• -Principe actif: Indacatérol sous forme de maléate d'indacatérol.
• -Excipients: lactosum monohydricum, excip. pro caps., gelatina (enveloppe des gélules).
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Forme d'administration
• -Gélules incolores et transparentes contenant 150 µg de poudre pour inhalation: avec inscription «IDL 150» en noir et logo de la firme en noir.
• -Gélules incolores et transparentes contenant 300 µg de poudre pour inhalation: avec inscription «IDL 300» en bleu et logo de la firme en bleu.
• -Quantité de principe actif
• -Gélules à 150 µg d'indacatérol correspondant à 194 µg de maléate d'indacatérol.
• -La dose administrée (i.e. la dose délivrée par la pièce buccale de l'inhalateur Onbrez Breezhaler) est de 120 µg de maléate d'indacatérol.
• -Gélules à 300 µg d'indacatérol correspondant à 389 µg de maléate d'indacatérol.
• -La dose administrée (i.e. la dose délivrée par la pièce buccale de l'inhalateur Onbrez Breezhaler) est de 240 µg de maléate d'indacatérol.
• -
• +Principes actifs
• +Indacatérol sous forme de maléate d'indacatérol.
• +Excipients
• +Gélules avec 150 µg de poudre pour inhalation:
• +Lactosum monohydricum (24.806 mg)
• +Gélules avec 300 µg de poudre pour inhalation:
• +Lactosum monohydricum (24.611 mg)
• +Composants de l'enveloppe de la gélule:
• +Gélatine, encre d'impression (bleu/noir)
• +Encre d'impression sur la gélule:
• +Encre d'impression, noire pour 150 µg: gomme-laque, oxyde de fer noir, propylène glycol, ammoniaque.
• +Encre d'impression, bleue pour 300 µg: gomme-laque, bleu brillant FCF, propylène glycol, dioxyde de titane, oxyde de fer noir.
• +
• +
• -Posologie
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique ou rénale
• +Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients avec insuffisance hépatique légère à modérée, ni chez les patients avec insuffisance rénale. On ne dispose d'aucune expérience avec Onbrez Breezhaler chez les patients avec insuffisance hépatique sévère (Child C) (voir «Propriétés/Effets», «Pharmacologie clinique»).
• -Enfants
• -La BPCO n'est pas une maladie qui touche de manière significative la population pédiatrique (moins de 18 ans). Onbrez Breezhaler n'a par conséquent pas été testé chez les enfants.
• -Insuffisance hépatique et rénale
• -Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients avec insuffisance hépatique légère à modérée, ni chez les patients avec insuffisance rénale. On ne dispose d'aucune expérience avec Onbrez Breezhaler chez les patients avec insuffisance hépatique sévère (Child C) (voir «Propriétés/Effets», «Pharmacologie clinique»).
• -Mode d'emploi
• +Enfants et adolescents
• +La BPCO n'est pas une maladie qui touche de manière significative la population pédiatrique (moins de 18 ans). Onbrez Breezhaler n'a par conséquent pas été testé chez les enfants (si pertinent).
• +Mode d'administration
• -Onbrez Breezhaler n'est pas indiqué pour le traitement initial des crises aiguës de bronchospasme, autrement dit pour le traitement en urgence. En cas de péjoration d'une BPCO sous Onbrez Breezhaler, il convient de réévaluer le patient et le traitement de la BPCO. Une augmentation de la dose journalière d'Onbrez Breezhaler au-dessus de la dose maximale n'est pas appropriée dans ces cas.
• +Onbrez Breezhaler n'est pas indiqué pour le traitement initial des crises aiguës de bronchospasme, autrement dit pour le traitement en urgence. En cas de péjoration d'une BPCO sous Onbrez Breezhaler, il convient de réévaluer le patient et le traitement de la BPCO augmentation de la dose journalière d'Onbrez Breezhaler au-dessus de la dose maximale n'est pas appropriée dans ces cas.
• -Les bêta2-mimétiques peuvent entraîner une augmentation de la glycémie Dans les essais cliniques avec Onbrez Breezhaler aux doses recommandées, en comparaison avec le placebo, des cas de modifications cliniquement significatives de la glycémie ont été signalés, avec une fréquence de 1-2%. Chez les patients diabétiques, la glycémie sera étroitement surveillée après l'instauration d'un traitement d'Onbrez Breezhaler.
• -Onbrez Breezhaler n'a pas été testé chez des patients diabétiques de type 1, ni chez des patients diabétiques de type 2 mal contrôlés. Comme d'autres bêta2-mimétiques inhalés, Onbrez Breezhaler ne doit pas être utilisé plus souvent ou à des doses supérieures à celles recommandées.
• +Les agonistes bêta2-adrénergiques peuvent entraîner une augmentation de la glycémie Dans les essais cliniques avec Onbrez Breezhaler aux doses recommandées, en comparaison avec le placebo, des cas de modifications cliniquement significatives de la glycémie ont été signalés, avec une fréquence de 1–2%. Chez les patients diabétiques, la glycémie sera étroitement surveillée après l'instauration d'un traitement d'Onbrez Breezhaler.
