• +·dans le traitement de première intention de l'anémie aplasique sévère (AAS) acquise en association avec un traitement immunosuppresseur standard chez les adultes et les patients pédiatriques âgés de 2 ans ou plus pour qui une greffe de cellules souches hématopoïétiques n'est pas envisageable au moment du diagnostic.
• -À chaque ajustement posologique de Revolade, la numération des thrombocytes doit être contrôlée au moins une fois par semaine sur une période de 2 à 3 semaines. Un nouvel ajustement posologique peut être envisagé au plus tôt après deux semaines, lorsque l'effet du dernier ajustement peut être mesuré sur la base de la numération des thrombocytes.
• +À chaque ajustement posologique de Revolade, la numération des thrombocytes doit être contrôlée au moins une fois par semaine sur une période de deux à trois semaines. Un nouvel ajustement posologique peut être envisagé au plus tôt après deux semaines, lorsque l'effet du dernier ajustement peut être mesuré sur la base de la numération des thrombocytes.
• -En cas de changement entre les comprimés et la suspension orale, la numération des thrombocytes doit être contrôlée au moins une fois par semaine pendant 2 à 3 semaines.
• +En cas de changement entre les comprimés et la suspension orale, la numération des thrombocytes doit être contrôlée au moins une fois par semaine pendant deux à trois semaines.
• -Poids* en kg × dose en mg/kg ou (0,8 mg/kg pour les personnes d'origine asiatique ou 1,2 mg/kg pour les patients d'origine non-asiatique) = dose journalière individuelle en mg**
• +Poids* en kg x dose en mg/kg ou (0,8 mg/kg pour les personnes d'origine asiatique ou 1,2 mg/kg pour les patients d'origine non-asiatique) = dose journalière individuelle en mg**
• -Pour 1 sachet: dose en mg × 1 ml/1,25 mg = quantité en ml à administrer
• -Pour 2 sachets: dose en mg × 1 ml/2,5 mg = quantité en ml à administrer
• -Tableau 4: Nombre de sachets et volume de suspension orale par dose journalière prescrite
• +Pour 1 sachet: dose en mg x 1 ml / 1,25 mg = quantité en ml à administrer
• +Pour 2 sachets: dose en mg x 1 ml / 2,5 mg = quantité en ml à administrer
• +Tableau 4: Nombre de sachets et volume de suspension orale par dose journalière prescrite.
• -Induction des thrombocytes avant le début du traitement antiviral à base de peginterféron:
• -L'ajustement de la dose de Revolade est effectué par étapes de 25 mg à intervalles de 2 semaines jusqu'à ce que le taux plaquettaire nécessaire pour l'initiation du traitement antiviral soit atteint.
• +L'ajustement de la dose de Revolade est effectué par étapes de 25 mg à intervalles de deux semaines jusqu'à ce que le taux plaquettaire nécessaire pour l'initiation du traitement antiviral soit atteint.
• -Pour éviter une réduction de la dose de peginterféron au cours du traitement antiviral, la dose de Revolade doit également être continuellement ajustée pendant le traitement sous contrôle du taux plaquettaire. Il est recommandé d'effectuer un hémogramme complet toutes les 2 semaines. En présence de taux plaquettaires instables pendant le traitement antiviral, les contrôles doivent être effectués une fois par semaine.
• +Pour éviter une réduction de la dose de peginterféron au cours du traitement antiviral, la dose de Revolade doit également être continuellement ajustée pendant le traitement sous contrôle du taux plaquettaire. Il est recommandé d'effectuer un hémogramme complet toutes les deux semaines. En présence de taux plaquettaires instables pendant le traitement antiviral, les contrôles doivent être effectués une fois par semaine.
• -Une dose de 100 mg une fois par jour ne doit pas être dépassé..
• +Une dose de 100 mg une fois par jour ne doit pas être dépassé.
• ->400'000/µl Arrêt de l'administration de Revolade et augmentation de la fréquence des contrôles (numérations des thrombocytes) à 2× par semaine. Dès que le taux plaquettaire est ≤150'000/μl, reprise du traitement avec une dose journalière réduite, inférieure de 25 mg à l'ancienne dose. Pour les patients sous Revolade à raison de 25 mg, réduire à 12,5 mg une fois par jour.
• +>400'000/µl Arrêt de l'administration de Revolade et augmentation de la fréquence des contrôles (numérations des thrombocytes) à 2x par semaine. Dès que le taux plaquettaire est ≤150'000/μl, reprise du traitement avec une dose journalière réduite, inférieure de 25 mg à l'ancienne dose. Pour les patients sous Revolade à raison de 25 mg, réduire à 12,5 mg une fois par jour.
• -Anémie aplasique sévère (SAA)
• +Traitement de première intention dans le cas de l'anémie aplasique sévère
• +L'eltrombopag doit être initié en même temps qu'un traitement immunosuppresseur standard.
• +La dose initiale d'eltrombopag ne doit pas être dépassée.
• +Dose initiale
• +Adultes et adolescents âgés de 12 à 17 ans
• +La dose initiale recommandée d'eltrombopag est de 150 mg une fois par jour pendant 6 mois.
• +Chez les patients adultes et adolescents d'origine asiatique (tels que les Chinois, les Japonais, les Taïwanais, les Coréens ou les Thaïlandais) atteints d'AAS, l'eltrombopag doit être initié à une dose de 75 mg une fois par jour pendant 6 mois.
• +Patients pédiatriques âgés de 6 à 11 ans
• +La dose initiale recommandée d'eltrombopag est de 75 mg une fois par jour pendant 6 mois.
• +Chez les patients pédiatriques d'origine asiatique (tels que les Chinois, les Japonais, les Taïwanais, les Coréens ou les Thaïlandais) âgés de 6 à 11 ans atteints d'AAS, l'eltrombopag doit être initié à une dose de 37,5 mg une fois par jour pendant 6 mois.
• +Patients pédiatriques âgés de 2 à 5 ans
• +Il n'existe que très peu de données concernant les patients pédiatriques âgés de moins de 6 ans.
• +La dose initiale recommandée d'eltrombopag est de 2,5 mg/kg une fois par jour pendant 6 mois.
• +Chez les patients pédiatriques d'origine asiatique (tels que les Chinois, les Japonais, les Taïwanais, les Coréens ou les Thaïlandais) âgés de 2 à 5 ans atteints d'AAS, l'eltrombopag doit être initié à une dose de 1,25 mg/kg une fois par jour pendant 6 mois.
• +Tableau 7: Dose du traitement immunosuppresseur standard avec de l'eltrombopag dans l'étude d'homologation (voir section «Propriétés/Effets»)
• +Principe actif Dose administrée dans l'étude d'homologation
• +SAL de cheval Administré sur la base du poids corporel réel 40 mg/kg/jour par voie intraveineuse aux jours 1 à 4 de la durée du traitement de 6 mois.
• +Ciclosporine* (dose thérapeutique pour 6 mois, du jour 1 jusqu'au mois 6, ajustée de manière à obtenir un taux résiduel thérapeutique ciblé situé entre 200 et 400 microgrammes/l) Patients âgés de 12 ans ou plus: Sur la base du poids corporel réel 3 mg/kg par voie orale toutes les 12 heures (dose journalière totale de 6 mg/kg/jour). Patients >20 ans avec un indice de masse corporelle >35 ou patients âgés de 12 à 20 ans avec un indice de masse corporelle >95e percentile: Sur la base du poids corporel ajusté# 3 mg/kg par voie orale toutes les 12 heures (dose journalière totale de 6 mg/kg/jour). Patients pédiatriques âgés de 2 à 11 ans: Sur la base du poids corporel réel, 6 mg/kg par voie orale toutes les 12 heures (dose journalière totale de 12 mg/kg/jour). Patients âgés de 2 à 11 ans avec un indice de masse corporelle >95e percentile: Sur la base du poids corporel ajusté#, 6 mg/kg par voie orale toutes les 12 heures (dose journalière totale de 12 mg/kg/jour).
