• -Principe actif: Chlorhydrate de metformine.
• +Principe actif: Metformini hydrochloridum.
• -Comprimés pelliculés dosés à 500 mg, 850 mg ou 1000 mg. Les comprimés pelliculés 1000 mg sont sécables.
• +Comprimés pelliculés à 500 mg, 850 mg, 1000 mg. Les comprimés pelliculés 1000 mg sont sécables.
• -En complément de l'insulinothérapie en cas de diabète de type 1, notamment en présence d'une résistance secondaire à l'insuline, lorsqu'un traitement par l'insuline ne permet pas de contrôler suffisamment la glycémie.
• +En complément d'une insulinothérapie de diabète de type 1, notamment en présence d'une résistance secondaire à l'insuline, lorsqu'un traitement par l'insuline ne permet pas de contrôler suffisamment la glycémie.
• -Pour éviter ou atténuer les troubles gastro-intestinaux, la dose journalière de metformine devrait être répartie sur 2–3 prises individuelles, administrées pendant ou après les repas. Une augmentation progressive de la dose au début du traitement peut améliorer la tolérance gastro-intestinale.
• -L'emploi de ce médicament ne dispense d'un régime hypocalorique et pauvre en glucose ni d'activité physique.
• -Il faut avaler les Lactab avec un peu d'eau, sans les croquer. Les Lactab de Metformine Helvepharm 1000 peuvent être divisés en deux, ce qui facilite le cas échéant leur prise par les patients.
• +Pour éviter ou atténuer les troubles gastro-intestinaux, la dose journalière de metformine devrait être répartie sur 2–3 prises individuelles, administrées pendant ou après les repas. Une augmentation progressive des doses au début du traitement peut améliorer la tolérance gastro-intestinale. L'emploi de ce médicament ne dispense pas d'un régime hypocalorique et pauvre en glucose ni d'activité physique.
• +Il faut avaler les comprimés pelliculés avec un peu d'eau, sans les croquer. Les comprimés pelliculés de Metformin Helvepharm 1000 peuvent être divisés en deux, ce qui facilite le cas échéant leur prise par les patients.
• -La dose de metformine nécessaire est, comme en monothérapie, à ajuster par titration individuelle en fonction de la glycémie ou de l'hémoglobine glycosylée (HbA1c), en tenant compte de la tolérance du médicament. Au début d'un traitement par une association, il est conseillé de surveiller étroitement les taux de glycémie.
• +La dose de metformine nécessaire est, comme en cas de monothérapie, à ajuster par titration individuelle en fonction de la glycémie ou de l'hémoglobine glycosylée (HbA1c) en tenant compte de la tolérance du médicament. Au début d'un traitement par une association, il est conseillé de contrôler attentivement les taux de glycémie.
• -Au début du traitement par une association, le taux de glycémie doit être suivi étroitement. Si la metformine est administrée en plus lors de diabète de type 1, c'est à la dose initiale usuelle est de 500-1000 mg, tant que le besoin en insuline est inférieur à 40 unités. Simultanément, la dose d'insuline est diminuée de 2 à 4 unités tous les deux jours. Si les besoins d'insuline dépassent 40 unités par jour, il est recommandé d'initier l'association en milieu hospitalier. La dose d'insuline sera diminuée le premier jour de 30-50%; puis progressivement en fonction des données de laboratoire.
• +Au début du traitement par une association, le taux de glycémie doit être suivi étroitement. Si la metformine est administrée en plus lors de diabète de type 1, c'est à la dose initiale usuelle de 500-1000 mg, tant que le besoin en insuline est inférieur à 40 unités par jour. Simultanément, la dose d'insuline est diminuée de 2 à 4 unités tous les deux jours. Si les besoins d'insuline dépassent 40 unités par jour, il est recommandé d'initier l'association en milieu hospitalier. La dose d'insuline sera diminuée le premier jour de 30-50%; puis progressivement en fonction des données de laboratoire.
• -Metformine Helvepharm ne doit être utilisé que si la fonction rénale est normale (cf. «Contre-indications»). En cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine <60 ml/min), le risque d'acidose lactique est majoré.
• +Metformin Helvepharm ne doit être utilisé que si la fonction rénale est normale (cf. «Contre-indications»). En cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine <60 ml/min), le risque d'acidose lactique est majoré.
