• -Principe actif: denosumab, produit à partir de cellules CHO (CHO: Chinese Hamster Ovary) génétiquement modifiées.
• -Excipients: acétate de sodium, sorbitol (E420; 47 mg/ml), polysorbate 20 (produit à partir de maïs génétiquement modifié), eau pour préparations injectables.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Solution injectable.
• -Chaque seringue pré-remplie contient 60 mg de denosumab dans 1 ml de solution (60 mg/ml).
• +Principes actifs
• +Denosumab, produit à partir de cellules CHO (CHO: Chinese Hamster Ovary) génétiquement modifiées.
• +Excipients
• +Acétate de sodium, sorbitol (E420; 47 mg/ml), polysorbate 20 (produit à partir de maïs génétiquement modifié), eau pour préparations injectables.
• -Traitement d'accompagnement, en cas d'augmentation du risque fracturaire, chez les femmes atteintes de cancer du sein sous traitement adjuvant par inhibiteurs de l'aromatase et chez les hommes atteints de cancer de la prostate sous traitement hormono-ablatif.
• +Traitement d'accompagnement, en cas d'augmentation du risque fracturaire, chez les femmes atteintes de carcinome mammaire sous traitement adjuvant par inhibiteurs de l'aromatase et chez les hommes atteints de cancer de la prostate sous traitement hormono-ablatif.
• -La dose recommandée de Prolia est de 60 mg, administrée en une seule injection sous-cutanée une fois tous les 6 mois (cuisse, abdomen ou le haut du bras).
• +La dose recommandée de Prolia est de 60 mg, administrée en une seule injection sous-cutanée une fois tous les 6 mois (dans la cuisse, l'abdomen ou le haut du bras).
• -Patients atteints d'insuffisance rénale
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +L'efficacité et la sécurité du denosumab n'ont pas été étudiées chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• -Patients atteints d'insuffisance hépatique
• -L'efficacité et la sécurité du denosumab n'ont pas été étudiées chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.
• -Patients âgés (âge ≥65 ans)
• +Patients âgés
• -L'utilisation de Prolia n'est pas recommandée chez les patients pédiatriques (<18 ans), car sa sécurité et son efficacité n'ont pas été établies chez de tels patients. Chez l'animal, l'inhibition du système RANK/RANK ligand (RANKL) a été associée à une inhibition de la croissance osseuse et à une absence de poussée dentaire (voir rubrique «Données précliniques»).
• +L'utilisation de Prolia n'est pas recommandée chez les patients pédiatriques (<18 ans), car sa sécurité et son efficacité n'ont pas été établies chez de tels patients. Chez l'animal, l'inhibition du système RANK/RANK ligand (RANKL) a été associée à une inhibition de la croissance osseuse et à une absence de poussée dentaire (voir «Données précliniques»).
• +Mode d'administration
• +Destiné à l'utilisation par voie sous-cutanée.
• +L'administration doit être effectuée par une personne ayant bénéficié d'une formation adéquate aux techniques d'injection.
• +
• -Remarque importante: après l'arrêt du traitement par Prolia, des fractures vertébrales multiples (FVM) ainsi qu'une perte de densité minérale osseuse (DMO) peuvent se produire jusqu'à un niveau même inférieur à celui constaté avant le début du traitement.
• -Etant donné ces risques, une évaluation individuelle du rapport bénéfices/risques devrait avoir lieu avant l'instauration et l'arrêt du traitement par Prolia. Il doit être conseillé au patient de ne pas interrompre le traitement par Prolia sans l'avis du médecin.
• +Remarque importante: après l'arrêt du traitement par Prolia, des fractures vertébrales multiples (FVM) ainsi qu'une perte de densité minérale osseuse (DMO) peuvent se produire jusqu'à un niveau même inférieur à celui constaté avant le début du traitement. Etant donné ces risques, une évaluation individuelle du rapport bénéfices/risques devrait avoir lieu avant l'instauration et l'arrêt du traitement par Prolia. Il doit être conseillé au patient de ne pas interrompre le traitement par Prolia sans l'avis du médecin.
• +
• +Supplémentation en calcium et vitamine D
• +
• -Avant l'instauration du traitement, toute hypocalcémie devra être corrigée par un apport adapté en calcium et en vitamine D. Une surveillance clinique des taux de calcium est donc recommandée avant toute utilisation. Après l'autorisation de mise sur le marché, de rares cas d'hypocalcémie symptomatique sévère ont été rapportés chez des patients recevant Prolia. Ces cas sont survenus dans leur majorité durant les premières semaines après le début du traitement, mais ils peuvent également se produire plus tard. La plupart de ces patients présentaient un risque accru de développer une hypocalcémie. Il est connu que les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) ou sous dialyse présentent un risque accru d'hypocalcémie. Le risque de développer une hypocalcémie et une élévation de la parathormone secondaire à celle-ci augmente avec le degré d'insuffisance rénale. Chez de tels patients ou en présence d'autres facteurs de risque de développement d'une hypocalcémie, il est recommandé de contrôler cliniquement les taux de calcium avant chaque dose, ainsi que dans un délai de deux semaines après la dose initiale et lorsque des symptômes évoquant une hypocalcémie surviennent (exemples de manifestations cliniques: paresthésie, contractions, crampes musculaires, allongements de l'intervalle QT, tétanie, convulsions et altération de l'état mental). Les patients doivent être encouragés à signaler tout symptôme évoquant une hypocalcémie.