• +Ciclosporine (dose d'entretien, du mois 6 au mois 24 Pour les patients qui obtiennent une réponse hématologique après 6 mois: 2 mg/kg/jour par voie orale sous forme d'une dose fixe pendant 18 mois supplémentaires.
• +·Des ajustements de la dose de ciclosporine peuvent être nécessaires pour atteindre le taux résiduel ciblé recommandé ci-dessus lorsque la ciclosporine est utilisée comme co-médication. Voir l'information professionnelle de la ciclosporine. # Calculé comme moyenne entre le poids corporel idéal et le poids corporel réel.
• +
• +Surveillance et ajustement posologique
• +Des analyses hématologiques et des tests de la fonction hépatique doivent être effectués régulièrement pendant tout le traitement par l'eltrombopag et le schéma posologique de l'eltrombopag doit être ajusté sur la base du taux plaquettaire conformément au tableau 8.
• +Les recommandations concernant l'interruption, la réduction ou l'arrêt de la dose d'eltrombopag lors du traitement de troubles de la fonction hépatique ou d'événements thrombotiques ou emboliques sont résumées dans le tableau 9.
• +Tableau 8: Adaptations posologiques de l'eltrombopag dans le traitement de première intention dans le cas de l'anémie aplasique sévère
• +Numération des plaquettes Adaptation posologique ou réponse
• +>200'000/μl à ≤400'000/μl Diminution de la dose journalière de 25 mg toutes les 2 semaines à la dose la plus faible permettant de maintenir un taux plaquettaire ≥50'000/μl. Chez les patients pédiatriques de moins de 12 ans, diminuer la dose de 12,5 mg*.
• +>400'000/μl Arrêt de l'eltrombopag pendant une semaine. Dès que le taux plaquettaire est <200'000/μl, reprise du traitement avec une dose journalière réduite de 25 mg (ou 12,5 mg chez les patients pédiatriques de moins de 12 ans)*.
• +
• +Tableau 9: Modification recommandée de la dose dans le cas de troubles de la fonction hépatique et de thrombose ou d'embolie
• +Événement Recommandation
• +Troubles de la fonction hépatique Augmentation de la valeur d'ALAT >6 x LSN: arrêt de l'eltrombopag. Dès que la valeur de l'ALAT est <5 x LSN, reprise du traitement avec la même dose. Augmentation de la valeur d'ALAT >6 x LSN après avoir à nouveau initié l'eltrombopag (n'est pas imputable à d'autres facteurs déclencheurs, p.ex. maladie sérique, sepsis ou antifongiques azolés): surveiller la valeur d'ALAT au moins tous les 3 à 4 jours. Si la valeur d'ALAT reste >6 x LSN au cours des analyses de sang répétées: arrêt de l'eltrombopag. Dès que la valeur d'ALAT est <5 x LSN, reprise du traitement avec une dose réduite de 25 mg par rapport à la dose précédente. Si la valeur d'ALAT augmente à >6 x LSN avec la dose réduite: réduction de la dose journalière d'eltrombopag de 25 mg jusqu'à ce que la valeur d'ALAT soit <5 x LSN. Il n'existe pas de données relatives à une modification de la dose sur la base de troubles de la fonction hépatique chez les patients pédiatriques. Une modification de la dose proportionnelle à celle des adultes (p.ex. 12,5 mg) doit être prise en considération après une évaluation clinique.
• +Thrombose ou embolie Thrombose veineuse profonde dans la jambe, embolie pulmonaire, IAT OU AVC, infarctus myocardique à un moment quelconque du traitement par l'eltrombopag: arrêt de l'eltrombopag, mais poursuite de la prise de SAL de cheval et de ciclosporine. Si le taux plaquettaire au moment de la thrombose est >50'000/μl, un traitement par l'énoxaparine ou un autre anticoagulant approprié est recommandé en fonction de l'indication clinique jusqu'à ce que le taux plaquettaire baisse à <20'000/μl ou qu'un traitement anticoagulant standard de 3 à 6 mois soit terminé.
• +
• +Arrêt du traitement
• +La durée totale du traitement par l'eltrombopag est de 6 mois. Des réactions excessives du taux plaquettaire (telles que représentées dans le tableau 8) ou des événements indésirables donnés (tels que représentés dans le tableau 9) requièrent également l'arrêt de l'eltrombopag.
• +Anémie aplasique sévère (SAA) réfractaire
• -Une réponse hématologique identifiable peut nécessiter jusqu'à 16 semaines après le début du traitement par Revolade et peut nécessiter une augmentation du dosage. Pour cela, la dose de Revolade sera augmentée par paliers de 25 mg toutes les 2 semaines jusqu'à ce qu'un nombre de plaquettes ≥50'000/µl soit atteint. Une dose journalière de 150 mg ne doit pas être dépassée. Les paramètres cliniques-hématologiques et la fonction hépatique doivent être surveillés pendant le traitement par Revolade, de façon régulière; le dosage de Revolade doit être adapté en fonction du nombre de plaquettes comme indiqué dans le tableau 7 ci-dessous. Des examens de la moelle osseuse par aspiration pour analyse cytogénétique sont recommandés avant le début du traitement par Revolade, 3 mois après le début du traitement et 6 mois après l'arrêt. Si de nouvelles anomalies cytogénétiques sont détectées, la poursuite du traitement doit être soigneusement évaluée.
• -Tableau 7: Adaptation posologique de Revolade chez les patients atteints d'anémie aplasique sévère
• +Une réponse hématologique identifiable peut nécessiter jusqu'à 16 semaines après le début du traitement par Revolade et peut nécessiter une augmentation du dosage. Pour cela, la dose de Revolade sera augmentée par paliers de 25 mg toutes les 2 semaines jusqu'à ce qu'un nombre de plaquettes ≥50'000/µl soit atteint. Une dose journalière de 150 mg ne doit pas être dépassée. Les paramètres cliniques-hématologiques et la fonction hépatique doivent être surveillés pendant le traitement par Revolade, de façon régulière; le dosage de Revolade doit être adapté en fonction du nombre de plaquettes comme indiqué dans le tableau 10 ci-dessous. Des examens de la moelle osseuse par aspiration pour analyse cytogénétique sont recommandés avant le début du traitement par Revolade, 3 mois après le début du traitement et 6 mois après l'arrêt. Si de nouvelles anomalies cytogénétiques sont détectées, la poursuite du traitement doit être soigneusement évaluée.
• +Tableau 10: Adaptation posologique de Revolade chez les patients atteints d'anémie aplasique sévère
• -Dès que le taux plaquettaire est >50'000/µl pendant plus de 8 semaines, et que la valeur de l'hémoglobine est >10 g/dl sans transfusion érythrocytaire, avec un nombre absolu de neutrophiles >1× 109/l, la dose de Revolade doit être réduite de 50%. Si les valeurs restent stables 8 semaines après réduction de la dose, le traitement par Revolade est arrêté avec surveillance de l'hémogramme. Si le taux plaquettaire chute à <30'000/µl, la concentration en hémoglobine à <9 g/dl ou la valeur absolue de neutrophiles à <0,5× 109/l, Revolade doit être à nouveau administré à la posologie indiquée ci-dessus.
• +Dès que le taux plaquettaire est >50'000/µl pendant plus de 8 semaines, et que la valeur de l'hémoglobine est >10 g/dl sans transfusion érythrocytaire, avec un nombre absolu de neutrophiles >1 x 109/l, la dose de Revolade doit être réduite de 50%. Si les valeurs restent stables 8 semaines après réduction de la dose, le traitement par Revolade est arrêté avec surveillance de l'hémogramme. Si le taux plaquettaire chute à <30'000/µl, la concentration en hémoglobine à <9 g/dl ou la valeur absolue de neutrophiles à <0,5 x 109/l, Revolade doit être à nouveau administré à la posologie indiquée ci-dessus.