• -Etant donné que la fonction rénale peut être limitée chez les patients âgés la dose de metformine devrait être ajustée avec prudence en tenant compte des paramètres de la fonction rénale. Un contrôle régulier de la fonction rénale est nécessaire (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Etant donné que la fonction rénale peut être limitée chez les patients âgés, la dose de metformine devrait être ajustée avec prudence en tenant compte des paramètres de la fonction rénale. Un contrôle régulier de la fonction rénale est nécessaire (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -L'administration de la metformine a été étudiée chez les enfants à partir de 10 ans. Des données ne sont à disposition que pour des doses allant jusqu'à 2000 mg par jour et pour une durée de traitement jusqu'à 4 mois. Metformine Helvepharm ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 10 ans. La dose initiale habituelle est de 500 ou 850 mg. La dose maximale recommandée est de 2000 mg, en 2 à 3 doses individuelles
• +L'administration de la metformine a été étudiée chez les enfants à partir de 10 ans. Des données ne sont à disposition que pour des doses jusqu'à 2000 mg par jour et pour une durée de traitement jusqu'à 4 mois. Metformin Helvepharm ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 10 ans. La dose initiale habituelle est de 500 ou 850 mg. La dose maximale recommandée est de 2000 mg, en 2 à 3 doses individuelles.
• -·Hypersensibilité à la metformine ou à l'un des excipients.
• -·Acidocétose diabétique, coma et précoma diabétiques.
• -·Troubles de la fonction rénale ou insuffisance rénale (clairance de la créatinine <60 ml/min.). L'insuffisance rénale peut entraîner une accumulation de metformine et une acidose lactique.
• -·Pathologies aiguës comportant un risque d'altération de la fonction rénale telles que déshydratation (diarrhées, vomissements répétés), infections graves, p.ex. des voies urinaires, fièvre élevée, états hypoxiques sévères (choc, septicémie).
• -·L'application intravasculaire d'agents de contraste contenant de l'iode en vue d'examens radiologiques peut entraîner une insuffisance rénale. Ceci pouvant induire une accumulation de metformine et une acidose lactique, le traitement par metformine doit être interrompu 48 h avant un tel examen. Le traitement par metformine ne doit être poursuivi que si aucune aggravation n'a été mise en évidence lors de l'examen de la fonction rénale 48 h après l'examen par agent de contraste (cf. «Mises en garde et précautions»);
• -·Maladies (en particulier les maladies aiguës ou l'aggravation d'une maladie chronique) pouvant causer une hypoxie tissulaire, p.ex.: insuffisance cardiaque décompensée, insuffisance respiratoire, infarctus du myocarde récent, septicémie et choc. Dans ces situations, le risque de développement d'une acidose lactique est accru.
• -·Insuffisance hépatique.
• -·Intoxication alcoolique aiguë, alcoolisme.
• -·Grossesse, allaitement.
• +·Hypersensibilité à la metformine ou à l'un des excipients;
• +·acidose métabolique (p.ex. acidose lactique ou acidocétose diabétique);
• +·coma et précoma diabétiques;
• +·Troubles de la fonction rénale ou insuffisance rénale (clairance de la créatinine <60 ml/min.). L'insuffisance rénale peut entraîner une accumulation de metformine et une acidose lactique;
• +·pathologies aiguës comportant un risque d'altération de la fonction rénale telles que déshydratation (diarrhées, vomissements répétés), infections graves, p.ex. des voies urinaires, fièvre élevée, états hypoxiques sévères (choc, septicémie);
• +·l'application intravasculaire d'agents de contraste contenant de l'iode en vue d'examens radiologiques peut entraîner une insuffisance rénale et ainsi une accumulation de metformine et une acidose lactique. Le traitement par metformine doit être interrompu 48 h avant un tel examen. Le traitement par metformine ne doit être poursuivi que si aucune autre aggravation n'a été mise en évidence lors de l'examen de la fonction rénale 48 h après l'examen par agent de contraste (cf. «Mises en garde et précautions»);
• +·maladies (en particulier les maladies aiguës ou l'aggravation d'une maladie chronique) pouvant causer une hypoxie tissulaire, p.ex.: insuffisance cardiaque décompensée, insuffisance respiratoire, infarctus du myocarde récent, septicémie et choc. Dans ces situations, le risque de développement d'une acidose lactique est accru;
• +·insuffisance hépatique;
• +·intoxication alcoolique aiguë, alcoolisme;
• +·grossesse, allaitement.
• -L'acidose lactique est une complication métabolique très rare (3 à 5 cas pour 100'000 années-patients) mais grave qui est associée à une mortalité élevé en l'absence de traitement précoce et peut survenir en cas d'accumulation de metformine.
• -Une insuffisance rénale aiguë ou chronique peut être à l'origine d'une accumulation de metformine.