• -Les patients recevant Prolia sont susceptibles de développer des infections cutanées (principalement des cellulites bactériennes) pouvant entraîner une hospitalisation. Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter rapidement un médecin s'ils développent des signes ou symptômes d'une cellulite bactérienne.
• -Une ostéonécrose de la mâchoire a été rapportée chez des patients traités par le denosumab ou par des bisphosphonates. La majorité des cas est survenue chez des patients atteints d'un cancer, mais quelques cas ont aussi été décrits chez des patients atteints d'ostéoporose.
• -Parmi les facteurs de risque connus d'ostéonécrose de la mâchoire figurent un diagnostic de cancer avec lésions osseuses, des traitements concomitants (p.ex. chimiothérapie, agents biologiques anti-angiogéniques, corticostéroïdes, radiothérapie de la tête et du cou), une mauvaise hygiène buccale, un traitement antérieur par bisphosphonates, un âge avancé, un tabagisme, des interventions dentaires invasives (p.ex. extractions dentaires, implants dentaires, opération dans la cavité buccale) et des comorbidités (p.ex. maladie dentaire préexistante, anémie, coagulopathie, infection). Le risque d’ostéonécrose de la mâchoire augmente avec la durée de l’exposition à Prolia.
• +Hypocalcémie
• +Avant l'instauration du traitement, toute hypocalcémie devra être corrigée par un apport adapté en calcium et en vitamine D. Une surveillance clinique des taux de calcium est donc recommandée avant toute utilisation. Après l'autorisation de mise sur le marché, de rares cas d'hypocalcémie symptomatique sévère ont été rapportés chez des patients recevant Prolia. Ces cas sont survenus dans leur majorité durant les premières semaines après le début du traitement, mais ils peuvent également se produire plus tard. La plupart de ces patients présentaient un risque accru de développer une hypocalcémie. Il est connu que les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) ou sous dialyse présentent un risque accru d'hypocalcémie. Le risque de développer une hypocalcémie et une élévation de la parathormone secondaire à celle-ci augmente avec le degré d'insuffisance rénale. Chez de tels patients ou en présence d'autres facteurs de risque de développement d'une hypocalcémie, il est recommandé de contrôler les taux de calcium avant chaque dose, ainsi que dans un délai de deux semaines après la dose initiale et à l'apparition de symptômes évoquant une hypocalcémie (exemples de manifestations cliniques: paresthésies, contractions, crampes musculaires, tétanie, convulsions, allongement de l'intervalle QT et altération de l'état mental). Les patients doivent être encouragés à signaler tout symptôme évoquant une hypocalcémie.
• +Infections cutanées
• +Les patients recevant Prolia sont susceptibles de développer des infections cutanées (cellulite principalement) pouvant entraîner une hospitalisation. Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter rapidement un médecin s'ils développent des signes ou symptômes d'une cellulite bactérienne.
• +Ostéonécrose de la mâchoire (ONM)
• +Des ostéonécroses de la mâchoire ont été rapportées chez des patients traités par le denosumab ou par des bisphosphonates. La majorité des cas est survenue chez des patients atteints de tumeurs malignes, mais quelques cas ont aussi été décrits chez des patients atteints d'ostéoporose.
• +Parmi les facteurs de risque connus d'ostéonécrose de la mâchoire figurent un diagnostic de cancer avec lésions osseuses, des traitements concomitants (p.ex. chimiothérapie, agents biologiques anti-angiogéniques, corticostéroïdes, radiothérapie de la tête ou du cou), une mauvaise hygiène buccale, un traitement antérieur par bisphosphonates, un âge avancé, un tabagisme, des interventions dentaires invasives (p.ex. extractions dentaires, implants dentaires, opération dans la cavité buccale) et autres comorbidités (p.ex. maladie dentaire préexistante, anémie, coagulopathie, infection). Le risque d'ostéonécrose de la mâchoire augmente avec la durée de l'exposition à Prolia.
• -Chez les patients développant une ostéonécrose de la mâchoire lors d'un traitement par Prolia, une chirurgie dentaire peut exacerber cette situation. La prise en charge d'un patient qui développe une ostéonécrose de la mâchoire nécessite une collaboration étroite entre le médecin traitant et un dentiste ou chirurgien-dentiste expert de l'ostéonécrose de la mâchoire. Une interruption temporaire du traitement doit être envisagée jusqu'à l'amélioration de l'état et au contrôle des facteurs de risque lorsque cela est possible.
• +Chez les patients développant une ostéonécrose de la mâchoire lors d'un traitement par Prolia, une chirurgie dentaire peut exacerber cette situation. La prise en charge d'un patient qui développe une ostéonécrose de la mâchoire nécessite une collaboration étroite entre le médecin traitant et un dentiste expert de l'ostéonécrose de la mâchoire ou un chirurgien-dentiste. Une interruption temporaire du traitement doit être envisagée jusqu'à l'amélioration de l'état et au contrôle des facteurs de risque lorsque cela est possible.
