• -Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
• -Le fluorouracile ne doit pas être utilisé en cas de myélosuppression, de modifications sévères de l'hémogramme ou de troubles sévères de la fonction hépatique.
• -Le fluorouracile ne doit pas être utilisé en cas d'infections sévères. Pendant un traitement par le fluorouracile, des vaccinations actives ne doivent pas être effectuées. Le contact avec des personnes vaccinées contre la polio doit être évité.
• -Fluorouracil-Sandoz ne doit pas être administré en association avec la brivudine (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• -Une période minimum de 4 semaines doit être observée entre un traitement par la brivudine et le début du traitement par Fluorouracil-Sandoz.
• -Grossesse et allaitement.
• -Chez les patients présentant un déficit complet connu en activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»), le fluorouracile ne doit pas être utilisé, une survenue plus fréquente d'effets indésirables ayant été observée.
• +·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
• +·Le 5-fluorouracile ne doit pas être utilisé en cas de myélosuppression, de modifications sévères de l'hémogramme ou de troubles sévères de la fonction hépatique.
• +·Patients en mauvaise condition physique.
• +·Le 5-fluorouracile ne doit pas être utilisé en cas d'infections sévères. Pendant un traitement par le 5-fluorouracile, des vaccinations actives ne doivent pas être effectuées. Le contact avec des personnes vaccinées contre la polio doit être évité.
• +·Fluorouracil-Sandoz ne doit pas être administré en association avec la brivudine (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +·Une période minimum de 4 semaines doit être observée entre un traitement par la brivudine et le début du traitement par Fluorouracil-Sandoz.
• +·Grossesse et allaitement.
• +·Déficit complet avéré en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Les investigations suivantes sont recommandées avant et pendant le traitement par le fluorouracile:
• +Les investigations suivantes sont recommandées avant et pendant le traitement par le 5-fluorouracile:
• -·hémogramme, y compris hémogramme différentiel et thrombocytes avant chaque administration de fluorouracile,
• +·hémogramme, y compris hémogramme différentiel et thrombocytes avant chaque administration de 5-fluorouracile,
• -Dans le cas de l'utilisation concomitante de fluorouracile et d'anticoagulants oraux, le taux de prothrombine (temps de Quick) doit être surveillé de près.
• +Dans le cas de l'utilisation concomitante de 5-fluorouracile et d'anticoagulants oraux, le taux de prothrombine (temps de Quick) doit être surveillé de près.
• +En cas d'administration simultanée de phénytoïne et de Fluorouracile Sandoz, il convient de contrôler régulièrement la concentration plasmatique de phénytoïne (voir «Interactions»).
• +
• -Le traitement par la fluoropyrimidine a été associé à une cardiotoxicité, notamment l'infarctus du myocarde, l'angine, les arythmies, la myocardite, le choc cardiogénique, le décès soudain et les modifications électrocardiographiques (y compris des cas très rares d'allongement de l'intervalle QT). Ces événements indésirables surviennent plus fréquemment chez les patients qui reçoivent une perfusion continue de 5-fluorouracile, que lors d'une injection à la seringue. Des antécédents de maladie cardiaque coronarienne peuvent constituer un facteur de risque d'événements cardiaques indésirables. Une prudence particulière est de mise lors du traitement de patients présentant des douleurs thoraciques pendant les cycles de traitement ou de patients avec des antécédents de cardiopathie. La fonction cardiaque doit être régulièrement surveillée pendant le traitement par le fluorouracile. En cas de grave cardiotoxicité, le traitement doit être arrêté.
• +Le traitement par la fluoropyrimidine a été associé à une cardiotoxicité, notamment l'infarctus du myocarde, l'angine, les arythmies, la myocardite, le choc cardiogénique, le décès soudain et les modifications électrocardiographiques (y compris des cas très rares d'allongement de l'intervalle QT). Ces événements indésirables surviennent plus fréquemment chez les patients qui reçoivent une perfusion continue de 5-fluorouracile, que lors d'une injection à la seringue. Des antécédents de maladie cardiaque coronarienne peuvent constituer un facteur de risque d'événements cardiaques indésirables. Une prudence particulière est de mise lors du traitement de patients présentant des douleurs thoraciques pendant les cycles de traitement ou de patients avec des antécédents de cardiopathie. La fonction cardiaque doit être régulièrement surveillée pendant le traitement par le 5-fluorouracile. En cas de grave cardiotoxicité, le traitement doit être arrêté.
• -Une prudence particulière est de mise lorsque le fluorouracile est administré à des patients atteints d'insuffisance rénale et/ou hépatique. Un risque élevé d'hyperammoniémie et d'encéphalopathie hyperammoniémique peut exister pour ces patients.
