• -Principe actif: Pazopanibum (ut Pazopanibi Hydrochloridum).
• -Excipients: Excipiens pro compresso obducto.
• +Principe(s) actif(s): Pazopanibum (ut Pazopanibi-Hydrochloridum).
• +Excipient(s): Excipiens pro compresso obducto.
• -La dose recommandée est de 800 mg de Votrient une fois par jour. Votrient ne doit pas être pris avec les repas (mais au moins une heure avant, ou deux heures après un repas (voir «Pharmacocinétique»)). Les comprimés filmés de Votrient doivent être pris entiers et ne doivent être ni fractionnés ni écrasés (voir «Pharmacocinétique»). En cas d'oubli d'une dose, celle-ci ne doit plus être prise si le délai jusqu'à la prise suivante est inférieur à 12 heures.
• +La dose recommandée est de 800 mg de Votrient une fois par jour.
• -La dose doit être initialement diminuée de 800 mg à 400 mg par jour. Les ajustements ultérieurs de la dose (aussi bien les augmentations que les diminutions de la dose) doivent se faire par paliers de 200 mg en fonction de la tolérance individuelle, afin de maîtriser les effets indésirables. La dose ne doit pas dépasser 800 mg de pazopanib par jour.
• +La dose doit être initialement diminuée de 800 mg à 400 mg par jour. Les ajustements ultérieurs de la dose (aussi bien les augmentations que les diminutions de la dose) doivent se faire par paliers de 200 mg en fonction de la tolérance individuelle, afin de maîtriser les effets indésirables. La dose ne doit pas dépasser 800 mg de Votrient par jour.
• -Aucune expérience avec pazopanib n'est disponible pour les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère ou nécessitant une dialyse péritonéale ou une hémodialyse. L'administration du pazopanib n'est donc pas recommandée pour ces patients. Mais vu la faible excrétion rénale du pazopanib et de ses métabolites, il est peu vraisemblable qu'un trouble de la fonction rénale ait un effet cliniquement significatif (voir «Pharmacocinétique»). Aucun ajustement de la dose n'est donc nécessaire pour les patients avec une clearance de la créatinine ≥30 ml/min.
• +Aucune expérience avec pazopanib n'est disponible pour les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère ou nécessitant une dialyse péritonéale ou une hémodialyse. L'administration de Votrient n'est donc pas recommandée pour ces patients. Mais vu la faible excrétion rénale du pazopanib et de ses métabolites, il est peu vraisemblable qu'un trouble de la fonction rénale ait un effet cliniquement significatif (voir «Pharmacocinétique»). Aucun ajustement de la dose n'est donc nécessaire pour les patients avec une clearance de la créatinine ≥30 ml/min.
• -La sécurité et la pharmacocinétique du pazopanib chez les patients insuffisants hépatiques ne sont pas suffisamment étudiées à ce jour (voir «Mises en garde et précautions»). Les recommandations posologiques concernant les patients atteints d'une insuffisance hépatique reposent sur des études pharmacocinétiques auprès de patients présentant différents degrés de sévérité d'insuffisance hépatique (voir «Pharmacocinétique»). L'administration de pazopanib chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée doit être faite avec prudence et sous surveillance étroite en raison de l'exposition potentiellement accrue au médicament. Pour les patients qui présentent des modifications minimes des valeurs hépatiques (définies soit comme une bilirubine dans le domaine normal et élévation quelconque de l'alanine-aminotransférase (ALAT, GPT) ou comme une élévation de la bilirubine (>35% sous forme de bilirubine directe) allant jusqu'à 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) indépendamment de la valeur de l'ALAT, une dose initiale de 800 mg de pazopanib une fois par jour est recommandée. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (définie comme une élévation de la bilirubine de >1,5 à 3× LSN indépendamment de la valeur de l'ALAT, une dose réduite de 200 mg de pazopanib une fois par jour est recommandée.