• +Fractures atypiques du fémur
• +Fractures vertébrales multiples (FVM) après l'arrêt du traitement par Prolia
• +
• -Il existe des données d'études cliniques indiquant que la perte de densité minérale osseuse peut être atténuée jusqu'à un certain degré en passant de Prolia à un autre traitement anti-résorptif (p.ex. le bisphosphonate), mais elles sont limitées. Chez certains patients, le passage à un autre traitement anti-résorptif n'a cependant pas pu suffisamment empêcher la perte minérale osseuse survenant après l'arrêt du traitement par Prolia. Le médecin doit donc prendre en compte le rapport bénéfice/risque propre à chaque patient lorsqu'il prescrit Prolia.
• -Le capuchon de l'aiguille de la seringue pré-remplie contient du caoutchouc naturel sec (un dérivé du latex) susceptible de provoquer des réactions allergiques.
• +Il existe des données d'études cliniques indiquant que la perte de densité minérale osseuse peut être atténuée jusqu'à un certain degré en passant de Prolia à un autre traitement antirésorptif (p.ex. un bisphosphonate), mais elles sont limitées. Chez certains patients, le passage à un autre traitement antirésorptif n'a cependant pas pu suffisamment empêcher la perte minérale osseuse survenue après l'arrêt du traitement par Prolia. Le médecin doit donc prendre en compte le rapport bénéfice/risque propre à chaque patient lorsqu'il prescrit Prolia.
• +Autres précautions
• +Le capuchon de l'aiguille de la seringue préremplie contient du caoutchouc naturel sec (un dérivé du latex) susceptible de provoquer des réactions allergiques.
• -Dans une étude à dose unique réalisée chez 17 femmes postménopausées atteintes d'ostéoporose, Prolia n'a pas affecté la pharmacocinétique du midazolam qui est métabolisé par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). Ainsi, Prolia ne devrait pas modifier la pharmacocinétique des médicaments métabolisés par le CYP3A4.
• +Dans une étude à dose unique réalisée chez 17 femmes postménopausées atteintes d'ostéoporose, Prolia n'a pas affecté la pharmacocinétique du midazolam, un substrat du CYP3A4. Ainsi, Prolia ne devrait pas modifier la pharmacocinétique des médicaments métabolisés par le CYP3A4.
• -Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi de Prolia chez la femme enceinte. Une toxicité de reproduction a été mise en évidence dans une étude conduite chez des macaques crabiers exposés au denosumab pendant toute la gestation à des doses (exprimées en ASC) 119 fois plus élevée que la dose humaine (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi de Prolia chez la femme enceinte. Une toxicité sur la reproduction a été mise en évidence dans une étude conduite chez des singes cynomolgus exposés au denosumab pendant toute la gestation à des doses (exprimées en AUC) 119 fois plus élevées que la dose humaine (voir «Données précliniques»).
• -On ne sait pas si le denosumab est excrété dans le lait maternel. Des études avec des souris knock-out suggèrent que l'absence du ligand RANK pourrait perturber la maturation des glandes mammaires au cours de la gestation avec de possibles répercussions sur la lactation dans le post-partum (voir rubrique «Données précliniques»). L'utilisation de Prolia n'est pas recommandée pendant l'allaitement.
• +On ne sait pas si le denosumab est excrété dans le lait maternel. Des études avec des souris knock-out suggèrent que l'absence du ligand RANK pourrait perturber la maturation des glandes mammaires au cours de la gestation avec de possibles répercussions sur la lactation dans le post-partum (voir «Données précliniques»). L'utilisation de Prolia n'est pas recommandée pendant l'allaitement.
• +Fertilité
• +Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la fertilité (voir «Données précliniques»).
• +
• -Les effets indésirables le plus fréquemment signalés (≥10%) étaient les douleurs des membres et les douleurs musculosquelettiques, y compris des cas sévères. De rares cas d'ostéonécrose de la mâchoire, de fractures atypiques du fémur et d'hypocalcémie symptomatique sévère ont également été rapportés. La majorité des cas d'hypocalcémie symptomatique sévère ont été signalés chez des patients présentant un risque élevé d'hypocalcémie et sont survenus pour la plupart au cours des premières semaines suivant le début du traitement.
• -Classification des effets indésirables: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10), occasionnels (≥1/1'000 et <1/100), rares (≥1/10'000 et <1/1'000) et très rares (<1/10'000).
• +Les effets indésirables les plus fréquemment signalés (≥10%) étaient les douleurs des membres et les douleurs musculosquelettiques, y compris des cas sévères. De rares cas d'ostéonécrose de la mâchoire, de fractures atypiques du fémur et d'hypocalcémie symptomatique sévère ont également été rapportés. La plupart des cas d'hypocalcémie symptomatique sévère ont été signalés chez des patients présentant un risque élevé d'hypocalcémie et sont survenus en majorité au cours des premières semaines suivant le début du traitement.
• +Classification des effets indésirables: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10), occasionnels (≥1/1000 et <1/100), rares (≥1/10'000 et <1/1000) et très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Occasionnels: diverticulite, cellulite bactérienne, infection des oreilles.
