (sous forme d'eltrombopag olamine).
• +Poudre de 25 mg d'eltrombopag (sous forme d'eltrombopag olamine) pour la préparation d'une suspension orale
• +
• -Traitement de la thrombopénie chez les patients ayant une infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC), lorsque le degré de la thrombopénie empêche l'initiation ou la poursuite optimale d'un traitement à base d'interféron.
• +L'eltrombopag est indiqué chez les patients pédiatriques (1 an et plus) ayant un purpura thrombopénique immunologique (PTI) chronique idiopathique et une tendance significative aux hémorragies, pour lesquels un traitement établi (par ex. l'IVIg, les corticostéroïdes) n'a apporté aucune amélioration, et pour lesquels la splénectomie n'est pas une solution de traitement.
• +Traitement de la thrombopénie chez les patients adultes âgés d'au moins 18 ans et ayant une infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC), lorsque le degré de la thrombopénie empêche l'initiation ou la poursuite optimale d'un traitement à base d'interféron.
• -L'eltrombopag doit être pris au moins quatre heures avant ou après la prise de produits tels que des antiacides, des produits laitiers ou des compléments minéraux contenant des cations polyvalents (p.ex. aluminium, calcium, fer, magnésium, sélénium et zinc). L'eltrombopag peut être pris avec des aliments contenant peu de calcium (<50 mg) ou de préférence aucun calcium (voir «Interactions» et «Pharmacocinétique»).
• -Adultes
• -
• +Les comprimés et la poudre pour la préparation d'une solution orale doivent être pris par voie orale.
• +En cas de changement entre les comprimés et la poudre, la numération de plaquettes doit être vérifiée pendant 2 ou 3 semaines.
• +Pour obtenir plus d'informations sur la préparation et de la suspension Revolade à partir de la poudre et de son administration, veuillez vous référer au manuel d'information adressé aux patients.
• +L'eltrombopag doit être pris au moins deux heures avant ou quatre heures après la prise de produits tels que des antiacides, des produits laitiers ou des compléments minéraux contenant des cations polyvalents (p.ex. aluminium, calcium, fer, magnésium, sélénium et zinc). L'eltrombopag peut être pris avec des aliments contenant peu de calcium (<50 mg) ou de préférence aucun calcium (voir «Interactions» et «Pharmacocinétique»).
• -La plupart des patients atteints de PTI atteignent une augmentation objectivable du taux plaquettaire au bout de 1 à 2 semaines (cf. «Efficacité clinique»). Les patients doivent périodiquement faire l'objet d'une évaluation clinique et le médecin doit décider au cas par cas si le traitement doit être poursuivi. Une récidive de la thrombopénie est possible si le traitement n'est pas poursuivi.
• +Les patients doivent périodiquement faire l'objet d'une évaluation clinique et le médecin doit décider au cas par cas si le traitement doit être poursuivi. Une récidive de la thrombopénie est possible si le traitement n'est pas poursuivi.
• +Adultes
• +
• -Tableau 1: Adaptation de la posologie de l'eltrombopag chez les patients atteints de PTI
• +Tableau 1: Adaptation de la posologie de l'eltrombopag chez les patients adultes atteints de PTI
• -≥200'000/µl à ≤400'000/µl Réduction de la dose journalière de 25 mg
• ->400'000/µl Arrêt de l'administration d'eltrombopag. Une fois le taux de plaquettes revenu à <150'000/µl, reprendre le traitement à une dose journalière réduite.
• +≥200'000/µl à ≤400'000/µl Réduction de la dose journalière de 25 mg Pour les patients sous eltrombopag à raison de 25 mg par jour, une dose de 12,5 mg une fois par jour devrait être considérée.
• +>400'000/µl Arrêt de l'administration d'eltrombopag. Une fois le taux de plaquettes revenu à <150'000/µl, reprendre le traitement à une dose journalière réduite. Pour les patients sous eltrombopag à raison de 25 mg une fois par jour, une dose de 12,5 mg une fois par jour devrait être considérée.
• +Patients pédiatriques
• +Patients pédiatriques de 6 à 17 ans
• +Dose initiale
• +La dose initiale recommandée d'eltrombopag chez des patients atteints de PTI se fonde sur le poids corporel et l'appartenance ethnique.
• +Origine non-asiatique, 6-17 ans, poids corporel >27 kg: 50 mg une fois par jour
• +Origine non-asiatique, 6-17 ans, poids corporel <27 kg: 37,5 mg une fois par jour
• +Origine asiatique, 6-17 ans, sans indication de poids corporel: 25 mg une fois par jour
• +Pour les patients ayant des troubles de la fonction hépatique, la dose initiale devrait être réduite à 25 mg (voir «Groupes de patients particuliers»).
• +Surveillance et ajustement posologique
• +Usuellement, la dose est ajustée (augmentée ou réduite) de 25 mg. Pour quelques patients atteints de PTI, il peut toutefois éventuellement être nécessaire de combiner différentes concentrations de comprimés sur différents jours.
• +À chaque ajustement posologique d'eltrombopag, la numération des thrombocytes doit être contrôlée au moins une fois par semaine sur une période de 2 à 3 semaines. Un nouvel ajustement posologique peut être envisagé au plus tôt après deux semaines, lorsque l'effet du dernier ajustement peut être mesuré sur la base de la numération des thrombocytes.
• +En cas de changement entre les comprimés et la poudre pour la préparation d'une suspension orale, la numération des thrombocytes doit être surveillée au moins une fois par semaine pendant 2 à 3 semaines.
• +La dose de 75 mg une fois par jour ne doit pas être dépassée.
• +Le schéma posologique efficace le plus inférieur, et qui est cliniquement efficace, doit être appliqué.
• +Tableau 2: Ajustement posologique d'eltrombopag chez des patients atteints de PTI âgés de 6 à 17 ans
• +L'ajustement posologique suivant devrait être effectué en tenant compte de sa nécessité clinique, et le cas échéant, en fonction de mesures prévues (par ex. d'interventions chirurgicales). La numération des plaquettes cibles doit être titrée selon l'appréciation clinique. La numération des plaquettes cibles s'élève à plus de 50'000/µl.
• +Numération des plaquettes Ajustement posologique
• +<50'000/µl suite à au moins 2 semaines de traitement Augmenter la dose journalière de 25 mg, jusqu'à 75 mg/jour tout au plus.
• +≥200'000/µl à ≤400'000/µl Réduire la dose journalière de 25 mg. Pour les patients sous eltrombopag à raison de 25 mg une fois par jour, une dose de 12,5 mg une fois par jour devrait être envisagée.
• +>400'000/µl Arrêter l'eltrombopag. Pour une numération des plaquettes <150'000/µl, reprendre le traitement avec une dose journalière inférieure. Pour les patients sous eltrombopag à raison de 25 mg une fois par jour, une dose de 12,5 mg une fois par jour devrait être envisagée.
• +
• +Interruption du traitement
• +Le traitement du PTI à base d'eltombopag doit être arrêté lorsqu'après quatre semaines de traitement à 75 mg par jour, la numération des thrombocytes n'augmente pas suffisamment pour éviter des hémorragies cliniquement importantes.
• +Patients pédiatriques de 1 à 5 ans
• +La préparation de la dose journalière de poudre pour la préparation d'une suspension est indiquée dans le tableau 4.
• +Dose initiale
• +La dose initiale recommandée d'eltrombopag en cas de PTI dépend du poids corporel et de l'appartenance ethnique.
• +Origine non-asiatique, âge entre 1 et 5 ans: 1,2 mg/kg une fois par jour
• +Origine asiatique, âge entre 1 et 5 ans: 0,8 mg/kg une fois par jour
• +Il n'existe aucune donnée sur les patients pédiatriques ayant des troubles de la fonction hépatique.
• +Calcul de la dose initiale
• +Poids* en kg × dose en mg/kg ou (0,8 mg/kg pour les personnes d'origine asiatique ou 1,2 mg/kg pour les personnes d'origine non-asiatique) = dose journalière individuelle en mg**
• +* Le poids corporel effectif au début du traitement doit toujours être employé pour calculer la dose initiale
• +** Arrondir au nombre entier supérieur
• +Le Tableau 3 donne des instructions détaillées sur la dose initiale devant être prise par les patients âgés entre 1 et 5 ans, d'origine non-asiatique, en fonction de leur poids corporel au moment du début du traitement avec la dose (1,2 mg/kg).
• +Pour les patients âgés entre 1 et 5 ans, d'origine asiatique, la dose initiale doit être calculée avec une dose réduite (0,8 mg/kg).
• +Tableau 3: Dose initiale en fonction du poids corporel pour des patients pédiatriques atteints de PTI âgés entre 1 et 5 ans dans les variantes de 1,2 mg/kg (non-asiatique) et 0,8 mg/kg (asiatique)
• +Poids corporel (kg) au début du traitement* Dose initiale (mg) pour les patients pédiatriques non-asiatiques âgés entre 1 et 5 ans 1,2 mg/kg Dose initiale (mg) pour les patients pédiatriques asiatiques âgés entre 1 et 5 ans 0,8 mg/kg
• +8 kg 10 mg 6 mg
• +9 kg 11 mg 7 mg
• +10 kg 12 mg 8 mg
• +11 kg 13 mg 9 mg
• +12 kg 14 mg 10 mg
• +13 kg 16 mg 10 mg
• +14 kg 17 mg 11 mg
• +15 kg 18 mg 12 mg
• +16 kg 19 mg 13 mg
• +17 kg 20 mg 14 mg
• +18 kg 22 mg 14 mg
• +19 kg 23 mg 15 mg
• +20 kg 24 mg 16 mg
• +21 kg 25 mg 17 mg
• +22 kg 26 mg 18 mg
• +23 kg 28 mg 18 mg
• +24 kg 29 mg 19 mg
• +25 kg 30 mg 20 mg
• +
• +Prise de la poudre pour la préparation d'une suspension
• +Volume à administrer:
• +Pour 1 sachet: dose en mg × 1 ml/1,25 mg = quantité en ml à administrer
• +Pour 2 sachets: dose en mg × 1 ml/2,5 mg = quantité en ml à administrer
• +Le Tableau 4 donne des instructions détaillées sur la préparation et le volume à administrer lorsque l'on utilise la poudre pour la préparation d'une suspension.