• -Dans la plupart des cas d'acidose lactique sous metformine connus à ce jour, les patients concernés souffraient d'insuffisance rénale aiguë grave ou d'aggravation rapide d'une insuffisance rénale. Le risque d'acidose lactique augmente avec le degré de dysfonctionnement rénal et l'âge du patient. Lors du traitement par metformine, la fonction rénale doit être contrôlée régulièrement. Une surveillance attentive est nécessaire, notamment chez les personnes âgées, mais aussi dans des situations pouvant entraîner une détérioration rapide de la fonction rénale comme le traitement par anti-inflammatoires non stéroïdiens. L'incidence d'acidose lactique peut et doit être réduite par la surveillance régulière de facteurs de risque indépendants de la metformine, tels qu'un diabète mal contrôlé, une acidocétose, un jeûne prolongé, une deshydratation (diarrhée grave ou vomissements répétés), une consommation excessive d'alcool, une insuffisance hépatique et toute situation entraînant une hypoperfusion ou une hypoxie comme une insuffisance cardiaque aiguë, un infarctus du myocarde aigu, une septicémie, un choc. Il convient d'informer les patients qu'ils doivent éviter une consommation excessive d'alcool, aiguë ou chronique, car l'alcool potentialise l'effet de la metformine sur le métabolisme du lactate.
• -Les signes précurseurs d'une acidose lactique ne sont pas spécifiques et peuvent se traduire par la survenue de crampes musculaires accompagnées de troubles digestifs, de douleurs abdominales, d'une fréquence respiratoire élevée et d'une grande asthénie. Ces symptômes doivent attirer l'attention du médecin traitant. En outre, le médecin doit informer le patient sur les symptômes possibles de l'acidose lactique.
• -L'acidose lactique est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, une hypothermie suivie d'un état comateux. Le diagnostic est basé sur les analyses de laboratoire suivantes: abaissement du pH sanguin, lactacidémie supérieure à 5 mmol/l, élévation du trou anionique et du rapport lactates/pyruvates.
• -Devant toute suspicion d'acidose lactique, il faut arrêter le traitement par la metformine et hospitaliser immédiatement le patient. L'hémodialyse est la méthode la plus efficace pour éliminer aussi bien le lactate que la metformine (cf. «Surdosage»).
• +L'acidose lactique est une complication métabolique très rare, mais grave. Les facteurs de risque sont notamment un diabète mal équilibré, la cétose, le jeûne prolongé, la consommation excessive d'alcool, les infections graves, l'insuffisance hépatique, ainsi que toute affection associée à une hypoxie, par exemple en cas d'insuffisance cardiaque décompensée ou d'infarctus aigu du myocarde. La prudence est également de rigueur lorsque la metformine est associée à des médicaments pouvant provoquer une acidose lactique, tels que les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.
• +Le risque d'acidose lactique augmente avec le degré de dysfonctionnement rénal et l'âge du patient. Lors du traitement par metformine, la fonction rénale doit être contrôlée régulièrement. Une surveillance attentive est nécessaire, notamment chez les personnes âgées.
• +Une acidose lactique peut survenir en cas d'accumulation de metformine.
• +Dans la plupart des cas d'acidose lactique sous metformine connus à ce jour, les patients concernés souffraient d'insuffisance rénale aiguë ou d'une dégradation aiguë de la fonction rénale. Une prudence particulière est donc de rigueur dans les situations où la fonction rénale peut se dégrader de manière aiguë, par exemple en cas de déshydratation (diarrhée sévère ou vomissement répété), d'instauration d'un traitement par antihypertenseurs, diurétiques ou anti-inflammatoires non stéroïdiens pouvant entraîner une dégradation aiguë de la fonction rénale. En cas de survenue des troubles aigus décrits précédemment, le traitement par la metformine doit immédiatement être arrêté. Les symptômes non spécifiques suivants peuvent être un signe d'acidose lactique: crampes musculaires, troubles gastro-intestinaux, tels que douleurs abdominales et asthénie sévère.
• +Diagnostic
• +L'acidose lactique est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, une hypothermie suivie d'un état comateux. Le diagnostic est basé sur les analyses de laboratoire suivantes: abaissement du pH sanguin (<7.35), lactacidémie supérieure à 5 mmol/l, élévation du trou anionique et du rapport lactates/pyruvates.
• +Devant toute suspicion d'acidose lactique, il faut hospitaliser immédiatement le malade. L'hémodialyse est la mesure la plus efficace pour éliminer aussi bien le lactate que la metformine (cf. «Surdosage»).
• +Il convient d'informer les patients qu'ils doivent éviter une consommation excessive d'alcool, aiguë ou chronique, car l'alcool potentialise l'effet de la metformine sur le métabolisme du lactate.