• +Onbrez Breezhaler n'a pas été testé chez des patients diabétiques de type 1, ni chez des patients diabétiques de type 2 mal contrôlés. Comme d'autres bêta2-adrénergiques inhalés, Onbrez Breezhaler ne doit pas être utilisé plus souvent ou à des doses supérieures à celles recommandées.
• -Onbrez Breezhaler contient du lactose et ne devrait donc pas être utilisé chez les patients atteints d'une intolérance au lactose.
• +Onbrez Breezhaler contient du lactose.
• -Comme avec d'autres agonistes bêta2, il existe un risque que les médicaments provoquant un allongement de l'intervalle QTC induisent une interaction pharmacologique avec l'indacatérol et qu'ils augmentent ainsi le risque d'arythmies ventriculaires. Certains antihistaminiques (p.ex. terfénadine, mizolastine), certains antiarythmiques (p.ex. quinidine), la phénothiazine, l'érythromycine, le ritonavir [43] et les antidépresseurs tricycliques en sont des exemples. L'administration concomitante de sympathicomimétiques est susceptible de renforcer les effets indésirables cardiovasculaires. La prudence est de mise lors de l'administration d'Onbrez Breezhaler à des patients sous inhibiteur de la MAO ou antidépresseur tricyclique, car l'action des β2-mimétiques sur le système cardiovasculaire peut être renforcée.
• -L'administration simultanée de L-dopa, de L-thyroxine et d'ocytocine peut influencer négativement la tolérance cardiaque aux β2-mimétiques.
• +Comme avec d'autres agonistes bêta2, il existe un risque que les médicaments provoquant un allongement de l'intervalle QTC induisent une interaction pharmacologique avec l'indacatérol et qu'ils augmentent ainsi le risque d'arythmies ventriculaires. Certains antihistaminiques (p.ex. terfénadine, mizolastine), certains antiarythmiques (p.ex. quinidine), la phénothiazine, l'érythromycine, le ritonavir et les antidépresseurs tricycliques en sont des exemples. L'administration concomitante de sympathicomimétiques est susceptible de renforcer les effets indésirables cardiovasculaires. La prudence est de mise lors de l'administration d'Onbrez Breezhaler à des patients sous inhibiteur de la MAO ou antidépresseur tricyclique, car l'action des β2-mimétiques sur le système cardiovasculaire peut être renforcée.
• +L'administration simultanée de L-dopa, de L-thyroxine et d'ocytocine peut influencer négativement la tolérance cardiaque aux β2-sympathomimétiques.
• +On ne sait pas si l'indacatérol passe dans le lait maternel chez l'être humain. La substance a été retrouvée dans le lait de rates allaitantes.Comme de nombreux médicaments sont éliminés dans le lait maternel, on n'envisagera l'utilisation d'Onbrez Breezhaler chez des femmes qui allaitent, comme d'ailleurs d'autres bêta2-mimétiques inhalés, que si les bénéfices pour la patiente dépassent les risques éventuels pour le nourrisson.
• +
• -On ne sait pas si l'indacatérol passe dans le lait maternel chez l'être humain. La substance a été retrouvée dans le lait de rates allaitantes. Comme de nombreux médicaments sont éliminés dans le lait maternel, on n'envisagera l'utilisation d'Onbrez Breezhaler chez des femmes qui allaitent, comme d'ailleurs d'autres bêta2-mimétiques inhalés, que si les bénéfices pour la patiente dépassent les risques éventuels pour le nourrisson.
• -Fertilité
• -Les études de reproduction et les autres données provenant de l'expérimentation animale n'ont pas fourni d'éléments suggérant de possibles problèmes de fertilité chez l'homme ou chez la femme.
• -
• +On ne sait pas si l'indacatérol passe dans le lait maternel chez l'être humain. La substance a été retrouvée dans le lait de rates allaitantes. Comme de nombreux médicaments sont éliminés dans le lait maternel, on n'envisagera l'utilisation d'Onbrez Breezhaler chez des femmes qui allaitent, comme d'ailleurs d'autres bêtamimétiques inhalés, que si les bénéfices pour la patiente dépassent les risques éventuels pour le nourrisson.
• -Le profil des effets indésirables d'Onbrez Breezhaler aux doses recommandées chez les patients avec BPCO indique des effets systémiques cliniquement non significatifs sous la forme d'une stimulation bêta2adrénergique. Les changements moyens de la fréquence cardiaque étaient inférieurs à un battement par minute. Des tachycardies ont été rapportées dans de rares cas, avec une fréquence comparable à celle sous placebo. Par rapport au placebo, aucun allongement significatif de l'intervalle QTcF n'a été observé. La fréquence des anomalies d'intervalles QTcF [i.e. >450 ms (hommes) ou >470 ms (femmes)] et des hypokaliémies signalées était comparable à celle observée sous placebo. Les variations moyennes maximales de la glycémie étaient comparables sous Onbrez Breezhaler et sous placebo.
