• -LLC récidivante ou réfractaire:
• -Pour le traitement des patients souffrant d'une progression de la LLC après avoir été traités par fludarabine, alemtuzumab et rituximab ou chez lesquels un traitement avec des associations médicamenteuses correspondantes et d'autres alternatives thérapeutiques ne sont pas envisageables.
• +LLC récidivante:
• +L'ofatumumab, en association avec la fludarabine et le cyclophosphamide ou en association avec la bendamustine, est indiqué pour le traitement des patients atteints de LLC récidivante active et nécessitant un traitement et qui ont présenté une réponse pendant au moins 6 mois après le traitement précédent.
• +LLC réfractaire:
• +Pour le traitement des patients souffrant d'une progression de la LLC après avoir été traités par la fludarabine et le rituximab ou chez lesquels un traitement avec des associations médicamenteuses correspondantes et d'autres alternatives thérapeutiques ne sont pas envisageables.
• -La dose et le schéma posologique recommandés sont les suivants: 300 mg le 1er jour; suivis une semaine plus tard de 1000 mg le 8e jour (1er cycle), ensuite 1000 mg le 1er jour des cycles suivants jusqu'à la réponse maximale ou au maximum jusqu'à 12 cycles (tous les 28 jours).
• -LLC récidivante ou réfractaire:
• -La dose recommandée est de 300 mg pour la première perfusion et de 2000 mg pour toutes les perfusions suivantes. Le schéma posologique prévoit une perfusion par semaine pendant 8 semaines consécutives, puis une perfusion par mois (toutes les 4 semaines) pendant 4 mois consécutifs.
• +La dose et le schéma posologique recommandés sont les suivants: 300 mg le 1er jour; suivis une semaine plus tard de 1000 mg le 8e jour (1er cycle), ensuite 1000 mg le 1er jour des cycles suivants jusqu'à la réponse maximale ou au maximum jusqu'à 12 cycles. Chaque cycle est constitué de 28 jours et commence par le 1er jour du cycle.
• +LLC récidivante:
• +La dose et le schéma posologique recommandés sont les suivants: 300 mg le 1er jour; suivis une semaine plus tard de 1000 mg le 8e jour (1er cycle), puis 1000 mg le 1er jour des cycles suivants toutes les 4 semaines, au maximum jusqu'à 6 cycles. Chaque cycle est constitué de 28 jours et commence par le 1er jour du cycle.
• +LLC réfractaire:
• +La dose recommandée est de 300 mg pour la première perfusion et de 2000 mg pour toutes les perfusions suivantes. Le schéma posologique prévoit une perfusion par semaine pendant 8 semaines consécutives, puis une perfusion par mois (c.-à-d. tous les 28 jours) pendant 4 mois consécutifs.
• -LLC non précédemment traitée:
• -·paracétamol (acétaminophène) 1000 mg p.o. (ou équivalent), plus
• -·un antihistaminique (diphenhydramine 50 mg ou cétirizine 10 mg ou équivalent) p.o. ou i.v., plus
• -·un corticostéroïde (prednisolone 50 mg ou équivalent) i.v.
• -Si aucun effet indésirable (EI) grave n'est observé après la 1ère et la 2ème perfusion, le médecin pourra décider de diminuer ou d'arrêter la prémédication par corticoïde pour les perfusions suivantes.
• -LLC récidivante ou réfractaire:
• -·paracétamol (acétaminophène) 1000 mg p.o. (ou équivalent), plus
• -·un antihistaminique (diphenhydramine 50 mg ou cétirizine 10 mg ou équivalent) p.o. ou i.v., plus
• -·un corticostéroïde (prednisolone 100 mg ou équivalent) i.v.
• -Les doses de corticostéroïde peuvent le cas échéant être réduites de la manière suivante:
• -3e à 8e perfusion: La dose de corticostéroïde peut être réduite ou arrêtée si, lors de la perfusion précédente, il n'y pas eu de réaction de degré 3 ou plus sévère.
• -10e à 12e perfusion: Administration de prednisolone 50 mg ou 100 mg i.v. ou dose équivalente d'un autre corticostéroïde, si, lors de la 9e perfusion, il n'y a pas eu de réaction de degré 3 ou plus sévère.
• -Lors des 1re, 2e et 9e perfusions, la dose de corticostéroïde ne doit pas être réduite.