• +Occasionnels: diverticulite, cellulite, infection des oreilles.
• +Affections du système immunitaire
• +Rares: réactions d'hypersensibilité (p.ex. érythème, éruption cutanée, urticaire, gonflement du visage et réactions anaphylactiques).
• -Rares: hypocalcémie, y compris des cas d'hypocalcémie symptomatique sévère (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Troubles du système nerveux
• -Fréquents: douleurs sciatiques.
• -Troubles cutanés
• -Fréquents: éruption cutanée, eczéma.
• +Rares: hypocalcémie, y compris des cas d'hypocalcémie symptomatique sévère (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: sciatique.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: constipation, gêne abdominale.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: éruption cutanée, eczéma, alopécie.
• -Troubles musculosquelettiques
• -Très fréquents: douleurs des membres (11,4%), douleurs musculosquelettiques (53,5%).
• -Inconnus: perte de densité minérale osseuse après l'arrêt de Prolia jusqu'au niveau d'avant le traitement ou un niveau inférieur.
• -Occasionnels: fractures vertébrales multiples après l'arrêt du traitement par Prolia (les patients ayant des antécédents de fractures vertébrales présentent un risque accru connu) (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquents: douleurs musculosquelettiques (53,5%), douleurs des membres (11,4%).
• +Occasionnels: fractures vertébrales multiples après l'arrêt du traitement par Prolia (les patients ayant des antécédents de fractures vertébrales présentent un risque accru connu) (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Fréquents: constipation, gêne abdominale.
• -Troubles du système immunitaire
• -Rares: hypersensibilité au médicament, incluant éruption cutanée, urticaire, gonflement du visage, érythème et réactions anaphylactiques.
• +Fréquence inconnue: perte de densité minérale osseuse après l'arrêt de Prolia jusqu'au niveau d'avant le traitement ou un niveau inférieur.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Aucun cas de surdosage n'a été rapporté pendant les essais cliniques. Lors des essais cliniques, le denosumab a été administré à des doses allant jusqu'à 180 mg toutes les 4 semaines (doses cumulées allant jusqu'à 1'080 mg sur 6 mois) sans que de nouveaux effets indésirables ne soient survenus.
• +Aucun cas de surdosage n'a été rapporté pendant les essais cliniques. Lors des essais cliniques, le denosumab a été administré à des doses allant jusqu'à 180 mg toutes les 4 semaines (doses cumulées allant jusqu'à 1080 mg sur 6 mois) sans que de nouveaux effets indésirables ne soient survenus.
• -Code ATC: M05BX04
• +Code ATC
• +M05BX04
• -Au cours des essais cliniques, il n'a pas été observé d'anticorps neutralisants contre le denosumab. En utilisant une méthode de dosage immunologique de grande sensibilité, moins de 1% des patients traités par denosumab pendant une durée allant jusqu'à 5 ans ont été testés positifs pour des anticorps liants non neutralisants. Ce faisant, aucune modification du profil pharmacocinétique, du profil de toxicité ou de la réponse clinique n'a été constatée.
• -Efficacité clinique dans le traitement de l'ostéoporose chez les femmes ménopausées
• -L'efficacité et la sécurité dans le traitement de l'ostéoporose postménopausique ont été évaluées au cours d'une étude multinationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, d'une durée de 3 ans, chez des femmes dont le T-score initial au niveau de la colonne lombaire ou de la hanche était compris entre -2,5 et -4,0. L'étude a inclus 7'808 femmes âgées de 60 à 91 ans, dont 23,6% présentaient des fractures vertébrales prévalentes.
• -Après randomisation, ces femmes ont reçu par voie sous-cutanée soit un placebo (n = 3'906), soit 60 mg de denosumab (n = 3'902) une fois tous les 6 mois. Ces femmes ont toutes bénéficié d'une supplémentation quotidienne en calcium (au moins 1'000 mg) et en vitamine D (au moins 400 UI). Le principal critère d'évaluation était l'incidence des nouvelles fractures vertébrales. Parmi les critères d'évaluation secondaires figuraient les incidences des fractures non vertébrales et des fractures de hanche, évaluées après 3 ans.
• -Le denosumab a entraîné une réduction de 68% du risque à 3 ans de nouvelles fractures vertébrales dans l'étude dans son ensemble, et de 65% (réduction absolue du risque de 6,5%, p <0,0001) chez les patientes à haut risque fracturaire (définies comme les femmes présentant ≥2 des 3 critères suivants au début de l'étude: âge >70 ans, T-score de DMO ≤-3,0 au niveau de la colonne lombaire, de la hanche (totale) ou du col du fémur, et fractures vertébrales prévalentes).
• +Au cours des essais cliniques, il n'a pas été observé d'anticorps neutralisants contre le denosumab. En utilisant une méthode de dosage immunologique de grande sensibilité, moins de 1% des patients traités par le denosumab pendant une durée allant jusqu'à 5 ans ont été testés positifs pour des anticorps liants non neutralisants. Ce faisant, il n'a été constaté aucune influence de ces anticorps sur le profil pharmacocinétique, le profil de toxicité ou la réponse clinique.