• -Brivudine
• -La brivudine ne doit pas être administrée concomitamment avec le fluorouracile. Des cas d'issue fatale ont été rapportés à la suite de cette interaction médicamenteuse. Une période minimum de 4 semaines doit être observée entre la fin du traitement par la brivudine et le début du traitement par le fluorouracile. A titre de précaution supplémentaire, l'activité enzymatique de la DPD doit être déterminée chez les patients qui ont été traités préalablement par la brivudine avant de commencer le traitement avec un médicament contenant de la 5-fluoropyrimidine. Le traitement par la brivudine peut être instauré 24 heures après la dernière dose de fluorouracile (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
• -En cas d'administration simultanée par mégarde de brivudine chez les patients traités par le fluorouracile, les deux médicaments doivent être arrêtés et des mesures efficaces pour diminuer la toxicité du fluorouracile doivent être prises. L'hospitalisation immédiate est recommandée. Toutes les mesures de prévention d'infections systémiques et de déshydratation doivent être mises en œuvre. Les symptômes d'une intoxication au 5-fluorouracile sont les suivants: nausées, vomissements, diarrhées, et dans les cas graves, stomatite, mucosite, nécrolyse épidermique toxique, neutropénie et dépression médullaire.
• -
• +Une prudence particulière est de mise lorsque le 5-fluorouracile est administré à des patients atteints d'insuffisance rénale et/ou hépatique. Un risque élevé d'hyperammoniémie et d'encéphalopathie hyperammoniémique peut exister pour ces patients.
• -De rares cas de toxicité grave inattendue liée au 5-fluorouracile (p.ex. stomatite, diarrhée, inflammation des muqueuses, neutropénie et neurotoxicité) ont été attribués à un déficit en activité de la DPD.
• -Les patients dont l'activité de la DPD, une enzyme participant à la dégradation du fluorouracile, est faible ou inexistante présentent un risque élevé d'effets indésirables liés au traitement, engendrés par le fluorouracile, pouvant être graves, mettre le pronostic vital en jeu ou être fatals. Même si le déficit en DPD ne peut pas être précisément défini, il est connu que les patients portant certaines mutations homozygotes ou certaines mutations hétérozygotes mixtes sur le locus DPYD (p.ex. les variants DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3), qui peuvent engendrer un déficit complet ou presque complet en activité de l'enzyme DPD (comme l'ont montré les tests en laboratoire), portent le risque le plus élevé de toxicité mettant le pronostic vital en jeu ou fatale et ne doivent pas être traités par le 5-fluorouracile (voir la rubrique «Contre-indications»).
• -Chez les patients avec un déficit complet en activité de la DPD, aucune dose ne s'est révélée sûre.
• -Les patients portant certains variants hétérozygotes DPYD (dont les variants DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) présentent un risque élevé de toxicité grave lorsqu'ils sont traités par des fluoropyrimidines.
• -La fréquence du génotype hétérozygote DPYD*2A dans le gène DPYD des patients caucasiens se situe à environ 1%, à 1,1% pour le variant c.2846A>T, à 2,6%‒6,3% pour le variant c.1236G>A/HapB3 et de 0,07% à 0,1% pour c.1679T>G. Le génotypage de ces allèles est recommandé pour identifier les patients présentant un risque élevé de toxicité grave. On ne dispose que de peu de données sur la fréquence de ces variants DPYD dans d'autres groupes de population que la population caucasienne. Il n'est pas exclu que d'autres variants rares soient éventuellement aussi liés à un risque élevé de toxicité grave.
• -Les patients présentant un déficit partiel en DPD (p. ex., les patients avec mutations hétérozygotes du gène DPYD) chez lesquels le bénéfice du 5-fluorouracile l'emporte sur les risques (en tenant compte de l'aptitude d'une chimiothérapie alternative sans fluoropyrimidine) doivent être traités avec la plus grande prudence. Des contrôles fréquents avec adaptation de la dose en fonction de la toxicité sont nécessaires. Une réduction de la dose initiale peut être envisagée chez ces patients pour éviter une toxicité grave. On ne dispose pas de données suffisantes pour recommander une dose concrète aux patients avec activité DPD partielle après mesure au moyen de tests spécifiques. Les rapports montrent que les variants DPYD*2A et c.1679T>G entraînent une réduction plus marquée de l'activité enzymatique que d'autres variants, ce qui est associé à un risque plus élevé d'effets indésirables. Les conséquences d'une dose réduite sur l'efficacité sont actuellement inconnues. Par conséquent, la dose peut être augmentée en l'absence de toxicité grave, le patient restant sous surveillance étroite.
• -Chez les patients pour lesquels le test des allèles mentionnés ci-dessus s'est révélé négatif, le risque d'événements indésirables graves peut encore exister.