• +Le profil des effets indésirables d'Onbrez Breezhaler aux doses recommandées chez les patients avec BPCO indique des effets systémiques cliniquement non significatifs sous la forme d'une stimulation bêta2adrénergique. Les changements moyens de la fréquence cardiaque étaient inférieurs à un battement par minute. Des tachycardies ont été rapportées dans de rares cas, avec une fréquence comparable à celle sous placebo. Par rapport au placebo, aucun allongement significatif de l'intervalle QTcF n'a été observé. La fréquence des anomalies d'intervalles QTcF [i.e. > 450 ms (hommes) ou >470 ms (femmes)] et des hypokaliémies signalées était comparable à celle observée sous placebo. Les variations moyennes maximales de la glycémie étaient comparables sous Onbrez Breezhaler et sous placebo.
• -Le programme clinique de développement de phase III d'Onbrez Breezhaler était composé de 16 études principales auxquelles ont participé quelques 9000 patients avec BPCO modérée à sévère diagnostiquée cliniquement. Les données sur la sécurité provenant de 11 de ces essais ont été cumulées à partir des résultats de 4764 patients ayant reçu jusqu'à 600 microgrammes d'indacatérol une fois par jour pendant une durée de traitement de 12 semaines ou plus. De ces 4764 patients, 2'611 ont reçu 150 µg une fois par jour et 1157 ont reçu 300 µg une fois par jour. La BPCO était sévère chez environ 41% des patients. L'âge moyen des patients était de 64 ans, 48% des patients ayant au minimum 65 ans. La majorité d'entre eux (80%) était de race caucasienne.
• +Le programme clinique de développement de phase III d'Onbrez Breezhaler était composé de 16 études principales auxquelles ont participé quelques 9000 patients avec BPCO modérée à sévère diagnostiquée cliniquement. Les données sur la sécurité provenant de 11 de ces essais ont été cumulées à partir des résultats de 4764 patients ayant reçu jusqu'à 600 microgrammes d'indacatérol une fois par jour pendant une durée de traitement de 12 semaines ou plus. De ces 4764 patients, 2'611 ont reçu 150 µg une fois par jour et 1157 ont reçu 300 µg une fois par jour. LA BPCO était sévère chez environ 41% des patients. L'âge moyen des patients était de 64 ans, 48% des patients ayant au minimum 65 ans. La majorité d'entre eux (80%) était de race caucasienne.
• -Très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), occasionnel (≥1/1'000, <1/100), rare (≥1/10'000, <1/1'000), très rare (<1/10'000), y compris les cas isolés.
• -Infections et affections parasitaires
• -Très fréquent: rhinopharyngite (16.7%)1, infections des voies respiratoires supérieures.
• -Fréquent: sinusite.
• -Système immunitaire
• -Occasionnel: hypersensibilité1.
• -Troubles des voies aériennes, de la cavité thoracique et du médiastin
• -Fréquent: toux, douleurs oropharyngolaryngées, y compris irritations de la gorge, rhinorrhée.
• -Occasionnel: bronchospasme paradoxal.
• -Troubles du système nerveux
• -Fréquent: céphalées, vertiges.
• -Occasionnel: paresthésie.
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• -Fréquent: prurit, rash.
• -Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• -Fréquent: crampes musculaires, nucalgies, douleur musculosquelettique.
• -Occasionnel: myalgies.
• -Troubles cardiaques
• -Fréquent: cardiopathie ischémique, palpitations.
• -Occasionnel: tachycardie, fibrillation auriculaire, angine de poitrine.
• -Maladies générales et troubles au site d'application
• -Fréquent: douleurs thoraciques, œdèmes périphériques.
• +Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000), y compris les cas isolés.
• +Infections et infestations
• +Très fréquents: rhinopharyngite (16.7%)1, infections des voies respiratoires supérieures.
• +Fréquents: sinusite.
• +Affections du système immunitaire
• +Occasionnels: hypersensibilité1.
• -Fréquent: diabète et hyperglycémie.
• -1 Des réactions d'hypersensibilité associées à l'inhalation d'Onbrez Breezhaler ont été rapportées après l'autorisation. Celles-ci étant rapportées de façon volontaire par une population de taille indéterminée, il n'est pas toujours possible de fournir une estimation fiable de leur fréquence, ni d'établir une relation de causalité avec le traitement par Onbrez Breezhaler. C'est pourquoi la fréquence a été déterminée à partir des données des essais cliniques.
• +Fréquents: diabète et hyperglycémie.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: céphalées, vertiges.
• +Occasionnels: paresthésie.
• +Affections cardiaques
• +Fréquents: cardiopathie ischémique, palpitations.
• +Occasionnels: tachycardie, fibrillation auriculaire, angine de poitrine.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents: toux, douleurs oropharyngolaryngées, y compris irritations de la gorge, rhinorrhée.
• +Occasionnels: bronchospasme paradoxal.
• +Affection de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: prurit, rash.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquents: crampes musculaires, nucalgies, douleur musculosquelettique.
• +Occasionnels: myalgies.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquents: douleurs thoraciques, œdèmes périphériques.
• +1 Rapports de réactions d'hypersensibilité associées à l'inhalation d'Onbrez Breezhaler ont été rapportées après l'autorisation. Celles-ci étant rapportées de façon volontaire par une population de taille indéterminée, il n'est pas toujours possible de fournir une estimation fiable de leur fréquence, ni d'établir une relation de causalité avec le traitement par Onbrez Breezhaler. C'est pourquoi la fréquence a été déterminée à partir des données des essais cliniques.