• +Tableau 4: Nombre de sachets et volume de suspension orale par dose journalière prescrite.
• +Dose journalière (mg) à prendre Nombre de sachets (25 mg de poudre par sachet) à dissoudre dans 20 ml d'eau Volume de la suspension orale (ml) devant être pris avec la seringue
• +6 mg 1 sachet 5 ml
• +7 mg 1 sachet 6 ml
• +8 mg 1 sachet 7 ml
• +9 mg 1 sachet 7 ml
• +10 mg 1 sachet 8 ml
• +11 mg 1 sachet 9 ml
• +12 mg 1 sachet 10 ml
• +13 mg 1 sachet 10 ml
• +14 mg 1 sachet 11 ml
• +15 mg 1 sachet 12 ml
• +16 mg 1 sachet 13 ml
• +17 mg 1 sachet 14 ml
• +18 mg 1 sachet 14 ml
• +19 mg 1 sachet 15 ml
• +20 mg 1 sachet 16 ml
• +21 mg 1 sachet 17 ml
• +22 mg 1 sachet 18 ml
• +23 mg 1 sachet 18 ml
• +24 mg 1 sachet 19 ml
• +25 mg 1 sachet 20 ml
• +26 mg 2 sachets 10 ml
• +27 mg 2 sachets 11 ml
• +28 mg 2 sachets 11 ml
• +29 mg 2 sachets 12 ml
• +30 mg 2 sachets 12 ml
• +40mg 2 sachets 16 ml
• +50 mg 2 sachets 20 ml
• +75 mg 3 sachets 20 ml
• +
• +La suspension doit être prise dans les 30 minutes qui suivent sa préparation. Toute suspension inutilisée doit être éliminée après 30 minutes (cf. «Remarques particulières»).
• +Surveillance et ajustement posologique
• +Après chaque ajustement posologique d'eltrombopag, la numération des thrombocytes doit être contrôlée au moins une fois par semaine sur une période de 2 à 3 semaines. Un nouvel ajustement posologique peut être envisagé au plus tôt après deux semaines, lorsque l'effet du dernier ajustement peut être mesuré sur la base de la numération des thrombocytes.
• +En cas de changement entre les comprimés et la poudre pour la préparation d'une suspension orale, la numération des thrombocytes doit être surveillée au moins une fois par semaine pendant 2 à 3 semaines.
• +La dose de 75 mg une fois par jour ne doit pas être dépassée.
• +Le schéma posologique efficace le plus inférieur, et qui est cliniquement efficace, devrait être appliqué.
• +Tableau 5: Ajustement posologique d'eltrombopag chez des patients pédiatriques atteints de PTI et âgée entre 1 et 5 ans
• +L'ajustement posologique suivant devrait être effectué en tenant compte de sa nécessité clinique, et le cas échéant, en fonction de mesures prévues (par ex. d'interventions chirurgicales). La numération des plaquettes cibles doit être titrée selon l'appréciation clinique. La numération des plaquettes cibles s'élève à plus de 50'000/µl.
• +Numération des plaquettes Ajustement posologique
• +<50'000/µl après au moins 2 semaines de traitement Augmenter la dose journalière (mg) de 30%
• +≥200'000/µl à ≤400'000/µl Réduire la dose journalière (mg) de 30%
• +>400'000/µl Arrêter l'eltrombopag. En cas de numération des plaquettes <150'000/µl, reprendre le traitement avec une dose journalière inférieure.
• +
• +Calcul de la dose en cas d'augmentation de la dose
• +Dose journalière en mg + (dose journalière en mg × 0,3) = nouvelle dose journalière individuelle en mg*
• +* Arrondir au nombre entier supérieur
• +Calcul de la dose en cas de réduction de la dose
• +Dose journalière en mg (dose journalière en mg × 0,3) = nouvelle dose journalière individuelle en mg*
• +* Arrondir au nombre entier supérieur
• +Arrêt du traitement
• +Le traitement du PTI à base d'eltombopag doit être arrêté lorsqu'après quatre semaines de traitement à 75 mg par jour, la numération des thrombocytes n'augmente pas suffisamment pour éviter des hémorragies cliniquement importantes.
• -Pendant le traitement antiviral, l'objectif thérapeutique doit être de maintenir le taux plaquettaire à un niveau permettant d'une part de minimiser le risque d'hémorragie et de thrombose tout en restant d'autre part compatible avec l'administration de doses optimales de peginterféron (Tableau 2). La plus faible dose d'eltrombopag permettant d'atteindre ces objectifs doit être utilisée.
• +Pendant le traitement antiviral, l'objectif thérapeutique doit être de maintenir le taux plaquettaire à un niveau permettant d'une part de minimiser le risque d'hémorragie et de thrombose tout en restant d'autre part compatible avec l'administration de doses optimales de peginterféron (Tableau 6). La plus faible dose d'eltrombopag permettant d'atteindre ces objectifs doit être utilisée.
• -La dose d'eltrombopag doit être ajustée conformément au Tableau 2 pendant le traitement antiviral. Le taux plaquettaire cible est de 75'000 à 100'000/μl. Il faut toujours attendre 2 semaines pour évaluer les effets d'une réduction de la dose. Ceci s'applique à chaque réduction dans le cas de plusieurs réductions.
• +La dose d'eltrombopag doit être ajustée conformément au Tableau 6 pendant le traitement antiviral. Le taux plaquettaire cible est de 75'000 à 100'000/μl. Il faut toujours attendre 2 semaines pour évaluer les effets d'une réduction de la dose. Ceci s'applique à chaque réduction dans le cas de plusieurs réductions.
• -Tableau 2: Ajustement de la dose d'eltrombopag pendant le traitement antiviral des patients infectés par le VHC.
• +Tableau 6: Ajustement de la dose d'eltrombopag pendant le traitement antiviral des patients infectés par le VHC.
• ->200'000/μl à ≤400'000/μl Réduction de 25 mg de la dose journalière. Après un délai d'attente de 2 semaines, réévaluation des effets et éventuellement réajustement de la dose*.
• ->400'000/µl Arrêt de l'administration d'eltrombopag et augmentation de la fréquence des contrôles (numérations des thrombocytes) à 2× par semaine. Dès que le taux plaquettaire est ≤150'000/μl, reprise du traitement avec une dose journalière réduite, inférieure de 25 mg à l'ancienne dose**.
• +>200'000/μl à ≤400'000/μl Réduction de 25 mg de la dose journalière. Après un délai d'attente de 2 semaines, réévaluation des effets et éventuellement réajustement de la dose. Après le début de la thérapie antivirale, la numération des thrombocytes peut chuter. C'est la raison pour laquelle il faut éviter de réduire la dose d'eltrombopag immédiatement.
• +>400'000/µl Arrêt de l'administration d'eltrombopag et augmentation de la fréquence des contrôles (numérations des thrombocytes) à 2× par semaine. Dès que le taux plaquettaire est ≤150'000/μl, reprise du traitement avec une dose journalière réduite, inférieure de 25 mg à l'ancienne dose. Pour les patients sous eltrombopag à raison de 25 mg, réduire à 12,5 mg une fois par jour.
• -* Le taux plaquettaire peut diminuer après le début du traitement antiviral. Il faut donc éviter une réduction immédiate de la dose d'eltrombopag.
• -** Chez les patients traités par 25 mg d'eltrombopag: réduction à 12,5 mg une fois par jour (dans ce cas, un comprimé de 25 mg tous les deux jours doit être envisagé).
• -Le traitement par l'eltrombopag doit être arrêté lors de l'arrêt du traitement antiviral. Une réaction excessive du taux plaquettaire (voir le tableau) ou l'élévation de valeurs hépatiques peut exiger un arrêt de l'administration d'eltrombopag (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Le traitement par l'eltrombopag doit être arrêté lors de l'arrêt du traitement antiviral. Une réaction excessive du taux plaquettaire (voir le tableau 6) ou l'élévation de valeurs hépatiques peut exiger un arrêt de l'administration d'eltrombopag (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Il convient de déterminer la dose la plus faible permettant l'induction et le maintien d'une réponse hématologique. Une réponse hématologique identifiable peut nécessiter jusqu'à 16 semaines après le début du traitement par eltrombopag et nécessite d'atteindre la dose maximum de 150 mg. Pour cela, la dose d'eltrombopag sera augmentée par paliers de 25 mg toutes les 2 semaines jusqu'à ce qu'un nombre de plaquettes ≥50'000/µl soit atteint. Une dose journalière de 150 mg ne doit pas être dépassée. Les paramètres cliniques-hématologiques et la fonction hépatique doivent être surveillés pendant le traitement par eltrombopag, de façon régulière; le dosage d'eltrombopag doit être adapté en fonction du nombre de plaquettes comme indiqué dans le tableau 3 ci-dessous. Des examens de la moelle osseuse par aspiration pour analyse cytogénétique sont recommandés avant le début du traitement, 3 mois après le début du traitement, et tous les 6 mois par la suite. Si de nouvelles anomalies cytogénétiques sont détectées, la poursuite du traitement doit être soigneusement évaluée.
