• -Traitement du diabète de type 2, en particulier chez les patients présentant un excès de poids, quand le régime et l’activité physique ne suffisent pas pour contrôler l’hyperglycémie. Metformin Helvepharm peut être utilisé en monothérapie ou en association avec d’autres hypoglycémiants oraux ou de l’insuline.
• -En complément de l’insulinothérapie en cas de diabète de type 1, en particulier s’il existe une résistance secondaire à l’insuline, quand l’insulinothérapie ne permet pas d’obtenir un équilibre glycémique satisfaisant.
• +Traitement du diabète de type 2, notamment chez les patients en excès pondéral, lorsque le régime alimentaire et l'activité physique ne suffisent pas à normaliser la glycémie. Metformin Helvepharm peut être utilisé en monothérapie ou en association avec d'autres antidiabétiques oraux ou de l'insuline.
• +En complément de l'insulinothérapie en cas de diabète de type 1, notamment en présence d'une résistance secondaire à l'insuline, lorsqu'un traitement par l'insuline ne permet pas de contrôler suffisamment la glycémie.
• -Au début du traitement, il faut étroitement surveiller la glycémie. Le médecin ajuste la dose cas par cas, en fonction des paramètres métaboliques (glycémie, taux d’HbA1c). Il est recommandé de commencer par une dose faible et d’augmenter la dose par paliers, suivant la glycémie.
• -Pour éviter ou atténuer les troubles gastro-intestinaux, la dose journalière de metformine devrait être répartie sur 2–3 prises individuelles, administrées pendant ou après les repas. Une augmentation progressive de la dose en début de traitement peut améliorer la tolérance gastro-intestinale.
• -L’utilisation de ce médicament ne dispense ni du régime hypocalorique et hypoglucidique, ni de l’activité physique.
• -Il faut avaler les comprimés pelliculés avec un peu d’eau, sans les croquer. Les comprimés pelliculés de Metformin Helvepharm 1000 mg peuvent être divisés en deux, ce qui facilite le cas échéant leur prise par les patients.
• +Au début du traitement, le taux de glycémie doit être surveillé soigneusement. La dose est adaptée individuellement à chaque patient, en fonction des paramètres métaboliques (glycémie, HbA1c). Il est recommandé de commencer le traitement par une posologie faible, puis titrer les doses progressivement en fonction de la glycémie.
• +Pour éviter ou atténuer les troubles gastro-intestinaux, la dose journalière de metformine devrait être répartie sur 2–3 prises individuelles, administrées pendant ou après les repas. Une augmentation progressive de la dose au début du traitement peut améliorer la tolérance gastro-intestinale.
• +L'emploi de ce médicament ne dispense d'un régime hypocalorique et pauvre en glucose ni d'activité physique.
• +Il faut avaler les Lactab avec un peu d'eau, sans les croquer. Les Lactab de Metformine Helvepharm 1000 peuvent être divisés en deux, ce qui facilite le cas échéant leur prise par les patients.
• -En monothérapie
• -Il faut commencer le traitement par 500–1000 mg de metformine par jour. Suivant les valeurs de la glycémie, on peut augmenter la dose progressivement tous les 5–7 jours, par paliers de 500 mg, jusqu’à l’obtention de l’équilibre glycémique optimal (dose journalière maximale: 3 g). En moyenne, la dose d’entretien est de 1,5–2,0 g/jour, la dose journalière de 2 g étant considérée comme optimale. Avec les doses plus fortes, il est recommandé de répartir la dose journalière sur trois prises (matin, midi et soir).
• -Pendant l’ajustement initial de la dose, il faut évaluer la réponse en se fondant sur la glycémie à jeun. L’objectif thérapeutique est de réduire la glycémie à jeun et de normaliser le taux d’hémoglobine glycosylée (HbA1c). Ce dernier doit être contrôlé tous les trois mois.
• -Lors du remplacement d’un autre hypoglycémiant oral, il n’est généralement pas nécessaire de respecter une phase de transition. Si le patient était traité précédemment par une sulfonylurée à longue demi-vie d’élimination, il faut assurer une surveillance étroite étant donné que des hypoglycémies sont possibles dans ce cas.
• -En association avec des sulfonylurées, des glinides et des glitazones
• -Comme en monothérapie, il faut ajuster la dose nécessaire de metformine cas par cas, suivant la glycémie ou le taux d’hémoglobine glycosylée (HbA1c), en tenant compte de la tolérance des médicaments. Au début d’un traitement par une association, il est recommandé de surveiller étroitement la glycémie.
• -En association avec l’insuline
• -Il est possible d’associer la metformine et l’insuline pour améliorer l’équilibre glycémique. Si l’équilibre glycémique n’est pas satisfaisant, on peut administrer une dose d’insuline le soir (par exemple une insuline intermédiaire), en plus de la metformine à dose inchangée.
• +Monothérapie
• +Le traitement devrait commencer avec 500-1000 mg de metformine par jour. En fonction des taux de glycémie, la dose peut être augmentée progressivement de 500 mg tous les 5-7 jours, jusqu'au contrôle optimal de la glycémie (dose journalière maximale: 3000 mg). La dose d'entretien moyenne est de 1500-2000 mg/jour, la dose journalière optimale étant de 2000 mg. En cas de posologies plus élevées, il est recommandé de répartir la dose journalière sur 3 prises individuelles, matin, midi et soir.
• +Pendant l'adaptation posologique initiale, les taux de la glycémie à jeun devraient servir à déterminer la réponse. L'objectif thérapeutique vise à normaliser la glycémie à jeun et le taux d'hémoglobine glycosylée (HbA1c). Ce dernier devrait être contrôlé tous les 3 mois.
• +En cas de remplacement d'un autre antidiabétique oral, il n'est généralement pas nécessaire de respecter une phase de transition. Si le patient était traité auparavant par une sulfonylurée à longue demi-vie d'élimination, il doit être surveillé étroitement en raison du risque d'hypoglycémie.
• +Association avec d'autres antidiabétiques oraux
• +La dose de metformine nécessaire est, comme en monothérapie, à ajuster par titration individuelle en fonction de la glycémie ou de l'hémoglobine glycosylée (HbA1c), en tenant compte de la tolérance du médicament. Au début d'un traitement par une association, il est conseillé de surveiller étroitement les taux de glycémie.
• +Association avec de l'insuline
• +La metformine et l'insuline peuvent être associées pour améliorer le contrôle de la glycémie. Lorsque le contrôle de la glycémie est insuffisant, la posologie habituelle de metformine peut être complétée par une dose d'insuline le soir (p.ex. insuline intermédiaire).