• -Effets indésirables échantillonnés
• -Lors des essais cliniques de phase III, le personnel médical a remarqué que 17-20% des patients en moyenne présentaient à l'examen clinique une toux sporadique, qui apparaissait en règle générale dans les 15 secondes suivant l'inhalation et dont la durée était typiquement d'environ 5 secondes. Cette toux post-inhalation était habituellement bien tolérée et n'a nécessité l'arrêt de l'étude chez aucun patient sous doses recommandées. On ne dispose pas d'indications selon lesquelles la toux post-inhalation serait liée à un bronchospasme, à des exacerbations, à une péjoration de la maladie ou à une perte d'efficacité de la substance. Dans les études cliniques, la toux comme effet secondaire est apparue avec une fréquence atteignant les 8.2%.
• +Description de certains effets indésirables
• +Lors des essais cliniques de phase III, le personnel médical a remarqué que 17–20% des patients en moyenne présentaient à l'examen clinique une toux sporadique, qui apparaissait en règle générale dans les 15 secondes suivant l'inhalation et dont la durée était typiquement d'environ 5 secondes. Cette toux post-inhalation était habituellement bien tolérée et n'a nécessité l'arrêt de l'étude chez aucun patient sous doses recommandées. On ne dispose pas d'indications selon lesquelles la toux post-inhalation serait liée à un bronchospasme, à des exacerbations, à une péjoration de la maladie ou à une perte d'efficacité de la substance. Dans les études cliniques, la toux comme effet secondaire est apparue avec une fréquence atteignant les 8.2%.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Une intoxication aiguë due à une prise orale accidentelle de gélules Onbrez Breezhaler est peu probable, car l'indacatérol n'a qu'une faible biodisponibilité.
• +Signes et symptômes
• +Traitement
• +
• -Une intoxication aiguë due à une prise orale accidentelle de gélules Onbrez Breezhaler est peu probable, car l'indacatérol n'a qu'une faible biodisponibilité.
• -Code ATC: R03AC18
• -Pharmacologie clinique
• -
• +Code ATC
• +R03AC18
• -Propriétés pharmacodynamiques
• +Pharmacodynamique
• -Les effets d'Onbrez Breezhaler sur la fréquence et le rythme cardiaques ont été analysés à l'aide d'enregistrements en continu sur 24 heures de l'ECG (monitoring Holter) dans une sélection de 605 patients avec BPCO lors d'un essai de phase III de 26 semaines en double aveugle et contrôlé par placebo (voir «Propriétés/Effets», «Etudes cliniques»). Des enregistrements Holters étaient effectués une fois au début, puis jusqu'à trois fois au cours de la période de traitement de 26 semaines.
• +Les effets d'Onbrez Breezhaler sur la fréquence et le rythme cardiaques ont été analysés à l'aide d'enregistrements en continu sur 24 heures de l'ECG (monitoring Holter) dans une sélection de 605 patients avec BPCO lors d'un essai de phase III de 26 semaines en double aveugle et contrôlé par placebo (voir «Propriétés/Effets», «Études cliniques»). Des enregistrements Holters étaient effectués une fois au début, puis jusqu'à trois fois au cours de la période de traitement de 26 semaines.
• -Aucune modification cliniquement significative des valeurs du potassium sérique et de la glycémie n'a été observée dans une étude de phase III en double aveugle, contrôlée par placebo.
• -Etudes cliniques
• +Aucune modification cliniquement significative des valeurs du potassium sérique et de la glycémie n'a été observée dans une étude de phase III en double aveugle, contrôlée par placebo, d'une durée de 26 semaines.
• +Efficacité clinique
• -Dans cette étude, l'indacatérol à la dose unique quotidienne de 150 et 300 microgrammes sur 24 heures, provoquait une amélioration cliniquement significative de la fonction pulmonaire, mesurée à l'aide de la capacité vitale à la première seconde ou de la VEMS1. Le critère d'évaluation primaire à 12 semaines (24-heure-Trough-VEMS1) ​montrait, sous 150 µg, une élévation de 0.13 à 0.18 l en comparaison avec le placebo (p<0.001) et de 0.06 l en comparaison avec 50 microgrammes de salmétérol deux fois par jour (p<0.001).
• -Dans le groupe d'étude recevant 150 µg d'indacatérol, des effets secondaires sont apparus chez 51.2% des patients, dans le groupe sous salmatérol chez 45.6% et dans celui sous placebo chez 46.6%.
• -La dose de 300 µg a entrainé une élévation de 0.17 à 0.18 l en comparaison avec le placebo (p<0.001). L'effet d'une dose par jour d'indacatérol, prise à la même heure le matin ou le soir s'installe rapidement, i.e. dans les 5 minutes. A l'état d'équilibre (steady state), l'amélioration maximale moyenne est atteinte 2-4 heures après inhalation.
