• -Principe(s) actif(s): Pazopanibum (ut Pazopanibi-Hydrochloridum).
• -Excipient(s): Excipiens pro compresso obducto.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Comprimés filmés à 200 mg, 400 mg.
• +Principes actifs
• +Pazopanibum (ut Pazopanibi-Hydrochloridum).
• +Excipients
• +Excipiens pro compresso obducto.
• +
• +Posologie usuelle
• -Ajustement de la dose à la suite d'une toxicité
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
• -Instructions spéciales pour le dosage
• -Insuffisance rénale:
• -Aucune expérience avec pazopanib n'est disponible pour les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère ou nécessitant une dialyse péritonéale ou une hémodialyse. L'administration de Votrient n'est donc pas recommandée pour ces patients. Mais vu la faible excrétion rénale du pazopanib et de ses métabolites, il est peu vraisemblable qu'un trouble de la fonction rénale ait un effet cliniquement significatif (voir «Pharmacocinétique»). Aucun ajustement de la dose n'est donc nécessaire pour les patients avec une clearance de la créatinine ≥30 ml/min.
• -La sécurité et la pharmacocinétique du pazopanib chez les patients insuffisants hépatiques ne sont pas suffisamment étudiées à ce jour (voir «Mises en garde et précautions»). Les recommandations posologiques concernant les patients atteints d'une insuffisance hépatique reposent sur des études pharmacocinétiques auprès de patients présentant différents degrés de sévérité d'insuffisance hépatique (voir «Pharmacocinétique»). L'administration de Votrient chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée doit être faite avec prudence et sous surveillance étroite en raison de l'exposition potentiellement accrue au médicament. Pour les patients qui présentent des modifications minimes des valeurs hépatiques (définies soit comme une bilirubine dans le domaine normal et élévation quelconque de l'alanine-aminotransférase (ALAT, GPT) ou comme une élévation de la bilirubine (>35% sous forme de bilirubine directe) allant jusqu'à 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) indépendamment de la valeur de l'ALAT, une dose initiale de 800 mg de Votrient une fois par jour est recommandée. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (définie comme une élévation de la bilirubine de >1,5 à 3× LSN indépendamment de la valeur de l'ALAT, une dose réduite de 200 mg de Votrient une fois par jour est recommandée.
• +La sécurité et la pharmacocinétique du pazopanib chez les patients insuffisants hépatiques ne sont pas suffisamment étudiées à ce jour (voir «Mises en garde et précautions»). Les recommandations posologiques concernant les patients atteints d'une insuffisance hépatique reposent sur des études pharmacocinétiques auprès de patients présentant différents degrés de sévérité d'insuffisance hépatique (voir «Pharmacocinétique»). L'administration de Votrient chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée doit être faite avec prudence et sous surveillance étroite en raison de l'exposition potentiellement accrue au médicament. Pour les patients qui présentent des modifications minimes des valeurs hépatiques (définies soit comme une bilirubine dans le domaine normal et élévation quelconque de l'alanine-aminotransférase (ALAT, GPT) ou comme une élévation de la bilirubine (>35% sous forme de bilirubine directe) allant jusqu'à 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) indépendamment de la valeur de l'ALAT, une dose initiale de 800 mg de Votrient une fois par jour est recommandée. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (définie comme une élévation de la bilirubine de >1,5 à 3 x LSN indépendamment de la valeur de l'ALAT, une dose réduite de 200 mg de Votrient une fois par jour est recommandée.
• -Enfants et adolescents:
• -En l'absence de données suffisantes sur l'innocuité et l'efficacité, l'administration de Votrient n'est pas recommandée chez les patients pédiatriques.
• +Insuffisance rénale:
• +Aucune expérience avec pazopanib n'est disponible pour les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère ou nécessitant une dialyse péritonéale ou une hémodialyse. L'administration de Votrient n'est donc pas recommandée pour ces patients. Mais vu la faible excrétion rénale du pazopanib et de ses métabolites, il est peu vraisemblable qu'un trouble de la fonction rénale ait un effet cliniquement significatif (voir «Pharmacocinétique»). Aucun ajustement de la dose n'est donc nécessaire pour les patients avec une clairance de la créatinine ≥30 ml/min.
• +Enfants et adolescents:
• +En l'absence de données suffisantes sur l'innocuité et l'efficacité, l'administration de Votrient n'est pas recommandée chez les patients pédiatriques.