• +Efficacité clinique
• +Traitement de l'ostéoporose chez les femmes ménopausées
• +L'efficacité et la sécurité dans le traitement de l'ostéoporose postménopausique ont été évaluées au cours d'une étude multinationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, d'une durée de 3 ans, chez des femmes dont le T-score initial au niveau de la colonne lombaire ou de la hanche était compris entre -2,5 et -4,0. L'étude a inclus 7808 femmes âgées de 60 à 91 ans, dont 23,6% présentaient des fractures vertébrales prévalentes.
• +Après randomisation, ces femmes ont reçu par voie sous-cutanée soit un placebo (n = 3906), soit 60 mg de denosumab (n = 3902) une fois tous les 6 mois. Ces femmes ont toutes bénéficié d'une supplémentation quotidienne en calcium (au moins 1000 mg) et en vitamine D (au moins 400 UI). Le principal critère d'évaluation était l'incidence des nouvelles fractures vertébrales. Parmi les critères d'évaluation secondaires figuraient les incidences des fractures non vertébrales et des fractures de hanche, évaluées après 3 ans.
• +Le denosumab a entraîné une réduction de 68% du risque à 3 ans de nouvelles fractures vertébrales dans l'étude dans son ensemble, et de 65% (réduction absolue du risque de 6,5%, p <0,0001) chez les patientes à haut risque fracturaire (définies comme les femmes présentant ≥2 des 3 critères suivants au début de l'étude: âge >70 ans, T-score de DMO ≤ -3,0 au niveau de la colonne lombaire, de la hanche (totale) ou du col du fémur, et fractures vertébrales prévalentes).
• -Le denosumab a entraîné une réduction significative de l'incidence des fractures non vertébrales (réduction relative du risque de 20%, réduction absolue du risque de 1,5%, p = 0,0106). Chez les femmes présentant une DMO ≤-2,5 au niveau du col du fémur au moment de l'inclusion, Prolia a réduit le risque de fractures non vertébrales (réduction relative du risque de 35%, réduction absolue du risque de 4,1%, p <0,001, analyse exploratoire).
• +Le denosumab a entraîné une réduction significative de l'incidence des fractures non vertébrales (réduction relative du risque de 20%, réduction absolue du risque de 1,5%, p = 0,0106). Chez les femmes présentant une DMO ≤ -2,5 au niveau du col du fémur au moment de l'inclusion, Prolia a réduit le risque de fractures non vertébrales (réduction relative du risque de 35%, réduction absolue du risque de 4,1%, p <0,001, analyse exploratoire).
• -N = 4'550 femmes (2'343 recevant Prolia et 2'207 recevant le placebo), n’ayant pas omis plus d’une dose du médicament à l’essai dans l'étude pivot décrite ci-dessus et ayant participé à la visite de l'étude au 36e mois, ont été incluses dans une étude d'extension de 7 ans, multinationale, multicentrique, avec un bras unique, effectuée en ouvert, pour évaluer la sécurité et l'efficacité de Prolia à long terme. Toutes les femmes ayant participé à l'étude d'extension devaient recevoir Prolia 60 mg tous les 6 mois, ainsi qu'une supplémentation quotidienne en calcium (au moins 1 g) et en vitamine D (au moins 400 UI). Chez les patients traités par Prolia pendant jusqu’à 10 ans, la densité minérale osseuse a augmenté de 21,7% au niveau de la colonne vertébrale, de 9,2% au niveau de la hanche totale, de 9,0% au niveau du col du fémur, de 13,0% au niveau du trochanter et de 2,8% au niveau du tiers distal du radius par rapport aux résultats initiaux dans l’étude pivot. L’incidence des fractures a été évaluée comme un critère de sécurité: durant les années 4 à 10, les taux de nouvelles fractures vertébrales et de nouvelles fractures non vertébrales n’ont pas augmenté au cours du temps. Les taux annuels étaient d’environ 1,0% et 1,3% respectivement. 13 cas d’ostéonécrose de la mâchoire et deux cas de fractures atypiques du fémur ont été observés.
• -Efficacité clinique dans le traitement de l'ostéoporose chez les hommes
• -L'efficacité et la sécurité de Prolia administré une fois tous les 6 mois pendant un an ont été évaluées chez des hommes atteints d'ostéoporose (242 hommes âgés de 31 à 84 ans) et présentant un Tscore de DMO initial compris entre -2,0 et -3,5 au niveau de la colonne lombaire ou du col du fémur, ou un T-score de DMO initial compris entre -1,0 et -3,5 au niveau de la colonne lombaire ou du col du fémur plus des antécédents de fracture ostéoporotique majeure. Tous les hommes ont reçu une supplémentation quotidienne en calcium (au moins 1'000 mg) et en vitamine D (au moins 800 UI). Le critère primaire d'efficacité était la variation en pourcentage de la DMO au niveau de la colonne lombaire. L'efficacité en termes de fractures osseuses n'a pas été examinée.