• +Le médecin doit informer le patient sur le risque et les symptômes d'une acidose lactique. Il faut demander aux patients d'arrêter immédiatement la metformine et de consulter sans délai un médecin en cas de suspicion d'acidose lactique. Le traitement par la metformine est interrompu tant que la situation n'est pas clarifiée. Le rapport risque-bénéfice individuel et la fonction rénale doivent être examinés avant d'envisager une reprise du traitement par la metformine.
• -La metformine est contre-indiquée en cas de clairance de la créatinine ou TFG <60 ml/min (cf. «Contre-indications»).
• -En raison de l'élimination de la metformine par voie rénale, il convient de contrôler la clairance de la créatinine ou le TFG régulièrement avant et après l'instauration du traitement:
• -·Au moins une fois par an chez les patients dont la fonction rénale est normale,
• -·au moins 2 à 4 fois par an chez les patients dont la clairance de la créatinine se situe à la limite inférieure de l'intervalle de référence, ainsi que chez les patients âgés, car une réduction asymptomatique de la fonction rénale est particulièrement fréquente chez les patients âgés.
• -·des contrôles intensifs sont indiqués dans toute situation clinique dans laquelle il faut escompter une détérioration rapide de la fonction rénale
• -Une prudence particulière est de mise dans les cas dans lesquels la fonction rénale pourrait se détériorer en raison de facteurs prédisposants sous-jacents ou de l'utilisation éventuelle de médication concomitante (p.ex., chez des patients âgés, en cas de déshydratation, au début d'un traitement par diurétiques, antihypertenseurs ou anti-inflammatoires non-stéroïdiens). Dans ces cas, il est également recommandé de contrôler la fonction rénale avant l'instauration du traitement.
• +La metformine est contre-indiquée en cas de clairance de la créatinine ou TFGe <60 ml/min (cf. Contre-indications).
• +En raison de l'élimination de la metformine par voie rénale, il convient de contrôler la clairance de la créatinine ou le TFGe régulièrement avant et après l'instauration du traitement:
• +·au moins une fois par an chez les patients dont la fonction rénale est normale;
• +·au moins tous le 3 à 6 mois par an chez les patients dont la clairance de la créatinine ou le TFGe se situe à la limite inférieure de l'intervalle de référence, ainsi que chez les patients âgés, car une réduction asymptomatique de la fonction rénale est particulièrement fréquente chez les patients âgés.
• +Des contrôles intensifs et une prudence particulière sont de mise lors de situations cliniques dans lesquelles la fonction rénale peut se détériorer de manière aiguë en raison de facteurs prédisposants sous-jacents ou de l'utilisation éventuelle de médication concomitante, p.ex. en cas de déshydratation (diarrhée sévère ou vomissements durables) ou au début d'un traitement par des médicaments pouvant entraîner une dégradation aiguë de la fonction rénale (par ex. diurétiques, antihypertenseurs ou anti-inflammatoires non stéroïdiens). En cas de survenue des troubles aigus décrits précédemment, le traitement par la metformine doit immédiatement être interrompu de manière provisoire.
• -L'administration intravasculaire de produits de contraste contenant de l'iode en vue d'examens radiologiques peut entraîner une insuffisance rénale. Etant donné que ceci peut entraîner une accumulation de metformine et une acidose lactique, le traitement par la metformine doit être interrompu 48 h avant un tel examen. Le traitement par metformine ne doit être poursuivi que si aucune autre aggravation n'a été mise en évidence lors de l'examen de la fonction rénale 48 h après l'examen utilisant des agents de contraste.
• +L'application intravasculaire d'agents de contraste contenant de l'iode en vue d'examens radiologiques peut entraîner une insuffisance rénale. Etant donné que ceci peut entraîner une accumulation de metformine et une acidose lactique, le traitement par la metformine doit être interrompu 48 h avant un tel examen. Le traitement par metformine ne doit être poursuivi que si aucune autre aggravation n'a été mise en évidence lors de l'examen de la fonction rénale 48 h après l'examen utilisant des agents de contraste.
• -Le traitement par la metformine doit être suspendu 48 heures avant une intervention chirurgicale prévue sous narcose, anesthésie spinale ou péridurale. Le traitement par metformine peut être réinstauré au plus tôt 48 heures après l'intervention et seulement après réinstauration de l'alimentation par voie orale et à condition que la fonction rénale soit normale.
• +Le traitement par la metformine doit être suspendu 48 heures avant une intervention chirurgicale prévue sous narcose, anesthésie spinale ou péridurale. Le traitement par metformine ne peut être réinstauré qu'au plus tôt 48 heures après l'intervention et seulement après reprise de l'alimentation orale et à condition qu'un contrôle de la fonction rénale n'ait pas révélé d'aggravation.