• -Tableau 3: Adaptation posologique d'eltrombopag chez les patients atteints d'anémie aplasique sévère
• +Il convient de déterminer la dose la plus faible permettant l'induction et le maintien d'une réponse hématologique. Une réponse hématologique identifiable peut nécessiter jusqu'à 16 semaines après le début du traitement par eltrombopag et nécessite d'atteindre la dose maximum de 150 mg. Pour cela, la dose d'eltrombopag sera augmentée par paliers de 25 mg toutes les 2 semaines jusqu'à ce qu'un nombre de plaquettes ≥50'000/µl soit atteint. Une dose journalière de 150 mg ne doit pas être dépassée. Les paramètres cliniques-hématologiques et la fonction hépatique doivent être surveillés pendant le traitement par eltrombopag, de façon régulière; le dosage d'eltrombopag doit être adapté en fonction du nombre de plaquettes comme indiqué dans le tableau 7 ci-dessous. Des examens de la moelle osseuse par aspiration pour analyse cytogénétique sont recommandés avant le début du traitement, 3 mois après le début du traitement, et tous les 6 mois par la suite. Si de nouvelles anomalies cytogénétiques sont détectées, la poursuite du traitement doit être soigneusement évaluée.
• +Tableau 7: Adaptation posologique d'eltrombopag chez les patients atteints d'anémie aplasique sévère
• -Si après 16 semaines de traitement par eltrombopag, aucune réponse hématologique n'intervient, le traitement doit être interrompu. Si de nouvelles anomalies cytogénétiques sont détectées, la poursuite du traitement par eltrombopag doit être soigneusement évaluée (voir «Mises en garde et précautions»). Une réaction incontrôlée du taux plaquettaire (voir tableau 3) ou un dysfonctionnement de la fonction hépatique peut également nécessiter l'arrêt du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Si après 16 semaines de traitement par eltrombopag, aucune réponse hématologique n'intervient, le traitement doit être interrompu. Si de nouvelles anomalies cytogénétiques sont détectées, la poursuite du traitement par eltrombopag doit être soigneusement évaluée (voir «Mises en garde et précautions»). Une réaction incontrôlée du taux plaquettaire (voir tableau 7) ou un dysfonctionnement de la fonction hépatique peut également nécessiter l'arrêt du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• -La sécurité et l'efficacité de l'utilisation de l'eltrombopag n'ont pas été démontrées chez les patients de moins de 18 ans.
• +Chez les enfants de moins d'un an ayant un PTI chronique, Revolade n'est pas indiqué en raison des données insuffisantes sur sa sécurité et son efficacité. La sécurité et l'efficacité de l'utilisation de l'eltrombopag n'ont pas été démontrées chez les enfants et les jeunes (de moins de 18 ans) atteints de thrombocytopénie et d'infection chronique par le VHC.
• +Il n'existe aucune donnée sur aucun indicateur chez les enfants et les jeunes (de moins de 18 ans) présentant une insuffisance de la fonction rénale ou hépatique. Aucune recommandation thérapeutique ne peut être fournie.
• -Patients originaires de l'Asie de l'Est
• +Patients adultes originaires de l'Asie de l'Est
• -Les ajustements posologiques ultérieurs doivent être réalisés sous contrôle constant du taux plaquettaire selon les critères standard (Tableaux 1–3).
• -Insuffisance rénale
• -L'eltrombopag doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale. Vu l'absence d'expérience clinique chez ces patients, ils doivent faire l'objet d'une surveillance étroite.
• -Insuffisance hépatique
• -Chez les patients présentant un PTI et une cirrhose du foie, l'eltrombopag doit être utilisé avec prudence et sous surveillance étroite, en espaçant les ajustements posologiques d'au moins 3 semaines (voir «Mises en garde et précautions»). Dans le cas d'un score Child Pugh ≥5, la dose initiale d'eltrombopag doit être réduite à 25 mg par jour.
• -Les patients qui présentent une infection chronique par le VHC et un dysfonctionnement de la fonction hépatique ainsi que les patients ayant une anémie aplasique sévère doivent recevoir la dose initiale standard de 25 mg une fois par jour. Les ajustements posologiques ultérieurs doivent être réalisés sous contrôle continu du taux plaquettaire conformément aux critères standard (Tableaux 1–3) (cf. «Pharmacocinétique», «Cinétique pour certains groupes de patients»). Les études auprès de patients infectés par le VHC et des patients avec PTI et AAS n'ont pas inclus de patients ayant un score Child-Pugh >9.
• +Les ajustements posologiques ultérieurs doivent être réalisés sous contrôle constant du taux plaquettaire selon les critères standard (Tableau 1, Tableau 2, Tableau 5, Tableau 6, Tableau 7).
• +Patients adultes présentant un insuffisance rénale
• +L'eltrombopag doit être utilisé avec précaution chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale. Vu l'absence d'expérience clinique chez ces patients, ils doivent faire l'objet d'une surveillance étroite.
• +Patients adultes présentant une insuffisance hépatique
• +Chez les patients adultes présentant un PTI et une cirrhose du foie, l'eltrombopag doit être utilisé avec prudence et sous surveillance étroite, en espaçant les ajustements posologiques d'au moins 3 semaines (voir «Mises en garde et précautions»). Dans le cas d'un score Child Pugh ≥5, la dose initiale d'eltrombopag doit être réduite à 25 mg par jour.
• +Les patients adultes qui présentent une infection chronique par le VHC et un dysfonctionnement de la fonction hépatique ainsi que les patients ayant une anémie aplasique sévère doivent recevoir la dose initiale standard de 25 mg une fois par jour. Les ajustements posologiques ultérieurs doivent être réalisés sous contrôle continu du taux plaquettaire conformément aux critères standard (Tableaux 1, Tableau 2, Tableau 5, Tableau 6, Tableau 7) (cf. «Pharmacocinétique», «Cinétique pour certains groupes de patients»). Les études auprès de patients infectés par le VHC et des patients avec PTI et AAS n'ont pas inclus de patients ayant un score Child-Pugh >9.
• +Neutropénie de grade 4 (<500/µL) et suivi de la numération globulaire chez les patients atteints de PTI, âgés entre 1 et 17 ans
• +Dans deux études contrôlées par placebo (PETIT et PETIT2) chez des patients pédiatriques (entre 1 et 17 ans) ayant un PTI chronique, 3 cas (2,8%) de neutropénie de grade 4 (<500/µL) ont été constatés sous l'eltrombopag et 0 cas sous placebo. Un cas de pneumonie pneumocystique est survenu. Des neutropénies de tous grades ont touché 15,9% des cas sous l'eltrombopag et de 10,0% des cas sous placebo. Lors du traitement de patients pédiatriques âgés entre 1 et 17 ans, la numération globulaire doit être contrôlée régulièrement pendant le traitement par l'eltombopag (ainsi que d'autres examens en cas de fièvre). Les patients doivent être informés qu'ils doivent immédiatement recevoir des soins médicaux ou se rendre à l'hôpital en cas de fièvre.
• +
• -La prudence est de rigueur lors de l’administration d’eltrombopag chez des patients atteints d’une maladie hépatique. Une surveillance des valeurs de laboratoire est obligatoire (voir ci-dessous).
• -Le traitement par eltrombopag peut conduire à des modifications des valeurs hépato-biliaires de laboratoire, à une hépatotoxicité grave et à des lésions hépatiques potentiellement mortelles. Dans des études cliniques sur l’eltrombopag chez les patients atteints de PTI chronique, des augmentations des taux d’alanine aminotransférase (ALAT), d’aspartate aminotransférase (ASAT) et de bilirubine indirecte ont été observées.
• -Ces augmentations étaient pour la plupart légères (grade 1-2), réversibles et ne s'accompagnaient pas de symptômes cliniquement significatifs pouvant indiquer une insuffisance hépatique. Dans deux études contrôlées versus placebo auprès de patients atteints de PTI chronique, 5,7% des patients sous eltrombopag et 4,0% des patients sous placebo ont présenté une augmentation du taux d'ALAT. Dans une étude ouverte sur l'AAS, une augmentation du taux d'ALAT a été rapportée chez 19% des patients traités par eltrombopag. En raison de l'exposition plus élevée chez les patients AAS, une sévérité plus grande et une accumulation d'effets hépatotoxiques ne peuvent être exclues.
• +La prudence est de rigueur lors de l'administration d'eltrombopag chez des patients atteints d'une maladie hépatique. Une surveillance des valeurs de laboratoire est obligatoire (voir ci-dessous).
• +Le traitement par eltrombopag peut conduire à des modifications des valeurs hépato-biliaires de laboratoire, à une hépatotoxicité grave et à des lésions hépatiques potentiellement mortelles.
• +Dans des études cliniques sur l'eltrombopag chez les patients atteints de PTI chronique, des augmentations des taux d'alanine aminotransférase (ALAT), d'aspartate aminotransférase (ASAT) et de bilirubine indirecte ont été observées.
• +Ces augmentations étaient pour la plupart légères (grade 1-2), réversibles et ne s'accompagnaient pas de symptômes cliniquement significatifs pouvant indiquer une insuffisance hépatique. Dans deux études contrôlées versus placebo auprès de patients adultes atteints de PTI chronique, 5,7% des patients sous eltrombopag et 4,0% des patients sous placebo ont présenté une augmentation du taux d'ALAT. Dans une étude ouverte sur l'AAS, une augmentation du taux d'ALAT a été rapportée chez 19% des patients traités par eltrombopag. En raison de l'exposition plus élevée chez les patients AAS, une sévérité plus grande et une accumulation d'effets hépatotoxiques ne peuvent être exclues.
