• +Le fluorouracile ne doit pas être utilisé en cas d'infections sévères. Pendant un traitement par le fluorouracile, des vaccinations actives ne doivent pas être effectuées. Le contact avec des personnes vaccinées contre la polio doit être évité.
• +Grossesse et allaitement.
• +Les patients présentant un déficit complet connu en activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -En cas de traitement au Fluorouracile Sandoz, il convient de contrôler régulièrement l'hémogramme. Si des effets secondaires hématologiques, cardiaques, gastro-intestinaux ou neurologiques surviennent, consulter le paragraphe «Instructions spéciales pour le dosage».
• +En cas de traitement au Fluorouracile Sandoz, il convient de contrôler régulièrement l'hémogramme. Si des effets secondaires hématologiques, cardiaques, gastro-intestinaux (p.ex. stomatite/mucite, diarrhée et saignements) ou neurologiques surviennent, consulter le paragraphe «Instructions spéciales pour le dosage».
• +Cardiotoxicité
• +Le traitement par la fluoropyrimidine a été associé à une cardiotoxicité, notamment l'infarctus du myocarde, l'angine, les arythmies, la myocardite, le choc cardiogénique, le décès soudain et les modifications électrocardiographiques (y compris des cas très rares d'allongement de l'intervalle QT). Ces événements indésirables surviennent plus fréquemment chez les patients qui reçoivent une perfusion continue de 5-fluorouracile, que lors d'une injection à la seringue. Des antécédents de maladie cardiaque coronarienne peuvent constituer un facteur de risque d'événements cardiaques indésirables. Une prudence particulière est de mise lors du traitement de patients présentant des douleurs thoraciques pendant les cycles de traitement ou de patients avec des antécédents de cardiopathie. La fonction cardiaque doit être régulièrement surveillée pendant le traitement par le fluorouracile. En cas de grave cardiotoxicité, le traitement doit être arrêté.
• +Encéphalopathie
• +Des cas d'encéphalopathie (dont également encéphalopathie hyperammoniémique, leucoencéphalopathie) ont été rapportés en association avec un traitement par le 5-fluorouracile au cours de la post-commercialisation. Les signes ou symptômes d'une encéphalopathie sont une modification de l'état émotif, une confusion, des troubles de l'orientation, le coma ou l'ataxie. Si de tels symptômes se présentent chez un patient, le traitement doit être arrêté et il convient de procéder immédiatement à une détermination du taux d'ammoniac dans le sérum. En cas de taux élevé d'ammoniac dans le sérum, un traitement destiné à diminuer l'ammoniac doit être initié.
• +Une prudence particulière est de mise lorsque le fluorouracile est administré à des patients atteints d'insuffisance rénale et/ou hépatique. Un risque élevé d'hyperammoniémie et d'encéphalopathie hyperammoniémique peut exister pour ces patients.
• +Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)
• +De rares cas de toxicité grave inattendue liée au 5-fluorouracile (p.ex. stomatite, diarrhée, inflammation des muqueuses, neutropénie et neurotoxicité) ont été attribués à un déficit en activité de la DPD.
• +Les patients dont l'activité de la DPD, une enzyme participant à la dégradation du fluorouracile, est faible ou inexistante présentent un risque élevé d'effets indésirables liés au traitement, engendrés par le fluorouracile, pouvant être graves, mettre le pronostic vital en jeu ou être fatals. Même si le déficit en DPD ne peut pas être précisément défini, il est connu que les patients portant certaines mutations homozygotes ou certaines mutations hétérozygotes mixtes sur le locus DPYD (p.ex. les variants DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3), qui peuvent engendrer un déficit complet ou presque complet en activité de l'enzyme DPD (comme l'ont montré les tests en laboratoire), portent le risque le plus élevé de toxicité mettant le pronostic vital en jeu ou fatale et ne doivent pas être traités par le 5-fluorouracile (voir la rubrique «Contre-indications»).
• +Chez les patients avec un déficit complet en activité de la DPD, aucune dose ne s'est révélée sûre.
• +Les patients portant certains variants hétérozygotes DPYD (dont les variants DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) présentent un risque élevé de toxicité grave lorsqu'ils sont traités par des fluoropyrimidines.