• +Schéma de prémédication pour l'ofatumumab
• + LLC non précédemment traitée, LLC récidivante LLC réfractaire
• +Numéro de la perfusion 1 et 2 3 à n* 1 et 2 3 à 8 9 10 à 12
• +Corticostéroïdes intraveineux (prednisolone ou équivalent) 50 mg 0-50 mg** 100 mg 0-100 mg** 100 mg 50-100 mg***
• +Paracétamol administré par voie orale (acétaminophène) 1000 mg
• +Antihistaminiques administrés par voie orale ou intraveineuse 50 mg de diphénhydramine ou 10 mg de cétirizine (ou équivalent)
• +
• +* Jusqu'à 13 perfusions pour la LLC non précédemment traitée; jusqu'à 7 perfusions pour la LLC récidivante
• +** Les corticostéroïdes peuvent, selon l'appréciation du médecin, être diminués ou arrêtés lors des perfusions suivantes, dans la mesure où il n'y a eu aucun effet indésirable (EI) grave lié à la perfusion lors des perfusions précédentes
• +*** Les corticostéroïdes peuvent, selon l'appréciation du médecin, être diminués lors des perfusions suivantes, dans la mesure où il n'y a eu aucun EI grave lié à la perfusion lors des perfusions précédentes
• -LCC non précédemment traitée:
• +LLC non précédemment traitée, LLC récidivante:
• -Le débit de la première perfusion d'ofatumumab doit être de 12 mL/h. Pendant la perfusion, le débit doit être augmenté toutes les 30 minutes, jusqu'à atteindre un débit maximal de 400 mL/h (voir «Remarques concernant la manipulation»).
• +Le débit de la première perfusion d'ofatumumab doit être de 12 mL/h. Pendant la perfusion, le débit doit être augmenté toutes les 30 minutes, jusqu'à atteindre un débit maximal de 400 mL/h (voir «Remarques concernant la manipulation»). Si un EI lié à la perfusion est constaté pendant une perfusion, se référer à «Modification de la dose et réinstauration du traitement après un EI lié à la perfusion».
• -Si la 1ère perfusion ne s'est accompagnée d'aucun EI grave lié à la perfusion, les perfusions suivantes peuvent être initiées à un débit de 25 mL/h, à augmenter toutes les 30 minutes, jusqu'à atteindre un débit maximal de 400 mL/h (voir «Remarques concernant la manipulation»).
• -LLC récidivante ou réfractaire:
• +Si la (les) perfusion(s) précédente(s) ne s'est (se sont) accompagnée(s) d'aucun EI grave lié à la perfusion, les perfusions suivantes peuvent être initiées à un débit de 25 mL/h, à augmenter toutes les 30 minutes, jusqu'à atteindre un débit maximal de 400 mL/h (voir «Remarques concernant la manipulation»). Si un EI lié à la perfusion est constaté pendant une perfusion, se référer à «Modification de la dose et réinstauration du traitement après un EI lié à la perfusion».
• +Modification de la dose et réinstauration du traitement après un EI lié à la perfusion
• +Dans le cas d'EI légers à modérés, la perfusion doit être interrompue et reprise à un débit correspondant à la moitié de celui administré au moment de l'interruption, dans la mesure où l'état de santé du patient est stable. Si le débit de la perfusion interrompue en raison d'un EI n'a pas encore été augmenté à partir du débit initial de 12 mL/h, la perfusion doit être reprise au débit de perfusion initial standard de 12 mL/h. Le débit de perfusion peut, selon l'appréciation du médecin et la tolérance du patient, continuer à être augmenté selon les procédures standards (au maximum en doublant le débit toutes les 30 minutes).
• +Dans le cas d'un EI grave, la perfusion doit être interrompue et réinstaurée au débit de 12 mL/h lorsque l'état du patient est stable. Le débit de perfusion peut, selon l'appréciation du médecin et la tolérance du patient, continuer à être augmenté selon les procédures standards (l'augmentation du débit ne doit pas être réalisée plus fréquemment que toutes les 30 minutes).
• +LLC réfractaire:
• -Pour la première et la deuxième perfusion d'Arzerra, le débit de perfusion doit être de 12 mL/h. Pendant la perfusion, le débit doit être augmenté toutes les 30 minutes jusqu'à atteindre un débit maximal de 200 mL/h (voir «Remarques concernant la manipulation»).
• +Pour la première et la deuxième perfusion d'Arzerra, le débit de perfusion doit être de 12 mL/h. Pendant la perfusion, le débit doit être augmenté toutes les 30 minutes jusqu'à atteindre un débit maximal de 200 mL/h (voir «Remarques concernant la manipulation»). Si un EI lié à la perfusion est constaté pendant une perfusion, se référer à «Modification de la dose et réinstauration du traitement après un EI lié à la perfusion».
• -Si la deuxième perfusion s'est terminée sans déclencher des effets indésirables (EI) sévères liés à la perfusion, les autres perfusions pourront être initiées à un débit de 25 mL/h et le débit pourra être augmenté toutes les 30 minutes jusqu'à atteindre un débit maximal de 400 mL/h (voir «Remarques concernant la manipulation»).