• +Chez les patients de l'étude pédiatrique PETIT2, des taux d'ALAT ≥3 fois la valeur seuil supérieur dans le bras eltombopag ont été rapportés chez 4 participants (9,3%) dans la cohorte 2 (6–11 ans) et chez un participant (4%) dans la cohorte 3 (1 à 5 ans), contre 0% dans le bras placebo, et ce pendant la période de randomisation dans les deux cohortes. Aucun cas n'a été observé dans la cohorte 2 (12–17 ans).
• +De manière générale dans les études pédiatriques, les modifications des valeurs hépatobiliaires (les patients avec des événements qui répondent au moins à un critère) ont touché 7,5% des cas sous eltrombopag, contre 2% des cas sous placebo, et les événements hépatobiliaires 6,5% contre 0%, respectivement.
• +Dans les deux études (PETIT1 et PETIT2) menées auprès de patients pédiatriques (âgés entre 1 et 17 ans) souffrant de PTI chronique, une cataracte a été observée chez 1,2% de tous les patients sous eltrombopag (1 cataracte dans l'étude en double aveugle et 1 cataracte dans la phase ouverte de l'étude). Les deux patients étaient sous traitement préalable à base de corticostéroïdes administrés par voie systémique.
• +Lors de traitement à base d'eltrombopag chez les enfants et les jeunes, des examens à la lampe à fente doivent être effectués régulièrement.
• +En cas d'administration d'une dose unique de 25 mg d'eltrombopag sous forme de poudre pour la préparation d'une suspension orale accompagnée d'un repas riche en calcium et moyennement riche en graisses et en calories a entraîné une diminution de l'AUC0-inf plasmatique de l'eltrombopag de 75% (IC à 90%; 71%; 88%) et une diminution de 79% de la Cmax (CI à 90%: 76%; 82%). En cas d'administration d'une dose unique de 25 mg d'eltrombopag sous forme de poudre pour la préparation d'une suspension orale 2 heures avant un repas riche en calcium, l'effet était moindre, entraînant une diminution de l'AUC0-inf plasmatique de l'eltrombopag de 20% (IC à 90%: 9%; 29%) et d'une réduction de la Cmax de 14% (CI à 90%: 2%; 25%).
• +
• -L'eltrombopag chélate les cations polyvalents tels que l'aluminium, le calcium, le fer, le magnésium, le sélénium et le zinc (voir «Pharmacocinétique»). C'est pourquoi les antiacides, les produits laitiers et les autres produits contenant des cations polyvalents tels que les compléments minéraux doivent être pris au moins quatre heures avant ou après la dose d'eltrombopag afin d'éviter une diminution significative de l'absorption de l'eltrombopag (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'eltrombopag chélate les cations polyvalents tels que l'aluminium, le calcium, le fer, le magnésium, le sélénium et le zinc (voir «Pharmacocinétique»). Afin d'éviter une diminution significative de l'absorption de l'eltrombopag (voir «Posologie/Mode d'emploi»), l'eltrombopag doit être administré au moins deux heures avant ou quatre heures après avoir ingéré des antiacides, des produits laitiers ou des compléments minéraux contenant des cations polyvalents.
• -Cyclosporine: des études in vitro ont montré également, que l’eltrombopag est un substrat et un inhibiteur de la BCRP. Lors d’une administration concomitante de 200 mg ou de 600 mg de cyclosporine (un inhibiteur de la BCRP, voir Pharmacocinétique), on observe une diminution de l’exposition à l’eltrombopag. Cette diminution de l’exposition n’a pas été considérée comme cliniquement pertinente. Au cours du traitement, un ajustement de la dose de l’eltrombopag est possible sur base du taux plaquettaire des patients (voir Posologie/Mode d’emploi). Lorsque l’eltrombopag est administré concomitamment à la cyclosporine, le taux plaquettaire doit être évalué au moins de manière hebdomadaire pendant deux à trois semaines. Il peut être nécessaire d’augmenter la dose d’eltrombopag sur base du taux plaquettaire.
• -L’administration d’une dose unique d’eltrombopag 50 mg avec 200 mg de cyclosporine (un inhibiteur de la BCRP) diminue la Cmax et l’AUC(0-inf) de l’eltrombopag de 25% (IC à 90%: 15%, 35%), respectivement 18% (IC à 90%: 8%, 28%). L’administration concomitante de 600 mg de cyclosporine diminue la Cmax et l’AUC(0-inf) de l’eltrombopag de 39% (IC à 90%: 30%, 47%), respectivement 24% (IC à 90%: 14%, 32%).
• +Cyclosporine: des études in vitro ont montré également, que l'eltrombopag est un substrat et un inhibiteur de la BCRP. Lors d'une administration concomitante de 200 mg ou de 600 mg de cyclosporine (un inhibiteur de la BCRP, voir Pharmacocinétique), on observe une diminution de l'exposition à l'eltrombopag. Cette diminution de l'exposition n'a pas été considérée comme cliniquement pertinente. Au cours du traitement, un ajustement de la dose de l'eltrombopag est possible sur base du taux plaquettaire des patients (voir Posologie/Mode d'emploi). Lorsque l'eltrombopag est administré concomitamment à la cyclosporine, le taux plaquettaire doit être évalué au moins de manière hebdomadaire pendant deux à trois semaines. Il peut être nécessaire d'augmenter la dose d'eltrombopag sur base du taux plaquettaire.
• +L'administration d'une dose unique d'eltrombopag 50 mg avec 200 mg de cyclosporine (un inhibiteur de la BCRP) diminue la Cmax et l'AUC(0-inf) de l'eltrombopag de 25% (IC à 90%: 15%, 35%), respectivement 18% (IC à 90%: 8%, 28%). L'administration concomitante de 600 mg de cyclosporine diminue la Cmax et l'AUC(0-inf) de l'eltrombopag de 39% (IC à 90%: 30%, 47%), respectivement 24% (IC à 90%: 14%, 32%).
• -Une utilisation concomitante d'eltrombopag et de lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) peut conduire à des taux réduits d'eltrombopag. Une étude auprès de 40 volontaires sains a montré que l'administration concomitante d'une dose unique d'eltrombopag de 100 mg et de doses multiples de LPV/RTV 400/100 mg deux fois par jour réduit l'AUC(0-τ) plasmatique de l'eltrombopag de 17% (IC à 90%: 6,6% à 26,6%). En sens inverse, les taux plasmatiques de ritonavir et de lopinavir n'étaient pas influencés par l'administration d'eltrombopag. Les taux plaquettaires doivent être surveillés au moins de manière hebdomadaire pendant 2 à 3 semaines pour assurer une gestion médicale appropriée de la dose d'eltrombopag au début et à la fin du traitement par le lopinavir/ritonavir.
• +Une utilisation concomitante d'eltrombopag et de lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) peut conduire à des taux réduits d'eltrombopag. Une étude auprès de 40 volontaires sains a montré que l'administration concomitante d'une dose unique d'eltrombopag de 100 mg et de doses multiples de LPV/RTV 400/100 mg deux fois par jour réduit l'AUC(0-inf) plasmatique de l'eltrombopag de 17% (IC à 90%: 6,6% à 26,6%). En sens inverse, les taux plasmatiques de ritonavir et de lopinavir n'étaient pas influencés par l'administration d'eltrombopag. Les taux plaquettaires doivent être surveillés au moins de manière hebdomadaire pendant 2 à 3 semaines pour assurer une gestion médicale appropriée de la dose d'eltrombopag au début et à la fin du traitement par le lopinavir/ritonavir.
• -Sur la base d'une analyse de tous les patients souffrant de PTI chronique qui ont reçu de l'eltrombopag dans 3 études contrôlées et 2 études cliniques non contrôlées, l'incidence totale de tous les effets indésirables chez les patients sous eltrombopag a été de 82% (367/446). Dans cette population d'étude, la durée d'exposition moyenne à l'eltrombopag a été de 304 jours, ou de 377 années-patients.
• +Sur la base d'une analyse de tous les patients adultes souffrant de PTI chronique qui ont reçu de l'eltrombopag dans 3 études contrôlées et 2 études cliniques non contrôlées, l'incidence totale de tous les effets indésirables chez les patients sous eltrombopag a été de 82% (367/446). Dans cette population d'étude, la durée d'exposition moyenne à l'eltrombopag a été de 304 jours, ou de 377 années-patients.
• +La sécurité et l'efficacité d'eltrombopag chez les patients pédiatriques (1–17 ans) souffrant de PTI chronique préalablement traité ont été analysées dans deux études. PETIT2 (TRA115450) était une étude en deux parties, à double aveugle, ouverte, randomisée avec contrôle versus placebo. Les participants ont été randomisés dans un rapport de 2:1 et ont reçu de l'eltrombopag (n = 63) ou du placebo (n = 29) pendant jusqu'à 13 semaines dans la partie randomisée de l'étude. PETIT (TRA108062) était une étude en 3 parties, ouverte, à double aveugle, randomisée avec contrôle versus placebo et avec une stratification des cohortes. Les participants ont été randomisé dans un rapport de 2:1 et ont reçu de l'eltrombopag (n = 44) ou du placebo (n = 21) pendant jusqu'à 7 semaines (cf. «Propriétés/Effets»). Enfin, un traitement ouvert a été effectué dans les deux études pendant plus de 24 semaines. Les données sur la sécurité exposées ci-dessous sont issues d'un système de sécurité des patients pendant la phase de randomisation de l'étude (107 patients traités à base d'eltrombopag contre 50 à base de placebo), ainsi que d'autres événements pertinents durant la phase ouverte des deux études.