• -La sécurité et l'efficacité de l'eltrombopag lors du traitement des enfants et des adolescents présentant une thrombocytopénie dans le cas d'une infection chronique par le VHC n'ont pas été démontrées. Il n'existe pour toutes les indications aucune donnée concernant les enfants et adolescents ayant une insuffisance de la fonction rénale ou hépatique. Aucune recommandation thérapeutique ne peut être fournie.
• +La sécurité et l'efficacité de l'eltrombopag lors du traitement des enfants et des adolescents présentant une thrombocytopénie dans le cas d'une infection chronique par le VHC, d'une AAS réfractaire et d'une AAS non traitée antérieurement par un traitement immunosuppresseur définitif existant depuis moins de 2 ans n'ont pas été démontrées. Il n'existe pour toutes les indications aucune donnée concernant les enfants et adolescents ayant une insuffisance de la fonction rénale ou hépatique. Aucune recommandation thérapeutique ne peut être fournie.
• -Les ajustements posologiques ultérieurs doivent être réalisés sous contrôle constant du taux plaquettaire selon les critères standard (Tableau 1, Tableau 2, Tableau 5, Tableau 6, Tableau 7).
• -Patients adultes présentant un insuffisance rénale
• +Les ajustements posologiques ultérieurs doivent être réalisés sous contrôle constant du taux plaquettaire selon les critères standard (Tableau 1, Tableau 2, Tableau 5, Tableau 6, Tableau 10).
• +Patients adultes présentant une insuffisance rénale
• -Chez les patients adultes présentant un PTI et une cirrhose du foie, Revolade doit être utilisé avec prudence et sous surveillance étroite, en espaçant les ajustements posologiques d'au moins 3 semaines (voir «Mises en garde et précautions»). Dans le cas d'un score Child Pugh ≥5, la dose initiale de Revolade doit être réduite à 25 mg par jour.
• -Les patients adultes qui présentent une infection chronique par le VHC et un dysfonctionnement de la fonction hépatique ainsi que les patients ayant une anémie aplasique sévère doivent recevoir la dose initiale standard de 25 mg une fois par jour. Les ajustements posologiques ultérieurs doivent être réalisés sous contrôle continu du taux plaquettaire conformément aux critères standard (Tableaux 1, Tableau 2, Tableau 5, Tableau 6, Tableau 7) (cf. «Pharmacocinétique», «Cinétique pour certains groupes de patientss»). Les patients avec un score Child Pugh >9 n'ont pas été examinés dans les études auprès de patients infectés par le VHC, le PTI et l'AAS.
• +Chez les patients adultes présentant un PTI et une cirrhose du foie, Revolade doit être utilisé avec prudence et sous surveillance étroite, en espaçant les ajustements posologiques d'au moins trois semaines (voir «Mises en garde et précautions»). Dans le cas d'un score Child Pugh ≥5, la dose initiale de Revolade doit être réduite à 25 mg par jour.
• +Les patients adultes qui présentent une infection chronique par le VHC et un dysfonctionnement de la fonction hépatique ainsi que les patients ayant une anémie aplasique sévère réfractaire doivent recevoir la dose initiale standard de 25 mg une fois par jour. Les ajustements posologiques ultérieurs doivent être réalisés sous contrôle continu du taux plaquettaire conformément aux critères standard (Tableau 1, Tableau 2, Tableau 5, Tableau 6, Tableau 10) (cf. «Pharmacocinétique», «Cinétique pour certains groupes de patients»). Les patients avec un score Child Pugh >9 n'ont pas été examinés dans les études auprès de patients infectés par le VHC, le PTI et l'AAS.
• +Dans une étude clinique portant sur l'anémie aplasique sévère non traitée antérieurement par un traitement immunosuppresseur définitif, les patients ayant une valeur initiale d'ASAT/d'ALAT de >5 x LSN (limite supérieure à la normale) ne correspondaient pas aux critères d'inclusion. La dose initiale d'eltrombopag chez les patients souffrant de troubles de la fonction hépatique dans le traitement de première intention doit être déterminée selon les besoins sur la base de l'évaluation clinique, de la tolérance et de la surveillance précise de la fonction hépatique.
• +Seules des données de sécurité limitées issues d'une étude ouverte existent de l'indication de l'AAS. En raison de l'exposition plus élevée dans cette indication, une apparition plus fréquente et/ou un degré de gravité plus élevé des effets indésirables décrits ci-après (notamment une hépatotoxicité et des événements thromboemboliques) ne sont pas exclus. Ceci vaut également de manière analogue pour les interactions médicamenteuses (voir «Interactions»).
• +
• -La prudence est de rigueur lors de l'administration de Revolade chez des patients atteints d'affections hépatiques. Une surveillance des valeurs de laboratoire est obligatoire.
• -
• +La prudence est de rigueur lors de l'administration de Revolade chez des patients atteints d'affections hépatiques. Une surveillance des valeurs de laboratoire est obligatoire (voir ci-dessous).
• +Données cliniques
• +
• -Les taux sériques d'ALAT, d'ASAT et de bilirubine doivent être déterminés avant le début du traitement par Revolade, puis toutes les deux semaines pendant la phase d'adaptation de la dose ainsi que mensuellement une fois la dose stable atteinte. Un taux accru de bilirubine totale doit être fractionné en bilirubine directe et indirecte. Les tests sériques hépatiques anormaux doivent être répétés dans les 3 à 5 jours. Si ces anomalies sont confirmées, les valeurs sériques hépatiques doivent être surveillées jusqu'à ce que les résultats redeviennent normaux, stables ou conformes aux taux initiaux enregistrés en début de traitement. L'administration de Revolade doit être arrêtée si le taux d'ALAT augmente à ≥3x la LSN (limite supérieure à la normale) chez les patients présentant une fonction hépatique normale ou s'il augmente à ≥3x une valeur initialement accrue (ou >5x la LSN si cette valeur est inférieure) et que cette augmentation
• -·se poursuit ou
• -·persiste pendant 4 semaines ou
• -·est associée à une augmentation de la bilirubine directe ou
• -·est accompagnée de symptômes cliniques de lésion hépatique ou de signes évoquant une insuffisance hépatique.
• -Un syndrome de Gilbert-Meulengracht doit être exclu avant le début du traitement (voir «Pharmacocinétique»).
• +Dans une étude clinique ouverte à un bras menée auprès de patients atteints d'AAS non traités antérieurement par un traitement immunosuppresseur définitif, et ayant reçu de l'eltrombopag en concomitance avec du SAL de cheval et de la ciclosporine, une valeur d'ALAT ou d'ASAT de >3 x LSN avec un taux de bilirubine totale de >1,5 x LSN a été rapportée chez 40/92 des patients. Aucune de ces augmentations n'a conduit à un arrêt du traitement.
• +Adaptation posologique
• +Chez les patients atteints de PTI, de VHC et d'AAS réfractaire, les taux sériques d'ALAT, d'ASAT et de bilirubine doivent être déterminés avant le début du traitement par Revolade, puis toutes les deux semaines pendant la phase d'adaptation de la dose ainsi que mensuellement une fois la dose stable atteinte. Un taux accru de bilirubine totale doit être fractionné en bilirubine directe et indirecte. Les tests sériques hépatiques anormaux doivent être répétés dans les 3 à 5 jours. Si ces anomalies sont confirmées, les valeurs sériques hépatiques doivent être surveillées jusqu'à ce que les résultats redeviennent normaux, stables ou conformes aux taux initiaux enregistrés en début de traitement. L'administration de Revolade doit être arrêtée si le taux d'ALAT augmente à ≥3 x la LSN (limite supérieure à la normale) chez les patients présentant une fonction hépatique normale ou s'il augmente à ≥3 x une valeur initialement accrue (ou >5 x la LSN si cette valeur est inférieure) et que cette augmentation
• +·se poursuit ou
• +·persiste pendant 4 semaines ou
• +·est associée à une augmentation de la bilirubine directe ou
• +·est accompagnée de symptômes cliniques de lésion hépatique ou de signes évoquant une insuffisance hépatique.
• +Un syndrome de Gilbert-Meulengracht doit être exclu avant le début du traitement (voir «Pharmacocinétique»).