• -Ajustement de la dose et reprise du traitement− chez les patients atteints de LLC non précédemment traitée et les patients atteints de LLC récidivante ou réfractaire
• -Des EI liés à la perfusion peuvent exiger l'utilisation de plus faibles débits de perfusion.
• -Dans le cas d'EI légers ou modérés, la perfusion doit être interrompue et reprise avec un débit réduit de moitié après la stabilisation de l'état du patient. Si le débit de perfusion avant l'interruption pour cause d'EI n'était pas augmenté par rapport au débit initial de 12 mL/h, la perfusion sera reprise avec le débit de perfusion standard de 12 mL/h. Le débit de perfusion peut être encore augmenté conformément au procédé standard selon l'appréciation du médecin et la tolérance de chaque patient envers le traitement (un délai de 30 minutes doit toujours être respecté avant un doublement du débit de perfusion).
• -Dans le cas d'EI sévères, la perfusion doit être interrompue et reprise avec un débit de 12 mL/h après la stabilisation de l'état du patient. Le débit de perfusion peut être encore augmenté conformément au procédé standard selon l'appréciation du médecin et la tolérance de chaque patient envers le traitement (un délai de 30 minutes doit toujours être respecté avant une augmentation du débit de perfusion).
• +Si la (les) perfusion(s) précédente(s) s'est (se sont) terminée(s) sans déclencher d'effets indésirables (EI) graves liés à la perfusion, les perfusions suivantes peuvent être initiées à un débit de 25 mL/h et le débit pourra être augmenté toutes les 30 minutes jusqu'à atteindre un débit maximal de 400 mL/h (voir «Remarques concernant la manipulation»). Si un EI lié à la perfusion est constaté pendant une perfusion, se référer à «Modification de la dose et réinstauration du traitement après un EI lié à la perfusion».
• +Ajustement de la dose et reprise du traitement après un EI lié à la perfusion
• +Dans le cas d'EI légers ou modérés, la perfusion doit être interrompue et reprise avec un débit réduit de moitié après la stabilisation de l'état du patient. Si le débit de perfusion avant l'interruption pour cause d'EI n'était pas augmenté par rapport au débit initial de 12 mL/h, la perfusion sera reprise avec le débit de perfusion standard de 12 mL/h. Le débit de perfusion peut être encore augmenté conformément au procédé standard selon l'appréciation du médecin et la tolérance de chaque patient envers le traitement (au maximum en doublant le débit toutes les 30 minutes).
• +Dans le cas d'un EI grave, la perfusion doit être interrompue et reprise avec un débit de 12 mL/h après la stabilisation de l'état du patient. Le débit de perfusion peut être encore augmenté conformément au procédé standard selon l'appréciation du médecin et la tolérance de chaque patient envers le traitement (l'augmentation du débit ne doit pas être réalisée plus fréquemment que toutes les 30 minutes).
• -Ce médicament contient 34,8 mg de sodium par dose de 300 mg et 232 mg de sodium par dose de 2000 mg.
• -Ceci doit être pris en compte chez les patients nécessitant un régime contrôlé en sodium.
• +Ce médicament contient 34,8 mg de sodium par dose de 300 mg et 232 mg de sodium par dose de 2000 mg. Ceci doit être pris en compte chez les patients nécessitant un régime contrôlé en sodium.
• -Bien qu'il n'existe que des données limitées portant sur les interactions avec l'ofatumumab, aucune interaction cliniquement significative n'a été rapportée. L'ofatumumab n'a déclenché aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du chlorambucil ou de ses métabolites actifs, l'acide phénylacétique.
• +Bien qu'il n'existe que des données limitées portant sur les interactions avec l'ofatumumab, aucune interaction cliniquement significative n'a été rapportée. L'ofatumumab n'a déclenché aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la fludarabine, du cyclophosphamide, du chlorambucil ou de son métabolite actif, la moutarde d'acide phénylacétique.
• -Le profil de sécurité général d'ofatumumab en cas de LLC (non précédemment traitée et récidivante ou réfractaire) repose sur des données de 511 patients dans des études cliniques. Celles-ci englobent 250 patients qui ont été traités avec ofatumumab seul (patients atteints de LLC récidivante ou réfractaire) et 261 patients qui ont reçu en association un agent alkylant (patients atteints de LLC non traitée auparavant, qui ne peuvent être envisagés pour un traitement à base de fludarabine).