• +
• -Les effets indésirables sérieux les plus fréquemment observés dans les études auprès de patients atteints de PTI ou d'hépatite C étaient des toxicités hépatiques et des événements thrombotiques/thromboemboliques. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études auprès de patients atteints de PTI ou HCP (survenus chez au moins 10% des patients) ont inclus des céphalées, une anémie, une diminution de l'appétit, des insomnies, de la toux, des nausées, des diarrhées, une alopécie, un prurit, des myalgies, une pyrexie, de la fatigue, des symptômes pseudo-grippaux, une asthénie, des frissons et des œdèmes périphériques.
• -Les effets indésirables décrits ci-dessous conformément à la classification MedDRA, rapportés dans les études auprès de patients atteints de PTI (n = 446) et dans les études auprès de patients infectés par le VHC (n = 955), sont indiqués conformément aux catégories de fréquence suivantes:
• +Les effets indésirables sérieux les plus fréquemment observés dans les études auprès de patients adultes atteints de PTI ou d'hépatite C étaient des toxicités hépatiques et des événements thrombotiques/thromboemboliques. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études auprès de patients adultes atteints de PTI ou HCP (survenus chez au moins 10% des patients) ont inclus des céphalées, une anémie, une diminution de l'appétit, des insomnies, de la toux, des nausées, des diarrhées, une alopécie, un prurit, des myalgies, une pyrexie, de la fatigue, des symptômes pseudo-grippaux, une asthénie, des frissons et des œdèmes périphériques.
• +Les effets indésirables les plus fréquents chez les patients pédiatriques souffrant de PTI âgés de ≥1 an (avec une fréquence d'incidence de plus de 3% sous eltrobompag et supérieure à celle sous placebo) étaient les céphalées, les infections des voies respiratoires supérieures, les nasopharyngites, la toux, la diarrhée, la fièvre, la rhinite, les douleurs abdominales, les douleurs dans la cavité buccale et le pharynx, les douleurs dentaires, les éruptions cutanées, une augmentation des taux ALT, les neutropénies, les lymphopénies et une diminution des taux d'hémoglobine et la rhinorrhée. De surcroît, des valeurs de laboratoire anormales relatives aux neutropénies, lymphopénies et une diminution des taux d'hémoglobine ont été constatés dans au moins 3% des cas sous eltrobompag et leur fréquence d'incidence était supérieure à celle sous placebo.
• +Les effets indésirables décrits ci-dessous conformément à la classification MedDRA, rapportés dans les études auprès de patients adultes atteints de PTI (n = 446) et dans les études auprès de patients infectés par le VHC (n = 955), sont indiqués conformément aux catégories de fréquence suivantes:
• -Population des études sur le PTI
• +Population adulte des études sur le PTI
• -Néoplasies bénignes et malignes (y compris kystes et polypes)
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Troubles du système immunitaire
• +Affections du système immunitaire
• -Troubles psychiatriques
• +Affections psychiatriques
• -Troubles du système nerveux
• +Affections du système nerveux
• -Troubles oculaires
• +Affections oculaires
• -Troubles de l'oreille et du conduit auditif
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• -Troubles cardiaques
• +Affections cardiaques
• -Troubles vasculaires
• +Affections vasculaires
• -Rare: microangiopathie thrombotique avec insuffisance rénale aiguë.
• -Organes respiratoires (Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux)
• +Rare: microangiopathie thrombotique avec insuffisance rénale aiguë
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Troubles gastro-intestinaux
• +Affections gastro-intestinales
• -Troubles hépatobiliaires
• +Affections hépatobiliaires
• -Occasionnel: lésion hépatique induite par des médicaments, hépatite, cholestase, lésion hépatique, taux sériques accrus d’albumine, taux sanguins accrus de phosphatase alcaline, taux accru de protéines totales, taux sériques réduits d’albumine.
• +Occasionnel: lésion hépatique induite par des médicaments, hépatite, cholestase, lésion hépatique, taux sériques accrus d'albumine, taux sanguins accrus de phosphatase alcaline, taux accru de protéines totales, taux sériques réduits d'albumine.
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Troubles rénaux et urinaires
• +Affections du rein et des voies urinaires
• -Troubles généraux
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Population des études sur le VHC (eltrombopag en association avec un traitement antiviral à base de peginterféron/ribavirine)
• +Population à l'étude d'enfants et de jeunes âgés entre 1 et 17 ans souffrant de PTI
• +Infections et infestations
• +Très fréquent: infections des voies respiratoires supérieures, nasopharyngites.
• +Fréquent: rhinites, infections opportunistes comme par ex. la pneumonie pneumocystique, la pneumonie et les abcès sous-cutanés.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquent: taux d'hémoglobines réduit 24,3%, lymphopénie 22,4%, neutropénie 15,9% (cf. le paragraphe sur les valeurs de laboratoire).
• +Fréquent: anémie, neutropénie de grade 4 (<500/µL).
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquent: réduction de l'appétit, carence en vitamine D.
• +Affections oculaires
• +Fréquent: cataracte (prise en compte pendant la phase en double aveugle et la phase ouverte de l'étude).
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquent: toux, douleurs dans la cavité buccale et la région rhynopharyngée, rhinorrée.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquent: diarrhée, douleurs abdominales, douleurs dentaires.
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquent: événements hépatobiliaires (augmentation de l'alanine aminotransférase ≥ par rapport au triple de la valeur seuil supérieure, augmentation de l'aspartate aminotransférase, augmentation du taux de phosphatase alcaline dans le sang, taux anormal d'alanine aminotransférase), augmentation de bilirubine (cf. paragraphe sur les valeurs de laboratoire).
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquent: éruption cutanée.
• +Troubles généraux et anomalies au site d administration
• +Fréquent: fièvre.
• +Population adulte des études sur le VHC (eltrombopag en association avec un traitement antiviral à base de peginterféron/ribavirine)
• -Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
• -Affections de l'oreille et du conduit auditif
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• -Affections hépato-biliaires
• +Affections hépatobiliaires
• -Troubles rénaux et urinaires
• +Affections du rein et des voies urinaires
• -Troubles généraux
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Dans l’étude clinique de phase II avec eltrombopag chez des patients AAS, 43 participants ont été traités. La majorité des participants ont suivi le traitement pendant au moins 3 mois. Douze (28%) et 9 (21%) participants ont reçu eltrombopag pendant plus de 6 à 12 mois avec une durée maximum de 39 mois. Le temps médian de traitement lors de l’étude était de 3,6 mois (extrêmes: 2–39 mois).
• +Dans l'étude clinique de phase II avec eltrombopag chez des patients AAS, 43 participants ont été traités. La majorité des participants ont suivi le traitement pendant au moins 3 mois. Douze (28%) et 9 (21%) participants ont reçu eltrombopag pendant plus de 6 à 12 mois avec une durée maximum de 39 mois. Le temps médian de traitement lors de l'étude était de 3,6 mois (extrêmes: 2–39 mois).
• -Très fréquent: insomnie.
• +Très fréquent: insomnie (12%).
• -Très fréquent: céphalées, vertiges.
• +Très fréquent: céphalées (21%), vertiges (14%).
• +Affections oculaires
• +Fréquent: cataracte.
• -Très fréquent: toux, dyspnée, douleur oropharyngée, rhinorrhée.
• +Très fréquent: toux (23%), dyspnée (14%), douleur oropharyngée (14%), rhinorrhée (12%).
• -Très fréquent: douleurs abdominales, diarrhée, nausées.
• +Très fréquent: douleurs abdominales (12%), diarrhée (21%), nausées (33%).
• -Très fréquent: élévation des transaminases.
• +Très fréquent: élévation des transaminases (12%).
• -Très fréquent: ecchymoses.
• +Très fréquent: ecchymoses (12%).
• -Affections musculo-squelettiques et systémiques
• -Très fréquent: arthralgies, spasmes musculaires, douleurs des extrémités.
• -Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• -Très fréquent: Fatigue, fièvre neutropénique, frissons, fièvre.
• -Dans l’étude ouverte à un seul bras dans l’AAS, des examens cytologiques de moelle osseuse prélevée par aspiration chez les patients ont été analysés. Chez sept patients, des anomalies cytogénétiques ont été trouvées, dont des anomalies du chromosome 7 chez cinq patients.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquent: arthralgies (12%), spasmes musculaires (12%), douleurs des extrémités (19%).
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquent: Fatigue (30%), fièvre neutropénique (14%), frissons (12%), fièvre (14%).
• +Dans l'étude ouverte à un seul bras dans l'AAS, des examens cytologiques de moelle osseuse prélevée par aspiration chez les patients ont été analysés. Chez sept patients, des anomalies cytogénétiques ont été trouvées, dont des anomalies du chromosome 7 chez cinq patients.
• +Modifications des valeurs de laboratoire chez les enfants et adolescents âgés entre 1 et 17 ans dans la population à l'étude souffrant d'un PTI.
• +Modifications hématologiques chez les enfants/adolescents
• +Evénements hématologiques: pendant la phase de randomisation de l'étude (107 patients traités par éltrombopag contre 50 patients sous placebo), le nombre de neutrophiles a diminué (tous grades confondus) chez 15,9% des patients traités par éltrombopag contre 10,0% des patients sous placebo; chez 2,8%, respectivement 0% des patients, une neutropénie de grade 4 due au traitement est survenue. Un taux d'hémoglobine réduit a été observé chez 24,3% des patients traités par éltrombopag, contre 20,0% des patients sous placebo; le nombre de lymphocytes a diminué chez 22,4% des patients traités par éltrombopag contre 18,0% des patients sous placebo.