• -Dans une étude sur 26 semaines, contrôlée par placebo et substance active (tiotropium en protocole ouvert) avec 2'059 patients, l'administration de 150 µg ou 300 µg d'Onbrez Breezhaler a induit une amélioration du VEMS à 5 minutes de 0.12 l resp. 0.13 l en moyenne, par rapport aux valeurs initiales. L'amélioration maximale moyenne versus ligne de base était de 0.19 l resp. 0.24 l après la première dose (jour 1) et de 0.23 l resp. 0.26 l après l'obtention de l'équilibre pharmacodynamique (jour 14). En ce qui concerne le critère primaire (semaine 12), les groupes sous 150 µg et sous 300 µg d'Onbrez Breezhaler une fois par jour ont tous deux bénéficié d'une augmentation significative du VEMS versus placebo (les deux 0.18 l, p<0.001) et tiotropium (0.05 l, p= 0.004, resp. 0.04 l, p= 0.01).
• +Dans cette étude, l'indacatérol à la dose unique quotidienne de 150 et 300 microgrammes sur 24 heures, provoquait une amélioration cliniquement significative de la fonction pulmonaire, mesurée à l'aide de la capacité vitale à la première seconde ou de la VEMS1. Le critère d'évaluation primaire à 12 semaines (24heure-Trough-VEMS1) montrait, sous 150 μg, une élévation de 0.13 à 0.18 l en comparaison avec le placebo (p <0.001) et de 0.06 l en comparaison avec 50 microgrammes de salmétérol deux fois par jour (p <0.001).
• +Dans le groupe d'étude recevant 150 μg d'indacatérol, des effets secondaires sont apparus chez 51.2% des patients, dans le groupe sous salmatérol chez 45.6% et dans celui sous placebo chez 46.6%.
• +La dose de 300 μg a entrainé une élévation de 0.17 à 0.18 l en comparaison avec le placebo (p <0.001). L'effet d'une dose par jour d'indacatérol, prise à la même heure le matin ou le soir s'installe rapidement, i.e. dans les 5 minutes. A l'état d'équilibre (steady state), l'amélioration maximale moyenne est atteinte 2-4 heures après inhalation.
• +Dans une étude sur 26 semaines, contrôlée par placebo et substance active (tiotropium en protocole ouvert) avec 2'059 patients, l'administration de 150 µg ou 300 µg d'Onbrez Breezhaler a induit une amélioration du VEMS à 5 minutes de 0.12 l resp. 0.13 l en moyenne, par rapport aux valeurs initiales. L'amélioration maximale moyenne versus ligne de base était de 0.19 l resp. 0.24 l après la première dose (jour 1) et de 0.23 l resp. 0.26 l après l'obtention de l'équilibre pharmacodynamique (jour 14). En ce qui concerne le critère primaire (semaine 12), les groupes sous 150 µg et sous 300 µg d'Onbrez Breezhaler une fois par jour ont tous deux bénéficié d'une augmentation significative du VEMS versus placebo (les deux 0.18 l, p <0.001) et tiotropium (0.05 l, p = 0.004, resp. 0.04 l, p = 0.01).
• -Les résultats d'un essai contrôlé par placebo sur 12 semaines qui a inclus 416 patients traités par une dose de 150 µg une fois par jour étaient comparables aux observations faites lors de l'étude sur 26 semaines. L'amélioration maximale moyenne du VEMS versus ligne de base était de 0.23 l après un jour de traitement à 1 dose par jour. En ce qui concerne le critère primaire (semaine 12), un creux du VEMS (trough) significativement plus élevé que sous placebo (0.13 l, p<0.001) a été constaté lors de l'administration de 150 µg d'Onbrez Breezhaler une fois par jour.
• -Dans une étude de 52 semaines, contrôlée par placebo et substance active (formotérol) avec 1'732 patients dans le but de tester la dose de 300 µg d'Onbrez Breezhaler une fois par jour et une dose plus élevée, l'amélioration moyenne du VEMS versus ligne de base était de 0.14 l après 5 minutes, l'inhalation de la première dose (jour 1) ayant induit une amélioration maximale de 0.20 l versus ligne de base. En ce qui concerne le critère primaire (semaine 12), l'inhalation de 300 µg d'Onbrez Breezhaler une fois par jour a entraîné un creux du VEMS significativement plus élevé que sous placebo (0.17 l, p<0.001) et sous formotérol (0.1 l, p= 0.001). Cette amélioration de la fonction pulmonaire s'est maintenue sur la totalité des 52 semaines de la période de traitement et aucun signe de perte d'efficacité n'a été observé pendant ce temps. Dans tous les tests, Onbrez Breezhaler était supérieur au formotérol en termes de creux du VEMS.
• -Dans un essai de 2 semaines, contrôlé par placebo et substance active (salmétérol en protocole ouvert), en cross-over, un enregistrement spirométrique sur 24 heures a été réalisé chez 68 patients. Après 14 jours de traitement à raison d'une dose par jour, l'amélioration de la fonction pulmonaire versus placebo est restée stable sur les 24 heures. Par ailleurs, le creux du VEMS était statistiquement significativement supérieur que sous salmétérol (0.09 l, p= 0.011). Dans un groupe partiel de patients (n= 236) de l'étude sur 26 semaines, on a observé des résultats semblables dans les spirométries en série au bout des 26 semaines. Les deux études livrent ainsi de nouvelles preuves de l'amélioration du VEMS versus placebo sous Onbrez Breezhaler une fois par jour et le maintien de l'effet bronchodilatateur sur la totalité des 24 heures de l'intervalle posologique par rapport au placebo.