• +Lors du traitement de première intention de l'anémie aplasique sévère, les valeurs d'ALAT, d'ASAT et de bilirubine doivent être mesurées avant l'initiation de l'eltrombopag. Pendant le traitement, une augmentation des valeurs d'ALAT doit être gérée de la manière recommandée dans le tableau 9.
• +
• -Dans les études auprès de patients atteints de PTI, des événements thromboemboliques (événementTE) ont été observés chez 3,8% des patients, comme des thromboses veineuses profondes de la jambe, des embolies pulmonaires, des accidents ischémiques transitoires, des infarctus du myocarde, des accidents vasculaires cérébraux ischémiques ou une suspicion de PRIND (déficit neurologique ischémique prolongé réversible).
• +Dans les études auprès de patients atteints de PTI, des événements thromboemboliques (événement TE) ont été observés chez 3,8% des patients, comme des thromboses veineuses profondes de la jambe, des embolies pulmonaires, des accidents ischémiques transitoires, des infarctus du myocarde, des accidents vasculaires cérébraux ischémiques ou une suspicion de PRIND (déficit neurologique ischémique prolongé réversible).
• -Après l'arrêt de l'eltrombopag, les taux plaquettaires reviennent aux taux initiaux dans les deux semaines chez la majorité des patients, ce qui augmente le risque d'hémorragies et peut dans certains cas entraîner une hémorragie. Le taux plaquettaire doit être surveillé à intervalles hebdomadaires pendant quatre semaines après l'arrêt de Revolade.
• +Après l'arrêt de l'eltrombopag dans le cas de PTI et du VHC, les taux plaquettaires reviennent aux taux initiaux dans les deux semaines chez la majorité des patients, ce qui augmente le risque d'hémorragies et peut dans certains cas entraîner une hémorragie. Le taux plaquettaire doit être surveillé à intervalles hebdomadaires pendant quatre semaines après l'arrêt de Revolade.
• -Des études in vitro ont montré que l'eltrombopag n'est pas un substrat, mais un inhibiteurdes protéines de transport des anions organiques OATP1B1. Par ailleurs, l'eltrombopag est par ailleurs un substrat et un inhibiteur de la BCRP (protéine de résistance au cancer du sein, Breast Cancer Resistance Protein), mais pas un substrat de la glycoprotéine P. Toutefois, en cas de co-médication avec des substrats de la glycoprotéine P, la prudence est de rigueur. Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'eltrombopag.
• +Des études in vitro ont montré que l'eltrombopag n'est pas un substrat, mais un inhibiteurdes protéines de transport des anions organiques OATP1B1. Par ailleurs, l'eltrombopag est par ailleurs un substrat et un inhibiteur de la BCRP (protéine de résistance au cancer du sein, Breast Cancer Resistance Protein), mais pas un substrat de la glycoprotéine P. Toutefois, en cas de co-médication avec des substrats de la glycoprotéine P, la prudence est de rigueur.
• +Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'eltrombopag
• -L'eltrombopag chélate les cations polyvalents tels que l'aluminium, le calcium, le fer, le magnésium, le sélénium et le zinc (voir «Pharmacocinétique»). L'administration d'une dose unique de 75 mg d'eltrombopag avec un antiacide qui contient des cations polyvalents (1'524 mg d'hydroxyde d'aluminium et 1'425 mg de carbonate de magnésium) a conduit à une diminution de la Cmax et de l' ASC0-inf de l'eltrombopag de respectivement 70%. Afin d'éviter une diminution pertinente de l'absorption de l'eltrombopag (voir «Posologie/Mode d'emploi»), l'eltrombopag doit être administré au moins deux heures avant ou au plus tôt quatre heures après avoir ingéré des antiacides, des produits laitiers ou des compléments minéraux contenant des cations polyvalents.
• +L'eltrombopag chélate les cations polyvalents tels que l'aluminium, le calcium, le fer, le magnésium, le sélénium et le zinc (voir «Pharmacocinétique»). L'administration d'une dose unique de 75 mg d'eltrombopag avec un antiacide qui contient des cations polyvalents (1'524 mg d'hydroxyde d'aluminium et 1'425 mg de carbonate de magnésium) a conduit à une diminution de la Cmax et de l'ASC0-inf de l'eltrombopag de respectivement 70%. Afin d'éviter une diminution pertinente de l'absorption de l'eltrombopag (voir «Posologie/Mode d'emploi»), l'eltrombopag doit être administré au moins deux heures avant ou au plus tôt quatre heures après avoir ingéré des antiacides, des produits laitiers ou des compléments minéraux contenant des cations polyvalents.
• -Occasionnel: réactions d'hypersensibilité (p.ex. gonflement du visage)
• +Occasionnel: réactions d'hypersensibilité (p.ex. gonflement du visage).
• -Occasionnel: prise de poids, hypocalcémie, anorexie, goutte, augmentation des protéines totales, augmentation de l'albumine sérique, appétit accru, albumine sérique diminuée
• +Occasionnel: prise de poids, hypocalcémie, anorexie, goutte, augmentation des protéines totales, augmentation de l'albumine sérique, appétit accru, albumine sérique diminuée.
• -Très fréquent: fatigue (12%).
• +Très fréquent: fatigue (12%)
• -L'eltrombopag associé à un traitement à base dee peginterféron antiviral/ la ribavirine chez les patients adultes atteints d'une infection par le VHC
• -Les indications suivantes sont basées sur les données regroupées de deux études en double aveugle, contrôlées contre placebo, dans lesquelles un total de n = 1520 patients ont été exposés à l'eltrombopag. La durée d'exposition était de 1 à 365 jours (médiane: 182 jours).
• +Patients pédiatriques atteints de PTI
• +La sécurité de l'eltrombopag a été examinée dans deux études en double aveugle avec une phase finale ouverte menée chez des patients pédiatriques atteints de PTI préalablement traités à partir de l'âge de 1 an (voir «Propriétés/Effets»). Un total de n = 171 enfants et adolescents ont été exposés à l'eltrombopag. Les données indiquées ci-après proviennent de la phase randomisée de l'étude; de plus, des événements pertinents de la phase ouverte des deux études ont été pris en compte.
• +Les effets indésirables les plus fréquents dans cette population étaient des infections des voies respiratoires supérieures, des douleurs abdominales et des modifications hématologiques.
• +Infections et infestations
• +Très fréquent: infections des voies respiratoires supérieures (55%)
• +Fréquent: infections opportunistes (telles que p.ex. pneumonie fongique, pneumonie, abcès sous-cutané).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquent: anémie (24%), lymphopénie (22%), neutropénie (16%).
• +Fréquent: anémie, neutropénie de grade 4 (c-à-d <500/µl).
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquent: appétit réduit, carence en vitamine D.
• +Affections oculaires
• +Fréquent: cataracte (en tenant compte aussi bien de la phase en double aveugle que de la phase ouverte des études).
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très fréquent: toux (14%).
• +Fréquent: douleurs dans la cavité buccale et dans le pharynx, rhinorrhée.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquent: douleurs abdominales (26%).
• +Fréquent: diarrhée, douleurs dentaires.
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquent: augmentation de l'alanine aminotransférase à ≥3x la LNS, augmentation de l'aspartate aminotransférase, augmentation de la phosphatase alcaline, augmentation de la bilirubine.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquent: éruption cutanée.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquent: pyrexie (16%).
• +L'eltrombopag associé à un traitement à base de peginterféron antiviral/ ribavirine chez les patients adultes atteints d'une infection par le VHC
• +Les indications suivantes sont basées sur les données regroupées de deux études en double aveugle, contrôlées contre placebo, dans lesquelles un total de n = 1520 patients ont été exposés à l'eltrombopag. La durée d'exposition était de 1 à 365 jours (médiane: 182 jours)
• -Fréquents: perte de poids, hyperglycémie, , albumine sérique diminuée.
• +Fréquents: perte de poids, hyperglycémie, albumine sérique diminuée.