• -Des cas d'insuffisance hépatique sévère (y compris d'issue fatale) ont été rapportés pendant l'administration de Votrient. Votrient est contre-indiqué chez les patients insuffisants hépatiques sévères (voir «Contre-indications»). L'administration de Votrient à des patients insuffisants hépatiques légers à modérés exige une grande prudence et une surveillance étroite. La prise de substances ou de médicaments connus pour être hépatotoxiques doit être évitée pendant le traitement par Votrient. Une réduction de la dose à 200 mg de Votrient une fois par jour est recommandée chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les données disponibles chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère sont insuffisantes pour formuler une recommandation sur l'ajustement de la dose. Dans les études cliniques menées avec Votrient, une augmentation des transaminases sériques (ALAT, ASAT) et de la bilirubine a été observée (voir «Effets indésirables»). Dans la majorité des cas, une augmentation isolée des ALAT et des ASAT, sans élévation simultanée de la phosphatase alcaline ou de la bilirubine, a été rapportée. Les patients de plus de 60 ans peuvent avoir un risque élevé d'une augmentation des taux d'ALAT >3× ULN. Chez les patients porteurs de l'allèle HLA-B*57:01, il existe un risque accru d'augmentation des ALAT en lien avec Votrient. La fonction hépatique doit être surveillée chez tous les patients recevant Votrient, quel que soit leur génotype ou leur âge (voir «Propriétés/Effets»). La très grande majorité (92,5%) des augmentations des transaminases de tout degré est survenue durant les 18 premières semaines. La classification repose sur les Common Terminology Criteria for Adverse Events du National Cancer Institute (NCI CTCAE), version 3.
• +Des cas d'insuffisance hépatique sévère (y compris d'issue fatale) ont été rapportés pendant l'administration de Votrient. Votrient est contre-indiqué chez les patients insuffisants hépatiques sévères (voir «Contre-indications»). L'administration de Votrient à des patients insuffisants hépatiques légers à modérés exige une grande prudence et une surveillance étroite. La prise de substances ou de médicaments connus pour être hépatotoxiques doit être évitée pendant le traitement par Votrient. Une réduction de la dose à 200 mg de Votrient une fois par jour est recommandée chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les données disponibles chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère sont insuffisantes pour formuler une recommandation sur l'ajustement de la dose. Dans les études cliniques menées avec Votrient, une augmentation des transaminases sériques (ALAT, ASAT) et de la bilirubine a été observée (voir «Effets indésirables»). Dans la majorité des cas, une augmentation isolée des ALAT et des ASAT, sans élévation simultanée de la phosphatase alcaline ou de la bilirubine, a été rapportée. Les patients de plus de 60 ans peuvent avoir un risque élevé d'une augmentation des taux d'ALAT >3 x ULN. Chez les patients porteurs de l'allèle HLA-B*57:01, il existe un risque accru d'augmentation des ALAT en lien avec Votrient. La fonction hépatique doit être surveillée chez tous les patients recevant Votrient, quel que soit leur génotype ou leur âge (voir «Propriétés/Effets»). La très grande majorité (92,5%) des augmentations des transaminases de tout degré est survenue durant les 18 premières semaines. La classification repose sur les Common Terminology Criteria for Adverse Events du National Cancer Institute (NCI CTCAE), version 3.
• -Les directives suivantes s'appliquent pour les patients présentant des taux initiaux de bilirubine totale ≤1,5× ULN et d'ASAT et d'ALAT ≤2× ULN:
• -·Les patients présentant une augmentation isolée de l'ALAT comprise entre 3× la limite supérieure de la normale (ULN) et 8× ULN peuvent continuer d'être traités par Votrient, mais une surveillance hebdomadaire de la fonction hépatique est nécessaire jusqu'à ce que les taux d'ALAT correspondent au grade 1 (NCI CTCAE) ou soient revenus aux taux initiaux.
• -·Chez les patients présentant une augmentation de l'ALAT à >8× ULN, le traitement par Votrient doit être interrompu jusqu'à ce que les taux correspondent au grade 1 (NCI CTCAE) ou soient revenus aux taux initiaux. Si le bénéfice escompté d'une reprise du traitement par Votrient est supérieur au risque d'hépatotoxicité, Votrient peut à nouveau être administré à une dose plus faible de 400 mg une fois par jour. Dans ce cas, les paramètres hépatiques sériques doivent être contrôlés toutes les semaines pendant une période de huit semaines (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Si une nouvelle augmentation de l'ALAT >3× ULN est constatée après la reprise du traitement par Votrient, ce dernier doit être définitivement arrêté.