• +Augmentation des valeurs de laboratoire chez les enfants/adolescents (événements hépatobiliaires):
• +pendant la période de randomisation (107 patients traités par éltrombopag contre 50 patients sous placebo), des critères d'analyse hépatobiliaires prédéfinis (augmentation de l'aminotransférase ≥3× au-delà de la valeur normale ou l'augmentation de la bilirubine globale ≥1,5× au-delà de la valeur normale ou l'augmentation de la phosphatase alacline ≥1,5× au-delà de la valeur normale) sont survenus chez 7,5% des patients traités par éltrombopag contre 2,0% des patients sous placebo. Un taux élevé d'ALAT a été observé chez 4,7% des patients traités par éltrombopag contre 0% des patients sous placebo. Dans la catégorie des patients âgés de 6–11 ans, des taux de transaminases trois fois plus élevés ont été observés chez 9,3% des patients traités par éltrombopag contre 0% des patients sous placebo.
• +
• -L'eltrombopag interagit avec le domaine transmembranaire du TPO-R humain et initie des cascades de signalisation similaires – mais non identiques – à celles déclenchées par la thrombopoïétine endogène (TPO), induisant la prolifération et la différenciation des mégacaryocytes à partir des précurseurs de la moelle osseuse.
• +L'eltrombopag interagit avec le domaine transmembranaire du TPO-R humain et initie des cascades de signalisation similaires – mais non identiques – à celles déclenchées par la thrombopoïétine endogène (TPO), induisant la prolifération et la différenciation des précurseurs de la moelle osseuse.
• +Population de patients adultes (18 ans révolus)
• +
• -Dans l’étude TRA105325 (EXTEND), l’eltrombopag a été administré à 302 patients qui avaient déjà participé antérieurement à une étude sur l’eltrombopag. 218 patients ont complété 1 an de traitement, 180 ont complété 2 ans de traitement, 107 ont complété 3 ans de traitement, 75 ont complété 4 ans de traitement, 34 ont complété 5 ans de traitement et 18 patients ont complété 6 ans de traitement. Le taux plaquettaire médian au début de l’étude, avant l’administration d’eltrombopag, était de 19'000/µl. Les taux plaquettaires médians à un, deux, trois, quatre, cinq, six et sept ans d’étude étaient respectivement de 85'000/µl, 85'000/µl, 105'000/µl, 64'000/µl, 75'000/µl, 119'000/µl et de 76'000/µl. Les doses d’eltrombopag pouvaient être définies de façon individualisée. La dose journalière moyenne d’eltrombopag au bout de six mois de traitement était de 50 mg (n = 74).
• +Dans l'étude TRA105325 (EXTEND), l'eltrombopag a été administré à 302 patients qui avaient déjà participé antérieurement à une étude sur l'eltrombopag. 218 patients ont complété 1 an de traitement, 180 ont complété 2 ans de traitement, 107 ont complété 3 ans de traitement, 75 ont complété 4 ans de traitement, 34 ont complété 5 ans de traitement et 18 patients ont complété 6 ans de traitement. Le taux plaquettaire médian au début de l'étude, avant l'administration d'eltrombopag, était de 19'000/µl. Les taux plaquettaires médians à un, deux, trois, quatre, cinq, six et sept ans d'étude étaient respectivement de 85'000/µl, 85 000/µl, 105'000/µl, 64'000 /µl, 75'000/µl, 119'000/µl et de 76'000/µl. Les doses d'eltrombopag pouvaient être définies de façon individualisée. La dose journalière moyenne d'eltrombopag au bout de six mois de traitement était de 50 mg (n = 74).
• +Population de patients pédiatriques (de 1 à 17 ans)
• +La sécurité et l'efficacité d'éltrombopag chez les patients pédiatriques présentant un PTI traité au préalable ont été prouvées dans le cadre de deux études.
• +TRA115450 (PETIT2): la population a été divisée en 3 cohortes de différentes catégories d'âge. L'étude comprenait une phase en double aveugle contrôlée par placebo d'une durée de 13 semaines (partie 1), suivie d'une phase ouverte d'une durée de 24 semaines (partie 2). L'objectif premier était une réponse définitive, définie comme la proportion de patients traités par éltrombopag qui a atteint un nombre de thrombocytes ≥50'000/µl (sans utilisation de médicaments de secours) pendant au moins 6 des 8 semaines entre la semaine 5 et la semaine 12, comparé aux patients sous placebo. Les patients étaient réfractaires à 2 à 3 traitements préalables du PTI (IVIg, corticostéroïdes, immunoglobine anti-D, Rituximab), ou avaient ensuite souffert d'une récidive ou ne pouvaient plus continuer d'autres traitements du PTI pour des raisons médicales et présentaient un nombre de thrombocytes <30'000/µl. 92 participants ont été randomisés dans trois cohortes d'âge soit sous éltrombopag (n = 63), soit sous placebo (n = 29). La dose d'éltrombopag a été adaptée et titrée en fonction du nombre individuel de thrombocytes, de l'âge, du poids corporel et de l'appartenance ethnique (origine non-asiatique contre origine asiatique).
• +Dans l'ensemble, un nombre significativement plus élevé de patients sous éltrombopag (39,7%) que sous placebo (3,4%) ont répondu au premier objectif (Odds Ratio: 18,0 [IC à 95%: 2,3; 140,9] p <0,001). Ce résultat était similaire dans les trois cohortes d'âge (Tableau 8).
• +Tableau 8: Taux de réponse persistants des nombres de thrombocytes chez les patients pédiatriques atteints d'un PTI chronique, par cohorte d'âge
• + Éltrombopag n/N (%) [IC à 95%] Placebo n/N (%) [CI à 95%]
• +Cohorte 1 (12 à 17 ans) 9/23 (39,1%) [20%, 61%] 1/10 (10,0%) [0%, 45%]
• +Cohorte 2 (6 à 11 ans) 11/26 (42,3%) [23%, 63%] 0/13 (0%) [na]
• +Cohorte 3 (1 à 5 ans) 5/14 (35,7%) [13%, 65%] 0/6 (0%) [na]
• +
• +Du point de vue statistique, des soins urgents ont moins souvent été nécessaires pendant la phase de randomisation chez les patients sous éltrombopag que chez les patients sous placebo (19% [12/63] contre 24% [7/29], p = 0,032).
• +Après 12 semaines, éltrombopag ne montrait aucun effet significatif sur les hémorragies de grades 2 à 4 sur l'échelle de l'OMS (4,8% sous éltrombopag contre 6,9%), mais les hémorragies de grades 1 à 4 sur l'échelle de l'OMS ont diminué à 36,5% contre 55,2% sous placebo. Aucune hémorragie de grade 4 sur l'échelle de l'OMS n'est survenue dans l'étude PETIT2.
• +TRA108062 (PETIT): les patients pédiatriques âgés entre 1 et 17 ans ayant souffert d'un PTI pendant 6 mois ont été inclus. Ce critère ne correspond pas à un PTI d'une durée d'au moins 12 mois. PETIT était planifié en phase II comme étude de posologie. Le premier objectif était la réponse des patients qui ont atteint un nombre de thrombocytes d'au moins ≥50'000/µl entre les semaines 1 et 6 de la phase de randomisation. Les participants étaient réfractaires à au moins un traitement préalable du PTI, ou avaient ensuite souffert d'une récidive et présentaient un nombre de thrombocytes <30'000/µl (n = 67). Environ 85% des patients en double aveugle avaient au moins 2 traitements préalables (IVIg, corticostéroïdes, etc.) Pendant la phase randomisée de l'étude, les participants ont été randomisés (2:1) dans trois cohortes d'âge, soit sous éltrombopag (n = 45), soit sous placebo (n = 22). La dose d'éltrombopag pouvait être adaptée sur la base du nombre individuel de thrombocytes.
• +Dans l'ensemble, une proportion significativement plus grande de patients sous éltrombopag (62,2%) que de patients sous placebo (31,8%) ont répondu au premier objectif (Odds Ratio: 4,3 [95%-KI: 1,4; 13,3] p <0,011). Le Tableau 9 résume les résultats des trois cohortes. Dans la catégorie d'âge des 1-5 ans, aucune posologie efficace n'a pu être identifiée, en raison d'une rémission spontanée très élevée dans le groupe placebo à la suite des 6 mois de critère d'inclusion.
• +Tableau 9: Taux de réponse du nombre de thrombocytes chez les patients pédiatriques atteints de PTI chronique
• + Éltrombopag n/N (%) [CI à 95%] Placebo n/N (%) [CI à 95%]
• +Cohorte 1 (12 à 17 ans) 10/16 (62,5%) [35%, 85%] 0/8 (0%) [na]
• +Cohorte 2 (6 à 11 ans) 12/19 (63,2%) [44%, 90%] 3/9 (33,3%) [7%, 70%]
• +Cohorte 3 (1 à 5 ans) 6/10 (60,0%) [26%, 88%] 4/5 (80,0%) [28%, 99%]
• +
• +D'un point de vue statistique, un médicament de secours était moins souvent nécessaire chez les patients sous éltrombopag pendant la phase randomisée de l'étude que chez les patients sous placebo (13,3% [6/45] vs. 50% [11/22], p = 0,002).
• +Pendant la phase en double aveugle de PETIT, une hémorragie de grade 1–4 sur l'échelle de l'OMS est survenue chez 73,3% des patients sous éltrombopag contre 90,9% des patients sous placebo. Pendant la phase en double aveugle de PETIT, une hémorragie de grade 2–4 sur l'échelle de l'OMS est survenue chez 26,7% des patients sous éltrombopag contre 59,1% des patients sous placebo.
