• -Le clopidogrel est aussi indiqué en association à l'AAS chez les patients adultes souffrant de fibrillation auriculaire et présentant un facteur de risque d'accidents vasculaires de CHAD2 DS2 – VASc score ≥1 et qui refusent tout traitement d'anticoagulation orale ou qui ne peuvent pas tolérer les anticoagulants pour des raisons non liées à des saignements.
• +Le clopidogrel est aussi indiqué en association à l'AAS chez les patients adultes souffrant de fibrillation auriculaire et présentant un facteur de risque d'accidents vasculaires de CHAD2 DS2 –VASc score ≥1 et qui refusent tout traitement d'anticoagulation orale ou qui ne peuvent pas tolérer les anticoagulants pour des raisons non liées à des saignements.
• -1 Lactab (corresp. à 75 mg de Clopidogrel-Mepha), 1 fois par jour.
• +1x par jour 1 Lactab (correspondant à 75 mg de Clopidogrel-Mepha).
• -Comme les autres antiagrégants plaquettaires, le clopidogrel doit être utilisé avec prudence en cas de risque hémorragique lié à un traumatisme, à une intervention chirurgicale, en cas de lésion susceptible d'entraîner une hémorragie (en particulier gastro-intestinale et intraoculaire) ou à toute autre cause, ainsi que chez les patients traités, soit par héparine, soit avec un inhibiteur de la glycoprotéine IIb-IIIa, soit avec un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) dont l'acide acétylsalicylique, soit avec un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS), ou soit avec un inducteur puissant du CYP2C19.
• +Comme les autres antiagrégants plaquettaires, le clopidogrel doit être utilisé avec prudence en cas de risque hémorragique lié à un traumatisme, à une intervention chirurgicale, en cas de lésion susceptible d'entraîner une hémorragie (en particulier gastro-intestinale et intraoculaire) ou à toute autre cause, ainsi que chez les patients traités, soit par héparine, soit avec un inhibiteur de la glycoprotéine IIb-IIIa, soit avec un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) dont l'acide acétylsalicylique, soit avec un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS), ou soit avec un inducteur puissant du CYP2C19. En raison du risque accru d'hémorragies, une triple thérapie antiplaquettaire (clopidogrel + aspirine + dipyridamole) dans la prévention secondaire de l'accident vasculaire cérébral (AVC) n'est pas recommandée chez les patients ayant un accident vasculaire cérébral ischémique aigu non cardioembolique ou un accident ischémique transitoire (AIT) (voir «Interactions»).
• -Effet de clopidogrel sur d'autres médicaments
• +Effet du clopidogrel sur d'autres médicaments
• -Il a été montré que le clopidogrel augmentait l'exposition au répaglinide chez les volontaires sains. Des études in vitro ont montré que l'augmentation de l'exposition au répaglinide était due à l'inhibition du CYP2C8 par le métabolite glycuroconjugué du clopidogrel. En raison du risque de concentrations plasmatiques accrues, l'administration concomitante de clopidogrel et des médicaments métabolisés principalement par le CYP2C8 (par exemple paclitaxel, répaglinide, dasabuvir) devrait être entreprise avec précaution.
• +Il a été montré que le clopidogrel augmentait l'exposition au répaglinide chez les volontaires sains. Des études in vitro ont montré que l'augmentation de l'exposition au répaglinide était due à l'inhibition du CYP2C8 par le métabolite glycuroconjugué du clopidogrel. En raison du risque de concentrations plasmatiques accrues, l'administration concomitante de clopidogrel et des médicaments métabolisés principalement par le CYP2C8 (par exemple, paclitaxel, répaglinide, dasabuvir) devrait être entreprise avec précaution.
• -L'administration concomitante des médicaments associés à un risque de saignement devrait être considérée avec prudence. Il y a un risque élevé de saignement en raison des effets additionnels.