• -Au début du traitement en association, il faut étroitement surveiller la glycémie. Quand de la metformine est utilisée en plus de l’insuline en cas de diabète de type 1, la dose initiale usuelle est de 500–1000 mg si le besoin en insuline est inférieur à 40 unités. En même temps, on diminue la dose d’insuline de 2 à 4 unités tous les deux jours. Si le besoin en insuline dépasse 40 unités par jour, il est recommandé d’hospitaliser le patient pour l’instauration du traitement par l’association. Le premier jour, la dose d’insuline est réduite de 30–50%; la diminution progressive ultérieure de la dose d’insuline est effectuée selon les résultats des examens biologiques.
• -Posologies particulières
• -Perturbations de la fonction rénale
• -Metformin Helvepharm ne doit être utilisé que si la fonction rénale est normale (voir «Contre-indications»). En cas d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine <60 ml/min), le risque d’acidose lactique est majoré.
• +Au début du traitement par une association, le taux de glycémie doit être suivi étroitement. Si la metformine est administrée en plus lors de diabète de type 1, c'est à la dose initiale usuelle est de 500-1000 mg, tant que le besoin en insuline est inférieur à 40 unités. Simultanément, la dose d'insuline est diminuée de 2 à 4 unités tous les deux jours. Si les besoins d'insuline dépassent 40 unités par jour, il est recommandé d'initier l'association en milieu hospitalier. La dose d'insuline sera diminuée le premier jour de 30-50%; puis progressivement en fonction des données de laboratoire.
• +Instructions spéciales pour le dosage
• +Troubles de la fonction rénale
• +Metformine Helvepharm ne doit être utilisé que si la fonction rénale est normale (cf. «Contre-indications»). En cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine <60 ml/min), le risque d'acidose lactique est majoré.
• -Etant donné que la fonction rénale peut être perturbée chez les patients âgés, il faut ajuster la dose de metformine prudemment, en tenant compte des paramètres de la fonction rénale. Une surveillance régulière de la fonction rénale est nécessaire (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Etant donné que la fonction rénale peut être limitée chez les patients âgés la dose de metformine devrait être ajustée avec prudence en tenant compte des paramètres de la fonction rénale. Un contrôle régulier de la fonction rénale est nécessaire (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -L’utilisation de la metformine a été expérimentée chez des enfants à partir de l’âge de 10 ans. On n’a d’expérience que pour des doses allant jusqu’à 2 g par jour et une durée maximale de traitement de 4 mois. Il ne faut pas utiliser Metformin Helvepharm chez les enfants de moins de 10 ans. La dose initiale usuelle est de 500 ou 850 mg.
• +L'administration de la metformine a été étudiée chez les enfants à partir de 10 ans. Des données ne sont à disposition que pour des doses allant jusqu'à 2000 mg par jour et pour une durée de traitement jusqu'à 4 mois. Metformine Helvepharm ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 10 ans. La dose initiale habituelle est de 500 ou 850 mg. La dose maximale recommandée est de 2000 mg, en 2 à 3 doses individuelles
• -·Hypersensibilité à la metformine ou à l’un des excipients.
• +·Hypersensibilité à la metformine ou à l'un des excipients.
• -·Perturbations de la fonction rénale ou insuffisance rénale (clairance de la créatinine <60 ml/min).
• -·Anomalies aiguës susceptibles de perturber la fonction rénale, par exemple déshydratation (diarrhée, vomissements répétés), infection grave, par exemple infection des voies urinaires, fièvre élevée, états hypoxiques graves (choc, septicémie).
• -·Examens comportant l’administration intravasculaire de produits de contraste iodés (urographie intraveineuse, angiographie etc.); d’une manière générale, il faut éviter ces examens chez les diabétiques. Si un tel examen est néanmoins nécessaire, il faut suspendre le traitement par Metformin Helvepharm (voir «Mises en garde et précautions»). Une angiographie à la fluorescéine n’exige pas de suspension du traitement.
• -·Affections aiguës ou chroniques susceptibles de provoquer une hypoxie tissulaire, par exemple insuffisance cardiaque ou respiratoire, infarctus du myocarde récent, choc.
• +·Troubles de la fonction rénale ou insuffisance rénale (clairance de la créatinine <60 ml/min.). L'insuffisance rénale peut entraîner une accumulation de metformine et une acidose lactique.
• +·Pathologies aiguës comportant un risque d'altération de la fonction rénale telles que déshydratation (diarrhées, vomissements répétés), infections graves, p.ex. des voies urinaires, fièvre élevée, états hypoxiques sévères (choc, septicémie).
• +·L'application intravasculaire d'agents de contraste contenant de l'iode en vue d'examens radiologiques peut entraîner une insuffisance rénale. Ceci pouvant induire une accumulation de metformine et une acidose lactique, le traitement par metformine doit être interrompu 48 h avant un tel examen. Le traitement par metformine ne doit être poursuivi que si aucune aggravation n'a été mise en évidence lors de l'examen de la fonction rénale 48 h après l'examen par agent de contraste (cf. «Mises en garde et précautions»);
• +·Maladies (en particulier les maladies aiguës ou l'aggravation d'une maladie chronique) pouvant causer une hypoxie tissulaire, p.ex.: insuffisance cardiaque décompensée, insuffisance respiratoire, infarctus du myocarde récent, septicémie et choc. Dans ces situations, le risque de développement d'une acidose lactique est accru.
• -·Intoxication aiguë par l’alcool, alcoolisme.
• +·Intoxication alcoolique aiguë, alcoolisme.
• -L’acidose lactique est une complication métabolique très rare (3 cas pour 100’000 années-patients) mais grave, dont le taux de mortalité est élevé en l’absence de traitement précoce. Elle peut survenir à la suite d’une accumulation de metformine. Une insuffisance rénale aiguë (organique ou fonctionnelle) peut être la cause d’une accumulation de la metformine.
• -Dans les cas d’acidose lactique sous metformine connus à ce jour, les patients concernés souffraient d’une grave insuffisance rénale. L’incidence de l’acidose lactique peut et doit être réduite par une surveillance régulière des facteurs de risque, même indépendants de la metformine, tels que diabète mal équilibré, acidocétose, jeûne prolongé, abus d’alcool, insuffisance hépatique et tout état hypoxique.
• -Les symptômes avant-coureurs ne sont pas spécifiques et peuvent consister en la survenue de crampes musculaires accompagnées de troubles gastro-intestinaux, de douleurs abdominales, d’une accélération de la fréquence respiratoire et d’une profonde asthénie. Ces symptômes doivent attirer l’attention du médecin traitant. En outre, le médecin doit informer le patient sur les signes possibles d’acidose lactique.