• -·Si l'on observe simultanément une augmentation des taux d'ALAT >3× ULN et une augmentation de la bilirubine >2× ULN, Votrient doit être définitivement arrêté. Les patients doivent être surveillés jusqu'à ce que les taux soient revenus au niveau du grade 1 (d'après le NCI CTCAE) ou au niveau initial. Le pazopanib est un inhibiteur de l'UDP-glucuronyltransférase 1A1 (UGT1A1). Une hyperbilirubinémie indirecte (non conjuguée) légère peut survenir chez les patients atteints de syndrome de Gilbert. Les patients présentant une hyperbilirubinémie indirecte seulement légère, un syndrome de Gilbert connu ou suspecté et une augmentation du taux d'ALAT à >3× ULN doivent être traités selon les recommandations formulées pour les augmentations isolées de l'ALAT.
• +Les directives suivantes s'appliquent pour les patients présentant des taux initiaux de bilirubine totale ≤1,5 x ULN et d'ASAT et d'ALAT ≤2 x ULN:
• +·Les patients présentant une augmentation isolée de l'ALAT comprise entre 3 x la limite supérieure de la normale (ULN) et 8 x ULN peuvent continuer d'être traités par Votrient, mais une surveillance hebdomadaire de la fonction hépatique est nécessaire jusqu'à ce que les taux d'ALAT correspondent au grade 1 (NCI CTCAE) ou soient revenus aux taux initiaux.
• +·Chez les patients présentant une augmentation de l'ALAT à >8 x ULN, le traitement par Votrient doit être interrompu jusqu'à ce que les taux correspondent au grade 1 (NCI CTCAE) ou soient revenus aux taux initiaux. Si le bénéfice escompté d'une reprise du traitement par Votrient est supérieur au risque d'hépatotoxicité, Votrient peut à nouveau être administré à une dose plus faible de 400 mg une fois par jour. Dans ce cas, les paramètres hépatiques sériques doivent être contrôlés toutes les semaines pendant une période de huit semaines (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Si une nouvelle augmentation de l'ALAT >3 x ULN est constatée après la reprise du traitement par Votrient, ce dernier doit être définitivement arrêté.
• +·Si l'on observe simultanément une augmentation des taux d'ALAT >3 x ULN et une augmentation de la bilirubine >2 x ULN, Votrient doit être définitivement arrêté. Les patients doivent être surveillés jusqu'à ce que les taux soient revenus au niveau du grade 1 (d'après le NCI CTCAE) ou au niveau initial. Le pazopanib est un inhibiteur de l'UDP-glucuronyltransférase 1A1 (UGT1A1). Une hyperbilirubinémie indirecte (non conjuguée) légère peut survenir chez les patients atteints de syndrome de Gilbert. Les patients présentant une hyperbilirubinémie indirecte seulement légère, un syndrome de Gilbert connu ou suspecté et une augmentation du taux d'ALAT à >3 x ULN doivent être traités selon les recommandations formulées pour les augmentations isolées de l'ALAT.
• +Syndrome de lyse tumorale (SLT)
• +Des cas de SLT, y compris des cas mortels, ont été rapportés chez des patients traités par Votrient (voir «Effets indésirables»). Les patients chez lesquels un risque de SLT existe de manière générale sont des patients ayant des tumeurs qui grossissent rapidement, une charge tumorale élevée, présentant un trouble de la fonction rénale ou souffrant de déshydratation. Des mesures de précautions préventives telles que le traitement de taux d'acide urique élevés et une hydratation intraveineuse doivent être prises en considération avant le début du traitement par Votrient. Les patients à risques doivent être étroitement surveillés et traités comme cela est cliniquement indiqué.
• +Anévrismes et dissections artérielles
• +L'utilisation d'inhibiteurs de la voie de signalisation du VEGF chez des patients présentant ou non de l'hypertension peut favoriser l'apparition d'anévrismes ou de dissections artérielles. Avant le début du traitement par Votrient, il convient d'évaluer soigneusement ce risque chez les patients présentant des facteurs de risque, comme des antécédents d'hypertension ou d'anévrismes.