• +L'administration concomitante des médicaments associés à un risque de saignement devrait être considérée avec prudence. Il y a un risque élevé de saignement en raison des effets additionnels (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Aucune incidence sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines ni sur les performances psychométriques n'a été observée au cours de l'administration de clopidogrel.
• +Aucune incidence sur l'aptitude à conduire des véhicules ni sur les performances psychométriques n'a été observée au cours de l'administration de clopidogrel.
• -La tolérance du clopidogrel a été étudiée chez plus de 42'000 malades dont plus de 9'000 ont été traités pendant un an ou plus. Les effets indésirables notables au plan clinique ont été observés dans les études cliniques contrôlées (CAPRIE, CURE et CLARITY), la première comparant le clopidogrel seul à l'AAS à 325 mg/jour, les deux autres l'association du clopidogrel plus AAS 75-325 mg/jour à l'AAS seul. Les saignements sont les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, tant dans les études cliniques que depuis la mise sur le marché. Ils sont principalement rapportés pendant le premier mois de traitement.
• +La tolérance du clopidogrel a été étudiée chez plus de 42'000 malades dont plus de 9'000 ont été traités pendant un an ou plus. Les effets indésirables notables au plan clinique ont été observés dans les études cliniques contrôlées CAPRIE, CURE et CLARITY, la première comparant le clopidogrel seul à l'AAS à 325 mg/jour, les deux autres l'association du clopidogrel plus AAS 75-325 mg/jour à l'AAS seul. Les saignements sont les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, tant dans les études cliniques que depuis la mise sur le marché. Ils sont principalement rapportés pendant le premier mois de traitement.
• -L'étude CAPRIE a inclus 19'185 patients avec des événements athérothrombotiques: un infarctus du myocarde dans les derniers 35 jours ou un accident ischémique vasculaire cérébral dans les 6 mois à 1 semaine précédant l'étude ou une artériopathie périphérique symptomatique. Les malades ont été répartis de façon aléatoire entre un traitement par le clopidogrel à raison de 75 mg/jour ou par l'acide acétylsalicylique à raison de 325 mg/jour et ils ont fait l'objet d'un suivi de 1 à 3 ans (moyenne 1,6 ans).
• +L'étude CAPRIE a inclus 19'185 patients présentant un infarctus du myocarde dans les derniers 35 jours ou un accident ischémique vasculaire cérébral dans les 6 mois à 1 semaine précédant l'étude ou une artériopathie périphérique symptomatique. Les malades ont été répartis de façon aléatoire entre un traitement par le clopidogrel à raison de 75 mg/jour ou par l'acide acétylsalicylique à raison de 325 mg/jour et ils ont fait l'objet d'un suivi de 1 à 3 ans (moyenne 1,6 ans).
• -Dans l'analyse en intention de traiter (ITT), 939 événements ont été observés dans le groupe sous clopidogrel et 1'020 événements dans le groupe sous AAS (réduction du risque relatif [RRR] de 8,7%, [95% IC: 0,2 à 16,4]; p = 0,045). L'analyse de la mortalité totale (critère secondaire) ne montre aucune différence significative entre le clopidogrel (5,8%) et l'AAS (6,0%).