• +N = 4550 femmes (2343 recevant Prolia et 2207 recevant le placebo), n'ayant pas omis plus d'une dose du médicament à l'essai dans l'étude pivot décrite ci-dessus et ayant participé à la visite de l'étude au 36e mois, ont été incluses dans une étude d'extension de 7 ans, multinationale, multicentrique, avec un bras unique, effectuée en ouvert, pour évaluer la sécurité et l'efficacité de Prolia à long terme. Toutes les femmes ayant participé à l'étude d'extension devaient recevoir Prolia 60 mg tous les 6 mois, ainsi qu'une supplémentation quotidienne en calcium (au moins 1 g) et en vitamine D (au moins 400 UI). Chez les patients traités par Prolia pendant jusqu'à 10 ans, la densité minérale osseuse a augmenté de 21,7% au niveau de la colonne vertébrale, de 9,2% au niveau de la hanche totale, de 9,0% au niveau du col du fémur, de 13,0% au niveau du trochanter et de 2,8% au niveau du tiers distal du radius par rapport aux résultats initiaux dans l'étude pivot. L'incidence des fractures a été évaluée comme un critère de sécurité: durant les années 4 à 10, les taux de nouvelles fractures vertébrales et de nouvelles fractures non vertébrales n'ont pas augmenté au cours du temps. Les taux annuels étaient d'environ 1,0% et 1,3% respectivement. 13 cas d'ostéonécrose de la mâchoire et deux cas de fractures atypiques du fémur ont été observés.
• +Traitement de l'ostéoporose chez les hommes
• +L'efficacité et la sécurité de Prolia administré une fois tous les 6 mois pendant un an ont été évaluées chez des hommes atteints d'ostéoporose (242 hommes âgés de 31 à 84 ans) et présentant un Tscore de DMO initial compris entre -2,0 et -3,5 au niveau de la colonne lombaire ou du col du fémur, ou un T-score de DMO initial compris entre -1,0 et -3,5 au niveau de la colonne lombaire ou du col du fémur plus des antécédents de fracture ostéoporotique majeure. Tous les hommes ont reçu une supplémentation quotidienne en calcium (au moins 1000 mg) et en vitamine D (au moins 800 UI). Le critère primaire d'efficacité était la variation en pourcentage de la DMO au niveau de la colonne lombaire. L'efficacité en termes de fractures osseuses n'a pas été examinée.
• -Histologie osseuse
• -L’histologie osseuse a été évaluée chez 62 femmes ménopausées atteintes d’ostéoporose ou présentant une masse osseuse basse, n’ayant jamais reçu de traitement contre l’ostéoporose ou ayant été traitées par l’alendronate avant de passer à un traitement par Prolia pendant 1 à 3 ans. 59 femmes ont participé à la sous-étude de biopsie osseuse au 24e mois (n = 41) et/ou au 84e mois (n = 22) de l’étude d’extension chez des femmes ménopausées atteintes d’ostéoporose. De même, l’histologie osseuse a été évaluée chez 17 hommes atteints d’ostéoporose après un an de traitement par Prolia. Les résultats des biopsies osseuses réalisées dans toutes les études ont montré un os d’architecture et de qualité normales, sans mise en évidence de défaut de minéralisation, d’os tissé ou de fibrose médullaire. Les résultats histomorphométriques obtenus lors de l’étude d’extension chez les femmes ménopausées atteintes d’ostéoporose ont montré que les effets antirésorptifs de Prolia, mesurés au moyen de la fréquence d’activation et des taux de formation osseuse, se maintenaient tout au long de cette période.
• -Efficacité clinique dans le traitement du cancer de la prostate chez des patients sous privation androgénique
• -Au cours d'une étude multinationale randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, d'une durée de 3 ans, 1'468 hommes âgés de 48 à 97 ans et souffrant d'un cancer de la prostate non métastatique confirmé histologiquement ont été traités soit par Prolia, soit par placebo. De plus, les hommes de moins de 70 ans présentaient soit un T-score de DMO <-1,0 au niveau de la colonne lombaire, de la hanche (totale) ou du col du fémur soit un antécédent de fracture ostéoporotique. Tous ces hommes ont reçu une supplémentation quotidienne en calcium (au moins 1'000 mg) et en vitamine D (au moins 400 UI). Le principal critère d'évaluation de l'étude était le pourcentage de modification de la DMO au niveau de la colonne lombaire.
• +Traitement de patients atteints de cancer de la prostate sous privation androgénique
• +Au cours d'une étude multinationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, d'une durée de 3 ans, 1468 hommes âgés de 48 à 97 ans et souffrant d'un cancer de la prostate non métastatique confirmé histologiquement ont été traités soit par Prolia, soit par placebo. De plus, les hommes de moins de 70 ans présentaient soit un T-score de DMO < -1,0 au niveau de la colonne lombaire, de la hanche (totale) ou du col du fémur soit un antécédent de fracture ostéoporotique. Tous ces hommes ont reçu une supplémentation quotidienne en calcium (au moins 1000 mg) et en vitamine D (au moins 400 UI). Le principal critère d'évaluation de l'étude était le pourcentage de modification de la DMO au niveau de la colonne lombaire.