• -Chez les patients avec un déficit en DPD inconnu qui sont traités par le 5-fluorouracile, ainsi que chez les patients qui sont négatifs pour les variations DPYD spécifiques, des toxicités mettant le pronostic vital en jeu peuvent survenir, lesquelles se manifestent sous forme d'un surdosage aigu (voir la rubrique «Surdosage»). Dans le cas d'une toxicité aigüe de grade 2 à 4, le traitement doit être immédiatement arrêté. Une interruption durable du traitement doit être envisagée sur la base de l'évaluation clinique du début, de la durée et de la gravité des toxicités observées.
• +L'activité de la DPD est dose-limitante dans le catabolisme du 5-fluorouracile (voir «Pharmacocinétique»). Les patients présentant un déficit en DPD sont par conséquent exposés à un risque accru d'effets indésirables liés aux fluoropyrimidines, notamment, par exemple: stomatite, diarrhées, inflammation des muqueuses, neutropénie et neurotoxicité.
• +Les effets indésirables liés à un déficit en DPD surviennent généralement au cours du premier cycle de traitement ou après une augmentation de la posologie.
• +Déficit complet en DPD
• +Le déficit complet en DPD est rare (0,01 à 0,5 % de la population caucasienne). Les patients présentant un déficit complet en DPD sont exposés à un risque élevé d'effets indésirables engageant le pronostic vital ou d'évolution fatale et ne doivent pas être traités par Fluorouracile Sandoz (voir «Contre-indications»).
• +Déficit partiel en DPD
• +Entre 3 et 9 % de la population caucasienne présenterait un déficit partiel en DPD. Les patients présentant un déficit partiel en DPD sont exposés à un risque accru d'effets indésirables graves et engageant potentiellement le pronostic vital. Une dose initiale réduite devra être envisagée pour limiter ces effets indésirables. Le déficit en DPD doit également être considéré comme un paramètre à prendre en compte en association à d'autres mesures courantes de réduction de la dose. La réduction initiale de la dose peut altérer l'efficacité du traitement. En l'absence de toxicités graves, les doses suivantes pourront être augmentées, et ce, sous surveillance attentive.
• +Recherche de déficit en DPD
• +Il est recommandé de procéder à une analyse du phénotype et/ou du génotype avant d'instaurer un traitement par Fluorouracile Sandoz, malgré les incertitudes relatives aux méthodologies d'analyse avant le traitement. Les directives cliniques applicables devront être prises en compte.
• +Caractérisation génotypique du déficit en DPD
• +La recherche de mutations rares dans le gène DPYD, préalablement au traitement, peut identifier les patients présentant un déficit en DPD.
• +Les quatre variants du gène DPYD, c.1905+1G>A [aussi connu sous le nom DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3 peuvent provoquer une absence complète ou une réduction de l'activité enzymatique. D'autres variants rares peuvent également être associés à un risque accru d'effets indésirables sévères ou engageant le pronostic vital.
• +Certaines mutations homozygotes ou hétérozygotes composites dans le locus génétique DPYD (par ex., des combinaisons des quatre variants avec au moins un allèle de c.1905+1G>A ou de c.1679T>G) sont avérées provoquer une absence complète ou pratiquement complète d'activité enzymatique de la DPD.
• +Les patients qui sont porteurs de certains variants de DPYD hétérozygotes (dont les variants c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) sont exposés à un risque accru d'effets indésirables graves lorsqu'ils sont traités par des fluoropyrimidines.
• +La fréquence du génotype hétérozygote c.1905+1G>A dans le gène DPYD chez des patients caucasiens est d'environ 1 %, soit 1,1 % pour le variant c.2846A>T, de 2,6 à 6,3 % pour le variant c.1236G>A/HapB3 et de 0,07 à 0,1 % pour c.1679T>G.
• +Les données sur la fréquence des quatre variants du gène DPYD dans d'autres populations que la population caucasienne sont limitées. On considère actuellement que les quatre variants du gène DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) sont pratiquement absents dans les populations d'origine africaine, afro-américaine ou asiatique.
• +Caractérisation phénotypique du déficit en DPD
• +Pour la caractérisation phénotypique du déficit en DPD, il est recommandé de mesurer les taux plasmatiques pré-thérapeutiques d'uracile (U), le substrat endogène de la DPD.
• +Des concentrations élevées en uracile avant le traitement sont associées à un risque accru d'effets indésirables. Malgré les incertitudes relatives aux seuils d'uracile permettant de définir un déficit partiel en DPD, une concentration sanguine en uracile ≥16 ng/ml et <150 ng/ml doit être considérée comme une indication d'un déficit partiel en DPD et être associée à un risque accru d'effets indésirables provoqués par les fluoropyrimidines. Un taux sanguin d'uracile ≥150 ng/ml doit être considéré comme une indication d'un déficit complet en DPD et être associé à un risque d'effets indésirables engageant le pronostic vital ou d'évolution fatale provoqués par les fluoropyrimidines.