• +Concernant la santé globale (questionnaire sur le Global Health Score) le traitement sous éltrombopag n'a montré aucune utilité significative ni aucune tendance positive en tout pendant 6 semaines dans PETIT comparé au placebo.
• -Dans les deux études sur le VHC, un pourcentage significativement plus élevé de patients sous eltrombopag que de patients sous placebo a atteint une SVR: 23 et 19% sous eltrombopag versus 19 et 13% sous placebo) (voir le Tableau 4). Parmi les patients ayant déjà reçu de l'interféron auparavant, une SVR a été atteinte par 12% des patients sous eltrombopag versus 5% des patients sous placebo. Dans le sous-groupe des patients âgés de ≥65 ans, aucun avantage n'a été constaté en faveur de l'eltrombopag versus placebo.
• +Dans les deux études sur le VHC, un pourcentage significativement plus élevé de patients sous eltrombopag que de patients sous placebo a atteint une SVR: 23 et 19% sous eltrombopag versus 19 et 13% sous placebo) (voir le Tableau 10). Parmi les patients ayant déjà reçu de l'interféron auparavant, une SVR a été atteinte par 12% des patients sous eltrombopag versus 5% des patients sous placebo. Dans le sous-groupe des patients âgés de ≥65 ans, aucun avantage n'a été constaté en faveur de l'eltrombopag versus placebo.
• -Tableau 4: ENABLE 1 et ENABLE 2, réponse virologique
• +Tableau 10: ENABLE 1 et ENABLE 2, réponse virologique
• -Phase avec traitement antiviral n = 450 % n = 232 % n = 506 % n = 253 %
• +Phase avec traitement antiviralc n = 450 % n = 232 % n = 506 % n = 253 %
• -La concentration maximale d'eltrombopag est atteinte 2 à 6 heures après l'administration orale. La biodisponibilité orale absolue de l'eltrombopag après administration chez l'homme n'a pas été établie. La demi-vie d'élimination plasmatique de l'eltrombopag est de 21 à 32 heures.
• +La concentration maximale d'eltrombopag est atteinte 2 à 6 heures après l'administration orale. La biodisponibilité orale absolue de l'eltrombopag après administration chez l'homme n'a pas été établie. La demi-vie d'élimination plasmatique de l'eltrombopag est de 21 à 32 heures. Dans une étude sur la biodisponibilité des adultes, l'éltrombopag sous forme de poudre pour la préparation d'une suspension orale a conduit à un l'AUC0-inf plasmatique plus élevé de 22% que la formule sous forme de comprimés.
• -Sur la base de 2 analyses pharmacocinétiques de population sur l'eltrombopag chez des patients atteints de PTI ou d'une infection à VHC, les patients de l'Asie de l'Est (c'est-à-dire Japonais, Chinois, Taïwanais et Coréens) avaient des valeurs de l'AUC0-inf plasmatique d'eltrombopag approximativement de 50-55% supérieures à celles des patients non originaires de l'Asie de l'Est, qui étaient principalement Caucasiens.
• +Sur la base de 2 analyses pharmacocinétiques de population sur l'eltrombopag chez des patients atteints de PTI ou d'une infection à VHC, les patients de l'Asie de l'Est (c'est-à-dire Japonais, Chinois, Taïwanais et Coréens) avaient des valeurs de l'AUC0-∞ plasmatique d'eltrombopag approximativement de 50-55% supérieures à celles des patients non originaires de l'Asie de l'Est, qui étaient principalement Caucasiens.
• +Population pédiatrique atteinte de PTI (de 1 à 17 ans)
• +La pharmacocinétique d'éltrombopab administré une fois par jour a été étudiée chez 168 patients pédiatriques atteints de PTI dans le cadre de deux études, TRA108062/PETIT et TRA115450/PETIT2. Après administration orale, la clairance plasmatique apparente d'éltrombopag (CL/F) a augmenté avec la prise de poids. L'impact de l'origine ethnique et du sexe sur la clairance plasmatique estimée d'éltrombopag était consistant chez les patients adultes et pédiatriques. Les patients pédiatriques PTI d'origine de l'Asie de l'Est ont présenté un AUC0-inf plasmatique d'éltrombopag plus élevé de 43% que les patients d'origine non asiatique. Les patients pédiatriques atteints de PTI et de sexe féminin ont présenté une valeur d'AUC0-inf plasmatique d'éltrombopag de 25% plus élevé que les patients de sexe masculin.
• +La biodisponibilité estimée de la poudre pour la préparation d'une suspension orale était chez les enfants moins importante de 29% comparée aux comprimés. Au vu de l'âge des patients, ce résultat est toutefois influencé par le fait que les patients âgés entre 1 et 5 ans recevaient la poudre pour la préparation d'une suspension orale dans les études pédiatriques.
• +Les nombres caractéristiques pharmacocinétiques estimés d'éltrombopag chez les patients pédiatriques souffrant de PTI sont présentés dans le Tableau 11.
• +Tableau 11: Valeur moyenne (IC à 95%) des paramètres plasmatiques pharmacocinétiques d'éltrombopage (50 mg une fois par jour) en Steady-State chez les patients pédiatriques souffrant de PTI
• +Âge Cmax (µg/ml) AUC(0-τ) (µg.hr/ml)
• +Adultes (n = 108)a 7,03 (6,44; 7,68) 101 91,4; 113)
• +12 à 17 ans (n = 62)b 6,80 (6,17; 7,50) 103 (91,1; 116)
• +6 à 11 ans (n = 68)b 10,3 (9,42; 11,2) 153 (137; 170)
• +1 à 5 ans (n = 38)b 11,6 (10,4; 12,9) 162 (139; 187)
• +
• +a Données des patients adultes souffrant de PTI participant aux études TRA100773A, TRA100773B, et TRA108109
• +b Données dans la population pédiatrique représentée en tant que valeur moyenne géométrique (IC à 95%). AUC0-inf et Cmax sur la base des estimations post-hoc de la pharmacocinétique de la population
• +Les doses journalières médianes administrées dans les études pédiatriques TRA 108062/PETIT et TRA115450/PETIT2 (dans toutes les populations traitées par éltrombopag) étaient les suivantes: catégorie d'âge des 1–5 ans (n = 40), dose journalière médiane = 37,0 µg (valeurs 8,8 mg – 68,0 mg)
• +Catégorie d'âge des 6–11 ans (n = 70), dose journalière médiane = 57,6 mg (valeurs 4,7 mg – 68,0 mg)
• +Catégorie d'âge 12–17 ans (n = 61), dose journalière médiane = 64,0 mg (valeurs 18,6 mg – 74,41 mg)
• +Environ 50% des enfants entre 6 et 11 ans et entre 12 et 17 ans ont reçu la dose maximale de 75 mg dans le cadre de TRA115450/PETIT2.
• +
• -Chez des sujets souffrant d'une insuffisance hépatique légère, l'administration d'une dose unique de 50 mg a entraîné une augmentation de 41% de l'AUC0-inf de l'eltrombopag. Chez les sujets souffrant d'une insuffisance hépatique modérée et chez les sujets souffrant d'une insuffisance hépatique sévère, les pourcentages ont été de 93% et de 80% en comparaison avec des sujets sains.
• +Chez des sujets souffrant d'une insuffisance hépatique légère, l'administration d'une dose unique de 50 mg a entraîné une augmentation de 41% de l'AUC0inf de l'eltrombopag. Chez les sujets souffrant d'une insuffisance hépatique modérée et chez les sujets souffrant d'une insuffisance hépatique sévère, les pourcentages ont été de 93% et de 80% en comparaison avec des sujets sains.
• -L'eltrombopag ne s'est pas révélé cancérogène chez la souris à des doses allant jusqu'à 75 mg/kg/jour, chez le rat à des doses allant jusqu'à 40 mg/kg/jour (correspondant au double de l'exposition systémique [AUC] chez les patients infectés par le VHC qui reçoivent 100 mg par jour).
• -L'eltrombopag n'a été ni mutagène ni clastogène lors d'un test de mutation bactérienne, ni lors de deux tests in vivo chez le rat (7 fois l'exposition systémique [Cmax] des patients infectés par le VHC qui reçoivent 100 mg par jour). Dans le test in vitro du lymphome de souris, l'eltrombopag a été marginalement positif (fréquence de mutation augmentée <3 fois). L'ensemble des résultats in vitro et in vivo suggère que l'eltrombopag ne présente pas de risque génotoxique pour l'homme.
• -L'eltrombopag n'a pas eu d'effets tératogènes chez le rat et le lapin. L'administration d'eltrombopag chez le rat à des doses allant jusqu'à 20 mg/kg/jour (correspondant à l'exposition systémique [AUC] chez les patients infectés par le VHC) n'a montré aucun impact sur la fertilité des femelles, sur le développement embryonnaire précoce ni sur le développement embryofœtal. Chez les rats mâles, les doses allant jusqu'à 40 mg/kg par jour (correspondant au double de l'exposition systémique chez les patients infectés par le VHC qui reçoivent 100 mg par jour) n'ont eu aucun impact sur la fertilité. Chez le lapin, l'administration d'eltrombopag à des doses allant jusqu'à 150 mg/kg/jour (correspondant à 0,3 fois l'exposition systémique [AUC] des patients infectés par le VHC) n'a pas non plus montré d'impact sur le développement embryofœtal. Chez le rat, l'administration d'eltrombopag à des doses maternelles toxiques de 60 mg/kg/jour (le triple de l'exposition systémique [AUC] des patients infectés par le VHC) a toutefois été associée à une létalité embryonnaire (augmentation des pertes pré- et post- implantatoires) ainsi qu'à un nombre réduit de côtes cervicales et à une réduction du poids corporel fœtal. Dans l'étude sur le développement prénatal et postnatal du rat (avec exposition probable des nouveau-nés à l'eltrombopag via le lait maternel), les doses sans toxicité pour la mère (10 et 30 mg/kg/jour) n'ont eu des effets indésirables ni sur la gestation, la mise bas et la lactation chez les rates de génération F0, ni sur la croissance, le développement et les fonctions neuro-comportementales et reproductives de la progéniture.