• -Patients adultes avec AAS
• -La sécurité de l'eltrombopag chez des patients atteints d'une anémie aplastique sévère a été étudiée dans une étude ouverte, non contrôlée (n = 43), dans laquelle 11 resp. 7 patients ont reçu eltrombopag pendant plus de 6 resp. 12 mois avec une durée maximum de 39 mois. Le temps médian de traitement lors de l'étude était de 3,6 mois.
• +Population atteinte d'AAS non traitée antérieurement par un traitement immunosuppresseur définitif
• +La sécurité de l'eltrombopag en association avec le sérum anti-lymphocytaire (SAL) de cheval et la ciclosporine chez les patients atteints d'anémie aplasique sévère n'ayant pas reçu auparavant de traitement immunosuppresseur définitif (c'est-à-dire un traitement par SAL, de l'alemtuzumab ou de la cyclophosphamide à haute dose) a été étudiée dans une étude de cohorte séquentielle à un bras (voir section Propriétés/Effets). En tout, 154 patients ont été admis dans cette étude et 153 patients ont été traités, parmi lesquels 92 patients ont été admis dans la cohorte dans laquelle l'eltrombopag, le SAL de cheval et la ciclosporine ont été initiés simultanément à la dose recommandée et selon le calendrier recommandé (le schéma de la cohorte 3 de l'étude): l'eltrombopag jusqu'à 150 mg une fois par jour du jour 1 jusqu'au mois 6 (D1-M6) en association avec le SAL de cheval aux jours 1 à 4 et la ciclosporine pour 6 mois, suivi d'une faible dose de ciclosporine (dose d'entretien) pour 18 mois supplémentaires chez les patients avec une réponse hématologique après 6 mois. La durée médiane de l'exposition à l'eltrombopag dans cette cohorte était de 183 jours, 83,7% des patients ayant été exposés sur une période de >12 semaines. Un résumé du profil de sécurité est inclus sous «Mises en garde et précautions».
• +Le seul effet indésirable médicamenteux an rapport avec l'eltrombopag qui a été signalé chez les patients atteints d'AAS qui n'avaient pas encore reçu de traitement immunosuppresseur définitif et qui n'a pas été signalé avant dans le groupe de la population étudiée de patients atteints d'AAS réfractaires est une coloration de la peau incluant une hyperpigmentation (5,4%). Chez les patients atteints d'AAS qui n'avaient pas encore reçu de traitement immunosuppresseur définitif, une augmentation de la bilirubine dans le sang (17,4%) a plus fréquemment été signalée que dans la population étudiée de personnes atteintes d'AAS réfractaire.
• +De nouvelles modifications des résultats d'analyse ou des modifications des résultats d'analyse se dégradant en ce qui concerne la fonction hépatique (CTCAE de grade 3 et 4) dans la cohorte D1-M6 avec l'eltrombopag étaient de 15,2% et 2,2% pour l'ASAT, de 26,4% et 4,3% pour l'ALAT et de 12,1% et 1,1% pour la bilirubine.
• +Patients pédiatriques
• +L'évaluation de la sécurité de l'eltrombopag chez les patients pédiatriques âgés de 2 à 17 ans est basée sur 37 patients qui ont été admis dans l'étude de cohorte séquentielle à un bras: 2 patients âgés de 2 à 5 ans, 12 patients âgés de 6 à 11 ans et 23 patients âgés de 12 à 17 ans. Le profil de sécurité chez les patients pédiatriques était conforme au profil de sécurité observé dans la population totale.
• +Anomalies cytogénétiques
• +Dans l'étude à un bras chez les patients atteints d'AAS qui n'avaient pas encore reçu de traitement immunosuppresseur définitif, des aspirats de moelle osseuse de ces patients ont été examinés quant à la présence d'anomalies cytogénétiques. Dans la totalité de l'étude, et en considérant toutes les cohortes, il y a eu une évolution cytogénétique clonale chez 15 patients sur 153 (10%). 7 patients ont présenté une perte du chromosome 7, survenue dans les 6,1 mois chez 6 d'entre eux. 4 patients avaient des anomalies chromosomiques dont la signification n'était pas claire, et 3 patients avaient une délétion du chromosome 13 qui est considérée comme un bon facteur pronostique dans le cas de l'anémie aplasique, et 1 patient avait un examen de suivi de la moelle osseuse après 5 ans avec des caractéristiques de dysplasie avec une hypercellularité faisant craindre l'éventuel développement d'un SMD. Dans la cohorte D1-M6 avec Revolade, une nouvelle modification cytogénétique a été signalée chez 7 patients, dont 4 étaient la perte du chromosome 7; les 4 cas sont survenus en l'espace de 6,1 mois. Il n'est pas clair si ces résultats sont imputables à la maladie de base, au traitement immunosuppresseur et/ou au traitement par l'eltrombopag.
• +Population étudiée de personnes atteintes d'AAS réfractaire
• +La sécurité de l'eltrombopag chez les patients atteints d'anémie aplasique sévère a été examinée dans le cadre d'une étude ouverte non contrôlée (n = 43), dans laquelle 11 et 7 patients respectivement ont reçu de l'eltrombopag pendant plus de 6 ou plus de 12 mois, avec une durée maximale de 39 mois. La durée médiane sous le traitement étudié était de 3,6 mois.
• -Très fréquent: élévation des transaminases (12%).
• +Très fréquent: valeurs de transaminases augmentées (12%).
• -Fréquent: éruption cutanée, dermatite exfoliative, érythème multiforme.
• +Fréquent: éruption cutanée, dermite exfoliative, érythème polymorphe.
• -Très fréquent: douleurs des extrémités (19%), arthralgies (12%), spasmes musculaires (12%).
• +Très fréquent: douleurs dans les membres (19%), arthralgies (12%), contractures musculaires (12%).
• -Très fréquent: Fatigue (30%), pyrexie (14%), frissons (12%).
• -Dans l'étude dans l'AAS, des examens cytologiques de moelle osseuse prélevée par aspiration chez les patients ont été analysés. Chez sept patients, des anomalies cytogénétiques ont été trouvées, dont des anomalies du chromosome 7 chez cinq patients.
• -Patients pédiatriques atteints de PTI
• -La sécurité de l'eltrombopag a été examinée dans deux études en double aveugle avec une phase finale ouverte menée chez des patients pédiatriques atteints de PTI préalablement traités à partir de l'âge de 1 an (voir «Propriétés/Effets»). Un total de n = 171 enfants et adolescents ont été exposés à l'eltrombopag. Les données indiquées ci-après proviennent de la phase randomisée de l'étude; de plus, des événements pertinents de la phase ouverte des deux études ont été pris en compte.
• -Les effets indésirables les plus fréquents dans cette population étaient des infections des voies respiratoires supérieures, des douleurs abdominales et des modifications hématologiques.
• -Infections et infestations
• -Très fréquent: infections des voies respiratoires supérieures (55%).
• -Fréquent: infections opportunistes (telles que p.ex. pneumonie fongique, pneumonie, abcès sous-cutané).
• -Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Très fréquent: anémie (24%), lymphopénie (22%), neutropénie (16%).
• -Fréquent: anémie, neutropénie de grade 4 (c-à-d <500/µl).
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Fréquent: appétit réduit, carence en vitamine D.
• -Affections oculaires
• -Fréquent: cataracte (en tenant compte aussi bien de la phase en double aveugle que de la phase ouverte des études)
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Très fréquent: toux (14%).
• -Fréquent: douleurs dans la cavité buccale et dans le pharynx, rhinorrhée.
• -Affections gastro-intestinales
• -Très fréquent: douleurs abdominales (26%).
• -Fréquent: diarrhée, douleurs dentaires.
• -Affections hépatobiliaires
• -Fréquent: augmentation de l'alanine aminotransférase à ≥3× la LNS, augmentation de l'aspartate aminotransférase, augmentation de la phosphatase alcaline, augmentation de la bilirubine.
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Fréquent: éruption cutanée.
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Très fréquent: pyrexie (16%).