• +Suivi thérapeutique pharmacologique (STP) du 5-fluorouracile
• +Le STP du 5-fluorouracile peut améliorer le pronostic clinique chez les patients recevant des perfusions continues de 5-fluorouracile en réduisant les effets indésirables et en améliorant l'efficacité. L'ASC est supposée être comprise entre 20 et 30 mg x h/L.
• +Brivudine
• +La brivudine ne doit pas être administrée concomitamment avec le 5-fluorouracile. Des cas d'issue fatale ont été rapportés à la suite de cette interaction médicamenteuse. Une période minimum de 4 semaines doit être observée entre la fin du traitement par la brivudine et le début du traitement par le 5-fluorouracile. Le traitement par la brivudine peut être instauré 24 heures après la dernière dose de 5-fluorouracile (voir «Contre-indications» et «Interactions»). A titre de précaution supplémentaire, l'activité enzymatique de la DPD doit être déterminée chez les patients qui ont été traités préalablement par la brivudine avant de commencer le traitement avec un médicament contenant de la 5-fluoropyrimidine.
• +En cas d'administration simultanée par mégarde de brivudine chez les patients traités par le 5-fluorouracile, les deux médicaments doivent être arrêtés et des mesures efficaces pour diminuer la toxicité du 5-fluorouracile doivent être prises. L'hospitalisation immédiate est recommandée. Toutes les mesures de prévention d'infections systémiques et de déshydratation doivent être mises en œuvre. Les symptômes d'une intoxication au 5-fluorouracile sont les suivants: nausées, vomissements, diarrhées, et dans les cas graves, stomatite, mucosite, nécrolyse épidermique toxique, neutropénie et dépression médullaire.
• -Par ailleurs, il existe un lien entre la toxicité du fluorouracile et le polymorphisme du thymidylate synthase (TS). L'expression du TS est due au promoteur du gène du TS. Il existe plusieurs variantes avec une duplication (2R), une triplication (3R) ou une multiplication d'une sous unité de la paire basique 28 dans la région du promoteur. La toxicité du fluorouracile est inversement proportionnelle au nombre de réplications (R). Chez les patients au génotype homozygote 2R/2R, le risque de toxicité stade 3‒4 est 20 fois plus élevé, et chez les patients au génotype hétérozygote 2R/3R, 6 fois plus élevé que chez les patients au génotype 3R/3R.
• +Par ailleurs, il existe un lien entre la toxicité du 5-fluorouracile et le polymorphisme du thymidylate synthase (TS). L'expression du TS est due au promoteur du gène du TS. Il existe plusieurs variantes avec une duplication (2R), une triplication (3R) ou une multiplication d'une sous unité de la paire basique 28 dans la région du promoteur. La toxicité du 5-fluorouracile est inversement proportionnelle au nombre de réplications (R). Chez les patients au génotype homozygote 2R/2R, le risque de toxicité stade 3‒4 est 20 fois plus élevé, et chez les patients au génotype hétérozygote 2R/3R, 6 fois plus élevé que chez les patients au génotype 3R/3R.
• -Les interactions, qui conduisent à la potentialisation de la toxicité du médicament ont été observées en cas d'administration simultanée de fluorouracile et d'interféron, de cyclophosphamide, de vincristine, de méthotrexate, de cisplatine, de cimétidine, de métronidazole et de doxorubicine.
• -Toutes les mesures thérapeutiques qui aggravent l'état physique du patient ou qui affectent les fonctions myéloïques (p.ex. autres cytostatiques) peuvent augmenter la toxicité du fluorouracile.
• -Le fluorouracile peut accroître la toxicité cutanée de la radiothérapie.
• -L'apparition d'un syndrome hémolytique urémique a été rapportée avec l'utilisation prolongée du fluorouracile associé à la mitomycine.
• -L'association à des préparations à base d'acide folinique provoque une potentialisation des effets du fluorouracile, comme de sa toxicité. En tant que conséquence clinique de cette interaction, une diarrhée sévère, dans certains cas mortelle, peut survenir. L'accumulation de tels cas de décès a notamment été observée en relation avec un schéma d'administration d'une injection i.v. en bolus de 600 mg/m2 de fluorouracile une fois par semaine en association avec du folinate de calcium.