• -Le pazopanib est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
• +La sécurité et la pharmacocinétique du pazopanib chez les patients insuffisants hépatiques ne sont pas suffisamment étudiées à ce jour (voir «Mises en garde et précautions»). Les recommandations posologiques concernant les patients atteints d'une insuffisance hépatique reposent sur des études pharmacocinétiques auprès de patients présentant différents degrés de sévérité d'insuffisance hépatique (voir «Pharmacocinétique»). L'administration de Votrient chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée doit être faite avec prudence et sous surveillance étroite en raison de l'exposition potentiellement accrue au médicament. Pour les patients qui présentent des modifications minimes des valeurs hépatiques (définies soit comme une bilirubine dans le domaine normal et élévation quelconque de l'alanine-aminotransférase (ALAT, GPT) ou comme une élévation de la bilirubine (>35% sous forme de bilirubine directe) allant jusqu'à 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) indépendamment de la valeur de l'ALAT, une dose initiale de 800 mg de Votrient une fois par jour est recommandée. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (définie comme une élévation de la bilirubine de >1,5 à 3× LSN indépendamment de la valeur de l'ALAT, une dose réduite de 200 mg de Votrient une fois par jour est recommandée.
• +Votrient est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
• -En l'absence de données suffisantes sur l'innocuité et l'efficacité, l'administration du pazopanib n'est pas recommandée chez les patients pédiatriques.
• +En l'absence de données suffisantes sur l'innocuité et l'efficacité, l'administration de Votrient n'est pas recommandée chez les patients pédiatriques.
• -Les données disponibles sur l'utilisation du pazopanib chez les patients de plus de 65 ans sont limitées. Dans le cadre des études cliniques, aucune différence cliniquement significative n'a été constatée globalement entre les patients de plus de 65 ans et les patients jeunes, en ce qui concerne la sécurité du pazopanib. Selon d'autres rapports cliniques, aucune différence concernant la réponse au traitement n'a été trouvée entre les patients âgés et jeunes, mais on ne peut pas exclure que certains patients âgés présentent une sensibilité accrue.
• +Les données disponibles sur l'utilisation de Votrient chez les patients de plus de 65 ans sont limitées. Dans le cadre des études cliniques, aucune différence cliniquement significative n'a été constatée globalement entre les patients de plus de 65 ans et les patients jeunes, en ce qui concerne la sécurité de Votrient. Selon d'autres rapports cliniques, aucune différence concernant la réponse au traitement n'a été trouvée entre les patients âgés et jeunes, mais on ne peut pas exclure que certains patients âgés présentent une sensibilité accrue.
• +Mode d'administration
• +Votrient ne doit pas être pris avec les repas (mais au moins une heure avant, ou deux heures après un repas (voir «Pharmacocinétique»)). Les comprimés filmés de Votrient doivent être pris entiers et ne doivent être ni fractionnés ni écrasés (voir «Pharmacocinétique»). En cas d'oubli d'une dose, celle-ci ne doit plus être prise si le délai jusqu'à la prise suivante est inférieur à 12 heures.
• +
• -Hypersensibilité au pazopanib ou à l'un des autres composants. Le pazopanib est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
• +Hypersensibilité au pazopanib ou à l'un des autres composants. Votrient est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
• -Des cas d'insuffisance hépatique sévère (y compris d'issue fatale) ont été rapportés pendant l'administration du pazopanib. Le pazopanib est contre-indiqué chez les patients insuffisants hépatiques sévères (voir «Contre-indications»). L'administration du pazopanib à des patients insuffisants hépatiques légers à modérés exige une grande prudence et une surveillance étroite. La prise de substances ou de médicaments connus pour être hépatotoxiques doit être évitée pendant le traitement par le pazopanib. Une réduction de la dose à 200 mg de pazopanib une fois par jour est recommandée chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les données disponibles chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère sont insuffisantes pour formuler une recommandation sur l'ajustement de la dose. Dans les études cliniques menées avec le pazopanib, une augmentation des transaminases sériques (ALAT, ASAT) et de la bilirubine a été observée (voir «Effets indésirables»). Dans la majorité des cas, une augmentation isolée des ALAT et des ASAT, sans élévation simultanée de la phosphatase alcaline ou de la bilirubine, a été rapportée. Les patients de plus de 60 ans peuvent avoir un risque élevé d'une augmentation des taux d'ALAT >3× ULN. Chez les patients porteurs de l’allèle HLA-B*57:01, il existe un risque accru d’augmentation des ALAT en lien avec le pazopanib. La fonction hépatique doit être surveillée chez tous les patients recevant du pazopanib, quel que soit leur génotype ou leur âge (voir «Propriétés/Effets»). La très grande majorité (92,5%) des augmentations des transaminases de tout degré est survenue durant les 18 premières semaines. La classification repose sur les Common Terminology Criteria for Adverse Events du National Cancer Institute (NCI CTCAE), version 3.