• -L’acidose lactique se caractérise par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales et une hypothermie, puis un coma. Le diagnostic repose sur les paramètres biologiques suivants: abaissement du pH sanguin, taux plasmatique d’acide lactique dépassant 5 mmol/l, augmentation du trou anionique et du rapport lactate/pyruvate.
• -En cas de suspicion d’acidose lactique, il faut arrêter le traitement par la metformine et immédiatement hospitaliser le patient. L’hémodialyse est la méthode la plus efficace pour éliminer aussi bien le lactate que la metformine (voir «Surdosage»).
• -Fonction rénale (cf. «Contre-indications»)
• -Etant donné que la metformine est excrétée par voie rénale, il convient de contrôler la clairance de la créatinine avant le début du traitement et ensuite régulièrement,
• -·une fois par an quand la fonction rénale est normale,
• -·selon l’appréciation du médecin chez les patients dont la clairance de la créatinine se situe à la limite inférieure de la normale ou chez les patients âgés, car une réduction asymptomatique de la fonction rénale est particulièrement fréquente chez les patients âgés.
• -Il faut être particulièrement prudent dans les cas où la fonction rénale risquerait de se dégrader en raison de facteurs favorisants sous-jacents ou de traitements concomitants (par exemple au début d’un traitement par des diurétiques, des antihypertenseurs ou des anti-inflammatoires non-stéroïdiens).
• +L'acidose lactique est une complication métabolique très rare (3 à 5 cas pour 100'000 années-patients) mais grave qui est associée à une mortalité élevé en l'absence de traitement précoce et peut survenir en cas d'accumulation de metformine.
• +Une insuffisance rénale aiguë ou chronique peut être à l'origine d'une accumulation de metformine.
• +Dans la plupart des cas d'acidose lactique sous metformine connus à ce jour, les patients concernés souffraient d'insuffisance rénale aiguë grave ou d'aggravation rapide d'une insuffisance rénale. Le risque d'acidose lactique augmente avec le degré de dysfonctionnement rénal et l'âge du patient. Lors du traitement par metformine, la fonction rénale doit être contrôlée régulièrement. Une surveillance attentive est nécessaire, notamment chez les personnes âgées, mais aussi dans des situations pouvant entraîner une détérioration rapide de la fonction rénale comme le traitement par anti-inflammatoires non stéroïdiens. L'incidence d'acidose lactique peut et doit être réduite par la surveillance régulière de facteurs de risque indépendants de la metformine, tels qu'un diabète mal contrôlé, une acidocétose, un jeûne prolongé, une deshydratation (diarrhée grave ou vomissements répétés), une consommation excessive d'alcool, une insuffisance hépatique et toute situation entraînant une hypoperfusion ou une hypoxie comme une insuffisance cardiaque aiguë, un infarctus du myocarde aigu, une septicémie, un choc. Il convient d'informer les patients qu'ils doivent éviter une consommation excessive d'alcool, aiguë ou chronique, car l'alcool potentialise l'effet de la metformine sur le métabolisme du lactate.
• +Les signes précurseurs d'une acidose lactique ne sont pas spécifiques et peuvent se traduire par la survenue de crampes musculaires accompagnées de troubles digestifs, de douleurs abdominales, d'une fréquence respiratoire élevée et d'une grande asthénie. Ces symptômes doivent attirer l'attention du médecin traitant. En outre, le médecin doit informer le patient sur les symptômes possibles de l'acidose lactique.
• +L'acidose lactique est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, une hypothermie suivie d'un état comateux. Le diagnostic est basé sur les analyses de laboratoire suivantes: abaissement du pH sanguin, lactacidémie supérieure à 5 mmol/l, élévation du trou anionique et du rapport lactates/pyruvates.
• +Devant toute suspicion d'acidose lactique, il faut arrêter le traitement par la metformine et hospitaliser immédiatement le patient. L'hémodialyse est la méthode la plus efficace pour éliminer aussi bien le lactate que la metformine (cf. «Surdosage»).
• +Fonction rénale
• +La metformine est contre-indiquée en cas de clairance de la créatinine ou TFG <60 ml/min (cf. «Contre-indications»).
• +En raison de l'élimination de la metformine par voie rénale, il convient de contrôler la clairance de la créatinine ou le TFG régulièrement avant et après l'instauration du traitement:
• +·Au moins une fois par an chez les patients dont la fonction rénale est normale,
• +·au moins 2 à 4 fois par an chez les patients dont la clairance de la créatinine se situe à la limite inférieure de l'intervalle de référence, ainsi que chez les patients âgés, car une réduction asymptomatique de la fonction rénale est particulièrement fréquente chez les patients âgés.
• +·des contrôles intensifs sont indiqués dans toute situation clinique dans laquelle il faut escompter une détérioration rapide de la fonction rénale
• +Une prudence particulière est de mise dans les cas dans lesquels la fonction rénale pourrait se détériorer en raison de facteurs prédisposants sous-jacents ou de l'utilisation éventuelle de médication concomitante (p.ex., chez des patients âgés, en cas de déshydratation, au début d'un traitement par diurétiques, antihypertenseurs ou anti-inflammatoires non-stéroïdiens). Dans ces cas, il est également recommandé de contrôler la fonction rénale avant l'instauration du traitement.
• -Etant donné que l’administration intravasculaire de produits de contraste iodés dans le cadre d’examens radiologiques (urographie intraveineuse, angiographie, etc.) peut provoquer une insuffisance rénale, il faut suspendre le traitement par la metformine avant ou au moment de l’examen et le reprendre au plus tôt 48 heures après l’examen effectué avec un produit de contraste et toujours après avoir vérifié que la fonction rénale est normale.
• +L'administration intravasculaire de produits de contraste contenant de l'iode en vue d'examens radiologiques peut entraîner une insuffisance rénale. Etant donné que ceci peut entraîner une accumulation de metformine et une acidose lactique, le traitement par la metformine doit être interrompu 48 h avant un tel examen. Le traitement par metformine ne doit être poursuivi que si aucune autre aggravation n'a été mise en évidence lors de l'examen de la fonction rénale 48 h après l'examen utilisant des agents de contraste.
• +Fonction cardiaque
• +Les patients souffrant d'insuffisance cardiaque présentent un risque accru d'hypoxie et d'insuffisance rénale. Chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque chronique stable, un traitement par metformine est possible, la fonction cardiaque et la fonction rénale devant être contrôlées régulièrement. La metformine est contre-indiquée chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque aiguë et décompensée.