• -Efficacité clinique dans le traitement du cancer du sein chez des patientes sous traitement adjuvant par inhibiteurs de l'aromatase
• -Au cours d'une étude multinationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, d'une durée de 2 ans, 252 femmes âgées de 35 à 84 ans atteintes de cancer du sein non métastatique et recevant un traitement adjuvant par un inhibiteur de l'aromatase ont été traitées soit par Prolia soit par un placebo. Au moment de l'inclusion, les participantes présentaient un T-score de DMO compris entre -1,0 et -2,5 au niveau de la colonne lombaire, de la hanche (totale) ou du col du fémur. Toutes les femmes ont reçu une supplémentation quotidienne en calcium (au moins 1'000 mg) et en vitamine D (au moins 400 UI). Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de modification de la DMO au niveau de la colonne lombaire.
• +Traitement de patientes atteintes de cancer du sein sous traitement adjuvant par inhibiteurs de l'aromatase
• +Au cours d'une étude multinationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, d'une durée de 2 ans, 252 femmes âgées de 35 à 84 ans atteintes de cancer du sein non métastatique et recevant un traitement adjuvant par un inhibiteur de l'aromatase ont été traitées soit par Prolia soit par un placebo. Au moment de l'inclusion, les participantes présentaient un T-score de DMO compris entre -1,0 et -2,5 au niveau de la colonne lombaire, de la hanche (totale) ou du col du fémur. Toutes les femmes ont reçu une supplémentation quotidienne en calcium (au moins 1000 mg) et en vitamine D (au moins 400 UI). Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de modification de la DMO au niveau de la colonne lombaire.
• +Aspects particuliers liés à la sécurité: histologie osseuse
• +L'histologie osseuse a été évaluée chez 62 femmes ménopausées atteintes d'ostéoporose ou présentant une masse osseuse basse, n'ayant jamais reçu de traitement contre l'ostéoporose ou ayant été traitées par l'alendronate avant de passer à un traitement par Prolia pendant 1 à 3 ans. 59 femmes ont participé à la sous-étude de biopsie osseuse au 24e mois (n = 41) et/ou au 84e mois (n = 22) de l'étude d'extension chez des femmes ménopausées atteintes d'ostéoporose. De même, l'histologie osseuse a été évaluée chez 17 hommes atteints d'ostéoporose après un an de traitement par Prolia. Les résultats des biopsies osseuses réalisées dans toutes les études ont montré un os d'architecture et de qualité normales, sans mise en évidence de défaut de minéralisation, d'os tissé ou de fibrose médullaire. Les résultats histomorphométriques obtenus lors de l'étude d'extension chez les femmes ménopausées atteintes d'ostéoporose ont montré que les effets antirésorptifs de Prolia, mesurés au moyen de la fréquence d'activation et des taux de formation osseuse, se maintenaient tout au long de cette période.
• +
• -Elimination
• -Après avoir atteint la Cmax, la demi-vie d'élimination est de 26 jours (limites: 6 à 52 jours). Six mois après l'administration, 53% des patients ne présentaient plus de quantité mesurable de denosumab. La pharmacocinétique du denosumab est non linéaire avec la dose, bien que l'AUC augmente de manière presque linéaire à des doses supérieures à 60 mg.
• -La métabolisation et l'élimination suivent la voie de dégradation habituelle des immunoglobulines.
• -Populations particulières
• -Patients atteints d'insuffisance rénale
• -Au cours d'une étude incluant 55 patients présentant divers degrés d'atteinte de la fonction rénale, y compris des patients sous dialyse, le degré de l'insuffisance rénale n'a pas eu d'effet sur la pharmacocinétique du denosumab.
• -Patients atteints d'insuffisance hépatique
• +La pharmacocinétique du denosumab est non linéaire avec la dose, bien que l'AUC augmente de manière presque linéaire à des doses supérieures à 60 mg.
• +Métabolisme
• +La métabolisation suit la voie de dégradation habituelle des immunoglobulines.
• +Élimination
• +L'élimination correspond à celle des immunoglobulines endogènes. La demi-vie d'élimination est d'environ 26 jours (limites: 6 à 52 jours). Six mois après l'administration, 53% des patients ne présentaient plus de quantité mesurable de denosumab.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• -Patients pédiatriques
• -Le profil pharmacocinétique du denosumab n'a pas été évalué dans des populations pédiatriques.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Au cours d'une étude incluant 55 patients présentant divers degrés d'atteinte de la fonction rénale, y compris des patients sous dialyse, le degré de l'insuffisance rénale n'a pas eu d'effet sur la pharmacocinétique du denosumab.
• -Une analyse pharmacocinétique de population n'a pas montré de modification significative des variables pharmacocinétiques du denosumab dans les diverses populations examinées, âgées de 28 à 87 ans.
• +Une analyse pharmacocinétique de population n'a montré aucune influence significative de l'âge (limites: 28-87 ans) sur les paramètres pharmacocinétiques du denosumab.
• +Enfants et adolescents
• +Le profil pharmacocinétique du denosumab n'a pas été évalué dans des populations pédiatriques.
• -Mutagénicité et cancérogénicité
• +Mutagénicité
• +Carcinogénicité
• -Toxicologie de la reproduction
• -Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la fertilité.