• -Une interaction médicamenteuse cliniquement significative entre la brivudine et les fluoropyrimidines (p.ex. capécitabine, 5-fluorouracile, tegafur) a été décrite. Elle résulte de l'inhibition irréversible de la dihydro-pyrimidine déshydrogénase par la brivudine. Cette interaction, qui peut entraîner l'augmentation de la toxicité fluoropyrimidinique est potentiellement fatale. En conséquence, la brivudine ne doit pas être administrée en même temps que le fluorouracile (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). Une période minimum de 4 semaines doit être observée entre la fin du traitement par la brivudine et le début du traitement par le fluorouracile. A titre de précaution supplémentaire, l'activité enzymatique de la DPD doit être déterminée chez les patients qui ont été récemment traités par la brivudine avant de commencer le traitement par fluorouracile (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). Le traitement par la brivudine peut être instauré 24 heures après la dernière dose de fluorouracile.
• -En cas d'administration simultanée de phénytoïne et de fluorouracile par voie systémique, une augmentation des taux plasmatiques de phénytoïne a été rapportée, celle-ci a provoqué une intoxication à la phénytoïne.
• +Brivudine: Une interaction médicamenteuse cliniquement significative entre la brivudine et les fluoropyrimidines (p.ex. capécitabine, 5-fluorouracile, tegafur) a été décrite. Elle résulte de l'inhibition irréversible de la dihydro-pyrimidine déshydrogénase par la brivudine. Cette interaction, qui peut entraîner l'augmentation de la toxicité fluoropyrimidinique est potentiellement fatale. En conséquence, la brivudine ne doit pas être administrée en même temps que le 5-fluorouracile (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). Une période minimum de 4 semaines doit être observée entre la fin du traitement par la brivudine et le début du traitement par le 5-fluorouracile. Le traitement par la brivudine peut être instauré 24 heures après la dernière dose de 5-fluorouracile. A titre de précaution supplémentaire, l'activité enzymatique de la DPD doit être déterminée chez les patients qui ont été récemment traités par la brivudine avant de commencer le traitement par 5-fluorouracile (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Vaccinations: Les médicaments cytostatiques peuvent augmenter le risque d'infection après un vaccin vivant. Les vaccinations actives ne doivent donc pas être effectuées en relation temporelle avec un traitement par le fluorouracile (voir «Contre-indications»). Les médicaments cytostatiques peuvent réduire la formation d'anticorps après une vaccination antigrippale.
• +Les interactions, qui conduisent à la potentialisation de la toxicité du médicament ont été observées en cas d'administration simultanée de 5-fluorouracile et d'interféron, de cyclophosphamide, de vincristine, de méthotrexate, de cisplatine, de cimétidine, de métronidazole et de doxorubicine.
• +Toutes les mesures thérapeutiques qui aggravent l'état physique du patient ou qui affectent les fonctions myéloïques (p.ex. autres cytostatiques) peuvent augmenter la toxicité du 5-fluorouracile.
• +Le 5-fluorouracile peut accroître la toxicité cutanée de la radiothérapie.
• +L'apparition d'un syndrome hémolytique urémique a été rapportée avec l'utilisation prolongée du 5-fluorouracile associé à la mitomycine.
• +L'association à des préparations à base d'acide folinique provoque une potentialisation des effets du 5-fluorouracile, comme de sa toxicité. En tant que conséquence clinique de cette interaction, une diarrhée sévère, dans certains cas mortelle, peut survenir. L'accumulation de tels cas de décès a notamment été observée en relation avec un schéma d'administration d'une injection i.v. en bolus de 600 mg/m2 de 5-fluorouracile une fois par semaine en association avec du folinate de calcium.
• +En cas d'administration simultanée de phénytoïne et de 5-fluorouracile par voie systémique, une augmentation des taux plasmatiques de phénytoïne a été rapportée, celle-ci a provoqué une intoxication à la phénytoïne.
• -Chez les patients ayant reçu un diurétique de type thiazide en plus du cyclophosphamide, du méthotrexate et du fluorouracile, le nombre de granulocytes était plus fortement réduit qu'après le même nombre de cycles de cytostatiques sans thiazide.
• -Chez les patients traités par la warfarine et ayant reçu en plus du fluorouracile seul ou en association avec le lévamisole, des cas isolés d'une réduction du taux de prothrombine ont été observés.
• -Pendant le traitement par le fluorouracile et le lévamisol, des effets hépatotoxiques (augmentation de la phosphatase alcaline, des transaminases ou de la bilirubine) sont souvent observés. Les patients atteint d'un cancer du sein ayant reçu un traitement d'association avec du cyclophosphamide, du méthotrexate, du fluorouracile et du tamoxifène ont montré un risque accru d'apparition d'événements thromboemboliques.
• -En cas d'utilisation concomitante de vinorelbine et de fluorouracile/d'acide folique, une mucite sévère à l'issue mortelle peut se produire.