• -·Tous les patients doivent poursuivre leur régime avec des prises régulières de glucides, réparties dans la journée. Les patients en excès pondéral doivent suivre un régime hypocalorique et pauvre en matière grasse.
• +·Tous les patients devraient poursuivre le régime avec des prises régulières de glucides réparties pendant la journée. Les patients en excès pondéral doivent suivre un régime hypocalorique et pauvre en matière grasse.
• -Lors de l'administration simultanée des médicaments indiqués ci-dessous et de Metformine Helvepharm, ainsi que lors de l'arrêt de ces médicaments au cours du traitement par Metformine Helvepharm, la glycémie doit être contrôlée étroitement. Les patients doivent être informés en conséquence. Si nécessaire, la posologie du traitement antidiabétique doit être ajustée pendant la durée de la thérapie concomitante.
• +Lors de l'administration simultanée des médicaments indiqués ci-dessous et de Metformin Helvepharm, ainsi que lors de l'arrêt de ces médicaments au cours du traitement par Metformin Helvepharm, la glycémie doit être contrôlée étroitement. Les patients doivent être informés en conséquence. Si nécessaire, la posologie du traitement antidiabétique doit être ajustée pendant la durée de la thérapie concomitante.
• -La cimétidine augmente la Cmax de metformine de 60% et l'ASC de 40%. La demi-vie d'élimination de la metformine n'est pas influencée. D'autres substances (amiloride, digoxine, morphine, procaïnamide, quinidine, quinine, ranitidine, triamtérène, triméthoprime ou vancomycine), éliminés par une sécrétion tubulaire rénale active, sont susceptibles d'entraîner une interaction avec la metformine. Les patients traités par ces médicaments doivent donc être surveillés étroitement lors du traitement par la metformine.
• -La glycémie peut également être diminuée par des bêtabloquants, de façon toutefois nettement moins intense avec les bêta-bloquants cardiosélectifs (β1-sélectifs) qu'avec les non cardio-sélectifs.
• +La cimétidine augmente la Cmax de la metformine de 60% et l'ASC de 40%. La demi-vie d'élimination de la metformine n'est pas influencée. D'autres substances (amiloride, digoxine, morphine, procaïnamide, quinidine, quinine, ranitidine, triamtérène, triméthoprime ou vancomycine), éliminées par une sécrétion rénale tubulaire active, sont susceptibles d'entraîner une interaction avec la metformine. Les patients traités par ces médicaments doivent donc être surveillés étroitement lors du traitement par la metformine.
• +La glycémie peut également être diminuée par des bêtabloquants, de façon toutefois nettement moins intense avec les bêtabloquants cardio-sélectifs (β1-sélectifs) qu'avec les non cardio-sélectifs.
• -Diurétiques: Une acidose lactique peut survenir en raison d'un trouble de la fonction rénale rénale lié à la prise de diurétiques (particulièrement de l'anse). En outre, les diurétiques peuvent exercer un effet hyperglycémiant.
• +Diurétiques: une acidose lactique peut survenir en raison d'un trouble de la fonction rénale lié à la prise de diurétiques (particulièrement de l'anse). En outre, les diurétiques peuvent exercer un effet hyperglycémiant.
• -Alcool: le risque d'acidose lactique est majoré sous metformine par une intoxication alcoolique aiguë, particulièrement en cas de jeûne préalable ou en présence de dénutrition ou d'insuffisance hépatique.
• +Renforcement ou diminution de l'effet hypoglycémiant de la metformine
• +La metformine agit comme un substrat des transporteurs de cations organiques (organic cation transporters) OCT1 et OCT2.
• +Une administration simultanée de metformine avec:
• +·des substrats/inhibiteurs de l'OCT1, tels que le vérapamil, peut réduire l'efficacité;
• +·des inducteurs de l'OCT1, tels que la rifampicine, peut augmenter l'absorption gastro-intestinale ainsi que l'efficacité;
• +·des substrats/inhibiteurs de l'OCT2, tels que la cimétidine, le dolutégravir, le crizotinib, l'olaparib, le daclatasvir, le vandétanib, peut réduire l'élimination rénale et ainsi entraîner une augmentation de la concentration plasmatique.
• +La prudence est donc de rigueur lorsque ces médicaments sont administrés conjointement à la metformine, et un ajustement pertinent de la dose de metformine doit être le cas échéant envisagé, en particulier chez les patients souffrant d'insuffisance rénale.