• -
• +Toxicité sur la reproduction
• -Dans une étude sur des macaques crabiers exposés au denosumab pendant la période correspondant au premier trimestre de grossesse, des expositions systémiques (AUC) au denosumab jusqu’à 99 fois plus élevées que l’exposition à la dose humaine (60 mg tous les 6 mois), n’ont entraîné aucun signe de toxicité pour la mère ou le fœtus. Dans cette étude, les ganglions lymphatiques des fœtus n’ont pas été examinés.
• -Dans une autre étude sur des femelles macaques crabiers gestantes traitées depuis la détection de la gestation jusqu’à la mise-bas à des doses entraînant une exposition systémique (AUC) 119 fois plus élevée que celle induite par la dose humaine (60 mg tous les 6 mois), il y a eu une augmentation des mort-nés et de la mortalité postnatale de la progéniture; des anomalies de la croissance osseuse entraînant une réduction de la densité osseuse, une réduction de l’hématopoïèse et des malpositions dentaires; une absence de ganglions lymphatiques périphériques; et une diminution de la croissance néonatale. Après une période de repos de 6 mois après la naissance, les anomalies osseuses ont été réversibles, aucun effet n’a été noté sur l’éruption des dents et une minéralisation minimale à modérée a été observée dans de multiples tissus chez un seul animal durant la phase de repos. Aucun effet toxique maternel n’a été observé avant la mise-bas; de rares effets indésirables se sont produits chez les mères au cours de la mise-bas. Le développement des glandes mammaires des mères s’est révélé normal. Moins de 1% de la concentration de denosumab chez les mères est excrété dans le lait maternel des macaques et le taux sérique de denosumab des petits était comparable à celui des mères.
• +Dans une étude sur des singes cynomolgus exposés au denosumab pendant la période correspondant au premier trimestre de grossesse, des expositions systémiques (AUC) au denosumab jusqu'à 99 fois plus élevées que l'exposition à la dose humaine (60 mg tous les 6 mois), n'ont entraîné aucun signe de toxicité pour la mère ou le fœtus. Dans cette étude, les ganglions lymphatiques des fœtus n'ont pas été examinés.
• +Dans une autre étude sur des singes cynomolgus femelles gestantes traitées depuis la détection de la gestation jusqu'à la mise bas à des doses entraînant une exposition systémique (AUC) 119 fois plus élevée que celle induite par la dose humaine (60 mg tous les 6 mois), il y a eu une augmentation des mort-nés et de la mortalité postnatale de la progéniture; des anomalies de la croissance osseuse entraînant une réduction de la densité osseuse, une réduction de l'hématopoïèse et des malpositions dentaires; une absence de ganglions lymphatiques périphériques; et une diminution de la croissance néonatale. Après une période de repos de 6 mois après la naissance, les anomalies osseuses ont été réversibles, aucun effet indésirable n'a été noté sur l'éruption des dents et une minéralisation minimale à modérée a été observée dans de multiples tissus chez un seul animal durant la phase de repos. Aucun effet toxique maternel n'a été observé avant la mise bas; de rares effets indésirables se sont produits chez les mères au cours de la mise bas. Le développement des glandes mammaires des mères s'est révélé normal. Moins de 1% de la concentration de denosumab chez les mères est excrété dans le lait maternel des macaques et le taux sérique de denosumab des petits était comparable à celui des mères.
• -Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -Remarques concernant le stockage
• -Conserver au réfrigérateur (2 °C–8 °C).
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (2 °C – 8 °C).
• -Conserver dans son emballage d'origine et à l'abri de la lumière.
• +Conserver dans l'emballage d'origine et à l'abri de la lumière.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +
• -Solution limpide, incolore à légèrement jaune.
• -Mode d'administration
• -L'administration doit être effectuée par une personne ayant bénéficié d'une formation adéquate aux techniques d'injection. Destiné à l'utilisation par voie sous-cutanée.
• -Avant administration, la solution de Prolia doit être inspectée. Ne pas injecter la solution si elle contient des particules ou si elle est trouble ou présente un changement de coloration. Ne pas agiter. Afin d'éviter une gêne au point d'injection, laisser la seringue pré-remplie atteindre la température ambiante (sans dépasser 25 °C) avant injection et injecter lentement. Injecter tout le contenu de la seringue pré-remplie. Tout médicament restant dans la seringue pré-remplie doit être éliminé.
• -Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
• +Avant administration, la solution de Prolia doit être inspectée. Ne pas injecter la solution si elle contient des particules ou si elle est trouble ou présente un changement de coloration. Ne pas agiter. Afin d'éviter une gêne au point d'injection, laisser la seringue préremplie atteindre la température ambiante (ne dépassant pas 25 °C) avant injection et injecter lentement. Injecter tout le contenu de la seringue préremplie. Tout médicament restant dans la seringue préremplie doit être éliminé.
• +Tout médicament non utilisé doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
• -Emballage de 1 seringue pré-remplie sous plaquette thermoformée (avec dispositif de protection de l'aiguille) [B].
• +Emballage de 1 seringue préremplie sous plaquette thermoformée (avec dispositif de protection de l'aiguille) [B].
• -Mars 2019.
• -Version #271118
• +Août 2019.
• +Version #090919