• -Dans l'étude sur 26 semaines, Onbrez Breezhaler a induit une amélioration significative de la dyspnée par rapport à la ligne de base (mesurée par le Transitional Dyspnoa Index [TDI]). Cette amélioration versus placebo était présente aussi bien sous 150 µg que sous 300 µg sur la totalité des 26 semaines de traitement. De plus, l'inhalation de 300 µg d'Onbrez Breezhaler une fois par jour était statistiquement significativement supérieure, à tous les points de mesure, au tiotropium en protocole ouvert (p≤0.01). La proportion des patients ayant atteint un score TDI focal de ≥1.0 (ce qui correspond à un changement cliniquement significatif) était significativement supérieure aux 4 points de mesures dans le groupe sous indacatérol versus placebo (p≤0.001): après 26 semaines, les proportions étaient de 62.4% sous Onbrez Breezhaler 150 µg une fois par jour et de 70.8% sous Onbrez Breezhaler 300 µg une fois par jour, contre 57.3% sous tiotropium et 46.6% sous placebo.
• +Les résultats d'un essai contrôlé par placebo sur 12 semaines qui a inclus 416 patients traités par une dose de 150 µg une fois par jour étaient comparables aux observations faites lors de l'étude sur 26 semaines. L'amélioration maximale moyenne du VEMS versus ligne de base était de 0.23 l après un jour de traitement à 1 dose par jour. En ce qui concerne le critère primaire (semaine 12), un creux du VEMS (trough) significativement plus élevé que sous placebo (0.13 l, p <0.001) a été constaté lors de l'administration de 150 µg d'Onbrez Breezhaler une fois par jour.
• +Dans une étude de 52 semaines, contrôlée par placebo et substance active (formotérol) avec 1'732 patients dans le but de tester la dose de 300 µg d'Onbrez Breezhaler une fois par jour et une dose plus élevée, l'amélioration moyenne du VEMS versus ligne de base était de 0.14 l après 5 minutes, l'inhalation de la première dose (jour 1) ayant induit une amélioration maximale de 0.20 l versus ligne de base. En ce qui concerne le critère primaire (semaine 12), l'inhalation de 300 µg d'Onbrez Breezhaler une fois par jour a entraîné un creux du VEMS significativement plus élevé que sous placebo (0.17 l, p <0.001) et sous formotérol (0.1 l, p = 0.001). Cette amélioration de la fonction pulmonaire s'est maintenue sur la totalité des 52 semaines de la période de traitement et aucun signe de perte d'efficacité n'a été observé pendant ce temps. Dans tous les tests, Onbrez Breezhaler était supérieur au formotérol en termes de creux du VEMS.
• +Dans un essai de 2 semaines, contrôlé par placebo et substance active (salmétérol en protocole ouvert), en cross-over, un enregistrement spirométrique sur 24 heures a été réalisé chez 68 patients. Après 14 jours de traitement à raison d'une dose par jour, l'amélioration de la fonction pulmonaire versus placebo est restée stable sur les 24 heures. Par ailleurs, le creux du VEMS était statistiquement significativement supérieur que sous salmétérol (0.09 l, p = 0.011). Dans un groupe partiel de patients (n = 236) de l'étude sur 26 semaines, on a observé des résultats semblables dans les spirométries en série au bout des 26 semaines. Les deux études livrent ainsi de nouvelles preuves de l'amélioration du VEMS versus placebo sous Onbrez Breezhaler une fois par jour et le maintien de l'effet bronchodilatateur sur la totalité des 24 heures de l'intervalle posologique par rapport au placebo.
• +Dans l'étude sur 26 semaines, Onbrez Breezhaler a induit une amélioration significative de la dyspnée par rapport à la ligne de base (mesurée par le Transitional Dyspnoa Index [TDI]). Cette amélioration versus placebo était présente aussi bien sous 150 µg que sous 300 µg sur la totalité des 26 semaines de traitement. De plus, l'inhalation de 300 µg d'Onbrez Breezhaler une fois par jour était statistiquement significativement supérieure, à tous les points de mesure, au tiotropium en protocole ouvert (p ≤0.01). La proportion des patients ayant atteint un score TDI focal de ≥1.0 (ce qui correspond à un changement cliniquement significatif) était significativement supérieure aux 4 points de mesures dans le groupe sous indacatérol versus placebo (p ≤0.001): après 26 semaines, les proportions étaient de 62.4% sous Onbrez Breezhaler 150 µg une fois par jour et de 70.8% sous Onbrez Breezhaler 300 µg une fois par jour, contre 57.3% sous tiotropium et 46.6% sous placebo.
• -Dans les essais au long cours sur des périodes de traitement de 12, 26 et 52 semaines, le risque d'exacerbation de la BPCO chez les patients sous 150 µg ou 300 µg d'Onbrez Breezhaler une fois par jour était numériquement inférieur au placebo. Le délai avant la survenue de la première exacerbation de BPCO était significativement plus long versus placebo dans l'étude de 26 semaines sous 150 µg une fois par jour et dans l'étude de 52 semaines sous 300 µg une fois par jour (p= 0.019 et p= 0.03 resp.).