• -Les paramètres hépatiques sériques doivent être surveillés avant le traitement par le pazopanib ainsi que dans les semaines 3, 5, 7 et 9, puis au cours du 3e et du 4e mois et lorsque c'est cliniquement indiqué. Une surveillance régulière doit être poursuivie après le 4e mois.
• +Des cas d'insuffisance hépatique sévère (y compris d'issue fatale) ont été rapportés pendant l'administration de Votrient. Votrient est contre-indiqué chez les patients insuffisants hépatiques sévères (voir «Contre-indications»). L'administration de Votrient à des patients insuffisants hépatiques légers à modérés exige une grande prudence et une surveillance étroite. La prise de substances ou de médicaments connus pour être hépatotoxiques doit être évitée pendant le traitement par Votrient. Une réduction de la dose à 200 mg de Votrient une fois par jour est recommandée chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les données disponibles chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère sont insuffisantes pour formuler une recommandation sur l'ajustement de la dose. Dans les études cliniques menées avec Votrient, une augmentation des transaminases sériques (ALAT, ASAT) et de la bilirubine a été observée (voir «Effets indésirables»). Dans la majorité des cas, une augmentation isolée des ALAT et des ASAT, sans élévation simultanée de la phosphatase alcaline ou de la bilirubine, a été rapportée. Les patients de plus de 60 ans peuvent avoir un risque élevé d'une augmentation des taux d'ALAT >3× ULN. Chez les patients porteurs de l'allèle HLA-B*57:01, il existe un risque accru d'augmentation des ALAT en lien avec Votrient. La fonction hépatique doit être surveillée chez tous les patients recevant Votrient, quel que soit leur génotype ou leur âge (voir «Propriétés/Effets»). La très grande majorité (92,5%) des augmentations des transaminases de tout degré est survenue durant les 18 premières semaines. La classification repose sur les Common Terminology Criteria for Adverse Events du National Cancer Institute (NCI CTCAE), version 3.
• +Les paramètres hépatiques sériques doivent être surveillés avant le traitement par Votrient ainsi que dans les semaines 3, 5, 7 et 9, puis au cours du 3e et du 4e mois et lorsque c'est cliniquement indiqué. Une surveillance régulière doit être poursuivie après le 4e mois.
• -·Les patients présentant une augmentation isolée de l'ALAT comprise entre 3× la limite supérieure de la normale (ULN) et 8× ULN peuvent continuer d'être traités par le pazopanib, mais une surveillance hebdomadaire de la fonction hépatique est nécessaire jusqu'à ce que les taux d'ALAT correspondent au grade 1 (NCI CTCAE) ou soient revenus aux taux initiaux.
• -·Chez les patients présentant une augmentation de l'ALAT à >8× ULN, le traitement par le pazopanib doit être interrompu jusqu'à ce que les taux correspondent au grade 1 (NCI CTCAE) ou soient revenus aux taux initiaux. Si le bénéfice escompté d'une reprise du traitement par le pazopanib est supérieur au risque d'hépatotoxicité, le pazopanib peut à nouveau être administré à une dose plus faible de 400 mg une fois par jour. Dans ce cas, les paramètres hépatiques sériques doivent être contrôlés toutes les semaines pendant une période de huit semaines (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Si une nouvelle augmentation de l'ALAT >3× ULN est constatée après la reprise du traitement par le pazopanib, ce dernier doit être définitivement arrêté.
• -·Si l'on observe simultanément une augmentation des taux d'ALAT >3× ULN et une augmentation de la bilirubine >2× ULN, le pazopanib doit être définitivement arrêté. Les patients doivent être surveillés jusqu'à ce que les taux soient revenus au niveau du grade 1 (d'après le NCI CTCAE) ou au niveau initial. Le pazopanib est un inhibiteur de l'UDP-glucuronyltransférase 1A1 (UGT1A1). Une hyperbilirubinémie indirecte (non conjuguée) légère peut survenir chez les patients atteints de syndrome de Gilbert. Les patients présentant une hyperbilirubinémie indirecte seulement légère, un syndrome de Gilbert connu ou suspecté et une augmentation du taux d'ALAT à >3× ULN doivent être traités selon les recommandations formulées pour les augmentations isolées de l'ALAT.
