• -Fluorouracilum.
• +Fluorouracilum 50 mg.
• -Natrii hydroxidum (9,31 mg natricum/ml), aqua ad iniectabilia.
• +Natrii hydroxidum (9,31 mg natricum/ml), aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 1 ml.
• -Hypersensibilité au principe actif.
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
• +Le fluorouracile ne doit pas être utilisé en cas de myélosuppression, de modifications sévères de l'hémogramme ou de troubles sévères de la fonction hépatique.
• -En cas d'utilisation simultanée de brivudine, sorivudine et analogues.
• +Fluorouracil-Sandoz ne doit pas être administré en association avec la brivudine (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Une période minimum de 4 semaines doit être observée entre un traitement par la brivudine et le début du traitement par Fluorouracil-Sandoz.
• -Les patients présentant un déficit complet connu en activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Chez les patients présentant un déficit complet connu en activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»), le fluorouracile ne doit pas être utilisé, une survenue plus fréquente d'effets indésirables ayant été observée.
• -En cas de traitement au Fluorouracile Sandoz, il convient de contrôler régulièrement l'hémogramme. Si des effets secondaires hématologiques, cardiaques, gastro-intestinaux (p.ex. stomatite/mucite, diarrhée et saignements) ou neurologiques surviennent, consulter le paragraphe «Instructions spéciales pour le dosage».
• -Il existe un lien entre un déficit en dihydropyrimidine-déhydrogénase (DPD) et l'augmentation des effets toxiques du fluorouracile (voir aussi «Interactions»).
• -Par ailleurs, il existe un lien entre la toxicité du fluorouracile et le polymorphisme du thymidylate synthase (TS). L'expression du TS est due au promoteur du gène du TS. Il existe plusieurs variantes avec une duplication (2R), une triplication (3R) ou une multiplication d'une sous unité de la paire basique 28 dans la région du promoteur. La toxicité du fluorouracile est inversement proportionnelle au nombre de réplications (R). Chez les patients au génotype homozygote 2R/2R, le risque de toxicité stade 3‒4 est 20 fois plus élevé, et chez les patients au génotype hétérozygote 2R/3R, 6 fois plus élevé que chez les patients au génotype 3R/3R.
• +Investigations
• +Les investigations suivantes sont recommandées avant et pendant le traitement par le fluorouracile:
• +·inspection quotidienne de la cavité buccale et de la gorge en ce qui concerne des modifications des muqueuses,
• +·hémogramme, y compris hémogramme différentiel et thrombocytes avant chaque administration de fluorouracile,
• +·valeurs de rétention,
• +·valeurs hépatiques.
• +Dans le cas de l'utilisation concomitante de fluorouracile et d'anticoagulants oraux, le taux de prothrombine (temps de Quick) doit être surveillé de près.
• +Effets secondaires hématologiques, cardiaques, gastro-intestinaux ou neurologiques
• +Les patients doivent être informés de la survenue éventuelle de stomatite/mucite, de diarrhée et de saignements (notamment du tractus gastro-intestinal). Les patients doivent être instruits du fait qu'ils doivent consulter le médecin traitant dès l'apparition des premiers signes.
• +Une lésion de la paroi intestinale requiert un traitement symptomatique qui dépend du degré de gravité, p.ex. par une substitution de liquide. Une légère diarrhée peut répondre à des antidiarrhéiques. Cependant, ceux-ci ne sont pas suffisants en cas de diarrhée modérée à sévère.
• +En cas de la survenue d'effets secondaires hématologiques, cardiaques, gastro-intestinaux (p.ex. stomatite/mucite, diarrhée et saignements) ou neurologiques, voir «Instructions spéciales pour le dosage».
• +Brivudine
• +La brivudine ne doit pas être administrée concomitamment avec le fluorouracile. Des cas d'issue fatale ont été rapportés à la suite de cette interaction médicamenteuse. Une période minimum de 4 semaines doit être observée entre la fin du traitement par la brivudine et le début du traitement par le fluorouracile. A titre de précaution supplémentaire, l'activité enzymatique de la DPD doit être déterminée chez les patients qui ont été traités préalablement par la brivudine avant de commencer le traitement avec un médicament contenant de la 5-fluoropyrimidine. Le traitement par la brivudine peut être instauré 24 heures après la dernière dose de fluorouracile (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
• +En cas d'administration simultanée par mégarde de brivudine chez les patients traités par le fluorouracile, les deux médicaments doivent être arrêtés et des mesures efficaces pour diminuer la toxicité du fluorouracile doivent être prises. L'hospitalisation immédiate est recommandée. Toutes les mesures de prévention d'infections systémiques et de déshydratation doivent être mises en œuvre. Les symptômes d'une intoxication au 5-fluorouracile sont les suivants: nausées, vomissements, diarrhées, et dans les cas graves, stomatite, mucosite, nécrolyse épidermique toxique, neutropénie et dépression médullaire.