• -Les essais au long cours sur des durées de traitement de 12, 26 et 52 semaines, Onbrez Breezhaler ont d'autre part amélioré la qualité de vie sur le plan de la santé (sur la base du St. George's Respiratory Questionnaire [SGRQ]). Les deux doses recommandées induisaient une diminution (amélioration) significative versus placebo du score global SGRQ moyen et des scores des composantes individuelles: dans l'étude sur 12 semaines, une amélioration par rapport au placebo dépassant les 4 unités du seuil de signification clinique a été observée, aussi bien après 8 que 12 semaines. La même observation a été faite dans l'étude sur 52 semaines à 8, 24, 44 et 52 semaines sous 300 µg une fois par jour. Dans l'étude sur 26 semaines, la dose de 150 µg administrée aux patients une fois par jour a mené à un score SGRQ moyen significativement inférieur versus tiotropium (p≤0.05).
• -La dose de 150 µg et 300 µg d'Onbrez Breezhaler administrée une fois par jour sur 26 semaines a induit une augmentation significative du nombre de jours sans symptômes (rapportés aux symptômes diurnes) (p<0.02) et de la proportion des jours durant lesquels les patients pouvaient accomplir leurs tâches quotidiennes habituelles (p<0.001).
• +Données à long terme
• +Dans les essais au long cours sur des périodes de traitement de 12, 26 et 52 semaines, le risque d'exacerbation de la BPCO chez les patients sous 150 µg ou 300 µg d'Onbrez Breezhaler une fois par jour était numériquement inférieur au placebo. Le délai avant la survenue de la première exacerbation de BPCO était significativement plus long versus placebo dans l'étude de 26 semaines sous 150 µg une fois par jour et dans l'étude de 52 semaines sous 300 µg une fois par jour (p = 0.019 et p = 0.03 resp.).
• +Les essais au long cours sur des durées de traitement de 12, 26 et 52 semaines, Onbrez Breezhaler ont d'autre part amélioré la qualité de vie sur le plan de la santé (sur la base du St. George's Respiratory Questionnaire [SGRQ]). Les deux doses recommandées induisaient une diminution (amélioration) significative versus placebo du score global SGRQ moyen et des scores des composantes individuelles: dans l'étude sur 12 semaines, une amélioration par rapport au placebo dépassant les 4 unités du seuil de signification clinique a été observée, aussi bien après 8 que 12 semaines. La même observation a été faite dans l'étude sur 52 semaines à 8, 24, 44 et 52 semaines sous 300 µg une fois par jour. Dans l'étude sur 26 semaines, la dose de 150 µg administrée aux patients une fois par jour a mené à un score SGRQ moyen significativement inférieur versus tiotropium (p ≤0.05).
• +La dose de 150 µg et 300 µg d'Onbrez Breezhaler administrée une fois par jour sur 26 semaines a induit une augmentation significative du nombre de jours sans symptômes (rapportés aux symptômes diurnes) (p <0.02) et de la proportion des jours durant lesquels les patients pouvaient accomplir leurs tâches quotidiennes habituelles (p <0.001) par rapport au placebo.
• -Résorption et biodisponibilité
• +Absorption
• -Après l'inhalation d'une dose unique ou de doses répétées d'indacatérol, il faut attendre environ 15 minutes jusqu'à l'obtention des pics de concentration sérique d'indacatérol. L'exposition systémique de l'indacatérol évolue proportionnellement aux doses inhalées (150 µg à 600 µg). La biodisponibilité absolue de l'indacatérol après une dose inhalée était en moyenne de 43-45%. L'exposition systémique est la résultante conjuguée de la résorption pulmonaire et intestinale.
• +Après l'inhalation d'une dose unique ou de doses répétées d'indacatérol, il faut attendre environ 15 minutes jusqu'à l'obtention des pics de concentration sérique d'indacatérol. L'exposition systémique de l'indacatérol évolue proportionnellement aux doses inhalées (150 µg à 600 µg). La biodisponibilité absolue de l'indacatérol après une dose inhalée était en moyenne de 43–45%. L'exposition systémique est la résultante conjuguée de la résorption pulmonaire et intestinale.
• -La biodisponibilité orale de l'indacatérol est d'environ 25% en cas d'ingestion d'une gélule avec un taux d'absorption oro-gastrointestinale de 30-50%. La Cmax est atteinte en 0.5-2 heures.
• +La biodisponibilité orale de l'indacatérol est d'environ 25% en cas d'ingestion d'une gélule avec un taux d'absorption oro-gastro-intestinale de 30–50%. La Cmax est atteinte en 0.5–2 heures.
• -Biotransformation/Métabolisme
• -Après administration orale d'indacatérol marqué par isotope radioactif dans une étude ADME (absorption, distribution, métabolisme, excrétion) chez l'homme, on trouvait principalement dans le sérum de l'indacatérol sous forme inchangée et représentant environ un tiers de l'AUC du médicament sur 24 heures. Le principal métabolite sérique était un dérivé hydroxylé. Des O-glucuronides phénoliques de l'indacatérol et de l'indacatérol hydroxylé étaient d'autres métabolites présents en quantités significatives. Un diastéréomère du dérivé hydroxylé, un N-glucuronide de l'indacatérol et des produits C- et N-déalkylés sont d'autres métabolites ayant été identifiés.