• +Effet de Votrient sur d'autres médicaments
• +Effets de Votrient sur les substrats du CYP
• +Des études in vitro avec des microsomes hépatiques humains ont révélé que le pazopanib a un effet inhibiteur sur les enzymes CYP 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 et 2E1. L'induction potentielle du CYP3A4 humain a été démontrée dans un essai in vitro avec le PXR humain. Des études pharmacologiques cliniques, dans lesquelles 800 mg de Votrient par jour ont été administrés, ont révélé que Votrient n'exerce aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la caféine (substrat type pour le CYP1A2), de la warfarine (substrat type pour le CYP2C9) ou de l'oméprazole (substrat type pour le CYP2C19) chez des patients cancéreux. Aucune étude d'interactions cliniques entre Votrient et l'acénocoumarol ou la phenprocoumone (deux substrats du CYP2C9) n'a été réalisée. Le pazopanib a entraîné une augmentation des valeurs moyennes de l'AUC et de la Cmax du midazolam (substrat type pour le CYP3A4) d'environ 30% et a augmenté le rapport de concentrations urinaires du dextrométhorphane sur le dextrophane de 33% à 64% après la prise orale de dextrométhorphane (substrat type pour le CYP2D6). L'administration simultanée de 800 mg de Votrient une fois par jour et de 80 mg/m2 de paclitaxel (substrat du CYP3A4 et du CYP2C8) une fois par semaine a augmenté les valeurs moyennes de l'AUC et de la Cmax du paclitaxel respectivement de 25% et 31%.
• +Effets de Votrient sur les protéines de transport
• +Des études in vitro ont en outre montré que le pazopanib est un inhibiteur puissant de l'UGT1A1 et du transporteur d'influx OATP1B1, avec une IC50 respectivement de 1,2 et 0,79 µM. Le pazopanib peut conduire à une augmentation de la concentration des médicaments principalement éliminés par l'UGT1A1 et l'OATP1B1.
• +Effets de l'administration concomitante de Votrient et de simvastatine
• +Des taux accrus d'ALAT sont constatés chez un patient traité simultanément au Votrient et à la simvastatine. Dans les études en monothérapie avec Votrient, des taux d'ALAT étaient plus de trois fois la limite supérieure de la normale (>3 x ULN) chez 126/895 (14%) des patients qui ne prenaient pas les statines, et en 11/41 (27%) des patients qui prenaient aussi la simvastatine (p = 0,038).
• +Effet d'autres médicaments sur Votrient
• +
• -Effets de Votrient sur les substrats du CYP
• -Des études in vitro avec des microsomes hépatiques humains ont révélé que le pazopanib a un effet inhibiteur sur les enzymes CYP 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 et 2E1. L'induction potentielle du CYP3A4 humain a été démontrée dans un essai in vitro avec le PXR humain. Des études pharmacologiques cliniques, dans lesquelles 800 mg de Votrient par jour ont été administrés, ont révélé que Votrient n'exerce aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la caféine (substrat type pour le CYP1A2), de la warfarine (substrat type pour le CYP2C9) ou de l'oméprazole (substrat type pour le CYP2C19) chez des patients cancéreux. Aucune étude d'interactions cliniques entre Votrient et l'acénocoumarol ou la phenprocoumone (deux substrats du CYP2C9) n'a été réalisée. Le pazopanib a entraîné une augmentation des valeurs moyennes de l'AUC et de la Cmax du midazolam (substrat type pour le CYP3A4) d'environ 30% et a augmenté le rapport de concentrations urinaires du dextrométhorphane sur le dextrophane de 33% à 64% après la prise orale de dextrométhorphane (substrat type pour le CYP2D6). L'administration simultanée de 800 mg de Votrient une fois par jour et de 80 mg/m2 de paclitaxel (substrat du CYP3A4 et du CYP2C8) une fois par semaine a augmenté les valeurs moyennes de l'AUC et de la Cmax du paclitaxel respectivement de 25% et 31%.
• -Effets de Votrient sur les protéines de transport
• -Des études in vitro ont en outre montré que le pazopanib est un inhibiteur puissant de l'UGT1A1 et du transporteur d'influx OATP1B1, avec une IC50 respectivement de 1,2 et 0,79 µM. Le pazopanib peut conduire à une augmentation de la concentration des médicaments principalement éliminés par l'UGT1A1 et l'OATP1B1.