• -Des cataractes dues au traitement, dépendantes de la dose et de la durée, ont été objectivées chez les rongeurs. Elles ont été constatées chez la souris au bout de 6 semaines de traitement et chez le rat au bout de 28 semaines, avec utilisation de doses correspondant au triple de l'exposition systémique (AUC) des patients infectés par le VHC (recevant 100 mg par jour). Une plus longue durée de traitement (de 13 et de 39 semaines respectivement) était associée à des marges de sécurité encore moins élevées pour les patients atteints de PTI ou d'hépatite C. Chez le chien, aucune cataracte n'a été observée au bout de 52 semaines de traitement avec des doses correspondant à l'exposition systémique (AUC) des patients infectés par le VHC (recevant 100 mg par jour).
• -Chez le rat et la souris, on a observé une toxicité tubulaire rénale dans le cadre d'études durant jusqu'à 14 jours avec des expositions associées de façon générale à une morbi-mortalité. Chez la souris, cette néphrotoxicité a également été observée dans une étude de deux ans sur la cancérogénicité de doses orales de 25, de 75 et de 150 mg/kg/jour. Ces effets étaient moins prononcés aux doses plus faibles et ils étaient alors caractérisés par une série de modifications régénératives. À la plus faible dose efficace, l'exposition correspondait à 0,6 fois l'exposition systémique (AUC) des patients infectés par le VHC (recevant 100 mg par jour). Lors d'une administration prolongée d'eltrombopag à des doses résultant en une exposition systémique (AUC) comparable à celle des patients infectés par le VHC (recevant 100 mg par jour), aucune néphrotoxicité n'a été observée chez le rat au bout de 28 semaines ni chez le chien au bout de 52 semaines.
• +L'eltrombopag ne s'est pas révélé cancérogène chez la souris à des doses allant jusqu'à 75 mg/kg/jour, chez le rat à des doses allant jusqu'à 40 mg/kg/jour. Cela correspond au double de l'exposition systémique (AUC) chez les patients infectés par le VHC qui reçoivent 100 mg par jour et à quatre ou deux fois l'exposition systémique (AUC) chez les patients adultes ou pédiatriques souffrant de TPI qui reçoivent 75 mg par jour.
• +L'eltrombopag n'a été ni mutagène ni clastogène lors d'un test de mutation bactérienne, ni lors de deux tests in vivo chez le rat (7 fois l'exposition systémique [Cmax] des patients infectés par le VHC qui reçoivent 100 mg par jour ou 12 à 8 fois l'exposition systémique [Cmax] chez les patients adultes ou pédiatriques souffrant de TPI qui reçoivent 75 mg par jour). Dans le test in vitro du lymphome de souris, l'eltrombopag a été marginalement positif (fréquence de mutation augmentée <3 fois). L'ensemble des résultats in vitro et in vivo suggère que l'eltrombopag ne présente pas de risque génotoxique pour l'homme.
• +L'eltrombopag n'a pas eu d'effets tératogènes chez le rat et le lapin. L'administration d'eltrombopag chez le rat à des doses allant jusqu'à 20 mg/kg/jour (correspondant à l'exposition systémique [AUC] chez les patients infectés par le VHC et recevant 100 mg par jour ou 2 fois l'exposition systémique [Cmax] chez les patients adultes ou pédiatriques (12–17 ans) souffrant de TPI qui reçoivent 75 mg par jour) n'a montré aucun impact sur la fertilité des femelles, sur le développement embryonnaire précoce ni sur le développement embryofœtal. Chez les rats mâles, les doses allant jusqu'à 40 mg/kg par jour (correspondant au double de l'exposition systémique chez les patients infectés par le VHC qui reçoivent 100 mg par jour) n'ont eu aucun impact sur la fertilité. Chez le lapin, l'administration d'eltrombopag à des doses allant jusqu'à 150 mg/kg/jour (correspondant à 0,3 fois l'exposition systémique [AUC] des patients infectés par le VHC ou à 0,4 fois ou 0,6 fois l'exposition systémique [AUC] des patients adultes ou pédiatriques souffrant de PTI et recevant 75 mg par jour) n'a pas non plus montré d'impact sur le développement embryofœtal. Chez le rat, l'administration d'eltrombopag à des doses maternelles toxiques de 60 mg/kg/jour (le triple de l'exposition systémique AUC des patients infectés par le VHC et recevant 100 mg par jour ou 7 fois l'exposition systémique [AUC] des patients adultes ou pédiatriques (12–17 ans) souffrant de PTI et recevant 75 mg par jour) a toutefois été associée à une létalité embryonnaire (augmentation des pertes pré- et post- implantatoires) ainsi qu'à un nombre réduit de côtes cervicales et à une réduction du poids corporel fœtal. Dans l'étude sur le développement prénatal et postnatal du rat (avec exposition probable des nouveau-nés à l'eltrombopag via le lait maternel), les doses sans toxicité pour la mère (10 et 30 mg/kg/jour) n'ont eu des effets indésirables ni sur la gestation, la mise bas et la lactation chez les rates de génération F0, ni sur la croissance, le développement et les fonctions neuro-comportementales et reproductives de la progéniture.
• +Des cataractes dues au traitement, dépendantes de la dose et de la durée, ont été objectivées chez les rongeurs. Elles ont été constatées chez la souris au bout de 6 semaines de traitement et chez le rat au bout de 28 semaines, avec utilisation de doses correspondant au triple de l'exposition systémique (AUC) des patients adultes infectés par le VHC (recevant 100 mg par jour) ou à ≥6 fois l'exposition systémique (AUC) des patients adultes souffrant de PTI (recevant 75 mg/jour). Une plus longue durée de traitement (de 13 et de 39 semaines respectivement) était associée à des marges de sécurité encore moins élevées pour les patients atteints de PTI ou d'hépatite C. Pour promouvoir l'administration d'eltrombopag à des patients pédiatriques, des études ont été menées sur la toxicité juvénile. La plus forte sensibilité observée chez les juvéniles était due à une exposition systémique vraisemblablement plus haute que les juvéniles plus âgés. Après administration de doses non toxiques à des rats juvéniles non sevrés du jour 4 au jour 32 (à la fin de la période d'administration, équivalent à peu près à un enfant de 2 ans), des troubles oculaires ont été observés (des investigations pathophysiologiques n'ont pas été effectuées). Les doses administration correspondaient à 9 fois l'exposition systémique (AUC) maximale chez des patients pédiatriques souffrant de PTI et recevant 75 mg/jour. À des doses correspondant à 5 fois l'exposition systémique (AUC) chez les patients pédiatriques souffrant de PTI aucune cataracte n'a pourtant été observée chez le rat juvénile. Chez le chien adulte, aucune cataracte n'a été observée au bout de 52 semaines de traitement avec des doses correspondant à l'exposition systémique (AUC) des patients infectés par le VHC (100 mg/jour) ou à 2 fois l'exposition systémique (AUC) chez les patients adultes ou pédiatriques souffrant de PTI (75 mg/jour).
• +Chez le rat et la souris, on a observé une toxicité tubulaire rénale dans le cadre d'études durant jusqu'à 14 jours avec des expositions associées de façon générale à une morbi-mortalité. Chez la souris, cette néphrotoxicité a également été observée dans une étude de deux ans sur la cancérogénicité de doses orales de 25, de 75 et de 150 mg/kg/jour. Ces effets étaient moins prononcés aux doses plus faibles et ils étaient alors caractérisés par une série de modifications régénératives. À la plus faible dose efficace, l'exposition correspondait à 0,6 fois l'exposition systémique (AUC) des patients infectés par le VHC (100 mg/jour) ou à 1,2 ou 0,8 fois l'exposition systémique (AUC) chez les patients adultes ou pédiatriques souffrant de PTI (75 mg/jour). Lors d'une administration prolongée d'eltrombopag à des doses résultant en une exposition systémique (AUC) comparable à celle des patients infectés par le VHC (100 mg/jour) ou correspond à 4 ou 2 fois la dose chez des patients adultes ou pédiatriques souffrant de PTI (75 mg/jour), aucune néphrotoxicité n'a été observée chez le rat au bout de 28 semaines ni chez le chien au bout de 52 semaines.
• +Poudre pour la préparation d'une suspension orale: une fois préparée, la suspension devrait être administrée dans les 30 minutes.
• +
• -Les médicaments non utilisés et les déchets ne doivent pas être jetés au tout à l'égout ni avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien comment s'en débarrasser.
• +Les médicaments non utilisés et les déchets ne doivent pas être jetés au tout à l'égout ni avec les ordures ménagères. Demandez à votre médecin ou pharmacien comment s'en débarrasser.
• -60122 (Swissmedic).
• +60122, 65936 (Swissmedic).
• +Comprimés filmés de 12,5 mg: 14 (A)
• +Poudre pour la préparation d'une suspension orale 25 mg: 30 (A)
• +
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz.
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz
• -Janvier 2017.
• +Août 2017.