• +Chez les patients ayant reçu un diurétique de type thiazide en plus du cyclophosphamide, du méthotrexate et du 5-fluorouracile, le nombre de granulocytes était plus fortement réduit qu'après le même nombre de cycles de cytostatiques sans thiazide.
• +Chez les patients traités par la warfarine et ayant reçu en plus du 5-fluorouracile seul ou en association avec le lévamisole, des cas isolés d'une réduction du taux de prothrombine ont été observés.
• +Pendant le traitement par le 5-fluorouracile et le lévamisol, des effets hépatotoxiques (augmentation de la phosphatase alcaline, des transaminases ou de la bilirubine) sont souvent observés. Les patients atteint d'un cancer du sein ayant reçu un traitement d'association avec du cyclophosphamide, du méthotrexate, du 5-fluorouracile et du tamoxifène ont montré un risque accru d'apparition d'événements thromboemboliques.
• +En cas d'utilisation concomitante de vinorelbine et de 5-fluorouracile/d'acide folique, une mucite sévère à l'issue mortelle peut se produire.
• -Il n'existe pas de données cliniques concernant l'emploi chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (voir la rubrique «Données précliniques»). Les modalités de passage du fluorouracile par le placenta humain ne sont pas connues. Par conséquent, le fluorouracile est strictement contre-indiqué pendant toute la durée de la grossesse.
• -Il convient de s'assurer de l'absence de grossesse avant le début du traitement chez les femmes en âge de procréer et d'utiliser un moyen contraceptif pendant toute la durée du traitement, ainsi que pendant les 6 mois qui suivent celui-ci.
• +Le 5-fluorouracile peut avoir un effet mutagène et ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant la chimiothérapie et jusqu'à 6 mois après. Si une grossesse survient pendant le traitement, un conseil génétique doit être utilisé.
• -Les modalités de passage du fluorouracile dans le lait maternel ne sont pas connues. Les femmes recevant cette préparation ne doivent pas allaiter.
• +Il ne faut pas allaiter pendant le traitement.
• -Le fluorouracile peut avoir un effet mutagène. Les hommes traités par le fluorouracile doivent donc absolument éviter d'engendrer un enfant pendant le traitement ainsi qu'au cours des 6 mois qui suivent celui-ci.
• -En raison de la possibilité de troubles sévères de la spermatogenèse, la conservation de spermatozoïdes doit être envisagée avant le traitement par le fluorouracile.
• +Le 5-fluorouracile peut avoir un effet mutagène. Les hommes traités par le 5-fluorouracile doivent donc absolument éviter d'engendrer un enfant pendant le traitement ainsi qu'au cours des 6 mois qui suivent celui-ci.
• +En raison de la possibilité de troubles sévères de la spermatogenèse, la conservation de spermatozoïdes doit être envisagée avant le traitement par le 5-fluorouracile.
• -Le fluorouracile peut engendrer nausées et vomissements, il peut ainsi indirectement entraîner une restriction de l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines. Pour cette raison, il convient de renoncer à la conduite de véhicules et à l'utilisation de machines pendant le traitement par le fluorouracile.
• +Le 5-fluorouracile peut engendrer nausées et vomissements, il peut ainsi indirectement entraîner une restriction de l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines. Pour cette raison, il convient de renoncer à la conduite de véhicules et à l'utilisation de machines pendant le traitement par le 5-fluorouracile.
• -La toxicité du fluorouracile dépend de la dose, du mode d'administration (injection ou perfusion) et de l'état général du patient.
• +La toxicité du 5-fluorouracile dépend de la dose, du mode d'administration (injection ou perfusion) et de l'état général du patient.
• -Très fréquents: retard de la cicatrisation, épuisement, asthénie généralisée, fatigue, manque d'énergie, fièvre.
• +Très fréquents: retard de la cicatrisation, épuisement, asthénie généralisée, fatigue, manque d'énergie, fièvre
• -Lorsque le traitement au fluorouracile est interrompu, l'érythème palmoplantaire se résorbe progressivement en 5 à 7 jours. Le syndrome mains-pieds peut également être traité par l'administration simultanée de pyroxidine par voie orale à une posologie de 100 à 150 mg par jour.
• +Lorsque le traitement au 5-fluorouracile est interrompu, l'érythème palmoplantaire se résorbe progressivement en 5 à 7 jours. Le syndrome mains-pieds peut également être traité par l'administration simultanée de pyroxidine par voie orale à une posologie de 100 à 150 mg par jour.
• -Les mesures thérapeutiques à envisager sont l'interruption du traitement ou la réduction de la dose, et, selon les symptômes une transfusion sanguine, une transfusion de leucocytes ou de thrombocytes ainsi qu'un traitement anti-infectieux.