• +La fréquence du génotype hétérozygote DPYD*2A dans le gène DPYD des patients caucasiens se situe à environ 1%, à 1,1% pour le variant c.2846A>T, à 2,6%–6,3% pour le variant c.1236G>A/HapB3 et de 0,07% à 0,1% pour c.1679T>G. Le génotypage de ces allèles est recommandé pour identifier les patients présentant un risque élevé de toxicité grave. On ne dispose que de peu de données sur la fréquence de ces variants DPYD dans d'autres groupes de population que la population caucasienne. Il n'est pas exclu que d'autres variants rares soient éventuellement aussi liés à un risque élevé de toxicité grave.
• +Les patients présentant un déficit partiel en DPD (p. ex., les patients avec mutations hétérozygotes du gène DPYD) chez lesquels le bénéfice du 5-fluorouracile l'emporte sur les risques (en tenant compte de l'aptitude d'une chimiothérapie alternative sans fluoropyrimidine) doivent être traités avec la plus grande prudence. Des contrôles fréquents avec adaptation de la dose en fonction de la toxicité sont nécessaires. Une réduction de la dose initiale peut être envisagée chez ces patients pour éviter une toxicité grave. On ne dispose pas de données suffisantes pour recommander une dose concrète aux patients avec activité DPD partielle après mesure au moyen de tests spécifiques. Les rapports montrent que les variants DPYD*2A et c.1679T>G entraînent une réduction plus marquée de l'activité enzymatique que d'autres variants, ce qui est associé à un risque plus élevé d'effets indésirables. Les conséquences d'une dose réduite sur l'efficacité sont actuellement inconnues. Par conséquent, la dose peut être augmentée en l'absence de toxicité grave, le patient restant sous surveillance étroite.
• +Chez les patients pour lesquels le test des allèles mentionnés ci-dessus s'est révélé négatif, le risque d'événements indésirables graves peut encore exister.
• +Chez les patients avec un déficit en DPD inconnu qui sont traités par le 5-fluorouracile, ainsi que chez les patients qui sont négatifs pour les variations DPYD spécifiques, des toxicités mettant le pronostic vital en jeu peuvent survenir, lesquelles se manifestent sous forme d'un surdosage aigu (voir la rubrique «Surdosage»). Dans le cas d'une toxicité aigüe de grade 2 à 4, le traitement doit être immédiatement arrêté. Une interruption durable du traitement doit être envisagée sur la base de l'évaluation clinique du début, de la durée et de la gravité des toxicités observées.
• +
• -Les modalités de passage du fluorouracile par le placenta humain ne sont pas connues.
• -Les données existantes sont insuffisantes pour autoriser la prescription de ce médicament aux femmes enceintes. La tératogénicité et l'embryotoxicité du fluorouracile ont été observées au cours d'études sur les animaux. En conséquence, Fluorouracile Sandoz est fortement contre-indiqué pendant toute la durée de la grossesse.
• -Il convient de s'assurer de l'absence de grossesse avant le début du traitement chez les femmes en âge de procréer et d'utiliser un moyen contraceptif pendant toute la durée du traitement.
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données cliniques concernant l'emploi chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (voir la rubrique «Données précliniques»). Les modalités de passage du fluorouracile par le placenta humain ne sont pas connues. Par conséquent, le fluorouracile est strictement contre-indiqué pendant toute la durée de la grossesse.
• +Il convient de s'assurer de l'absence de grossesse avant le début du traitement chez les femmes en âge de procréer et d'utiliser un moyen contraceptif pendant toute la durée du traitement, ainsi que pendant les 6 mois qui suivent celui-ci.
• +Allaitement
• +Fertilité
• +Le fluorouracile peut avoir un effet mutagène. Les hommes traités par le fluorouracile doivent donc absolument éviter d'engendrer un enfant pendant le traitement ainsi qu'au cours des 6 mois qui suivent celui-ci.
• +En raison de la possibilité de troubles sévères de la spermatogenèse, la conservation de spermatozoïdes doit être envisagée avant le traitement par le fluorouracile.
• -Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
• +Le fluorouracile peut engendrer nausées et vomissements, il peut ainsi indirectement entraîner une restriction de l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines. Pour cette raison, il convient de renoncer à la conduite de véhicules et à l'utilisation de machines pendant le traitement par le fluorouracile.
• -La fréquence des effets indésirables est définie comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000).
• +La fréquence des effets indésirables est définie comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000), «inconnus» (non évaluable sur la base des données disponibles).