• -Effets de l'administration concomitante de Votrient et de simvastatine
• -Des taux accrus d'ALAT sont constatés chez un patient traité simultanément au Votrient et à la simvastatine. Dans les études en monothérapie avec Votrient, des taux d'ALAT étaient plus de trois fois la limite supérieure de la normale (>3× ULN) chez 126/895 (14%) des patients qui ne prenaient pas les statines, et en 11/41 (27%) des patients qui prenaient aussi la simvastatine (p = 0,038).
• -Allaitement
• -On ignore si le pazopanib ou ses métabolites actifs passent dans le lait maternel. Il n'existe pas de données concernant les effets de Votrient sur les enfants allaités ou sur la production de lait maternel. En raison de l'apparition potentielle d'évènements indésirables graves chez les nourrissons suite à l'utilisation de Votrient par la mère, il ne faut pas allaiter durant le traitement par Votrient.
• +Allaitement
• +On ignore si le pazopanib ou ses métabolites actifs passent dans le lait maternel. Il n'existe pas de données concernant les effets de Votrient sur les enfants allaités ou sur la production de lait maternel. En raison de l'apparition potentielle d'évènements indésirables graves chez les nourrissons suite à l'utilisation de Votrient par la mère, il ne faut pas allaiter durant le traitement par Votrient.
• -Les principaux effets indésirables sévères observés en rapport avec le traitement par le pazopanib ont été des accidents ischémiques transitoires, un accident vasculaire cérébral ischémique, une ischémie myocardique, un infarctus du myocarde et un infarctus cérébral, une dysfonction cardiaque, des perforations et fistules gastro-intestinales, un allongement de QT, ainsi que des hémorragies pulmonaires, gastro-intestinales et cérébrales. Tous ces événements ont été rapportés chez moins de 1% des patients traités. Neutropénie, thrombopénie et le syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire ont été rapportés plus souvent dans des patients d'origine asiatique de l'est.
• -D'autres réactions graves importantes constatées dans des études sur le STS ont englobé notamment des événements thrombo-emboliques, une dysfonction ventriculaire gauche et un pneumothorax.
• +Les principaux effets indésirables sévères observés en rapport avec le traitement par le pazopanib ont été des accidents ischémiques transitoires, un accident vasculaire cérébral ischémique, une ischémie myocardique, un infarctus du myocarde et un infarctus cérébral, une dysfonction cardiaque, des perforations et fistules gastro-intestinales, un allongement de QT, ainsi que des hémorragies pulmonaires, gastro-intestinales et cérébrales. Tous ces événements ont été rapportés chez moins de 1% des patients traités. Neutropénie, thrombopénie et le syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire ont été rapportés plus souvent dans des patients d'origine asiatique de l'est. D'autres réactions graves importantes constatées dans des études sur le STS ont englobé notamment des événements thrombo-emboliques, une dysfonction ventriculaire gauche et un pneumothorax.
• +Fréquence inconnue: syndrome de lyse tumorale (y compris les cas mortels) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Fréquence indéterminée: anévrismes et dissections artérielles.
• +
• -Très fréquents: Investigations: élévation de l'alanine-aminotransférase (ALAT) >3× LSN (18%-23%) et de l'aspartate-aminotransférase (ASAT) >3× LSN (14%-16%).
• +Très fréquents: Investigations: élévation de l'alanine-aminotransférase (ALAT) >3x LSN (18% - 23%) et de l'aspartate-aminotransférase (ASAT) >3x LSN (14% - 16%).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Code ATC: L01XE11
• +Code ATC
• +L01XE11
• -Votrient est un inhibiteur puissant de tyrosine kinase multicible (ITK), administré par voie orale, dont les cibles sont le VEGFR (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor)-1, -2 et -3, le PDGFR (Platelet-Derived Growth Factor Receptor)-α et -β et le récepteur du facteur des cellules souches (c-KIT), avec des valeurs d'IC50 de 10, 30, 47, 71, 84 et 74 nM. Dans les études précliniques, Votrient a provoqué une inhibition dose-dépendante de l'autophosphorylation des récepteurs VEGFR-2, c-Kit et PDGFR-β, induite par des ligands dans les cellules. In vivo, Votrient a inhibé la phosphorylation du VEGFR-2 induite par le VEGF dans les poumons de souris, l'angiogenèse dans différents modèles animaux et la croissance de plusieurs xénotransplants humains chez la souris.