• -Le traitement par la metformine doit être suspendu 48 heures avant une intervention chirurgicale prévue sous narcose, anesthésie spinale ou péridurale. Le traitement par metformine peut être réinstauré au plus tôt 48 heures après l’intervention et seulement après réinstauration de l’alimentation par voie orale et à condition que la fonction rénale soit normale.
• +Le traitement par la metformine doit être suspendu 48 heures avant une intervention chirurgicale prévue sous narcose, anesthésie spinale ou péridurale. Le traitement par metformine peut être réinstauré au plus tôt 48 heures après l'intervention et seulement après réinstauration de l'alimentation par voie orale et à condition que la fonction rénale soit normale.
• -·Tous les patients doivent poursuivre leur régime avec des prises régulières de glucides, réparties dans la journée. En cas d’excès de poids, les patients doivent suivre un régime hypocalorique et pauvre en graisses.
• -·Il faut régulièrement pratiquer les examens biologiques usuels pour la surveillance du diabète et au besoin ajuster la dose en fonction de leurs résultats.
• -·Sous traitement prolongé par la metformine, on a observé une diminution de la résorption de la vitamine B12, avec une diminution des taux sanguins de vitamine B12 (voir «Effets indésirables»).
• -·En cas d’intervention chirurgicale ou s’il existe d’autres causes de décompensation du diabète, il faut envisager l’administration d’insuline.
• -·En monothérapie, la metformine ne provoque pas d’hypoglycémies. Il faut cependant être prudent quand elle est utilisée en association avec l’insuline, des sulfonylurées ou d’autres hypoglycémiants.
• +·Tous les patients doivent poursuivre leur régime avec des prises régulières de glucides, réparties dans la journée. Les patients en excès pondéral doivent suivre un régime hypocalorique et pauvre en matière grasse.
• +·Les analyses de laboratoire doivent être effectuées à intervalles réguliers pour surveiller le diabète et nécessitent éventuellement un ajustement posologique.
• +·Une diminution de l'absorption de vitamine B12 liée à une réduction des taux sanguins de vitamine B12 a été constatée lors d'un traitement à long terme par la metformine (cf. «Effets indésirables»).
• +·Lors d'interventions chirurgicales ou d'autres causes d'une décompensation du diabète l'administration d'insuline devrait être envisagée.
• +·La metformine seule n'entraîne pas d'hypoglycémies. La prudence est cependant de rigueur dès que la metformine est associée à l'insuline, aux sulfonylurées ou à d'autres substances hypoglycémiantes.
• -Il faut étroitement contrôler la glycémie lors de l’administration simultanée des médicaments indiqués ci-dessous et de Metformin Helvepharm, de même que lors de l’arrêt de l’utilisation de ces médicaments chez des patients traités par Metformin Helvepharm. Il faut bien informer les patients. Au besoin, il faut ajuster la posologie du traitement antidiabétique pendant la durée du traitement concomitant.
• -Interactions affectant l’effet de la metformine
• -Réduction de l’effet hypoglycémiant
• -Les glucocorticoïdes (par voie générale et locale), les β2-sympathomimétiques, les diurétiques, les phénothiazines (par exemple chlorpromazine), les hormones thyroïdiennes, les estrogènes, les contraceptifs oraux, les préparations de substitution hormonale, la phénytoïne, l’acide nicotinique, les antagonistes du calcium, l’isoniazide et le tétracosactide peuvent provoquer une augmentation de la glycémie.
• -Renforcement de l’effet hypoglycémiant
• -Le furosémide provoque une augmentation de la concentration plasmatique de metformine (la Cmax augmente de 22%, l’AUC de 15%), sans modification significative de la clairance rénale.
• -La nifédipine augmente la concentration plasmatique de metformine (la Cmax augmente de 20%, l’AUC de 9–20%) en provoquant une augmentation de la résorption de la metformine.
• -La cimétidine provoque une augmentation de 60% de la Cmax de metformine et une augmentation de 40% de son AUC. La demi-vie d’élimination de la metformine n’est pas affectée. D’autres principes actifs (amiloride, digoxine, morphine, procaïnamide, quinidine, quinine, ranitidine, triamtérène, triméthoprime ou vancomycine), éliminés par sécrétion tubulaire rénale active, peuvent provoquer une interaction avec la metformine. Il faut donc étroitement surveiller les patients qui reçoivent en même temps de tels médicaments et de la metformine.
• -Les inhibiteurs de l’ECA peuvent abaisser la glycémie.
• -Les bêtabloquants peuvent également réduire la glycémie, ces interactions étant nettement moins marquées avec les bêta-bloquants cardiosélectifs (β1-sélectifs) qu’avec les bêta-bloquants non cardiosélectifs.
• -L’utilisation simultanée d’inhibiteurs de la MAO et d’hypoglycémiants oraux peut améliorer la tolérance au glucose et renforcer l’effet hypoglycémiant.
• -La consommation concomitante d’alcool peut renforcer l’effet hypoglycémiant de la metformine, au point d’induire un coma hypoglycémique.
• -Renforcement ou atténuation de l’effet hypoglycémiant de la metformine
• -Les antagonistes des récepteurs H2, la clonidine et la réserpine peuvent renforcer ou affaiblir l’effet de la metformine.
• -Des perturbations de l’équilibre glycémique (y compris hyperglycémie ou hypoglycémie) ont été observées lors de l’administration concomitante de quinolones et de metformine.
• -Interactions qui accentuent les effets indésirables de la metformine
• -Diurétiques: Une acidose lactique est possible par suite d’une insuffisance rénale provoquée par des diurétiques (en particulier des diurétiques de l’anse). En outre, les diurétiques ont un effet hyperglycémiant.
• -Produits de contraste iodés: A propos des interactions avec les produits de contraste iodés et du risque d’acidose lactique résultant de ces interactions, voir la rubrique «Mises en garde et précautions».
• -Alcool: En cas d’intoxication alcoolique aiguë, le risque d’acidose lactique est accru sous metformine, en particulier en cas de jeûne préalable, de dénutrition ou d’insuffisance hépatique.
• -Interactions affectant l’effet d’autres substances
• -La metformine diminue les concentrations plasmatiques de furosémide (la Cmax diminue de 33% et l’AUC de 12%) et réduit sa demi-vie terminale de 32%, sans modification de la clairance rénale du furosémide.
• -Comme la metformine accélère l’excrétion de la phenprocoumone, l’effet de celle-ci peut être atténué.
• -Les études concernant les interactions avec le glibenclamide, la nifédipine, l’ibuprofène ou le propranolol n’ont pas révélé d’effets cliniquement notables sur les paramètres pharmacocinétiques de ces substances.