• -Dans une analyse en sous-groupe par événement qualifiant (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ischémique, artériopathie oblitérante des membres inférieurs), le bénéfice est apparu plus important (atteignant une significativité statistique de p = 0,003) chez les malades inclus pour une artériopathie oblitérante des membres inférieurs (plus particulièrement chez ceux qui avaient aussi un antécédent d'infarctus du myocarde) (RRR = 23,7%; IC: 8,9 à 36,2) et plus faible (non significativement différent de l'AAS) chez les malades inclus pour accident vasculaire cérébral (RRR = 7,3%; IC: -5,7 à 18,7). Chez les malades qui ont été inclus dans l'étude avec comme seul critère un infarctus du myocarde récent, le résultat sous clopidogrel était numériquement inférieur, mais non statistiquement différent de celui sous AAS (RRR = -4,0%; IC -22,5 à 11,7). De plus, une analyse en sous-groupe par âge a suggéré que le bénéfice du clopidogrel chez les malades de plus de 75 ans était inférieur à celui observé chez les malades âgés de moins de 75 ans. Les résultats des analyses de sous-groupes doivent être interprétés avec précaution, car la puissance statistique de l'étude n'est pas suffisante pour conclure de façon définitive sur ces analyses. L'étude CURE a inclus 12'562 patients ayant un syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q) et se présentant dans les 24 heures suivant le début du plus récent épisode d'angor ou de symptômes en rapport avec une ischémie. Les malades ont reçu de façon aléatoire du clopidogrel (dose de charge de 300 mg suivie par 75 mg par jour) ou du placebo, les deux groupes ont reçu en association de l'AAS (75–325 mg par jour) et d'autres traitements standards. 823 patients (6,6%) ont été traités de façon concomitante par des anti GPIIb-IIIa. Un traitement par héparine a été administré chez plus de 90% des patients et le risque relatif de saignement entre les groupes clopidogrel plus AAS et AAS seul n'a pas été significativement influencé par le traitement concomitant par héparine. Les malades ont été traités pendant une durée allant jusqu'à 1 an. La durée moyenne du traitement a été de 9 mois.
• -Le premier critère d'évaluation primaire combinait le décès cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde ou l'accident vasculaire cérébral. Le nombre de patients présentant un des composants de ce critère principal a été de 582 (9,3%) dans le groupe traité par clopidogrel et AAS vs 719 (11,4%) dans le groupe traité par le placebo et l'AAS correspondant à une réduction du risque relatif (RRR) de 20% (p <0,001). Au-delà de 3 mois de traitement, le bénéfice observé dans le groupe clopidogrel plus AAS n'a pas augmenté, alors que le risque hémorragique persistait. Le nombre de malades présentant un des composants du co-critère de jugement principal (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou ischémie réfractaire) a été de 1035 (16,5%) dans le groupe traité par clopidogrel plus AAS et de 1187 (18,8%) dans le groupe traité par AAS seul (réduction cliniquement significative avec RRR de 14% et p <0,001).Au cours de l'étude 2253 malades ont eu une revascularisation coronaire (chirurgicale ou percutanée avec ou sans pose de stent), ils ont bénéficié de façon similaire de l'association clopidogrel + AAS vs. AAS (p = 0,002).
• -Ce bénéfice a été surtout lié à la réduction statistiquement significative de l'incidence des infarctus du myocarde (287 [4,6%] dans le groupe traité par le clopidogrel plus AAS versus 363 [5,8%] dans le groupe AAS seul). Il n'a pas été observé d'effet sur la fréquence des ré-hospitalisations pour angor instable. Les différences étaient insignifiantes en ce qui concerne les accidents vasculaires cérébraux, la mort cardiovasculaire et la mortalité totale.
• +Dans l'analyse en intention de traiter (ITT), 939 événements ont été observés dans le groupe sous clopidogrel et 1'020 événements dans le groupe sous AAS (réduction du risque relatif [RRR] de 8,7%, [95% IC: 0,2 à 16,4]; (p = 0,045). L'analyse de la mortalité totale (critère secondaire) ne montre aucune différence significative entre le clopidogrel (5,8%) et l'AAS (6,0%).