• +Très fréquent: fatigue (30%), pyrexie (14%), frissons (12%).
• +Dans l'étude sur l'AAS, des examens cytologiques de moelle osseuse prélevée par aspiration chez les patients ont été analysés. Chez sept patients, de nouvelles anomalies cytogénétiques ont été trouvées, dont des modifications sur le chromosome 7 chez 5 patients.
• -Dans le cadre des études cliniques, un cas de surdosage a été rapporté chez un patient ayant pris 5'000 mg d'eltrombopag. Les effets indésirables rapportés ont englobé de légères éruptions cutanées, une bradycardie transitoire, de la fatigue et une augmentation des taux de transaminases. Les valeurs hépatiques déterminées entre le 2e et le 18e jour suivant la prise ont atteint des pics de 1,6 fois (ASAT), de 3,9 fois (ALAT) et de 2,4 fois (bilirubine totale) la limite supérieure de la normale. Le taux plaquettaire maximal était de 929 000/µl. Tous les effets indésirables ont été entièrement réversibles après l'arrêt de l'eltrombopag.
• +Dans le cadre des études cliniques, un cas de surdosage a été rapporté chez un patient ayant pris 5'000 mg d'eltrombopag. Les effets indésirables rapportés ont englobé de légères éruptions cutanées, une bradycardie transitoire, de la fatigue et une augmentation des taux de transaminases. Les valeurs hépatiques déterminées entre le 2e et le 18e jour suivant la prise ont atteint des pics de 1,6 fois (ASAT), de 3,9 fois (ALAT) et de 2,4 fois (bilirubine totale) la limite supérieure de la normale. Le taux plaquettaire maximal était de 929'000/µl. Tous les effets indésirables ont été entièrement réversibles après l'arrêt de l'eltrombopag.
• -Le critère primaire de l'étude était défini comme le pourcentage de patients qui, parmi ceux qui ont répondu au 1er cycle de traitement, ont atteint au cours du 2e ou 3e cycle un taux plaquettaire ≥ 50'000/µl et au moins deux fois plus élevé que le taux initial.
• +Le critère primaire de l'étude était défini comme le pourcentage de patients qui, parmi ceux qui ont répondu au 1er cycle de traitement, ont atteint au cours du 2e ou 3e cycle un taux plaquettaire ≥50'000/µl et au moins deux fois plus élevé que le taux initial.
• -Population de patients pédiatriques
• +Population de patients pédiatriques atteints de PTI
• -TRA115450 (PETIT2): l'étude comprenait une phase en double aveugle contrôlée par placebo d'une durée de 13 semaines (partie 1), suivie d'une phase ouverte d'une durée de 24 semaines (partie 2). Les patients étaient réfractaires à 2 à 3 traitements préalables du PTI (IVIg, corticostéroïdes, immunoglobine anti-D, Rituximab), ou avaient ensuite souffert d'une récidive ou ne pouvaient plus continuer d'autres traitements du PTI pour des raisons médicales et présentaient un nombre de thrombocytes <30'000/µl. 92 patients ont été randomisés dans trois cohortes d'âge soit sous éltrombopag (n = 63), soit sous placebo (n = 29). La dose d'éltrombopag a été adaptée et titrée en fonction du nombre individuel de thrombocytes, de l'âge, du poids corporel et de l'appartenance ethnique (origine non-asiatique contre origine asiatique). Le critère d'évaluation principal était une réponse durable, définie comme la proportion de patients sous eltrombopag qui ont atteint des taux plaquettaires de ≥50 000/µl (sans avoir recours à un médicament de secours) pendant au moins 6 des 8 semaines entre la semaine 5 et la semaine 12 de la phase randomisée en double aveugle.
• -Dans l'ensemble, un nombre significativement plus élevé de patients sous éltrombopag (39,7%) que sous placebo (3,4%) ont répondu au premier objectif (OR 18,0 [IC à 95%: 2,3; 140,9] p <0,001). Ce résultat était similaire dans les trois cohortes d'âge (Tableau 8).
• -Tableau 8: PETIT2: Taux de réponse persistants des nombres de thrombocytes chez les patients pédiatriques atteints d'un PTI existant depuis au moins 12 mois, par cohorte d'âge
• +TRA115450 (PETIT2): l'étude comprenait une phase en double aveugle contrôlée par placebo d'une durée de 13 semaines (partie 1), suivie d'une phase ouverte d'une durée de 24 semaines (partie 2). Les patients étaient réfractaires à 2 à 3 traitements préalables du PTI (IVIg, corticostéroïdes, immunoglobine anti-D, Rituximab), ou avaient ensuite souffert d'une récidive ou ne pouvaient plus continuer d'autres traitements du PTI pour des raisons médicales et présentaient un nombre de thrombocytes <30'000/µl. 92 patients ont été randomisés dans trois cohortes d'âge soit sous éltrombopag (n = 63), soit sous placebo (n = 29). La dose d'éltrombopag a été adaptée et titrée en fonction du nombre individuel de thrombocytes, de l'âge, du poids corporel et de l'appartenance ethnique (origine non-asiatique contre origine asiatique). Le critère d'évaluation principal était une réponse durable, définie comme la proportion de patients sous eltrombopag qui ont atteint des taux plaquettaires de ≥50'000/µl (sans avoir recours à un médicament de secours) pendant au moins 6 des 8 semaines entre la semaine 5 et la semaine 12 de la phase randomisée en double aveugle.
• +Dans l'ensemble, un nombre significativement plus élevé de patients sous éltrombopag (39,7%) que sous placebo (3,4%) ont répondu au premier objectif (OR 18,0 [IC à 95%: 2,3; 140,9] p <0,001). Ce résultat était similaire dans les trois cohortes d'âge (Tableau 11).
• +Tableau 11: PETIT2: Taux de réponse persistants des nombres de thrombocytes chez les patients pédiatriques atteints d'un PTI existant depuis au moins 12 mois, par cohorte d'âge
• -Dans l'ensemble, une proportion significativement plus grande de patients sous éltrombopag (62,2%) que de patients sous placebo (31,8%) ont répondu au premier objectif (OR 4,3 [95%-KI: 1,4; 13,3] p <0,011). Le Tableau 9 résume les résultats des trois cohortes. Dans la catégorie d'âge des 1-5 ans, aucune posologie efficace n'a pu être identifiée, en raison d'une rémission spontanée très élevée dans le groupe placebo à la suite des 6 mois de critère d'inclusion.
• -Tableau 9: PETIT: Taux de réponse du nombre de thrombocytes chez les patients pédiatriques atteints de PTI existant depuis au moins 12 mois
• +Dans l'ensemble, une proportion significativement plus grande de patients sous éltrombopag (62,2%) que de patients sous placebo (31,8%) ont répondu au premier objectif (OR 4,3 [95%-KI: 1,4; 13,3] p <0,011). Le Tableau 12 résume les résultats des trois cohortes. Dans la catégorie d'âge des 1-5 ans, aucune posologie efficace n'a pu être identifiée, en raison d'une rémission spontanée très élevée dans le groupe placebo à la suite des 6 mois de critère d'inclusion.
• +Tableau 12: PETIT: Taux de réponse du nombre de thrombocytes chez les patients pédiatriques atteints de PTI existant depuis au moins 12 mois
• -En phase d'induction (avant le traitement antiviral), les patients ont reçu de l'eltrombopag en ouvert pour augmenter le taux plaquettaire à ≥90'000/µl (ENABLE 1) ou à ≥100'000/µl (ENABLE 2). L'eltrombopag a d'abord été administré pendant 2 semaines à la dose initiale de 25 mg une fois par jour, après quoi la dose a été augmentée par étapes de 25 mg à intervalles de 2 à 3 semaines afin d'atteindre le taux plaquettaire nécessaire pour la deuxième phase de l'étude. La durée maximale autorisée de la phase d'induction était de 9 semaines. Après obtention du taux plaquettaire visé, les patients sont passés à la phase contrôlée de traitement antiviral. Ils ont alors été randomisés en proportion de 2:1 pour recevoir de l'eltrombopag ou un placebo. L'eltrombopag a été administré jusqu'à 48 semaines en association avec le traitement antiviral.