• +Lors de l'administration simultanée des médicaments indiqués ci-dessous et de Metformine Helvepharm, ainsi que lors de l'arrêt de ces médicaments au cours du traitement par Metformine Helvepharm, la glycémie doit être contrôlée étroitement. Les patients doivent être informés en conséquence. Si nécessaire, la posologie du traitement antidiabétique doit être ajustée pendant la durée de la thérapie concomitante.
• +Interactions influençant l'effet de la metformine
• +Diminution de l'effet hypoglycémiant
• +Les glucocorticoïdes (voie systémique et locale), les β2-sympathomimétiques, les diurétiques, les phénothiazines (p.ex. chlorpromazine), les hormones thyroïdiennes, les estrogènes, les contraceptifs oraux, les hormones de substitution, la phénytoïne, l'acide nicotinique, les antagonistes calciques, l'isoniazide et le tétracosactide peuvent augmenter la glycémie.
• +Renforcement de l'effet hypoglycémiant
• +Le furosémide augmente la concentration plasmatique de la metformine (Cmax de 22%, ASC de 15%), sans modification significative de la clairance rénale.
• +La nifédipine augmente la concentration plasmatique de la metformine (Cmax de 20%, ASC de 9-20%) par l'augmentation de l'absorption de metformine.
• +La cimétidine augmente la Cmax de metformine de 60% et l'ASC de 40%. La demi-vie d'élimination de la metformine n'est pas influencée. D'autres substances (amiloride, digoxine, morphine, procaïnamide, quinidine, quinine, ranitidine, triamtérène, triméthoprime ou vancomycine), éliminés par une sécrétion tubulaire rénale active, sont susceptibles d'entraîner une interaction avec la metformine. Les patients traités par ces médicaments doivent donc être surveillés étroitement lors du traitement par la metformine.
• +La glycémie peut également être diminuée par des bêtabloquants, de façon toutefois nettement moins intense avec les bêta-bloquants cardiosélectifs (β1-sélectifs) qu'avec les non cardio-sélectifs.
• +L'administration concomitante d'inhibiteurs de la MAO et d'antidiabétiques oraux peut améliorer la tolérance au glucose et renforcer l'effet hypoglycémiant.
• +La consommation simultanée d'alcool peut renforcer l'effet hypoglycémiant de la metformine jusqu'au coma hypoglycémique.
• +Renforcement ou diminution de l'effet hypoglycémiant de la metformine
• +Les antagonistes H2, la clonidine et la réserpine peuvent renforcer ou atténuer l'effet de la metformine.
• +Des troubles de la glycémie (y compris hyper- ou hypoglycémie) ont été observés lors de l'administration simultanée de quinolones et de metformine.
• +Interactions pouvant augmenter les effets indésirables de la metformine
• +Diurétiques: Une acidose lactique peut survenir en raison d'un trouble de la fonction rénale rénale lié à la prise de diurétiques (particulièrement de l'anse). En outre, les diurétiques peuvent exercer un effet hyperglycémiant.
• +Produits de contraste iodés: pour les interactions avec les produits de contraste iodés et le risque d'une acidose lactique, voir la rubrique «Mises en garde et précautions».
• +Alcool: le risque d'acidose lactique est majoré sous metformine par une intoxication alcoolique aiguë, particulièrement en cas de jeûne préalable ou en présence de dénutrition ou d'insuffisance hépatique.
• +Interactions influençant l'effet d'autres substances
• +La metformine abaisse la concentration plasmatique du furosémide (Cmax de 33% et ASC de 12%) dont la demi-vie terminale est réduite de 32%, sans modification de sa clairance rénale.
• +L'effet du phenprocoumone peut être diminué, car son élimination est accélérée par la metformine.
• +Des études d' interactions avec le glibenclamide, la nifédipine, l'ibuprofène ou le propranolol n'ont révélé aucun effet d'importance clinique sur les paramètres pharmacocinétiques de ces substances.
• -La perception des signes avant-coureurs d’hypoglycémie peut être atténuée sous l’influence de substances sympatholytiques (par exemple bêtabloquants, clonidine, guanéthidine, réserpine).
• +Sous l'influence de substances à action sympatholytique (p.ex. bêtabloquants, clonidine, guanéthidine, réserpine), la perception des signes avant-coureurs d'une hypoglycémie peut être masquée.
• -Sur un nombre limité de cas, aucune malformation n’a été observée à ce jour chez l’être humain, mais il n’existe pas de données épidémiologiques. On ignore si la metformine franchit la barrière placentaire. Les études sur l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet toxique de la metformine sur la grossesse, le développement embryonnaire ou foetal, la naissance ou le développement postnatal.
• -Chez les femmes qui projettent une grossesse, de même que chez les femmes enceintes, il ne faut pas traiter le diabète par la metformine mais utiliser l’insuline pour diminuer la glycémie et l’amener le plus près possible des valeurs physiologiques. La metformine est contre-indiquée pendant la grossesse.
• +Sur un nombre limité de cas, aucune malformation n'a été observée à ce jour chez l'être humain. Des données épidémiologiques ne sont cependant pas disponibles. On ignore si la metformine passe la barrière placentaire. Les études sur l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet toxique de la metformine sur la grossesse, le développement embryonnaire ou foetal, la naissance ou le développement postnatal.
• +Chez les femmes prévoyant une grossesse ainsi qu'au cours de grossesse, le diabète ne devrait pas être traité par la metformine, mais la glycémie devrait être abaissée, autant que possible, à des valeurs physiologiques par de l'insuline. La metformine est contre-indiquée pendant la grossesse.
• -On ignore si la metformine passe dans le lait maternel chez la femme. Chez la rate, la metformine passe en faible quantité dans le lait. L’usage du médicament est contre-indiqué pendant l’allaitement.
• +Il n'est pas établi si la metformine passe dans le lait maternel. De faibles quantités de metformine sont retrouvées dans le lait des rates. La metformine est contre-indiquée pendant la période d'allaitement.
• -Utilisée en monothérapie, la metformine ne provoque pas d’hypoglycémie et n’affecte donc pas l’aptitude à la conduite ou à l’utilisation de machines. Quand la metformine est utilisée en association avec d’autres antidiabétiques, il faut expliquer aux patients les symptômes d’hypoglycémie et les conséquences de celle-ci sur la concentration.
• +Administrée en monothérapie, la metformine n'entraîne pas d'hypoglycémie et n'a donc pas d'effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Si la metformine est associée à d'autres antidiabétiques, les patients devront être sensibilisés aux symptômes liés à une chute de glycémie et à l'effet de celle-ci sur la vigilance.