• -Pharmacogénomique
• -La méta-analyse pharmacogénétique des données issues de 31 études cliniques portant sur Votrient, administré en monothérapie ou en association avec d'autres principes actifs, a mis en évidence chez 19% des porteurs de l'allèle HLA-B*57:01 et chez 10% des non-porteurs, une augmentation des ALAT de >5× ULN (grade 3 selon le NCI CTC). Dans cet échantillon, 133 des 2235 patients (6%) étaient porteurs de l'allèle HLA-B*57:01 (voir «Mises en garde et précautions»).
• -
• +Votrient est un inhibiteur puissant de tyrosine kinase multicible (ITK), administré par voie orale, dont les cibles sont le VEGFR (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor)-1, -2 et -3, le PDGFR (Platelet-Derived Growth Factor Receptor)-α et -β et le récepteur du facteur des cellules souches (c-KIT), avec des valeurs d'IC50 de 10, 30, 47, 71, 84 et 74 nM. Dans les études précliniques, Votrient a provoqué une inhibition dose-dépendante de l'autophosphorylation des récepteurs VEGFR-2, c-Kit et PDGFR-β, induite par des ligands dans les cellules.
• +Pharmacodynamique
• +In vivo, Votrient a inhibé la phosphorylation du VEGFR-2 induite par le VEGF dans les poumons de souris, l'angiogenèse dans différents modèles animaux et la croissance de plusieurs xénotransplants humains chez la souris.
• -ITT total*: médiane (mois) 9,2 4,2 0,46 (0,34; 0,62) <0,0000001
• -Taux de réponse:% (IC à 95%) 30 (25,1; 35,6) 3 (0,5; 6,4) – <0,001
• +ITT total*: médiane (mois) 9,2 4,2 0,46 (0,34, 0,62) <0,0000001
• +Taux de réponse: % (IC à 95%) 30 (25, 1, 35,6) 3 (0,5, 6,4) – <0,001
• -La survie globale médiane (OS) au moment de l'analyse finale, telle que spécifiée dans le plan d'investigation, s'est élevée respectivement à 22,9 mois et 20,5 mois [Hazard-Ratio = 0,91 (IC à 95%: 0,71; 1,16; p = 0,224)] pour les patients randomisés dans le bras de Votrient et le bras du placebo. Les résultats d'OS sont soumis à un biais potentiel car 54% des patients du bras placebo ont également reçu Votrient après une progression dans l'extension de cette étude. Soixante-six pour cent des patients sous placebo ont reçu un autre traitement après la fin de l'étude, en comparaison avec 30% des patients sous Votrient.
• -En ce qui concerne la qualité de vie globale déterminée à l'aide du EORTC QLQ-C30 et du EuroQoL EQ-5D (Global Quality of Life), aucune différence statistiquement significative n'a été trouvée entre les groupes de traitement.
• +La survie globale médiane (OS) au moment de l'analyse finale, telle que spécifiée dans le plan d'investigation, s'est élevée respectivement à 22,9 mois et 20,5 mois [Hazard-Ratio = 0,91 (IC à 95%: 0,71; 1,16; p = 0,224)] pour les patients randomisés dans le bras de Votrient et le bras du placebo. Les résultats d'OS sont soumis à un biais potentiel car 54% des patients du bras placebo ont également reçu Votrient après une progression dans l'extension de cette étude. Soixante-six pour cent des patients sous placebo ont reçu un autre traitement après la fin de l'étude, en comparaison avec 30% des patients sous Votrient. En ce qui concerne la qualité de vie globale déterminée à l'aide du EORTC QLQ-C30 et du EuroQoL EQ-5D (Global Quality of Life), aucune différence statistiquement significative n'a été trouvée entre les groupes de traitement.