• -Le critère primaire d'efficacité était défini pour les deux études comme l'obtention d'une réponse virologique prolongée (sustained virological response, SVR = ARN du VHC indétectable après 24 semaines de traitement antiviral). Environ 70% des patients présentaient un génotype 1/4/6 du VHC et 30% présentaient un génotype 2/3. Environ 30% des patients avaient déjà reçu des traitements contre le VHC par le passé (dans la majorité des cas, il s'agissait d'interféron pégylé en association avec la ribavirine). Le taux plaquettaire initial médian (~60'000/µl) était similaire dans tous les groupes de traitement. La durée médiane jusqu'à l'obtention du taux plaquettaire visé de ≥90'000/µl (ENABLE 1) ou de ≥100'000/µl (ENABLE 2) était de 2 semaines.
• -Dans les deux études sur le VHC, un pourcentage significativement plus élevé de patients sous eltrombopag que de patients sous placebo a atteint une SVR (voir le Tableau 10). Parmi les patients ayant déjà reçu de l'interféron auparavant, une SVR a été atteinte par 12% des patients sous eltrombopag versus 5% des patients sous placebo. Dans le sous-groupe des patients âgés de ≥65 ans, aucun avantage n'a été constaté en faveur de l'eltrombopag versus placebo.
• -Tableau 10: ENABLE 1 et ENABLE 2, réponse virologique
• +En phase d'induction (avant le traitement antiviral), les patients ont reçu de l'eltrombopag en ouvert pour augmenter le taux plaquettaire à ≥90'000/µl (ENABLE 1) ou à ≥100'000/µl (ENABLE 2). L'eltrombopag a d'abord été administré pendant deux semaines à la dose initiale de 25 mg une fois par jour, après quoi la dose a été augmentée par étapes de 25 mg à intervalles de deux à trois semaines afin d'atteindre le taux plaquettaire nécessaire pour la deuxième phase de l'étude. La durée maximale autorisée de la phase d'induction était de 9 semaines. Après obtention du taux plaquettaire visé, les patients sont passés à la phase contrôlée de traitement antiviral. Ils ont alors été randomisés en proportion de 2:1 pour recevoir de l'eltrombopag ou un placebo. L'eltrombopag a été administré jusqu'à 48 semaines en association avec le traitement antiviral.
• +Le critère primaire d'efficacité était défini pour les deux études comme l'obtention d'une réponse virologique prolongée (sustained virological response, SVR = ARN du VHC indétectable après 24 semaines de traitement antiviral). Environ 70% des patients présentaient un génotype 1/4/6 du VHC et 30% présentaient un génotype 2/3. Environ 30% des patients avaient déjà reçu des traitements contre le VHC par le passé (dans la majorité des cas, il s'agissait d'interféron pégylé en association avec la ribavirine). Le taux plaquettaire initial médian (~60'000/µl) était similaire dans tous les groupes de traitement. La durée médiane jusqu'à l'obtention du taux plaquettaire visé de ≥90'000/µl (ENABLE 1) ou de ≥100'000/µl (ENABLE 2) était de deux semaines.
• +Dans les deux études sur le VHC, un pourcentage significativement plus élevé de patients sous eltrombopag que de patients sous placebo a atteint une SVR (voir le Tableau 13). Parmi les patients ayant déjà reçu de l'interféron auparavant, une SVR a été atteinte par 12% des patients sous eltrombopag versus 5% des patients sous placebo. Dans le sous-groupe des patients âgés de ≥65 ans, aucun avantage n'a été constaté en faveur de l'eltrombopag versus placebo.
• +Tableau 13: ENABLE 1 et ENABLE 2, réponse virologique
• -Anémie aplasique sévère
• +Étude sur l'anémie aplasique sévère non traitée antérieurement par un traitement immunosuppresseur définitif
• +L'eltrombopag en association avec le sérum anti-lymphocytaire (SAL) de cheval et la ciclosporine a été étudié dans le cadre d'une étude de cohorte séquentielle à un bras, monocentrique, ouverte chez des patients atteints d'anémie aplasique sévère qui n'avaient pas reçu de traitement immunosuppresseur définitif antérieurement (c'est-à-dire un traitement par SAL, de l'alemtuzumab ou de la cyclophosphamide à haute dose). Les différentes cohortes se distinguaient par le jour du début du traitement et par la durée de traitement par l'eltrombopag, et par l'initiation d'une dose faible de ciclosporine (dose d'entretien) chez les patients ayant obtenu une réponse hématologique après 6 mois. Au total, 153 patients ont reçu de l'eltrombopag dans des cohortes successives:
• +·l'eltrombopag du jour 14 jusqu'au mois 6 (D14–M6) plus du SAL de cheval et de la ciclosporine (schéma de cohorte 1 de l'étude, n = 30);
• +·l'eltrombopag du jour 14 jusqu'au mois 3 (D14–M3) plus du SAL de cheval et de la ciclosporine (schéma de cohorte 2 de l'étude, n = 31), l'obtention de la faible dose de ciclosporine (dose d'entretien) pouvant être envisagée chez la moitié des patients lorsqu'ils avaient obtenu une réponse hématologique après 6 mois.
• +·l'eltrombopag du jour 1 jusqu'au mois 6 (D1–M6) plus du SAL de cheval et de la ciclosporine (schéma de cohorte 3 de l'étude, n = 92), l'obtention de la faible dose de ciclosporine (dose d'entretien) pouvant être envisagée chez tous les patients lorsqu'ils avaient obtenu une réponse hématologique après 6 mois.
• +La dose initiale d'eltrombopag pour les adultes et les patients pédiatriques âgés de 12 à 17 ans était de 150 mg une fois par jour (une dose réduite de 75 mg a été administrée aux asiatiques de l'Est et du Sud-Est), de 75 mg une fois par jour pour les patients âgés de 6 à 11 ans (une dose réduite de 37,5 mg a été administrée aux asiatiques de l'Est et du Sud-Est) et de 2,5 mg/kg une fois par jour pour les patients âgés de 2 à 5 ans (une dose réduite de 1,25 mg/kg a été administrée aux asiatiques de l'Est et du Sud-Est). La dose d'eltrombopag a été réduite lorsque le taux plaquettaire dépassait 200'000/μl et a été interrompue ou réduite lorsqu'elle dépassait 400'000/μl.
• +Tous les patients ont reçu 40 mg/kg/jour de SAL de cheval aux jours 1 à 4 de la période de traitement de 6 mois et une dose totale journalière de 6 mg/kg/jour de ciclosporine pendant 6 mois chez les patients âgés de 12 ans ou plus ou une dose totale journalière de 12 mg/kg/jour pendant 6 mois chez les patients âgés de 2 à 11 ans. Une dose d'entretien de 2 mg/kg/jour de ciclosporine a été administrée pendant 18 mois supplémentaires à 15 patients ayant obtenu une réponse hématologique après 6 mois dans la cohorte D14-M3 avec l'eltrombopag, et à tous les patients ayant obtenu une réponse hématologique après 6 mois dans la cohorte D1-M6 avec l'eltrombopag.
• +Les données provenant du calendrier recommandé de l'eltrombopag du jour 1 jusqu'au mois 6 en association avec le SAL de cheval et la ciclosporine (le schéma de la cohorte 3 de l'étude) sont représentées ci-dessous. Cette cohorte a eu les taux les plus élevés d'une réponse complète.