• -Les EI les plus fréquents observés chez les patients qui recevaient ofatumumab dans le cadre d'études cliniques sont survenus chez 68% (348/511) des patients à différents moments pendant le traitement. La majorité des réactions à la perfusion présentaient le degré de gravité 1 ou 2. Chez 8% des patients, des réactions à la perfusion de degré de gravité >3 sont survenues pendant le traitement. 2% des réactions à la perfusion ont entraîné une interruption du traitement. Aucune réaction mortelle à la vaccination n'est survenue au cours des études cliniques, mais après la mise sur le marché, des cas de réactions à issue fatale à la vaccination ont été signalés (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Chez 162 patients en tout (73%) sur les 223 patients inclus dans l'étude d'autorisation, atteints de LLC récidivante ou réfractaire, des infections bactériennes, virales ou fongiques se sont déclarées; chez 64 (29%) des 223 patients, des infections de degré >3 sont survenues. Chez vingt-et-un (9%) des 223 patients, l'infection a eu une issue fatale. La part des infections à évolution létale dans le groupe réfractaire à fludarabine et alemtuzumab s'élevait à 14%.
• -Dans l'étude comparative pivotale, chez 41 patients (23 patients traités avec ofatumumab et chlorambucil, 18 patients traités par chlorambucil seul), une neutropénie prolongée (définie comme neutropénie de degré 3 ou 4, qui ne s'était pas résorbée 24 à 42 jours après le dernier traitement) a été constatée. Neuf patients traités avec ofatumumab et chlorambucil et 3 patients traités avec chlorambucil seul ont développé une neutropénie à survenue tardive, définie comme neutropénie de degré 3 ou 4, qui commence au moins 42 jours après le traitement.
• -Les effets indésirables observés avec Arzerra seul ou en association avec un agent alkylant sont décrits ci-dessous, avec indication de leur fréquence. Catégories de fréquence:
• -Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10000 à <1/1000), très rares (<1/10000).
• +Le profil de sécurité général de l'ofatumumab repose sur des données de 1168 patients provenant d'études cliniques portant sur la LLC (voir «Études cliniques»). Celles-ci englobent 643 patients qui ont été traités avec l'ofatumumab en monothérapie et 525 patients qui ont reçu l'ofatumumab en association à une chimiothérapie.
• +Les EI les plus fréquents observés chez les patients qui recevaient l'ofatumumab dans le cadre d'études cliniques ont été des réactions liées à la perfusion, survenues chez 61% (711/1168) des patients à différents moments pendant le traitement. La majorité des réactions à la perfusion présentaient le degré de gravité 1 ou 2. Chez 7% des patients, des réactions à la perfusion de degré de gravité ≥3 sont survenues à différents moments pendant le traitement. 2% des réactions à la perfusion ont entraîné une interruption du traitement. Aucune réaction mortelle à la vaccination n'est survenue au cours des études cliniques, mais après la mise sur le marché, des cas de réactions à issue fatale à la vaccination ont été signalés (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Les effets indésirables observés avec Arzerra seul ou en association avec une chimiothérapie sont décrits ci-dessous, avec indication de leur fréquence. Catégories de fréquence:
• +Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000).
• -Rares: hépatite B (infection et réactivation) (données postcommercialisation, voir «Mises en garde et précautions»).
• +Rares: hépatite B (infection et réactivation) (données post-commercialisation, voir «Mises en garde et précautions»).
• -Le nombre de cellules B dans la circulation périphérique est diminué dans l'étude Hx-CD20-406 de 22% après la première perfusion d'Arzerra et de 92% après la huitième. Le nombre de cellules B périphériques est resté faible chez la plupart des patients au cours du traitement par la suite, mais il est resté inférieur à la valeur initiale chez les patients répondeurs jusqu'à 15 mois après la dernière dose. Dans l'étude Hx-CD20-402, le nombre des cellules B périphériques avait diminué de 55% après la première perfusion d'Arzerra et de 97% après la quatrième perfusion. Chez certains patients, le nombre des cellules B périphériques est resté faible encore 9 à 12 mois après la fin du traitement avec Arzerra.
• -Chez des patients atteints de LLC non précédemment traitée, le recul médian du nombre de cellules B après le premier cycle et avant le sixième cycle mensuel s'élevait à 94% ou >99% avec ofatumumab en association avec chlorambucil et à 73% ou 97% avec chlorambucil seul. Six mois après la dernière dose, le recul médian du nombre de cellules B était de >99% pour ofatumumab en association avec chlorambucil et de 94% pour chlorambucil seul.
• +L'ofatumumab a induit une diminution rapide et substantielle des cellules B chez tous les patients atteints de LLC, aussi bien en monothérapie qu'en association.