• +Alcool: le risque d'acidose lactique est majoré sous metformine par une intoxication alcoolique aiguë, particulièrement en cas de jeûne antérieur ou en présence de dénutrition ou d'insuffisance hépatique.
• -La metformine abaisse la concentration plasmatique du furosémide (Cmax de 33% et ASC de 12%) dont la demi-vie terminale est réduite de 32%, sans modification de sa clairance rénale.
• +La metformine abaisse la concentration plasmatique du furosémide (Cmax de 33%, ASC de 12%) dont la demi-vie terminale est réduite de 32%, sans modification de sa clairance rénale.
• -Des études d' interactions avec le glibenclamide, la nifédipine, l'ibuprofène ou le propranolol n'ont révélé aucun effet d'importance clinique sur les paramètres pharmacocinétiques de ces substances.
• +Des études d'interactions avec le glibenclamide, la nifédipine, l'ibuprofène ou le propranolol n'ont révélé aucun effet d'importance clinique sur les paramètres pharmacocinétiques de ces substances.
• -Les effets indésirables observés lors de l'administration de metformine sont énumérés ci-dessous. Le type et la sévérité des effets indésirables chez les patients pédiatriques (10 à 16 ans) sont comparables à ceux des adultes. Les effets indésirables les plus souvent observés sont des troubles gastro-intestinaux (voir ci-après). Les fréquences sont définies de manière suivante: très fréquent: ≥10%; fréquent: ≥1%, <10%; occasionnel: ≥0,1%, <1%; rare: ≥0,01%, <0,1%; très rare: <0,01%.
• +Les effets indésirables observés lors de l'administration de metformine sont énumérés ci-dessous. Le type et la sévérité des effets indésirables chez les patients pédiatriques (10-16 ans) sont comparables à ceux des adultes. Les effets indésirables les plus souvent observés sont des troubles gastro-intestinaux (voir ci-après). Les fréquences sont définies de manière suivante: très fréquent: ≥10%; fréquent: ≥1%, <10%; occasionnel: ≥0,1%, <1%; rare: ≥0,01%, <0,1%; très rare: <0,01%.
• -Très rare: taux sanguin de vitamine B12 diminué.
• +Très rare: taux sanguin de vitamine B12 diminué
• -Très rare: Acidose lactique (incidence 3-5 cas/100'000 années-patients, cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Très rare: acidose lactique (incidence 3-5 cas/100'000 années-patients, cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Fréquent: Sensation de goût métallique (3%).
• +Fréquent: sensation de goût métallique (3%).
• -Très fréquents: Troubles gastro-intestinaux (5-15%), p.ex. nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, perte d'appétit.
• +Très fréquents: troubles gastro-intestinaux (5-15%), p.ex. nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, perte d'appétit.
• -Très rares: valeurs anormales dans les examens de la fonction hépatique, p.ex. taux de transaminases accrus ou hépatite (réversibles après l'arrêt du traitement avec la metformine).
• +Très rare: valeurs anormales dans les examens de la fonction hépatique, p.ex. taux de transaminases accrus ou hépatite (réversibles après l'arrêt du traitement avec la metformine).
• -Très rares: Réactions cutanées telles qu'érythème, prurit, urticaire.
• +Très rare: réactions de la peau comme érythème, prurit, urticaire.
• -L'effet hypoglycémiant repose sur trois mécanismes
• -·Au niveau hépatiqueA jeun, la production hépatique de glucose est largement responsable de l'hyperglycémie. La metformine diminue la production hépatique de glucose activée par le phénomène d'insulinorésistance en inhibant la néoglucogenèse et la glycogénolyse. Elle s'oppose ainsi à l'action hyperglycémiante du glucagon. Par ce mécanisme, la metformine diminue l'hyperglycémie à jeun.
• -·Au niveau musculaireLes troubles de la captation périphérique du glucose et de son stockage sont largement responsables de l'hyperglycémie postprandiale. La metformine augmente la sensibilité cellulaire à l'insuline en stimulant l'activité tyrosine-kinase du récepteur de l'insuline, favorisant ainsi la pénétration cellulaire du glucose. La metformine augmente la capacité de transport de tous les types de transporteurs membranaires de glucose (GLUT). Cet effet de la metformine est particulièrement évident en état hyperglycémique. Elle stimule la synthèse intracellulaire de glycogène en agissant sur une enzyme clef, la glycogène synthétase. Par ces mécanismes, la metformine diminue l'hyperglycémie postprandiale.
• -·Au niveau intestinalLa metformine ralentit l'absorption intestinale du glucose, réduisant ainsi la charge glucosée postprandiale.