• -Critères/Population de l'étude – ITT Pazopanib Placebo HR (IC à 95%) P unilatéral
• +Critères/Population de l'étude – ITT Votrient Placebo HR (IC à 95%) p unilatéral
• -Population totale N = 246 N = 123
• +Population totale N = 246 N = 123
• -Léiomyosarcome N = 109 N = 49
• +Léiomyosarcome N = 109 N = 49
• -Sarcome synovial N = 25 N = 13
• +Sarcome synovial N = 25 N = 13
• -«Autres» STS N = 112 N = 61
• +«Autres» STS N = 112 N = 61
• -Population totale N = 246 N = 123
• +Population totale N = 246 N = 123
• -Léiomyosarcome N = 109 N = 49
• +Léiomyosarcome N = 109 N = 49
• -Sarcome synovial N = 25 N = 13
• +Sarcome synovial N = 25 N = 13
• -«Autres» STS N = 112 N = 61
• +«Autres» STS N = 112 N = 61
• -Taux de réponse (CR + PR) % (IC à 95%) 4 (2,3; 7,9) 0 (0,0; 3,0)
• -Durée de la réponse Médiane (semaines) (IC à 95%) 38,9 (16,7; 40,0)
• +Taux de réponse (CR + PR) % (IC à 95%) 4 (2,3; 7,9) 0 (0,0; 3,0)
• +Durée de la réponse Médiane (semaines) (IC à 95%) 38,9 (16,7; 40,0)
• +Informations complémentaires
• +Pharmacogénomique
• +La méta-analyse pharmacogénétique des données issues de 31 études cliniques portant sur Votrient, administré en monothérapie ou en association avec d'autres principes actifs, a mis en évidence chez 19% des porteurs de l'allèle HLA-B*57:01 et chez 10% des non-porteurs, une augmentation des ALAT de >5 x ULN (grade 3 selon le NCI CTC). Dans cet échantillon, 133 des 2235 patients (6%) étaient porteurs de l'allèle HLA-B*57:01 (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Insuffisance rénale
• -Dans une analyse pharmacocinétique de population englobant 408 patients atteints de différentes affections tumorales, la clearance de la créatinine (30–150 ml/min) n'a pas eu d'influence sur la clearance du pazopanib. On ne s'attend pas qu'une restriction de la fonction rénale affecte l'exposition du pazopanib; aucun ajustement de la dose n'est donc nécessaire pour les patients avec une clearance de la créatinine ≥30 ml/min (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Chez les patients dont les valeurs hépatiques sont légèrement modifiées (taux de bilirubine dans la normale en présence de toute augmentation du taux d'ALAT, ou taux de bilirubine accru jusqu'à 1,5× la limite supérieure de la normale indépendamment du taux d'ALAT), les valeurs médianes de la Cmax et de l'AUC(0-24h) à l'état d'équilibre après l'administration de 800 mg une fois par jour (30,9 µg/ml, variant entre 12,5 et 47,3, et 841,8 µg·h/ml, variant entre 600,4 et 1078) ont été comparables aux valeurs médianes observées chez les patients présentant une fonction hépatique normale (49,4 µg/ml, variant entre 17,1 et 85,7, et 888,2 µg·h/ml, variant entre 345,5 et 1482). Chez les patients présentant des valeurs hépatiques légèrement modifiées, on recommande une dose initiale de 800 mg de Votrient une fois par jour (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, les valeurs médianes de la Cmax et de l'AUC(0-6h) après l'administration normée de 800 mg de Votrient une fois par jour étaient deux fois plus élevées que chez les sujets présentant une fonction hépatique normale. Sur la base des données de sécurité, de tolérance et de pharmacocinétique, la dose de Votrient doit être réduite à 200 mg une fois par jour chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (taux de bilirubine accru à >1,5 à 3× la LSN indépendamment du taux d'ALAT) (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Votrient est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
• +Chez les patients dont les valeurs hépatiques sont légèrement modifiées (taux de bilirubine dans la normale en présence de toute augmentation du taux d'ALAT, ou taux de bilirubine accru jusqu'à 1,5x la limite supérieure de la normale indépendamment du taux d'ALAT), les valeurs médianes de la Cmax et de l'AUC(0-24h) à l'état d'équilibre après l'administration de 800 mg une fois par jour (30,9 µg/ml, variant entre 12,5 et 47,3, et 841,8 µg·h/ml, variant entre 600,4 et 1078) ont été comparables aux valeurs médianes observées chez les patients présentant une fonction hépatique normale (49,4 µg/ml, variant entre 17,1 et 85,7, et 888,2 µg·h/ml, variant entre 345,5 et 1482). Chez les patients présentant des valeurs hépatiques légèrement modifiées, on recommande une dose initiale de 800 mg de Votrient une fois par jour (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, les valeurs médianes de la Cmax et de l'AUC(0-6h) après l'administration normée de 800 mg de Votrient une fois par jour étaient deux fois plus élevées que chez les sujets présentant une fonction hépatique normale. Sur la base des données de sécurité, de tolérance et de pharmacocinétique, la dose de Votrient doit être réduite à 200 mg une fois par jour chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (taux de bilirubine accru à >1,5 à 3x la LSN indépendamment du taux d'ALAT) (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Votrient est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
• +Insuffisance rénale
• +Dans une analyse pharmacocinétique de population englobant 408 patients atteints de différentes affections tumorales, la clairance de la créatinine (30–150 ml/min) n'a pas eu d'influence sur la clairance du pazopanib. On ne s'attend pas qu'une restriction de la fonction rénale affecte l'exposition du pazopanib; aucun ajustement de la dose n'est donc nécessaire pour les patients avec une clairance de la créatinine ≥30 ml/ min (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +
• -Phamacologie de sécurité et toxicité en cas de doses multiples
• -Les études de pharmacologie de sécurité réalisées chez l'animal avec le pazopanib pour évaluer les systèmes cardiovasculaire, respiratoire et nerveux central n'ont pas révélé de résultats cliniquement pertinents.