• +Polymorphisme du thymidylate synthase
• +Par ailleurs, il existe un lien entre la toxicité du fluorouracile et le polymorphisme du thymidylate synthase (TS). L'expression du TS est due au promoteur du gène du TS. Il existe plusieurs variantes avec une duplication (2R), une triplication (3R) ou une multiplication d'une sous unité de la paire basique 28 dans la région du promoteur. La toxicité du fluorouracile est inversement proportionnelle au nombre de réplications (R). Chez les patients au génotype homozygote 2R/2R, le risque de toxicité stade 3‒4 est 20 fois plus élevé, et chez les patients au génotype hétérozygote 2R/3R, 6 fois plus élevé que chez les patients au génotype 3R/3R.
• +Pédiatrie
• +Il n'existe aucune étude clinique d'efficacité et de sécurité chez les enfants.
• +Teneur en sodium
• +
• -Les interactions, qui conduisent à la potentialisation de la toxicité du médicament ont été observées en cas d'administration simultanée de fluorouracile et d'interféron alfa-2a, de cyclophosphamide, de vincristine, de méthotrexate, de cisplatine et de doxorubicine.
• +Les interactions, qui conduisent à la potentialisation de la toxicité du médicament ont été observées en cas d'administration simultanée de fluorouracile et d'interféron, de cyclophosphamide, de vincristine, de méthotrexate, de cisplatine, de cimétidine, de métronidazole et de doxorubicine.
• +Toutes les mesures thérapeutiques qui aggravent l'état physique du patient ou qui affectent les fonctions myéloïques (p.ex. autres cytostatiques) peuvent augmenter la toxicité du fluorouracile.
• +Le fluorouracile peut accroître la toxicité cutanée de la radiothérapie.
• +
• -L'association à des préparations à base d'acide folinique provoque une potentialisation des effets du fluorouracile, comme de sa toxicité.
• -Fluorouracile Sandoz ne doit pas être utilisé en association avec la brivudine, la sorivudine et analogues, inhibiteurs irréversibles de la dihydropyrimidine-déhydrogénase (DPD) car l'inhibition de cette enzyme provoque l'accumulation du fluorouracile et augmente sa toxicité.
• -Par ailleurs, il convient de respecter un délai d'au moins quatre semaines entre la fin d'un traitement à la brivudine et le début d'un traitement au Fluorouracile Sandoz.
• +L'association à des préparations à base d'acide folinique provoque une potentialisation des effets du fluorouracile, comme de sa toxicité. En tant que conséquence clinique de cette interaction, une diarrhée sévère, dans certains cas mortelle, peut survenir. L'accumulation de tels cas de décès a notamment été observée en relation avec un schéma d'administration d'une injection i.v. en bolus de 600 mg/m2 de fluorouracile une fois par semaine en association avec du folinate de calcium.
• +Une interaction médicamenteuse cliniquement significative entre la brivudine et les fluoropyrimidines (p.ex. capécitabine, 5-fluorouracile, tegafur) a été décrite. Elle résulte de l'inhibition irréversible de la dihydro-pyrimidine déshydrogénase par la brivudine. Cette interaction, qui peut entraîner l'augmentation de la toxicité fluoropyrimidinique est potentiellement fatale. En conséquence, la brivudine ne doit pas être administrée en même temps que le fluorouracile (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). Une période minimum de 4 semaines doit être observée entre la fin du traitement par la brivudine et le début du traitement par le fluorouracile. A titre de précaution supplémentaire, l'activité enzymatique de la DPD doit être déterminée chez les patients qui ont été récemment traités par la brivudine avant de commencer le traitement par Fluorouracil (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). Le traitement par la brivudine peut être instauré 24 heures après la dernière dose de fluorouracile.
• -Grossesse/Allaitement
• +Chez les patients ayant reçu un diurétique de type thiazide en plus du cyclophosphamide, du méthotrexate et du fluorouracile, le nombre de granulocytes était plus fortement réduit qu'après le même nombre de cycles de cytostatiques sans thiazide.
• +Chez les patients traités par la warfarine et ayant reçu en plus du fluorouracile seul ou en association avec le lévamisole, des cas isolés d'une réduction du taux de prothrombine ont été observés.
• +Pendant le traitement par le fluorouracile et le lévamisol, des effets hépatotoxiques (augmentation de la phosphatase alcaline, des transaminases ou de la bilirubine) sont souvent observés. Les patients atteint d'un cancer du sein ayant reçu un traitement d'association avec du cyclophosphamide, du méthotrexate, du fluorouracile et du tamoxifène ont montré un risque accru d'apparition d'événements thromboemboliques.