• -Les effets indésirables possibles après la prise de metformine sont énumérés ci-dessous. Leur nature et leur degré de gravité sont les mêmes chez l’enfant (10 à 16 ans) que chez l’adulte. Les effets indésirables les plus fréquents sont d’ordre gastro-intestinal (voir ci-après).
• -Les fréquences sont définies de manière suivante: très fréquent: ≥10%; fréquent: ≥1%, <10%; occasionnel: ≥0,1%, <1%; rare: ≥0,01%, <0,1%; très rare/exceptionnel: <0,01%.
• -Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Cas isolés de leucopénie, thrombopénie et anémie hémolytique.
• -Très rare: Diminution des taux sanguins de vitamine B12.
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Très rare: Acidose lactique (incidence 3 cas/100’000 années-patients, voir «Mises en garde et précautions»).
• -Affections du système nerveux
• +Les effets indésirables observés lors de l'administration de metformine sont énumérés ci-dessous. Le type et la sévérité des effets indésirables chez les patients pédiatriques (10 à 16 ans) sont comparables à ceux des adultes. Les effets indésirables les plus souvent observés sont des troubles gastro-intestinaux (voir ci-après). Les fréquences sont définies de manière suivante: très fréquent: ≥10%; fréquent: ≥1%, <10%; occasionnel: ≥0,1%, <1%; rare: ≥0,01%, <0,1%; très rare: <0,01%.
• +Troubles du système sanguin et lymphatique
• +Des cas isolés de leucopénie, de thrombopénie et d'anémie hémolytique.
• +Très rare: taux sanguin de vitamine B12 diminué.
• +Troubles métaboliques et nutritionnels
• +Très rare: Acidose lactique (incidence 3-5 cas/100'000 années-patients, cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Troubles du système nerveux
• -Affections gastro-intestinales
• -Fréquents à très fréquent: Troubles gastro-intestinaux (5–15%), par exemple nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, perte d’appétit.
• -Ces symptômes surviennent généralement au début du traitement et disparaissent spontanément dans la plupart des cas.
• -Affections hépatobiliaires
• -Cas isolés: Valeurs anormales dans les examens de la fonction hépatique, p.ex. taux de transaminases accrus ou hépatite (réversibles après l’arrêt de l’administration de metformine).
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Très rare: Réactions cutanées telles qu’érythème, prurit, urticaire.
• +Troubles gastro-intestinaux
• +Très fréquents: Troubles gastro-intestinaux (5-15%), p.ex. nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, perte d'appétit.
• +Ces symptômes surviennent généralement en début de traitement et disparaissent généralement spontanément.
• +Troubles hépatiques et biliaires
• +Très rares: valeurs anormales dans les examens de la fonction hépatique, p.ex. taux de transaminases accrus ou hépatite (réversibles après l'arrêt du traitement avec la metformine).
• +Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés
• +Très rares: Réactions cutanées telles qu'érythème, prurit, urticaire.
• -Même après la prise de doses considérables de metformine (jusqu’à 85 g), aucune hypoglycémie n’a été observée; en revanche, une acidose lactique a été constatée dans ces conditions. L’acidose lactique est une urgence médicale qui exige l’hospitalisation du patient (voir «Mises en garde et précautions»).
• -L’hémodialyse permet d’éliminer aussi bien le lactate que la metformine.
• +Même lors de l'administration de doses de metformine extrêmement élevées (jusqu'à 85 g), aucune hypoglycémie n'a été observée; en revanche, une acidose lactique a été constatée dans ces conditions. L'acidose lactique est une urgence médicale et requiert l'hospitalisation du patient (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +L'hémodialyse élimine aussi bien le lactate que la metformine.
• -Mécanisme d’action/Pharmacodynamie
• +Mécanisme d'action/Pharmacodynamie
• -Son effet hypoglycémiant repose principalement sur son action contre l’insulinorésistance dans le foie et les muscles. En présence d’insuline, la metformine diminue la glycémie aussi bien basale que postprandiale. Elle ne stimule pas la sécrétion d’insuline et, utilisée en monothérapie, elle ne provoque pas d’hypoglycémie.
• -L’effet hypoglycémiant repose sur trois mécanismes:
• -·
• -Dans le foie
• -·La production hépatique de glucose est la principale responsable de l’hyperglycémie à jeun. La metformine réduit la production hépatique de glucose, activée par la résistance à l’insuline, en inhibant la néoglucogenèse et la glycogénolyse, ce qui neutralise en même temps l’effet hyperglycémiant du glucagon. Par ce mécanisme, la metformine réduit l’hyperglycémie à jeun.
• -·
• -Dans les muscles
• -·Les troubles de la captation périphérique du glucose et du stockage de ce dernier sont largement responsables de l’hyperglycémie postprandiale. La metformine augmente la sensibilité cellulaire à l’insuline en stimulant l’activité tyrosine-kinase du récepteur de l’insuline, favorisant ainsi la pénétration du glucose dans les cellules. La metformine augmente la capacité de transport de tous les mécanismes de transport du glucose de la membranaire cellulaire (GLUT). Cet effet de la metformine est particulièrement marqué en état hyperglycémique. La metformine augmente la synthèse intracellulaire de glycogène en stimulant l’enzyme clef, la glycogène-synthétase. Par ces mécanismes, la metformine réduit l’hyperglycémie postprandiale.
• -·
• -Dans l’intestin
• -·La metformine ralentit l’absorption intestinale de glucose, ce qui réduit la charge glucosée postprandiale.
• +L'effet hypoglycémiant de la metformine repose principalement sur son action contre l'insulinorésistance au niveau hépatique et musculaire. En présence d'insuline, elle abaisse le taux de glycémie aussi bien basale que postprandiale. La metformine ne stimule pas la sécrétion d'insuline et n'entraîne pas d'hypoglycémie en monothérapie.
• +L'effet hypoglycémiant repose sur trois mécanismes
• +·Au niveau hépatiqueA jeun, la production hépatique de glucose est largement responsable de l'hyperglycémie. La metformine diminue la production hépatique de glucose activée par le phénomène d'insulinorésistance en inhibant la néoglucogenèse et la glycogénolyse. Elle s'oppose ainsi à l'action hyperglycémiante du glucagon. Par ce mécanisme, la metformine diminue l'hyperglycémie à jeun.
• +·Au niveau musculaireLes troubles de la captation périphérique du glucose et de son stockage sont largement responsables de l'hyperglycémie postprandiale. La metformine augmente la sensibilité cellulaire à l'insuline en stimulant l'activité tyrosine-kinase du récepteur de l'insuline, favorisant ainsi la pénétration cellulaire du glucose. La metformine augmente la capacité de transport de tous les types de transporteurs membranaires de glucose (GLUT). Cet effet de la metformine est particulièrement évident en état hyperglycémique. Elle stimule la synthèse intracellulaire de glycogène en agissant sur une enzyme clef, la glycogène synthétase. Par ces mécanismes, la metformine diminue l'hyperglycémie postprandiale.