• +L'effet hypoglycémiant repose sur trois mécanismes:
• +Au niveau hépatique: A jeun, la production hépatique de glucose est largement responsable de l'hyperglycémie. La metformine diminue la production hépatique du glucose activée par le phénomène d'insulinorésistance en inhibant la néoglucogenèse et la glycogénolyse. Elle s'oppose ainsi à l'action hyperglycémiante du glucagon. Par ces mécanismes, la metformine diminue l'hyperglycémie à jeun.
• +Au niveau musculaire: Les troubles de la captation périphérique du glucose et de son stockage sont largement responsables de l'hyperglycémie postprandiale. La metformine augmente la sensibilité cellulaire à l'insuline en stimulant l'activité tyrosine-kinase du récepteur d'insuline et favorise ainsi la pénétration cellulaire du glucose. La metformine augmente la capacité de transport de tous les types de transporteurs membranaires de glucose (GLUT). Cet effet de la metformine est particulièrement évident en état hyperglycémique. Elle stimule la synthèse intracellulaire du glycogène en agissant sur une enzyme clé, la glycogène synthétase. Par ces mécanismes, la metformine diminue l'hyperglycémie postprandiale.
• +Au niveau intestinal: La metformine ralentit l'absorption intestinale du glucose, réduisant ainsi la charge glucosée postprandiale.
• -L'étude prospective randomisée dite «UKPDS» («United Kingdom Prospective Diabetes Study») a permis de démontrer le bénéfice à long terme du contrôle intensif de la glycémie chez le diabétique de type 2. Chez les patients en excès pondéral, le traitement par la metformine (après l'échec de mesures diététiques) a diminué le risque relatif de complications liées au diabète de manière significative, soit de 32%.
• +L'étude prospective randomisée UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) a permis de démontrer le bénéfice à long terme du contrôle intensif de la glycémie chez le diabétique de type 2. Chez les patients en excès pondéral, le traitement par la metformine (après l'échec de mesures diététiques) a diminué le risque relatif de complications liées au diabète de manière significative, soit de 32%.
• -La sécurité et l'efficacité de la metformine chez les enfants et les adolescents ont été évaluées dans un essai randomisé en double aveugle chez 82 enfants et adolescents âgés de 10 à 16 ans. La modification du taux de glycémie à jeun a été de -2,4 mmol/l (-42,9 mg/dl) sous metformine par rapport à +1,2 mmol/l (+21,4 mg/dl) sous placebo (p<0,001). Les taux d'HbA1c moyens étaient significativement plus bas sous metformine que sous placebo (7,5% vs 8,6%, p<0,001). La metformine n'a exercé aucune influence négative sur le poids corporel ou le profil lipidique. Les effets indésirables observés chez les enfants et adolescents étaient identiques à ceux constatés chez les adultes sous metformine.
• +La sécurité et l'efficacité de la metformine chez les enfants et les adolescents ont été évaluées dans un essai randomisé en double aveugle chez 82 enfants et adolescents âgés de 10-16 ans. La modification du taux de glycémie à jeun a été de -2,4 mmol/l (-42,9 mg/dl) sous metformine par rapport à +1,2 mmol/l (+21,4 mg/dl) sous placebo (p<0,001). Les taux d'HbA1c moyens étaient significativement plus bas sous metformine que sous placebo (7,5% vs 8,6%, p<0,001). La metformine n'a exercé aucune influence négative sur le poids corporel ou le profil lipidique. Les effets secondaires observés chez les enfants et adolescents étaient identiques à ceux constatés chez les adultes sous metformine.
• -Après administration orale de metformine en comprimés pelliculés, le Tmax est de 2,5 heures; l'absorption est achevée en 6 heures. On suppose que l'absorption intervient principalement dans la partie supérieure du tractus gastro-intestinal. La biodisponibilité absolue d'une dose de 500 mg ou 850 mg de metformine est d'environ 50 à 60% chez le sujet sain.
• -Après administration orale d'une dose unique de 500 à 2500 mg, on a observé une hausse proportionnellement inférieure de la Cmax, en relation probablement avec un mécanisme saturable. Aux posologies usuelles de metformine, des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 24 à 48 heures, et sont généralement inférieures à 1 µg/ml. Dans les essais cliniques contrôlés, les Cmax observées n'ont pas excédé 4 µg/ml, même sous doses maximales.