• +En cas d'utilisation concomitante de vinorelbine et de fluorouracile/d'acide folique, une mucite sévère à l'issue mortelle peut se produire.
• +Grossesse, allaitement
• -Occasionnellement: infections sévères (en raison de l'immunosuppression).
• +Occasionnels: infections sévères (en raison de l'immunosuppression).
• +Rares: sepsis.
• +
• -Fréquemment: myélosuppression, leucopénie, neutropénie (fébrile), anémie (stade 3‒4).
• -Rarement: agranulocytose, anémie hémolytique, pancytopénie, thrombocytopénie.
• +Fréquents: myélosuppression, leucopénie, neutropénie (fébrile), anémie (stade 3‒4).
• +Rares: agranulocytose, anémie hémolytique, pancytopénie, thrombocytopénie.
• -Rarement: réactions allergiques généralisées jusqu'au choc anaphylactique.
• +Rares: réactions allergiques généralisées jusqu'au choc anaphylactique.
• -Rares: désorientation, euphorie, confusion.
• +Rares: désorientation, euphorie.
• -Rarement: neuropathie périphérique (en association avec la radiothérapie), ataxie, dysarthrie, nystagmus, céphalées, vertiges, symptômes parkinsoniens.
• -Très rarement: dysgeusie, leucoencéphalopatie avec symptômes de type myasthénie, aphasie, convulsions ou coma, troubles fonctionnels cérébelleux extrapyramidaux ou corticaux partiellement irréversibles.
• +Rares: neuropathie périphérique (en association avec la radiothérapie), ataxie, dysarthrie, nystagmus, céphalées, vertiges, symptômes parkinsoniens.
• +Très rares: dysgeusie, leucoencéphalopatie avec symptômes tel un syndrome cérébelleux aigu, confusion, myasthénie, aphasie, convulsions ou coma, troubles fonctionnels cérébelleux extrapyramidaux ou corticaux partiellement irréversibles.
• -Rarement: l'hypersécrétion lacrymale est le premier signe d'une sténose du canal lacrymal, troubles de la vue, troubles de la mobilité oculaire, névrite optique, diplopie, réduction de la vision, photophobie, conjonctivite, blépharite, ectropion cicatriciel, fibrose lacrymale.
• +Rares: l'hypersécrétion lacrymale est le premier signe d'une sténose du canal lacrymal, troubles de la vue, troubles de la mobilité oculaire, névrite optique, diplopie, réduction de la vision, photophobie, conjonctivite, blépharite, ectropion cicatriciel, fibrose lacrymale.
• -Très rarement: arrêt cardiaque, mort subite par arrêt cardiaque.
• +Très rares: arrêt cardiaque, mort subite par arrêt cardiaque.
• -Rarement: bronchospasmes.
• +Fréquents: bronchospasmes, épistaxis.
• -Fréquemment: diarrhées hémorragiques, diarrhées aqueuses, vomissements, mucite, stomatite, pharyngite, œsophagite, proctite, nausées, anorexie (stade 3‒4).
• -Rarement: déshydratation, sepsis ainsi qu'ulcérations et saignements du tractus gastro-intestinal, plaies, douleurs abdominales.
• +Fréquents: diarrhées hémorragiques, diarrhées aqueuses, vomissements, mucite, stomatite, pharyngite, œsophagite, proctite, nausées, anorexie (stade 3‒4).
• +Rares: déshydratation, ulcérations et saignements du tractus gastro-intestinal, plaies, douleurs abdominales.
• -Rarement: lésions hépatocellulaires, cholécystite non lithiasique.
• -Très rarement: nécrose hépatique pouvant être mortelle.
• +Rares: lésions hépatocellulaires, cholécystite non lithiasique.
• +Très rares: nécrose hépatique pouvant être mortelle.
• -Très fréquemment: retard de la cicatrisation, erythème palmoplantaire lié à une dysesthésie ainsi que des rougeurs, gonflements, douleurs et desquamation de la paume des mains et de la plante des pieds.
• -Fréquemment: alopécie.
• -Rarement: dermatite, hyperpigmentation, photosensibilité, éruption cutanée, urticaire.
• -Très rarement: modifications des ongles, chute des ongles, coloration brunâtre du trajet veineux.
• +Très fréquents: erythème palmoplantaire lié à une dysesthésie ainsi que des rougeurs, gonflements, douleurs et desquamation de la paume des mains et de la plante des pieds.
• +Fréquents: alopécie.
• +Rares: dermatite, hyperpigmentation, photosensibilité, éruption cutanée, urticaire.
• +Très rares: modifications des ongles, chute des ongles, coloration brunâtre du trajet veineux.
• -Très fréquents: épuisement, asthénie généralisée, fatigue, manque d'énergie, fièvre.