• -Des échantillons de sérum de plus de 440 patients du programme clinique LLC ont été testés (au moyen de l'Enzyme Linked Immunosorbent Assay (ELISA) ou par luminescence électrochimique) pendant et après la période de 4 à 45 semaines de traitement pour détecter la présence d'anticorps d'ofatumumab. Chez les patients atteints de LLC, aucune formation d'anticorps d'ofatumumab n'a été constatée après le traitement avec ofatumumab.
• +Des échantillons de sérum de plus de 926 patients du programme clinique sur la LLC ont été testés pendant et après la période de traitement allant de 8 semaines à 2 ans pour détecter la présence d'anticorps anti-ofatumumab. La formation d'anticorps anti-ofatumumab a été constatée chez moins de 1% des patients atteints de LLC après le traitement par l'ofatumumab.
• -(Une étude randomisée, ouverte, multicentrique à bras parallèles) a examiné l'efficacité d'ofatumumab en association avec chlorambucil en comparaison avec chlorambucil seul chez 447 patients atteints de LLC non précédemment traitée qui (p.ex. en raison de leur âge avancé ou de comorbidités) n'étaient pas éligibles à un traitement à base de fludarabine. Les patients ont reçu soit l'ofatumumab sous forme de perfusion intraveineuse mensuelle (1er cycle: 300 mg le 1er jour et 1000 mg le 8e jour. Cycles suivants: 1000 mg le 1er jour tous les 28 jours) en association avec du chlorambucil (10 mg/m2 p.o. les jours 1-7 tous les 28 jours), soit le chlorambucil seul (10 mg/m2 p.o. les jours 1-7 tous les 28 jours). Le traitement a été administré pendant au moins 3 mois jusqu'à la réponse maximale ou pendant 12 cycles au maximum. L'âge médian était de 69 ans (fourchette: 35 à 92 ans), 63% des patients étaient des hommes et 89% de type caucasien. Environ 60% des patients ont reçu 3-6 cycles d'ofatumumab; 32% ont subi 7-12 cycles. En moyenne, les patients ont terminé 6 cycles (dose globale d'ofatumumab: 6300 mg).
• +(Une étude randomisée, ouverte, multicentrique à bras parallèles) a examiné l'efficacité d'ofatumumab en association avec chlorambucil en comparaison avec chlorambucil seul chez 447 patients atteints de LLC non précédemment traitée qui (p.ex. en raison de leur âge avancé ou de comorbidités) n'étaient pas éligibles à un traitement à base de fludarabine. Les patients ont reçu soit l'ofatumumab sous forme de perfusion intraveineuse mensuelle (1er cycle: 300 mg le 1er jour et 1000 mg le 8e jour. Cycles suivants: 1000 mg le 1er jour tous les 28 jours) en association avec du chlorambucil (10 mg/m2 p.o. les jours 1-7 tous les 28 jours), soit le chlorambucil seul (10 mg/m2 p. o. les jours 1-7 tous les 28 jours). Le traitement a été administré pendant au moins 3 mois jusqu'à la réponse maximale ou pendant 12 cycles au maximum. L'âge médian était de 69 ans (fourchette: 35 à 92 ans), 63% des patients étaient des hommes et 89% de type caucasien. Environ 60% des patients ont reçu 3-6 cycles d'ofatumumab; 32% ont subi 7-12 cycles. En moyenne, les patients ont terminé 6 cycles (dose globale d'ofatumumab: 6300 mg).
• -LLC récidivante ou réfractaire:
• +LLC récidivante:
• +Dans le cadre de l'étude OMB110913 (randomisée, en ouvert, avec groupes parallèles, multicentrique), l'efficacité de l'ofatumumab en association avec la fludarabine et le cyclophosphamide a été évaluée en comparaison avec la fludarabine et le cyclophosphamide chez 365 patients atteints de LLC récidivante. Les caractéristiques de la maladie et les marqueurs pronostiques à l'inclusion étaient équilibrés entre les bras de traitement et représentatifs d'une population de patients atteints de LLC récidivante. L'âge moyen des patients était de 61 ans (étendue des âges: 32 à 90 ans), 60% étaient de sexe masculin, 55% étaient au stade B de Binet et 28% au stade C de Binet. La plupart des patients (81%) avaient précédemment reçu 1 à 2 traitements, 21% des patients avaient précédemment reçu du rituximab.
• +Les patients ont reçu l'ofatumumab sous forme de perfusion intraveineuse (cycle 1: 300 mg au jour 1 et 1000 mg au jour 8; cycles suivants: 1000 mg au jour 1). Environ 90% des patients ont reçu 3 à 6 cycles d'ofatumumab et 66% ont terminé 6 cycles.