• -Des études in vitro ont montré que l'UGT1A1 est la seule isoforme UGT qui a métabolisé l'indacatérol en O-glucuronide phénolique. Les métabolites oxydatifs ont été isolés dans des incubations de CYP1A1, CYP2D6 et CYP3A4 recombinants. Le CYP3A4 est considéré comme l'une des principales isoenzymes de l'hydroxylation de l'indacatérol. Des études in vitro ont en outre montré que l'indacatérol est un substrat de faible affinité pour la pompe d'efflux P-gp.
• -Elimination
• +Métabolisme
• +Après administration orale d'indacatérol marqué par isotope radioactif dans une étude ADME (absorption, distribution, métabolisme, excrétion) chez l'homme, on trouvait principalement dans le sérum de l'indacatérol sous forme inchangée et représentant environ un tiers de l'AUC du médicament sur 24 heures. Le principal métabolite sérique était un dérivé hydroxylé. Des Oglucuronides phénoliques de l'indacatérol et de l'indacatérol hydroxylé étaient d'autres métabolites présents en quantités significatives. Un diastéréomère du dérivé hydroxylé, un N-glucuronide de l'indacatérol et des produits C- et N-déalkylés sont d'autres métabolites ayant été identifiés.
• +Des études in vitro ont montré que l'UGT1A1 est la seule isoforme UGT qui a métabolisé l'indacatérol en O-glucuronide phénolique. Les métabolites oxydatifs ont été isolés dans des incubations de CYP1A1, CYP2D6 et CYP3A4 recombinants. Le CYP3A4 est considéré comme l'une des principales isoenzymes de l'hydroxylation de l'indacatérol. Des études in vitro ont en outre montré que l'indacatérol est un substrat de faible affinité pour la pompe d'efflux Pgp.
• +Élimination
• -Les concentrations sériques de l'indacatérol ont diminué selon un mode multiphasique avec une demi-vie terminale moyenne comprise entre 45.5 et 126 heures. La demi-vie effective calculée à partir de l'accumulation de l'indacatérol après doses multiples [45] était située entre 40 et 56 heures. Ceci est en accord avec le temps mesuré pour atteindre l'état stationnaire, qui était de 12 à 15 jours.
• -Groupes de patients particuliers
• -Selon une analyse de population des effets de l'âge, du sexe et du poids sur la concentration systémique chez des patients avec BPCO après inhalation, Onbrez Breezhaler peut être utilisé dans tous les groupes d'âge et de poids et indépendamment du sexe. Aucun signe suggérant des différences entre les sous-groupes ethniques n'est apparu dans cette population [41,46].
• +Les concentrations sériques de l'indacatérol ont diminué selon un mode multiphasique avec une demi-vie terminale moyenne comprise entre 45.5 et 126 heures. La demi-vie effective calculée à partir de l'accumulation de l'indacatérol après doses multiples était située entre 40 et 56 heures. Ceci est en accord avec le temps mesuré pour atteindre l'état stationnaire, qui était de 12 à 15 jours.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Selon une analyse de population des effets de l'âge, du sexe et du poids sur la concentration systémique chez des patients avec BPCO après inhalation, Onbrez Breezhaler peut être utilisé dans tous les groupes d'âge et de poids et indépendamment du sexe. Aucun signe suggérant des différences entre les sous-groupes ethniques n'est apparu dans cette population.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Troubles de la fonction rénale
• +Toxicité sur la reproduction
• +Fertilité
• +Les études de reproduction et les autres données provenant de l'expérimentation animale n'ont pas fourni d'éléments suggérant de possibles problèmes de fertilité chez l'homme ou chez la femme.
• -Conservation
• -Le médicament ne doit être utilisé que jusqu'à la date figurant après la mention «EXP» de l'emballage.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -Ne pas stocker à une température dépassant 30 °C. Pour les protéger de l'humidité, il convient de toujours conserver les gélules d'Onbrez Breezhaler dans leur emballage blister et de ne les en retirer qu'immédiatement avant l'usage.
• -Onbrez Breezhaler doit être tenu hors d'atteinte des enfants.
• -Manipulation
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Pour les protéger de l'humidité, il convient de toujours conserver les gélules d'Onbrez Breezhaler dans leur emballage blister et de ne les en retirer qu'immédiatement avant l'usage.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• -Onbrez Breezhaler 150 µg: 30 gélules, 1 inhalateur [B]
• +Onbrez Breezhaler 150 µg: 30 gélules, 1 inhalateur. [B]
• -Onbrez Breezhaler 150 µg: 90 gélules, 1 inhalateur [B] (pas disponible dans le commerce)
• -Onbrez Breezhaler 300 µg: 30 gélules, 1 inhalateur [B]
• +Onbrez Breezhaler 150 µg: 90 gélules, 1 inhalateur [B]
• +Onbrez Breezhaler 300 µg: 30 gélules, 1 inhalateur. [B]
• -Onbrez Breezhaler 300 µg: 90 gélules, 1 inhalateur [B] (pas disponible dans le commerce)
• +Onbrez Breezhaler 300 µg: 90 gélules, 1 inhalateur [B]
• -Septembre 2014.
• +Mai 2020.