• +Si des symptômes d'intoxication apparaissent, l'application de 5-fluorouracile doit être arrêtée immédiatement. Des mesures de traitement symptomatique doivent être initiées. La myélosuppression sévère doit être traitée en milieu hospitalier. Le traitement consiste, le cas échéant, en un remplacement des composants sanguins manquants et en une antibiothérapie. Il peut être nécessaire de déplacer le patient dans une pièce stérile.
• -Le 5-fluorouracile est catabolisé par l'enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) en dihydro-5-fluorouracile (FUH2) nettement moins toxique. La dihydropyrimidinase clive le cycle pyrimidine pour obtenir l'acide 5-fluorouréidopropionique (FUPA). Enfin, la β uréidopropionase clive le FUPA en α-fluoro-β-alanine (FBAL), qui est éliminée via les urines. L'activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) est l'étape déterminant la vitesse de la réaction. Un déficit en DPD peut entraîner une élévation de la toxicité du 5-fluorouracile (voir les rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Le 5-fluorouracile est catabolisé par l'enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) en dihydro-5-fluorouracile (FUH2) nettement moins toxique. La dihydropyrimidinase clive le cycle pyrimidine pour obtenir l'acide 5-fluorouréidopropionique (FUPA). Enfin, la β uréidopropionase clive le FUPA en α-fluoro-β-alanine (FBAL), qui est éliminée via les urines. L'activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) est l'étape déterminant la vitesse de la réaction. Un déficit en DPD peut entraîner une élévation de la toxicité du 5-fluorouracile (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• -10% du fluorouracile se lie aux protéines plasmatiques.
• -Après injection i.v., le fluorouracile se répartit sur les tumeurs, la muqueuse intestinale, la moelle osseuse et le foie ainsi que sur d'autres tissus dans tout le corps. Malgré sa faible liposolubilité, il traverse facilement la barrière hémato-encéphalique et se diffuse dans le liquide céphalo-rachidien et le tissu cérébral.
• +10% du 5-fluorouracile se lie aux protéines plasmatiques.
• +Après injection i.v., le 5-fluorouracile se répartit sur les tumeurs, la muqueuse intestinale, la moelle osseuse et le foie ainsi que sur d'autres tissus dans tout le corps. Malgré sa faible liposolubilité, il traverse facilement la barrière hémato-encéphalique et se diffuse dans le liquide céphalo-rachidien et le tissu cérébral.
• -Le fluorouracile est essentiellement métabolisé dans le foie en produits inactivés dont le dioxyde de carbone, l'urée et l'α-fluoro-β-alanine (FBAL).
• +Le 5-fluorouracile est essentiellement métabolisé dans le foie en produits inactivés dont le dioxyde de carbone, l'urée et l'α-fluoro-β-alanine (FBAL).
• -La métabolisation du fluorouracile est ralentie chez les patients présentant un déficit en dihydropyrimidine-déhydrogénase (DPD).
• +La métabolisation du 5-fluorouracile est ralentie chez les patients présentant un déficit en dihydropyrimidine-déhydrogénase (DPD).
• -60 à 90% du fluorouracile marqués par radioactivité sont éliminés par voie respiratoire sous forme de CO2. Moins de 15% d'une dose sont éliminés inchangés dans les urines.
• -La demi-vie d'élimination du fluorouracile est de 5 à 20 minutes, elle est dose dépendante.
• +60 à 90% du 5-fluorouracile marqués par radioactivité sont éliminés par voie respiratoire sous forme de CO2. Moins de 15% d'une dose sont éliminés inchangés dans les urines.
• +La demi-vie d'élimination du 5-fluorouracile est de 5 à 20 minutes, elle est dose dépendante.
• -Comme la plupart des médicaments cytostatiques, chez les animaux, le fluorouracile est hématotoxique, et provoque des lésions des muqueuses, il est tératogène immunotoxique et embryotoxique.
• -Des études effectuées in vitro et in vivo décrivent un potentiel mutagène du fluorouracile.
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• +Le 5-fluorouracile agit préférentiellement sur les cellules prolifératives et a eu un effet hématotoxique, nocif pour les muqueuses et immunotoxique dans les expérimentations animales, comme la plupart des médicaments cytostatiques.
• +Mutagénicité et carcinogénicité
• +Des investigations in vitro et in vivo décrivent un potentiel mutagène du 5-fluorouracile.
• +Aucune étude sur le long court n'a été réalisée pour étudier le potentiel carcinogène du 5-fluorouracile. Le 5-fluorouracile appartient cependant à une classe de substances qui laisse présager des effets tumorigènes.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Des investigations sur la fertilité et la tératogénicité effectuées sur différentes espèces animales ont montré des signes de potentiel embryotoxique et tératogène ainsi qu'une atteinte de la fertilité et du comportement de reproduction.