• +Le critère d'évaluation primaire était la survie sans progression (Progression-Free Survival, PFS), selon l'évaluation en aveugle par un comité indépendant (Independent Review Committee, IRC), sur la base des directives mises à jour du National Cancer Institute-sponsored Working Group (NCI-WG) (2008). La PFS a été significativement plus longue dans le bras ofatumumab plus fludarabine-cyclophosphamide (O+FC) que dans le bras fludarabine-cyclophosphamide (FC) (28,9 mois contre 18,8 mois; HR: 0,67; IC à 95%: 0,51-0,88, p = 0,0032). Cela a entraîné une prolongation de la PFS moyenne de 10 mois. Les analyses des sous-groupes étaient fondamentalement cohérentes avec le critère d'évaluation primaire; cependant, seules des informations limitées étaient disponibles concernant les patients avec une délétion 17p (n=20).
• +Le taux de réponse globale (Overall Response Rate, ORR) a également été évalué par un IRC selon les directives du NCI-WG de 2008. Le taux de réponse globale a été supérieur pour O+FC en comparaison avec FC (84% contre 68%, p = 0,0003). Le taux de réponse complète (Complete Response Rate, CRR) a été de 27% contre 7%. Lorsque les scans CT ont également été pris en compte dans l'évaluation de la réponse, les ORR correspondants ont été de 51% contre 38%. L'intervalle médian jusqu'au prochain traitement a été plus long pour le bras O+FC que pour le bras FC (48,1 mois contre 40,1 mois; HR: 0,73; IC à 95%: 0,51-1,05). Durant une période médiane de suivi d'environ 34 mois, 67/183 patients (37%) dans le bras O+FC et 69/182 (38%) dans le bras FC sont décédés. Les résultats de la survie globale indiquent un HR = 0,78 (56,4 mois pour le bras O+FC contre 45,8 mois pour le bras FC; IC à 95%: 0,56-1,09; non significatif).
• +L'étude OMB115991 (étude de phase II multicentrique, en ouvert, sans groupe de comparaison) a évalué l'efficacité de l'ofatumumab en association avec la bendamustine chez 53 patients atteints de LLC récidivante. L'âge moyen des patients était de 68 ans (étendue des âges: 37 à 81 ans), 68% étaient de sexe masculin, 30% des patients étaient au stade B de Binet et 47% au stade C de Binet. Des clones de LLC avec un IgVH non muté ont été constatés chez 34/47 patients (72%), 6/52 patients (12%) présentaient une délétion 17p et 44/52 (85%) étaient ZAP-70 positifs. Tous les patients avaient auparavant suivi une chimiothérapie, 51% avaient déjà reçu du rituximab.
• +Les patients ont reçu l'ofatumumab sous forme de perfusion intraveineuse mensuelle (cycle 1: 300 mg au jour 1 et 1000 mg au jour 8; cycles suivants: 1000 mg au jour 1, tous les 28 jours) en association avec la bendamustine 70 mg/m² par voie intraveineuse aux jours 1 à 2 tous les 28 jours. Environ 85% des patients ont reçu 6 cycles avec l'ofatumumab.
• +Le critère d'évaluation primaire était l'ORR selon l'évaluation du médecin investigateur conformément aux directives du NCI-WG de 2008. Les résultats de cette étude ont montré que l'ofatumumab en association avec la bendamustine constitue un traitement efficace. Sur 53 patients, 39 ont montré une réponse après la dernière dose, un ORR de 74% a été atteint (IC à 95%: 60-85) et une réponse complète a été observée chez 6 patients (11%). La durée médiane de la réponse a été évaluée par une réponse à un moment quelconque chez l'ensemble des 47 patients. La médiane était de 21,8 mois (IC à 95%: 14,75-26,41).
• +LLC réfractaire:
• -Les patients ont reçu 300 mg d'Arzerra dans le cadre de la première perfusion, puis 2000 mg d'Arzerra à chaque perfusion suivante. Le schéma de perfusion prévoyait huit fois de suite une perfusion par semaine, et après une pause de cinq semaines suivi par une infusion tout les quatre semaines pendant les prochains quatre mois. La plupart des patients (90%) ont reçu au moins huit perfusions, 68% ont reçu au moins 10 perfusions et 51% ont reçu toutes les 12 perfusions. Les patients ont reçu en moyenne 18542 mg d'Arzerra au total dans le cadre de cette étude.
• +Les patients ont reçu 300 mg d'Arzerra dans le cadre de la première perfusion, puis 2000 mg d'Arzerra à chaque perfusion suivante. Le schéma de perfusion prévoyait huit fois de suite une perfusion par semaine, et après une pause de cinq semaines suivi par une infusion toutes les quatre semaines pendant les prochains quatre mois. La plupart des patients (90%) ont reçu au moins huit perfusions, 68% ont reçu au moins 10 perfusions et 51% ont reçu toutes les 12 perfusions. Les patients ont reçu en moyenne 18542 mg d'Arzerra au total dans le cadre de cette étude.