• +Après administration orale de metformine en comprimés pelliculés, le Tmax est de 2,5 h, l'absorption est achevée en 6 heures. On suppose que l'absorption intervient principalement dans la partie supérieure du tractus gastro-intestinal. La biodisponibilité absolue d'une dose de 500 mg ou de 850 mg de metformine est d'environ 50-60% chez le sujet sain. Après administration orale d'une dose unique de 500 à 2500 mg, on a observé une hausse proportionnellement inférieure de la Cmax, en relation probablement avec un mécanisme saturable. Aux posologies usuelles de metformine, des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 24 à 48 heures, et sont généralement inférieures à 1 µg/ml. Dans les essais cliniques contrôlés, les Cmax observées n'ont pas excédé 4 µg/ml, même sous doses maximales.
• -Le volume de distribution moyen se situe à 63-276 litres.
• -Il n'est pas établi si la metformine franchit la barrière placentaire et si elle passe dans le lait maternel. Chez la rate, de faibles quantités sont retrouvées dans le lait.
• +Le volume de distribution moyen se situe à 63-276 l.
• +Il n'est pas établi si la metformine passe la barrière placentaire et si elle parvient dans le lait maternel. Chez la rate, de faibles quantités sont retrouvées dans le lait.
• -La metformine est excrétée dans l'urine sous forme inchangée. La clairance rénale est supérieure à 400 ml/min, et donc environ 3,5 fois plus élevée que la clairance de la créatinine ou le TFG. L'élimination intervient donc essentiellement par sécrétion tubulaire active. Après administration orale, la demi-vie d'élimination plasmatique est d'environ 6,5 heures. Mesurée dans le sang complet, la demi-vie se situe à environ 17,6 heures.
• +La metformine est excrétée dans l'urine sous forme inchangée. La clairance rénale est supérieure à 400 ml/min, et donc environ 3,5 fois plus élevée que la clairance de la créatinine ou le TFGe. L'élimination intervient donc essentiellement par sécrétion tubulaire active. Après administration orale, la demi-vie d'élimination plasmatique est d'environ 6,5 heures. Mesurée dans le sang complet, la demi-vie se situe à environ 17,6 heures.
• -En cas d'atteinte de la fonction rénale, la clairance rénale est diminuée proportionnellement à celle de la créatinine ou au TFG, c'est-à-dire que la demi-vie d'élimination est prolongée avec un risque d'accumulation.
• +En cas d'atteinte de la fonction rénale, la clairance rénale est diminuée proportionnellement à celle de la créatinine ou au TFGe, c'est-à-dire que la demi-vie d'élimination est prolongée avec un risque d'accumulation.
• -Il n'existe pas de données pharmacocinétiques concernant les enfants et adolescents.
• +Il n'y a pas de données pharmacocinétiques concernant les enfants et adolescents.
• -Des données issues d'études précliniques, basées sur des essais portant sur la sécurité pharmacologique, la toxicité après administration répétée, la génotoxicité, la carcinogénicité et la toxicité pour la reproduction n'ont fourni aucun indice suggérant des risques particuliers pour l'utilisation chez l'homme.
• -Toxicité sur la reproduction
• +Des données issues d'études précliniques, basées sur des essais portant sur la sécurité pharmacologique, la toxicité après administration répétée, la génotoxicité, la carcinogénicité et la toxicité pour la reproduction n'ont fourni aucun indice suggérant des risques particuliers pour l'application chez l'homme.
• +Toxicité pour la reproduction
• -Tous les résultats de tests (test d'Ames, de mutation génétique, d'aberrations chromosomiques, micro-nucléique) ont montré que la metformine n'a pas d'effet mutagène ou clastogène.
• +Tous les résultats de tests (tests d'Ames, de mutation génétique, d'aberrations chromosomiques, micro-nucléique) ont montré que la metformine n'a pas d'effet mutagène ou clastogène.
• -Durée de conservation
• -Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant sur l'emballage après la mention «EXP».
• -Modalités particulières de conservation
• -Conserver les médicaments hors de la portée des enfants. Conserver ce médicament à température ambiante (15–25 °C).
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +Conserver dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Tenir hors de la portée des enfants.
• -Metformin Helvepharm cpr pell 500 mg 50. (B)
• -Metformin Helvepharm cpr pell 850 mg 30. (B)
• -Metformin Helvepharm cpr pell 850 mg 100. (B)
• -Metformin Helvepharm cpr pell 1000 mg 60 (sécables). (B)
• -Metformin Helvepharm cpr pell 1000 mg 120 (sécables). (B)
• +Metformin Helvepharm 500: emballages de 50 comprimés pelliculés [B]
• +Metformin Helvepharm 850: emballages de 30, 100 comprimés pelliculés [B]
• +Metformin Helvepharm 1000: emballages de 60 et 120 comprimés pelliculés sécables [B]
• -Mars 2015.
• +Décembre 2016.