• +·Au niveau intestinalLa metformine ralentit l'absorption intestinale du glucose, réduisant ainsi la charge glucosée postprandiale.
• -La prise de metformine lors d’essais cliniques a entraîné une stabilisation du poids corporel ou une perte modérée de poids.
• -Effets sur le métabolisme lipidique et sur la fibrinolyse
• -Chez l’être humain, la metformine exerce en outre un effet favorable sur le métabolisme lipidique, indépendamment de son action sur la glycémie. Des études cliniques contrôlées de durée moyenne et longue montrent que la metformine à posologie thérapeutique diminue les taux de cholestérol total, de LDL-cholestérol et de triglycérides. En outre, certaines études ont montré que la metformine pouvait augmenter le taux de HDL-cholestérol.
• -La metformine est également dotée de propriétés fibrinolytiques.
• +La prise de metformine lors d'essais cliniques a entraîné une stabilisation du poids corporel ou une perte modérée de poids.
• +Effets sur le métabolisme lipidique et la fibrinolyse
• +Chez l'homme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine a en outre des effets positifs sur le métabolisme lipidique. Dans des essais cliniques contrôlés de moyenne et longue durée, il a été démontré que la metformine à doses thérapeutiques diminue le cholestérol total et LDL ainsi que les triglycérides. De plus, quelques essais ont démontré que la metformine peut augmenter le cholestérol HDL.
• +Par ailleurs, la metformine est dotée de propriétés fibrinolytiques.
• -L’étude prospective randomisée dite «UKPDS» («United Kingdom Prospective Diabetes Study») a démontré le bienfait à long terme du contrôle intensif de la glycémie en cas de diabète de type 2. Chez les patients présentant une surcharge pondérale, le traitement par la metformine (après l’échec des mesures diététiques) a significativement réduit, de 32%, le risque relatif de complications liées au diabète. Il y a eu 29,8 événements/1000 années-patients sous traitement par la metformine, contre 43,3 événements/1000 années-patients sous traitement classique (principalement régime seul) (p= 0,002). Sous traitement par des sulfonylurées ou de l’insuline, le risque relatif était réduit de 7% par rapport au traitement classique (40,1 événements/1000 années-patients). La metformine a donc été plus efficace que les sulfonylurées ou l’insuline (p= 0,003). En outre, chez des patients présentant un excès de poids et un diabète de type 2 sans maladie cardiaque symptomatique au moment du diagnostic, le traitement par la metformine a réduit le risque relatif d’infarctus du myocarde (réduction de 39%), d’infarctus du myocarde mortel (réduction de 50%) et la mortalité globale (réduction de 36%).
• -En pédiatrie: La sécurité d’emploi et l’efficacité de la metformine ont été évaluées chez l’enfant et l’adolescent dans une étude randomisée, menée en double aveugle chez 82 enfants et adolescents âgés de 10 à 16 ans. La glycémie à jeun a diminué de 2,4 mmol/l (42,9 mg/dl) sous metformine, alors qu’elle a augmenté de 1,2 mmol/l (21,4 mg/dl) sous placebo (p <0,001). Les valeurs moyennes du taux d’HbA1c ont été significativement plus faibles sous metformine que sous placebo (7,5% contre 8,6%, p <0,001). La metformine n’a pas eu le moindre effet néfaste sur le poids corporel ou le profil lipidique. Les effets indésirables observés chez l’enfant et l’adolescent étaient identiques à ceux constatés chez les adultes traités par la metformine.
• +L'étude prospective randomisée dite «UKPDS» («United Kingdom Prospective Diabetes Study») a permis de démontrer le bénéfice à long terme du contrôle intensif de la glycémie chez le diabétique de type 2. Chez les patients en excès pondéral, le traitement par la metformine (après l'échec de mesures diététiques) a diminué le risque relatif de complications liées au diabète de manière significative, soit de 32%.
• +Sous metformine, 29.8 événements/1000 années-patients ont été constatés, sous thérapie conventionnelle (principalement un régime seul), 43.3 événements/1000 années-patients, p=0.002. Lors du traitement par des sulfonylurées ou l'insuline, le risque relatif était réduit de 7% par rapport à la thérapie conventionnelle (40.1 événements/1000 années-patients). Comparée aux sulfonylurées ou à l'insuline, la metformine était donc plus efficace (p=0.003). De plus, chez les diabétiques de type 2 en excès pondéral, sans cardiopathie symptomatique lors du diagnostic, le traitement par la metformine a diminué le risque relatif d'infarctus du myocarde (de 39%), d'infarctus du myocarde fatals (de 50%) et la mortalité globale (de 36%).
• +Pédiatrie:
• +La sécurité et l'efficacité de la metformine chez les enfants et les adolescents ont été évaluées dans un essai randomisé en double aveugle chez 82 enfants et adolescents âgés de 10 à 16 ans. La modification du taux de glycémie à jeun a été de -2,4 mmol/l (-42,9 mg/dl) sous metformine par rapport à +1,2 mmol/l (+21,4 mg/dl) sous placebo (p<0,001). Les taux d'HbA1c moyens étaient significativement plus bas sous metformine que sous placebo (7,5% vs 8,6%, p<0,001). La metformine n'a exercé aucune influence négative sur le poids corporel ou le profil lipidique. Les effets indésirables observés chez les enfants et adolescents étaient identiques à ceux constatés chez les adultes sous metformine.
• -Pour ce qui est du diabète de type 1, il existe des données concernant l’utilisation de la metformine en complément de l’insulinothérapie, mais il n’y a pas d’études cliniques bien contrôlées permettant d’évaluer le rapport bénéfice/risque.
• +En cas de diabète de type 1, il existe des données sur l'utilisation de la metformine en complément de l'insulinothérapie. Il n'y a pas d'études cliniques contrôlées adéquates pour l'évaluation du rapport bénéfice/risque.
• -Après administration orale de metformine, Tmax est de 2,5 heures; la résorption est achevée au bout de 6 heures. On suppose que la résorption se fait principalement dans la partie haute de l’appareil gastro-intestinal. Chez les sujets sains, la biodisponibilité absolue d’une dose de 500 mg ou 850 mg est d’environ 50 à 60%.