• -Des données pharmacocinétiques sont disponibles pour 215 patients souffrant d'une LLC réfractaire. La Cmax après la première perfusion de 300 mg d'ofatumumab était de 61 µg/mL. Après la huitième perfusion hebdomadaire (septième perfusion de 2000 mg), la Cmax était de 1391 µg/mL et la moyenne géométrique de l'AUC(0-∞) était de 463'418 µg.h/mL. Après la douzième perfusion (quatrième perfusion mensuelle de 2000 mg), la moyenne géométrique de la Cmax était de 827 µg/mL et la moyenne géométrique de l'AUC(0-∞) de 203'536 µg.h/mL. Chez les patients souffrant d'une LLC non précédemment traitée et qui ont reçu ofatumumab et chlorambucil, la moyenne géométrique de la Cmax après la première perfusion (300 mg), la perfusion de 1000 mg le 8e jour et la perfusion de 1000 mg du quatrième cycle mensuel s'élevait à 52 µg/mL, 241 µg/mL ou 285 µg/mL; la moyenne géométrique pour l'AUC(0-τ) au quatrième cycle s'élevait à 65'100 µg.h/mL.
• +Dans l'ensemble, la pharmacocinétique de l'ofatumumab était cohérente pour toutes les indications, que ce soit en monothérapie ou en association avec la fludarabine et le cyclophosphamide (FC) ou avec le chlorambucil. L'ofatumumab a présenté une pharmacocinétique non linéaire car sa clairance diminue au cours du temps.
• -La distribution de l'ofatumumab correspond au volume plasmatique.
• +Le volume de distribution de l'ofatumumab a correspondu au volume plasmatique.
• -Les valeurs mesurées pour la clairance et la demi-vie d'élimination étaient chez les patients atteints de LLC récidivante ou réfractaire après la première perfusion étaient de 64 mL/h et 1,3 jour, de 8,5 mL/h et 11,5 jours après la quatrième perfusion 11,7 mL/h et 13,6 jours après la huitième perfusion et 12,1 mL/h et 11,5 jours après la douzième perfusion.
• -Chez les patients atteints de LLC non précédemment traitée et qui ont reçu ofatumumab et chlorambucil, les valeurs géométriques moyennes pour la clairance et la demi-vie d'élimination d'ofatumumab après la quatrième perfusion étaient de 15,4 mL/h (fourchette: 4,1-146 mL/h) et 18,5 jours (fourchette: 2,7-82,6 jours).
• +La clairance de l'ofatumumab a diminué au cours du temps en raison de la diminution des cellules B. La clairance et la demi-vie ont été cohérentes pour différentes populations et différents schémas posologiques.
• +Les paramètres pharmacocinétiques les plus importants de l'ofatumumab en monothérapie ou en association sont résumés dans le tableau ci-dessous.
• +Paramètres pharmacocinétiques de l'ofatumumab pour différentes populations de patients (moyenne géométrique)
• +Population (traitement) Schéma posologique Cycle(1) Cmax (µg/mL) AUC (µg.h/mL) CL (mL/h) T½ (jours)
• +LLC réfractaire (ofatumumab) Première perfusion (300 mg) 1er cycle 61,4
• + 2000 mg: 8 perfusions hebdomadaires suivies de 4 perfusions mensuelles 12e dose 827 166 000 12,1 11,5
• +LLC non précédemment traitée (ofatumumab + chlorambucil) Première perfusion (300 mg) 1er cycle 51,8 2620
• + 1000 mg: perfusions mensuelles 4e cycle 285 65 100 15,4 18,5
• +LLC récidivante (ofatumumab + FC) Première perfusion (300 mg) 1er cycle 61,4 3560
• + 1000 mg au jour 8 du cycle 1 et 1000 mg pour les perfusions mensuelles 4e cycle 313 89 100 11,2 19,9
• +
• +(1) Cycle pour lequel les paramètres PC sont présentés dans le tableau.
• +Cmax: concentration maximale d'ofatumumab à la fin de la perfusion, AUC: exposition à l'ofatumumab sur une période de traitement, CL: clairance de l'ofatumumab après des doses multiples, T½: demi-vie terminale.
• +Les nombres ont été arrondis à trois chiffres significatifs.
• -Les flacons perforables d'Arzerra (20 mg/mL) contenant le concentré pour reconstitution d'une solution de perfusion doivent être conservés dans l’emballage original, protégé de la lumière, au réfrigérateur (2-8 °C), hors de la portée des enfants. Ne pas congeler!