• +Très fréquents: infections.
• -Fréquemment: leucopénie, neutropénie, anémie (stade 3–4).
• +Fréquemment: myélosuppression, leucopénie, neutropénie (fébrile), anémie (stade 3–4).
• -Rarement: choc anaphylactique.
• -Affections du système nerveux
• -Rarement: ataxie, dysarthrie, nystagmus, névrite optique.
• -Très rarement: leucoencéphalopatie, troubles fonctionnels cérébelleux extrapyramidaux ou corticaux partiellement irréversibles.
• +Rarement: réactions allergiques généralisées jusqu'au choc anaphylactique.
• +Affections endocriniennes
• +Inconnus: élévation de la thyroxine totale (T4) et de la triiodothyronine totale (T3) dans le sérum sans élévation de la T4 libre et de la TSH et sans signes cliniques d'une hyperthyréose.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquents: hyperuricémie.
• -Rarement: désorientation, euphorie, confusion.
• +Rares: désorientation, euphorie, confusion.
• +Affections du système nerveux
• +Rarement: neuropathie périphérique (en association avec la radiothérapie), ataxie, dysarthrie, nystagmus, céphalées, vertiges, symptômes parkinsoniens.
• +Très rarement: dysgeusie, leucoencéphalopatie avec symptômes de type myasthénie, aphasie, convulsions ou coma, troubles fonctionnels cérébelleux extrapyramidaux ou corticaux partiellement irréversibles.
• +Inconnus: encéphalopathie hyperammoniémique.
• -Rarement: l'hypersécrétion lacrymale est le premier signe d'une sténose du canal lacrymal.
• +Rarement: l'hypersécrétion lacrymale est le premier signe d'une sténose du canal lacrymal, troubles de la vue, troubles de la mobilité oculaire, névrite optique, diplopie, réduction de la vision, photophobie, conjonctivite, blépharite, ectropion cicatriciel, fibrose lacrymale.
• -Très rarement: algies précordiales, dysrythmies cardiaques, infarctus, ischémie et défaillance cardiaque avec issues éventuellement mortelle.
• +Très fréquents: modifications de l'ECG de type ischémie.
• +Fréquents: douleurs thoraciques de type angine de poitrine.
• +Occasionnels: arythmie, infarctus du myocarde, ischémie myocardique, myocardite, insuffisance cardiaque, cardiomyopathie dilatée, choc cardiogène.
• +Très rarement: arrêt cardiaque, mort subite par arrêt cardiaque.
• +Inconnus: péricardite
• +Affections vasculaires
• +Occasionnels: hypotension.
• +Rares: thrombophlébite.
• +Inconnus: ischémie cérébrale, intestinale et périphérique, syndrome de Raynaud, thromboembolie.
• -Fréquemment: diarrhées hémorragiques, diarrhées, vomissements, mucosites, stomatites, nausées, anorexie (stade 3–4).
• -Rarement: saignements, douleurs abdominales.
• +Fréquemment: diarrhées hémorragiques, diarrhées aqueuses, vomissements, mucite, stomatite, pharyngite, œsophagite, proctite, nausées, anorexie (stade 3–4).
• +Rarement: déshydratation, sepsis ainsi qu'ulcérations et saignements du tractus gastro-intestinal, plaies, douleurs abdominales.
• -Rarement: lésions hépatocellulaires.
• -Très rarement: nécrose hépatique mortelle.
• +Rarement: lésions hépatocellulaires, cholécystite non lithiasique.
• +Très rarement: nécrose hépatique pouvant être mortelle.
• -Très fréquemment: erythème palmoplantaire.
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• +Très fréquemment: retard de la cicatrisation, erythème palmoplantaire lié à une dysesthésie ainsi que des rougeurs, gonflements, douleurs et desquamation de la paume des mains et de la plante des pieds.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: épuisement, asthénie généralisée, fatigue, manque d'énergie, fièvre
• +
• -Les principaux symptômes survenant en cas de surdosage sont les nausées, les vomissements, la diarrhée, la stomatite, l'hémorragie, la leucopénie et/ou la thrombocytopénie. Les mesures thérapeutiques à envisager sont l'interruption du traitement ou la réduction de la dose, et, selon les symptômes une transfusion sanguine, une transfusion de leucocytes ou de thrombocytes ainsi qu'un traitement anti-infectieux.