• -Conserver dans l'emballage original, à température ambiante (15–25 °C), à l'abri de la lumière et hors de la portée des enfants. Ne pas conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler.
• -La préparation ne contient pas de conservateur. Après ouverture, la stabilité chimique et physique a été établie pendant 28 jours à température ambiante (15–25 °C), à l'abri ou non de la lumière. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement après l'ouverture. La stabilité chimique et physique des solutions pour perfusion diluées avec du NaCl à 0,9% ou du glucose à 5% à une concentration de 0,35 mg/ml et 15,0 mg/ml a été établie pendant 28 jours à température ambiante (15–25 °C); cependant, pour des raisons microbiologiques et étant donné la longue durée d'administration, elles doivent être utilisées immédiatement.
• +Conserver dans l'emballage original, à température ambiante (15–25°C), à l'abri de la lumière et hors de la portée des enfants. Ne pas conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler.
• +La préparation ne contient pas de conservateur. Après ouverture, la stabilité chimique et physique a été établie pendant 28 jours à température ambiante (15–25°C), à l'abri ou non de la lumière. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement après l'ouverture. La stabilité chimique et physique des solutions pour perfusion diluées avec du NaCl à 0,9% ou du glucose à 5% à une concentration de 0,35 mg/ml et 15,0 mg/ml a été établie pendant 28 jours à température ambiante (15–25°C); cependant, pour des raisons microbiologiques et étant donné la longue durée d'administration, elles doivent être utilisées immédiatement.
• -A des températures de stockage inférieures à 15 °C, des dépôts cristallins du principe actif peuvent se former.
• -Avant l'utilisation de la solution, il convient de vérifier que la solution non diluée comme la solution diluée ne contiennent aucune particule. Les flacons-perforables de solution non diluée contenant des particules visibles peuvent être chauffés avec précaution à maximum 60 °C. Si les particules sont dissoutes rapidement, la solution peut être utilisée après refroidissement à la température du corps. Les solutions diluées contenant des particules ne doivent pas être utilisées, elles doivent être éliminées conformément au protocole.
• -Le 5-fluorouracile ne doit pas être mélangé au folinate de calcium dans la même perfusion, un précipité pourrait se former. Il a été montré que le 5-fluorouracile à 50 mg/ml est incompatible avec le folinate de calcium à 20 mg/ml avec ou sans dextrose à 5% dans de l'eau lorsqu'ils ont été mélangés en différentes quantités et conservés dans des récipients en poly(chlorure de vinyle) à 4 °C, 23 °C ou 32 °C.
• +A des températures de stockage inférieures à 15°C, des dépôts cristallins du principe actif peuvent se former.
• +Avant l'utilisation de la solution, il convient de vérifier que la solution non diluée comme la solution diluée ne contiennent aucune particule. Les flacons-perforables de solution non diluée contenant des particules visibles peuvent être chauffés avec précaution à maximum 60°C. Si les particules sont dissoutes rapidement, la solution peut être utilisée après refroidissement à la température du corps. Les solutions diluées contenant des particules ne doivent pas être utilisées, elles doivent être éliminées conformément au protocole.
• +Le 5-fluorouracile ne doit pas être mélangé au folinate de calcium dans la même perfusion, un précipité pourrait se former. Il a été montré que le 5-fluorouracile à 50 mg/ml est incompatible avec le folinate de calcium à 20 mg/ml avec ou sans dextrose à 5% dans de l'eau lorsqu'ils ont été mélangés en différentes quantités et conservés dans des récipients en poly(chlorure de vinyle) à 4°C, 23°C ou 32°C.
• -En raison de l'effet mutagène et cancérigène potentiel, des consignes de sécurité plus élevées sont applicables au personnel soignant et aux médecins. Lors de la manipulation du fluorouracile, tout contact avec la peau et les muqueuses doit être évité. La préparation doit être réalisée au moyen d'une technique aseptique (l'utilisation d'un banc avec hotte à flux laminaire (LAF) est recommandée). Lors de la manipulation du fluorouracile, un équipement de protection doit être porté et la manipulation est interdite au personnel féminin enceinte.
• +En raison de l'effet mutagène et cancérigène potentiel, des consignes de sécurité plus élevées sont applicables au personnel soignant et aux médecins. Lors de la manipulation du 5-fluorouracile, tout contact avec la peau et les muqueuses doit être évité. La préparation doit être réalisée au moyen d'une technique aseptique (l'utilisation d'un banc avec hotte à flux laminaire (LAF) est recommandée). Lors de la manipulation du 5-fluorouracile, un équipement de protection doit être porté et la manipulation est interdite au personnel féminin enceinte.
• -Juillet 2020.
• +Février 2021.