• +Dans une analyse en sous-groupe par événement qualifiant (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ischémique, artériopathie oblitérante des membres inférieurs), le bénéfice est apparu plus important (atteignant une significativité statistique de p = 0,003) chez les malades inclus pour une artériopathie oblitérante des membres inférieurs (plus particulièrement chez ceux qui avaient aussi un antécédent d'infarctus du myocarde) (RRR = 23,7%; IC: 8,9 à 36,2) et plus faible (non significativement différent de l'AAS) chez les malades inclus pour accident vasculaire cérébral (RRR= 7,3%; IC: -5,7 à 18,7). Chez les malades qui ont été inclus dans l'étude avec comme seul critère un infarctus du myocarde récent, le résultat sous clopidogrel était numériquement inférieur, mais non statistiquement différent de celui sous AAS (RRR = -4,0%; IC -22,5 à 11,7). De plus, une analyse en sous-groupe par âge a suggéré que le bénéfice du clopidogrel chez les malades de plus de 75 ans était inférieur à celui observé chez les malades âgés de moins de 75 ans. Les résultats des analyses de sous-groupes doivent être interprétés avec précaution, car la puissance statistique de l'étude n'est pas suffisante pour conclure de façon définitive sur ces analyses. L'étude CURE a inclus 12'562 patients ayant un syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q) et se présentant dans les 24 heures suivant le début du plus récent épisode d'angor ou de symptômes en rapport avec une ischémie. Les malades ont reçu de façon aléatoire du clopidogrel (dose de charge de 300 mg suivie par 75 mg par jour) ou du placebo, les deux groupes ont reçu en association de l'AAS (75–325 mg par jour) et d'autres traitements standards. 823 patients (6,6%) ont été traités de façon concomitante par des anti GPIIb-IIIa. Un traitement par héparine a été administré chez plus de 90% des patients et le risque relatif de saignement entre les groupes clopidogrel plus AAS et AAS seul n'a pas été significativement influencé par le traitement concomitant par héparine. Les malades ont été traités pendant une durée allant jusqu'à 1 an. La durée moyenne du traitement a été de 9 mois.
• +Le premier critère d'évaluation primaire combinait le décès cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde ou l'accident vasculaire cérébral. Le nombre de patients présentant un des composants de ce critère principal a été de 582 (9,3%) dans le groupe traité par clopidogrel et AAS vs 719 (11,4%) dans le groupe traité par le placebo et l'AAS correspondant à une réduction du risque relatif (RRR) de 20% (p <0,001). Au-delà de 3 mois de traitement, le bénéfice observé dans le groupe clopidogrel plus AAS n'a pas augmenté, alors que le risque hémorragique persistait. Le nombre de malades présentant un des composants du co-critère de jugement principal (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou ischémie réfractaire) a été de 1035 (16,5%) dans le groupe traité par clopidogrel plus AAS et de 1187 (18,8%) dans le groupe traité par AAS seul (réduction cliniquement significative avec RRR de 14% et p <0,001). Au cours de l'étude 2253 malades ont eu une revascularisation coronaire (chirurgicale ou percutanée avec ou sans pose de stent), ils ont bénéficié de façon similaire de l'association clopidogrel + AAS vs. AAS (p = 0,002).
• +Ce bénéfice a été surtout lié à la réduction statistiquement significative de l'incidence des infarctus du myocarde (287 [4,6%] dans le groupe traité par le clopidogrel plus AAS versus 363 [5,8%] dans le groupe AAS seul). Il n'a pas été observé d'effet sur la fréquence des ré-hospitalisations pour angor instable. Les différences étaient insignifiantes en ce qui concerne les accidents cérébraux, la mort cardiovasculaire et la mortalité totale.
• -Le clopidogrel est rapidement absorbé après administration orale de doses de 75 mg/jour. Les concentrations maximales moyennes de clopidogrel inchangé (2'490 ± 7'630 pg/ml) sont atteintes environ 45 minutes après l'administration.
• -Les données d'élimination urinaire des métabolites de clopidogrel indiquent que le taux d'absorption est au moins égal à 50%.
• +Le clopidogrel est rapidement absorbé après administration orale de doses de 75 mg/jour. Les concentrations maximales moyennes de clopidogrel inchangé (2'490 ± 7'630 pg/ml) sont atteintes environ 45 minutes après l'administration. Les données d'élimination urinaire des métabolites de clopidogrel indiquent que le taux d'absorption est au moins égal à 50%.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Décembre 2021.
• -Numéro de version interne: 18.1
• +Septembre 2022.
• +Numéro de version interne: 19.2