• +Les flacons perforables d'Arzerra (20 mg/mL) contenant le concentré pour reconstitution d'une solution de perfusion doivent être conservés dans l'emballage original, protégé de la lumière, au réfrigérateur (2-8 °C), hors de la portée des enfants. Ne pas congeler!
• -LLC non précédemment traitée:
• +LLC non précédemment traitée ou LLC récidivante:
• -Schéma horaire d'administration de la 1re perfusion:
• -Temps (minutes) mL/heure
• -0 à 30 12
• -31 à 60 25
• -61 à 90 50
• -91 à 120 100
• -121 à 150 200
• -151 à 180 300
• -180+ 400
• -
• -Si la première perfusion ne s'accompagne d'aucun effet indésirable grave, les perfusions restantes (2 à 13) de 1000 mg seront administrées par voie veineuse périphérique ou à l'aide d'un cathéter permanent selon le schéma horaire suivant, sur 4 heures au total (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Schéma horaire d'administration des perfusions 2 à 13:
• -Temps (minutes) mL/heure
• -0 à 30 25
• -31 à 60 50
• -61 à 90 100
• -91 à 120 200
• -121 + 400
• -
• -LLC récidivante ou réfractaire
• -Administrer la première et la seconde perfusion en utilisant un abord veineux périphérique ou un cathéter permanent, en respectant le schéma horaire d’administration suivant sur 6,5 heures au total (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• -Schéma horaire d’administration des perfusions 1 à 2:
• -Temps (minutes) mL/heure
• -0 à 30 12
• -31 à 60 25
• -61 à 90 50
• -91 à 120 100
• -121 + 200
• +Si la première perfusion ne s'accompagne d'aucun effet indésirable grave, les perfusions restantes de 1000 mg seront administrées par voie veineuse périphérique ou à l'aide d'un cathéter permanent selon le schéma horaire suivant, sur 4 heures au total (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Si un effet indésirable lié à la perfusion est constaté, la perfusion doit être interrompue et reprise lorsque l'état de santé du patient est stable (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Schéma d'administration des perfusions:
• + Perfusion 1 Perfusions suivantes*
• +Temps depuis le début de la perfusion (minutes) Débit de perfusion (mL/heure) Débit de perfusion (mL/heure)
• +0-30 12 25
• +31-60 25 50
• +61-90 50 100
• +91-120 100 200
• +121-150 200 400
• +151-180 300 400
• +180 + 400 400
• -Si la seconde perfusion ne s’accompagne d’aucun effet indésirable grave, les perfusions restantes (3 à 12) seront administrées par voie veineuse périphérique ou à l’aide d’un cathéter permanent selon le schéma horaire suivant, sur 4 heures au total (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• -Schéma horaire d’administration des perfusions 3 à 12:
• -Temps (minutes) mL/heure
• -0 à 30 25
• -31 à 60 50
• -61 à 90 100
• -91 à 120 200
• -121 + 400
• +* Si la perfusion précédente a été terminée sans EI grave lié à la perfusion. Si un effet indésirable lié à la perfusion est constaté, la perfusion doit être interrompue et reprise lorsque l'état de santé du patient est stable (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +LLC réfractaire
• +Administrer la première et la seconde perfusion en utilisant un abord veineux périphérique ou un cathéter permanent, en respectant le schéma horaire d'administration suivant sur 6,5 heures au total (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Si la seconde perfusion ne s'accompagne d'aucun effet indésirable grave, les perfusions restantes (3 à 12) seront administrées par voie veineuse périphérique ou à l'aide d'un cathéter permanent selon le schéma horaire suivant, sur 4 heures au total (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Si un effet indésirable lié à la perfusion est constaté, la perfusion doit être interrompue et reprise lorsque l'état de santé du patient est stable (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Schéma d'administration des perfusions:
• + Perfusions 1 et 2 Perfusions 3* à 12
• +Temps depuis le début de la perfusion (minutes) Débit de perfusion (mL/heure) Débit de perfusion (mL/heure)
• +0-30 12 25
• +31-60 25 50
• +61-90 50 100
• +91-120 100 200
• +121 + 200 400
• -Si des effets indésirables d’une quelconque nature se manifestent, les débits de perfusion doivent être réduits.
• +* Si la perfusion précédente a été terminée sans EI grave lié à la perfusion. Si un effet indésirable lié à la perfusion est constaté, la perfusion doit être interrompue et reprise lorsque l'état de santé du patient est stable (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Si des effets indésirables d'une quelconque nature se manifestent, les débits de perfusion doivent être réduits.
• -Juin 2015.
• +Mai 2017.