• +Très fréquents: retard de la cicatrisation, épuisement, asthénie généralisée, fatigue, manque d'énergie, fièvre.
• +Description de certains effets indésirables
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +La myélosuppression est un des effets secondaires limitant la dose (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Le grade (NCI-Grad I-IV) de myélosuppression dépend de la nature de l'administration (injection i.v. en bolus ou perfusion i.v. en continu) et de la dose.
• +Une neutropénie survient après chaque cycle de traitement avec une injection i.v. en bolus en cas d'une dose suffisante. Le nadir est généralement obtenu entre le 9e et le 14e jour de traitement, parfois aussi seulement au bout du 20e jour de traitement; des valeurs normales sont généralement obtenues après le 30e jour.
• +Affections cardiaques
• +Des effets secondaires cardiotoxiques surviennent la plupart du temps pendant ou quelques heures après le premier cycle de traitement.
• +Les patients souffrant d'une maladie cardiaque coronarienne ou de cardiomyopathie préexistante ont un risque accru de développer des effets secondaires cardiotoxiques.
• +Affections gastro-intestinales
• +La sévérité (NCI-Grad I-IV) des effets secondaires gastro-intestinaux dépend de la dose et de la nature de l'administration. Dans le cas de la perfusion i.v. en continu, la stomatite s'avère être davantage un facteur limitant de la dose que la myélosuppression.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Le syndrome appelé syndrome main-pied qui est associé à une dysesthésie ainsi qu'à une rougeur, un gonflement, une douleur et une desquamation de la peau des paumes et de la plante du pied est très fréquent après une perfusion i.v. en continu et fréquent après une injection i.v. en bolus.
• +
• -Les principaux symptômes survenant en cas de surdosage sont les nausées, les vomissements, la diarrhée, la mucite grave, des ulcérations et hémorragies (en particulier, du tractus gastro-intestinal), la myélosuppression (thrombocytopénie, leucopénie, agranulocytose). Les mesures thérapeutiques à envisager sont l'interruption du traitement ou la réduction de la dose, et, selon les symptômes une transfusion sanguine, une transfusion de leucocytes ou de thrombocytes ainsi qu'un traitement anti-infectieux.
• +Signes et symptômes
• +Les principaux symptômes survenant en cas de surdosage sont les nausées, les vomissements, la diarrhée, la mucite grave, des ulcérations et hémorragies (en particulier, du tractus gastro-intestinal), la myélosuppression (thrombocytopénie, leucopénie, agranulocytose).
• +Traitement
• +Les mesures thérapeutiques à envisager sont l'interruption du traitement ou la réduction de la dose, et, selon les symptômes une transfusion sanguine, une transfusion de leucocytes ou de thrombocytes ainsi qu'un traitement anti-infectieux.
• +La surveillance hématologique doit être effectuée jusqu'à 4 semaines après le surdosage.
• +
• -Le 5-fluorouracile est catabolisé par l'enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) en dihydro-5-fluorouracile (FUH2) nettement moins toxique. La dihydropyrimidinase clive le cycle pyrimidine pour obtenir l'acide 5-fluorouréidopropionique (FUPA). Enfin, la β-uréidopropionase clive le FUPA en α-fluoro-β-aniline alanine (FBAL), qui est éliminée via les urines. L'activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) est l'étape déterminant la vitesse de la réaction. Un déficit en DPD peut entraîner une élévation de la toxicité du 5-fluorouracile (voir les rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Le 5-fluorouracile est catabolisé par l'enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) en dihydro-5-fluorouracile (FUH2) nettement moins toxique. La dihydropyrimidinase clive le cycle pyrimidine pour obtenir l'acide 5-fluorouréidopropionique (FUPA). Enfin, la β uréidopropionase clive le FUPA en α-fluoro-β-alanine (FBAL), qui est éliminée via les urines. L'activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) est l'étape déterminant la vitesse de la réaction. Un déficit en DPD peut entraîner une élévation de la toxicité du 5-fluorouracile (voir les rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• -Fluorouracile Sandoz est irritant: Eviter tout contact avec la peau et les muqueuses.
• +En raison de l'effet mutagène et cancérigène potentiel, des consignes de sécurité plus élevées sont applicables au personnel soignant et aux médecins. Lors de la manipulation du fluorouracile, tout contact avec la peau et les muqueuses doit être évité. La préparation doit être réalisée au moyen d'une technique aseptique (l'utilisation d'un banc avec hotte à flux laminaire (LAF) est recommandée). Lors de la manipulation du fluorouracile, un équipement de protection doit être porté et la manipulation est interdite au personnel féminin enceinte.
• +Fluorouracile Sandoz est irritant: éviter tout contact avec la peau et les muqueuses.
• -Février 2019
• +Juillet 2020.