• +Dans la cohorte D1-M6 avec l'eltrombopag, l'âge médian était de 28,0 ans (tranche d'âge: 5 à 82 ans), 16,3% et 28,3% des patients respectivement étant âgés de ≥65 ans et de <18 ans. 45,7% des patients étaient des hommes et la majorité des patients étaient caucasiens (62,0%). L'efficacité de l'eltrombopag en association avec le SAL de cheval et la ciclosporine a été constatée sur la base d'une réponse hématologique complète après 6 mois. Une réponse complète était définie comme étant les paramètres hématologiques qui satisfont aux trois valeurs suivantes lors de deux mesures continues en série de la formule sanguine à au moins une semaine d'intervalle: nombre absolu de neutrophiles (NAN) >1'000/μl, taux plaquettaire >100'000/μl et hémoglobines >10 g/dl. Une réponse partielle était définie comme des taux sanguins qui ne correspondent plus aux critères standards pour une pancytopénie grave dans le cas d'une anémie aplasique sévère, ce qui correspond à deux des valeurs suivantes lors de deux mesures consécutives en série de la formule sanguine à au moins une semaine d'intervalle: NAN >500/μl, taux plaquettaire >20'000/μl, ou numération réticulocytaire >60'000/μl.
• +Tableau 14: Résultats de l'efficacité chez les patients atteints d'AAS non traités antérieurement par un traitement immunosuppresseur définitif
• + Elt D1-M6 + SAL de cheval + ciclosporine N = 92
• +Mois 3, na 88
• +Taux de réponse globale, n (%) [IC à 95%] [66 (75,0) [64,6; 83,6]
• +Taux de réponse complète, n (%) [IC à 95%] 24 (27,3) [18,3; 37,8]
• +Mois 6, na 87
• +Taux de réponse globale, n (%) [IC à 95%] 69 (79,3) [69,3; 87,3]
• +Taux de réponse complète, n (%) [IC à 95%] 38 (43,7)) [33,1; 54,7]
• +Durée médiane de la réponse globale, nb, en mois (IC à 95%) 70 24,3 (21,4; NE)
• +Durée médiane de la réponse complète, nb, en mois (IC à 95%) 46 24,3 (23,0; NE)
• +a Le nombre de patients qui ont obtenu l'évaluation à 3 mois ou à 6 mois ou qui ont été exclus plus tôt est le dénominateur pour le calcul en pourcentage. b Le nombre de patients qui répondent à tout moment NE = non estimable
• +
• +Les taux de réponse hématologique globale et complète étaient de 56,4% et de 38,5% respectivement au cours de la première année (n = 78) et de 38,7% et 30,6% au cours de la deuxième année (n = 62).
• +Patients pédiatriques
• +37 patients âgés de 2 à 17 ans ont été admis dans l'étude de cohorte séquentielle à un bras. Chez les 36 patients qui ont atteint le point d'évaluation à 6 mois ou qui ont été exclus plus tôt, le taux de réponse complète après 6 mois était de 30,6% (0/2 chez les patients âgés de 2 à 5 ans, 1/12 chez les patients âgés de 6 à 11 ans et 10/22 chez les patients âgés de 12 à 17 ans), et le taux de réponse globale après 6 mois était de 72,2% (2/2 chez les patients âgés de 2 à 5 ans, 7/12 chez les patients âgés de 6 à 11 ans et 17/22 chez les patients âgés de 12 à 17 ans). Chez 25 patients évaluables dans la cohorte D1-M6 avec l'eltrombopag, le taux de réponse complète après 6 mois était de 28% et le taux de réponse globale après 6 mois était de 68,0%.
• +Anémie aplasique sévère réfractaire
• -Eltrombopag a été administré pendant 2 semaines à une dose initiale de 50 mg une fois par jour et augmenté ensuite toutes les 2 semaines par pas de 25 mg jusqu'à la dose maximum de 150 mg une fois par jour.
• -Le critère d'évaluation principal était la réponse après 12 semaines de traitement. Une réponse hématologique était par définition obtenue quand au moins l'un des critères suivants était rempli: 1) Augmentation du taux plaquettaire de 20'000/µl par rapport à la valeur de départ ou taux plaquettaire stable sans dépendance de transfusion depuis au moins 8 semaines; 2) augmentation de la concentration d'hémoglobine >1,5 g/dl ou réduction de la transfusion d'érythrocytes de ≥4 unités sur plus de 8 semaines consécutives; 3) augmentation du nombre absolu de neutrophiles de 100% ou. nombre absolu de neutrophiles >0,5× 109/l
• -La population traitée avait pour âge médian 45 ans (tranche d'âge de 17 à 77 ans), 56% des patients étaient de sexe masculin. Le taux de plaquette médian au démarrage de l'étude était de 20'000/µl, la concentration en hémoglobine de 8,4 g/dl et la valeur absolue de neutrophiles de 0,58× 109/l. 68% des patients ont requis des transfusions d'érythrocytes, 91% ont requis des transfusions de plaquettes.
• +Eltrombopag a été administré pendant deux semaines à une dose initiale de 50 mg une fois par jour et augmenté ensuite toutes les deux semaines par pas de 25 mg jusqu'à la dose maximum de 150 mg une fois par jour.
• +Le critère d'évaluation principal était la réponse après 12 semaines de traitement. Une réponse hématologique était par définition obtenue quand au moins l'un des critères suivants était rempli: 1) Augmentation du taux plaquettaire de 20'000/µl par rapport à la valeur de départ ou taux plaquettaire stable sans dépendance de transfusion depuis au moins 8 semaines; 2) augmentation de la concentration d'hémoglobine >1,5 g/dl ou réduction de la transfusion d'érythrocytes de ≥4 unités sur plus de 8 semaines consécutives; 3) augmentation du nombre absolu de neutrophiles de 100% ou. nombre absolu de neutrophiles >0,5 x 109/l
• +La population traitée avait pour âge médian 45 ans (tranche d'âge de 17 à 77 ans), 56% des patients étaient de sexe masculin. Le taux de plaquette médian au démarrage de l'étude était de 20'000/µl, la concentration en hémoglobine de 8,4 g/dl et la valeur absolue de neutrophiles de 0,58 x 109/l. 68% des patients ont requis des transfusions d'érythrocytes, 91% ont requis des transfusions de plaquettes.
• -Sur la base de 2 analyses pharmacocinétiques de population sur l'eltrombopag chez des patients atteints de PTI ou d'une infection à VHC, les patients de sexe féminin avaient une AUC0-τ plasmatique approximativement 24-41% supérieure à celle des patients masculins.
• +Sur la base de deux analyses pharmacocinétiques de population sur l'eltrombopag chez des patients atteints de PTI ou d'une infection à VHC, les patients de sexe féminin avaient une AUC0-τ plasmatique approximativement 24-41% supérieure à celle des patients masculins.
• -Sur la base de 2 analyses pharmacocinétiques de population sur l'eltrombopag chez des patients atteints de PTI ou d'une infection à VHC, les patients d'origine asiatique (c'est-à-dire Japonais, Chinois, Taïwanais et Coréens) avaient une AUC0-∞ plasmatique approximativement de 50-55% supérieure à celle des patients non originaires de l'Asie, qui étaient principalement Caucasiens.
• +Sur la base de deux analyses pharmacocinétiques de population sur l'eltrombopag chez des patients atteints de PTI ou d'une infection à VHC, les patients d'origine asiatique (c'est-à-dire Japonais, Chinois, Taïwanais et Coréens) avaient une AUC0-∞ plasmatique approximativement de 50-55% supérieure à celle des patients non originaires de l'Asie, qui étaient principalement Caucasiens.
• -Les paramètres pharmacocinétiques estimés d'éltrombopag chez les patients pédiatriques souffrant de PTI sont présentés dans le Tableau 11.
• -Tableau 11: Valeur moyenne (IC à 95%) des paramètres pharmacocinétiques d'éltrombopag (50 mg une fois par jour) dans le plasma en Steady-State chez les patients pédiatriques souffrant de PTI
• +Les paramètres pharmacocinétiques estimés d'éltrombopag chez les patients pédiatriques souffrant de PTI sont présentés dans le Tableau 15.
• +Tableau 15: Valeur moyenne (IC à 95%) des paramètres pharmacocinétiques d'éltrombopag (50 mg une fois par jour) dans le plasma en Steady-State chez les patients pédiatriques souffrant de PTI
• -Janvier 2019.
• +Août 2019.