• -Après la prise orale d’une dose unique de 500–2500 mg, la Cmax n’augmente pas proportionnellement à la dose administrée (l’augmentation est sous-proportionnelle), ce qui s’explique probablement par un mécanisme saturable. Aux posologies usuelles de metformine, les concentrations plasmatiques d’équilibre sont atteintes en l’espace de 24 à 48 heures. Ces concentrations sont généralement inférieures à 1 µg/ml. Les études cliniques contrôlées montrent que la Cmax ne dépasse pas 4 µg/ml, même aux doses maximales.
• -La prise concomitante d’aliments diminue et ralentit la résorption de la metformine. Après la prise d’une dose de 850 mg avec des aliments, on a constaté une diminution de la Cmax de 40%, une diminution de l’AUC de 25% et allongement de Tmax de 35 minutes. Pour l’instant, la signification clinique de ces modifications est inconnue.
• +Après administration orale de metformine en comprimés pelliculés, le Tmax est de 2,5 heures; l'absorption est achevée en 6 heures. On suppose que l'absorption intervient principalement dans la partie supérieure du tractus gastro-intestinal. La biodisponibilité absolue d'une dose de 500 mg ou 850 mg de metformine est d'environ 50 à 60% chez le sujet sain.
• +Après administration orale d'une dose unique de 500 à 2500 mg, on a observé une hausse proportionnellement inférieure de la Cmax, en relation probablement avec un mécanisme saturable. Aux posologies usuelles de metformine, des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 24 à 48 heures, et sont généralement inférieures à 1 µg/ml. Dans les essais cliniques contrôlés, les Cmax observées n'ont pas excédé 4 µg/ml, même sous doses maximales.
• +La nourriture diminue et ralentit l'absorption de la metformine. Après administration d'une dose de 850 mg et la prise d'aliments, on a noté une diminution de la Cmax de 40%, une diminution de 25% de l'ASC, un Tmax prolongé de 35 minutes. La signification clinique de ces modifications reste inconnue.
• -La liaison de la metformine aux protéines plasmatiques est négligeable. La metformine diffuse en partie dans les érythrocytes. Le pic sanguin est plus faible que le pic plasmatique, ces deux pics étant atteints à peu près au même moment. Les érythrocytes représentent probablement un compartiment secondaire de distribution.
• -En moyenne, le volume de distribution est de 63–276 litres.
• -On ignore si la metformine franchit la barrière placentaire et si elle passe dans le lait maternel. Chez la rate, de faibles quantités sont retrouvées dans le lait maternel.
• +La liaison aux protéines plasmatiques de la metformine est négligeable. La metformine diffuse en partie dans les érythrocytes. Le pic sanguin est plus faible que le pic plasmatique et apparaît approximativement au même moment. Les érythrocytes représentent probablement un compartiment secondaire de distribution.
• +Le volume de distribution moyen se situe à 63-276 litres.
• +Il n'est pas établi si la metformine franchit la barrière placentaire et si elle passe dans le lait maternel. Chez la rate, de faibles quantités sont retrouvées dans le lait.
• -La metformine n’est pas métabolisée chez l’être humain.
• +La metformine n'est pas métabolisée chez l'être humain.
• -La metformine est excrétée sous forme inchangée dans les urines. La clairance rénale dépasse 400 ml/min et représente donc environ 3,5 fois la clairance de la créatinine. L’élimination se fait donc essentiellement par sécrétion tubulaire active. Après administration orale, la demi-vie d’élimination plasmatique est d’environ 6,5 heures. Dans le sang complet, la demi-vie atteint environ 17,6 heures.
• -Si la fonction rénale est normale, la metformine ne s’accumule pas dans l’organisme à la dose usuelle (1500–2000 mg).
• -Cinétique dans des situations cliniques particulières
• +La metformine est excrétée dans l'urine sous forme inchangée. La clairance rénale est supérieure à 400 ml/min, et donc environ 3,5 fois plus élevée que la clairance de la créatinine ou le TFG. L'élimination intervient donc essentiellement par sécrétion tubulaire active. Après administration orale, la demi-vie d'élimination plasmatique est d'environ 6,5 heures. Mesurée dans le sang complet, la demi-vie se situe à environ 17,6 heures.
• +En cas de fonction rénale normale, la metformine ne s'accumule pas dans l'organisme à la posologie usuelle (1500-2000 mg).
• +Cinétique pour groupes particuliers de patients
• -En cas de perturbation de la fonction rénale, la clairance rénale est diminuée proportionnellement à la clairance de la créatinine et la demi-vie d’élimination est allongée, si bien qu’il y a un risque d’accumulation.
• +En cas d'atteinte de la fonction rénale, la clairance rénale est diminuée proportionnellement à celle de la créatinine ou au TFG, c'est-à-dire que la demi-vie d'élimination est prolongée avec un risque d'accumulation.
• -Il n’existe pas de données pharmacocinétiques recueillies chez l’enfant et l’adolescent.
• +Il n'existe pas de données pharmacocinétiques concernant les enfants et adolescents.
• -Les études précliniques portant sur l’innocuité pharmacologique, la toxicité après administration répétée, la génotoxicité, la cancérogénicité et la toxicité sur la reproduction n’ont montré aucun indice suggérant des risques particuliers pour l’utilisation chez l’être humain.
• +Des données issues d'études précliniques, basées sur des essais portant sur la sécurité pharmacologique, la toxicité après administration répétée, la génotoxicité, la carcinogénicité et la toxicité pour la reproduction n'ont fourni aucun indice suggérant des risques particuliers pour l'utilisation chez l'homme.
• -La metformine n’a pas d’influence sur la fertilité, elle ne fait preuve d’aucun effet tératogène et elle n’affecte pas le développement du nouveau-né.
• +La metformine n'a aucune influence sur la fertilité, ne présente pas d'effet tératogène et n'influence pas le développement du nouveau-né.
• -Tous les examens (test d’Ames, test de mutation génétique, recherche d’aberrations chromosomiques, test des micronoyaux) montrent que la metformine n’a pas d’effet mutagène ou clastogène.
• +Tous les résultats de tests (test d'Ames, de mutation génétique, d'aberrations chromosomiques, micro-nucléique) ont montré que la metformine n'a pas d'effet mutagène ou clastogène.
• -Chez les rongeurs, la metformine n’est pas cancérogène à des doses allant jusqu’à 900 mg/kg/jour (rat) ou 1500 mg/kg/jour (souris).
• +La metformine n'est pas carcinogène chez les rongeurs à des doses allant jusqu'à 900 mg/kg/jour (rat) ou 1500 mg/kg/jour (souris).
• -Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant sur l’emballage après la mention «EXP».
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant sur l'emballage après la mention «EXP».
• -Octobre 2013.
• +Mars 2015.