• +Les principaux symptômes survenant en cas de surdosage sont les nausées, les vomissements, la diarrhée, la mucite grave, des ulcérations et hémorragies (en particulier, du tractus gastro-intestinal), la myélosuppression (thrombocytopénie, leucopénie, agranulocytose). Les mesures thérapeutiques à envisager sont l'interruption du traitement ou la réduction de la dose, et, selon les symptômes une transfusion sanguine, une transfusion de leucocytes ou de thrombocytes ainsi qu'un traitement anti-infectieux.
• +Le 5-fluorouracile est catabolisé par l'enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) en dihydro-5-fluorouracile (FUH2) nettement moins toxique. La dihydropyrimidinase clive le cycle pyrimidine pour obtenir l'acide 5-fluorouréidopropionique (FUPA). Enfin, la βuréidopropionase clive le FUPA en α-fluoro-β-aniline (FBAL), qui est éliminée via les urines. L'activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) est l'étape déterminant la vitesse de la réaction. Un déficit en DPD peut entraîner une élévation de la toxicité du 5-fluorouracile (voir les rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +
• -Conserver dans l'emballage original, à température ambiante (15–25 °C), à l’abri de la lumière et hors de la portée des enfants. Ne pas conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler.
• -La préparation ne contient pas de conservateur. Après ouverture, la stabilité chimique et physique a été établie pendant 28 jours à température ambiante (15–25 °C), à l'abri ou non de la lumière. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement après l'ouverture. La stabilité chimique et physique des solutions pour perfusion diluées avec du NaCl à 0,9% et du glucose à 5% à une concentration de 0,35 mg/ml et 15,0 mg/ml a été établie pendant 28 jours à température ambiante (15–25 °C); cependant, pour des raisons microbiologiques et étant donné la longue durée d'administration, elles doivent être utilisées immédiatement.
• +Conserver dans l'emballage original, à température ambiante (15–25 °C), à l'abri de la lumière et hors de la portée des enfants. Ne pas conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler.
• +La préparation ne contient pas de conservateur. Après ouverture, la stabilité chimique et physique a été établie pendant 28 jours à température ambiante (15–25 °C), à l'abri ou non de la lumière. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement après l'ouverture. La stabilité chimique et physique des solutions pour perfusion diluées avec du NaCl à 0,9% ou du glucose à 5% à une concentration de 0,35 mg/ml et 15,0 mg/ml a été établie pendant 28 jours à température ambiante (15–25 °C); cependant, pour des raisons microbiologiques et étant donné la longue durée d'administration, elles doivent être utilisées immédiatement.
• -Lors du stockage au réfrigérateur (2–8 °C), des dépôts cristallins du principe actif peuvent se former.
• -Avant l'utilisation de la solution, il convient de vérifier que la solution non diluée comme la solution diluée ne contiennent aucune particule. Les flacons-perforables de solution non diluée contenant des particules visibles peuvent être chauffés avec précaution à 60 °C. Si les particules sont dissoutes rapidement, la solution peut être utilisée après refroidissement à la température du corps. Les solutions diluées contenant des particules ne doivent pas être utilisées, elles doivent être éliminées conformément au protocole.
• +A des températures de stockage inférieures à 15 °C, des dépôts cristallins du principe actif peuvent se former.
• +Avant l'utilisation de la solution, il convient de vérifier que la solution non diluée comme la solution diluée ne contiennent aucune particule. Les flacons-perforables de solution non diluée contenant des particules visibles peuvent être chauffés avec précaution à maximum 60 °C. Si les particules sont dissoutes rapidement, la solution peut être utilisée après refroidissement à la température du corps. Les solutions diluées contenant des particules ne doivent pas être utilisées, elles doivent être éliminées conformément au protocole.
• +Le 5-fluorouracile ne doit pas être mélangé au folinate de calcium dans la même perfusion, un précipité pourrait se former. Il a été montré que le 5-fluorouracile à 50 mg/ml est incompatible avec le folinate de calcium à 20 mg/ml avec ou sans dextrose à 5% dans de l'eau lorsqu'ils ont été mélangés en différentes quantités et conservés dans des récipients en poly(chlorure de vinyle) à 4 °C, 23 °C ou 32 °C.
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• -Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz
• +Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz.
• -Août 2008.
• +Février 2019.