• -Le profil de sécurité préclinique du pazopanib a été évalué chez la souris, le rat, le lapin et le singe. Dans les études avec administration répétée chez des rongeurs, les effets observés sur plusieurs tissus (os, dents, lit des ongles, organes de reproduction, tissus hématologiques, reins et pancréas) ont semblé être en rapport avec la pharmacologie de l'inhibition du VEGFR et/ou le blocage des voies de transmission du signal du VEGF, la plupart des effets étant déjà survenus à des expositions plasmatiques plus faibles que celles observées en clinique. Des expositions plus élevées n'ont pas été tolérées par les rats dans les études d'une durée de 13 semaines. Les effets pharmacologiques ont été à l'origine de perte de poids et de morbidité. Chez le singe, une exposition correspondant à l'exposition chez l'être humain (AUC) a entraîné une diarrhée, une forte perte de poids et une morbidité, liées à des effets gastro-intestinaux secondaires à la forte exposition de la muqueuse au médicament. Les effets sur le foie ont consisté en de légères élévations des enzymes hépatiques ou de la bilirubine sans résultats histopathologique associés. Ces modifications enzymatiques sont survenues en l'espace de quatre jours, mais ne se sont pas avérées progressives dans les études d'une durée de six à 12 mois. A des expositions correspondant à 2,5 fois l'exposition chez l'être humain sur la base de l'AUC, les souris femelles ont présenté des lésions hépatiques prolifératives au bout de 13 semaines (foyers éosinophiles et adénomes).
• +Phamacologie de sécurité
• +Les études de pharmacologie de sécurité réalisées chez l'animal avec le pazopanib pour évaluer les systèmes cardiovasculaire, respiratoire et nerveux central n'ont pas révélé de résultats cliniquement pertinents. Le profil de sécurité préclinique du pazopanib a été évalué chez la souris, le rat, le lapin et le singe. Dans les études avec administration répétée chez des rongeurs, les effets observés sur plusieurs tissus (os, dents, lit des ongles, organes de reproduction, tissus hématologiques, reins et pancréas) ont semblé être en rapport avec la pharmacologie de l'inhibition du VEGFR et/ou le blocage des voies de transmission du signal du VEGF, la plupart des effets étant déjà survenus à des expositions plasmatiques plus faibles que celles observées en clinique. Des expositions plus élevées n'ont pas été tolérées par les rats dans les études d'une durée de 13 semaines. Les effets pharmacologiques ont été à l'origine de perte de poids et de morbidité. Chez le singe, une exposition correspondant à l'exposition chez l'être humain (AUC) a entraîné une diarrhée, une forte perte de poids et une morbidité, liées à des effets gastro-intestinaux secondaires à la forte exposition de la muqueuse au médicament. Les effets sur le foie ont consisté en de légères élévations des enzymes hépatiques ou de la bilirubine sans résultats histopathologique associés. Ces modifications enzymatiques sont survenues en l'espace de quatre jours, mais ne se sont pas avérées progressives dans les études d'une durée de six à 12 mois. A des expositions correspondant à 2,5 fois l'exposition chez l'être humain sur la base de l'AUC, les souris femelles ont présenté des lésions hépatiques prolifératives au bout de 13 semaines (foyers éosinophiles et adénomes).
• +Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
• +
• -Génotoxicité et carcinogénicité
• +Mutagénicité
• +Carcinogénicité
• -Ne pas conserver les comprimés filmés au-dessus de 30 °C et les tenir hors de la portée des enfants.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• -60326 (Swissmedic)
• +60326 (Swissmedic).
• -Mars 2018.
• +Février 2020.