• -L'administration concomitante de pazopanib et de simvastatine augmente le risque d'une élévation d'ALAT (voir «Interactions»). Cette combinaison ne doit être appliquée alors qu'avec prudence et sous surveillance étroite. Si des taux accrus d'ALAT sont constatés chez un patient traité simultanément à la simvastatine, il faut procéder aux ajustements nécessaires de la dose de pazopanib en raison de la toxicité et arrêter l'administration de simvastatine. On ne dispose pas de données suffisantes pour l'évaluation du risque d'une administration de pazopanib en association avec d'autres statines.
• +·Les patients présentant une augmentation isolée de l'ALAT comprise entre 3× la limite supérieure de la normale (ULN) et 8× ULN peuvent continuer d'être traités par Votrient, mais une surveillance hebdomadaire de la fonction hépatique est nécessaire jusqu'à ce que les taux d'ALAT correspondent au grade 1 (NCI CTCAE) ou soient revenus aux taux initiaux.
• +·Chez les patients présentant une augmentation de l'ALAT à >8× ULN, le traitement par Votrient doit être interrompu jusqu'à ce que les taux correspondent au grade 1 (NCI CTCAE) ou soient revenus aux taux initiaux. Si le bénéfice escompté d'une reprise du traitement par Votrient est supérieur au risque d'hépatotoxicité, Votrient peut à nouveau être administré à une dose plus faible de 400 mg une fois par jour. Dans ce cas, les paramètres hépatiques sériques doivent être contrôlés toutes les semaines pendant une période de huit semaines (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Si une nouvelle augmentation de l'ALAT >3× ULN est constatée après la reprise du traitement par Votrient, ce dernier doit être définitivement arrêté.
• +·Si l'on observe simultanément une augmentation des taux d'ALAT >3× ULN et une augmentation de la bilirubine >2× ULN, Votrient doit être définitivement arrêté. Les patients doivent être surveillés jusqu'à ce que les taux soient revenus au niveau du grade 1 (d'après le NCI CTCAE) ou au niveau initial. Le pazopanib est un inhibiteur de l'UDP-glucuronyltransférase 1A1 (UGT1A1). Une hyperbilirubinémie indirecte (non conjuguée) légère peut survenir chez les patients atteints de syndrome de Gilbert. Les patients présentant une hyperbilirubinémie indirecte seulement légère, un syndrome de Gilbert connu ou suspecté et une augmentation du taux d'ALAT à >3× ULN doivent être traités selon les recommandations formulées pour les augmentations isolées de l'ALAT.
• +L'administration concomitante de Votrient et de simvastatine augmente le risque d'une élévation d'ALAT (voir «Interactions»). Cette combinaison ne doit être appliquée alors qu'avec prudence et sous surveillance étroite. Si des taux accrus d'ALAT sont constatés chez un patient traité simultanément à la simvastatine, il faut procéder aux ajustements nécessaires de la dose de Votrient en raison de la toxicité et arrêter l'administration de simvastatine. On ne dispose pas de données suffisantes pour l'évaluation du risque d'une administration de Votrient en association avec d'autres statines.
• -Des cas de tension artérielle accrue, dont des cas de crise hypertensive, ont été observés dans les études cliniques avec le pazopanib. La tension artérielle doit être bien équilibrée avant le début du traitement par le pazopanib. Les patients devront être surveillés sur le plan tensionnel et recevoir, si nécessaire, un traitement standard de l'hypertension artérielle (voir «Effets indésirables»). L'hypertension artérielle (pression systolique ≥150 mmHg ou pression diastolique ≥100 mmHg) survient précocement pendant le traitement (39% des cas se sont produits au cours de 9 premiers jours de traitement et 88% des cas durant les 18 premières semaines). En cas de persistance de l'hypertension malgré un traitement antihypertenseur, la dose de pazopanib peut être diminuée (voir «Posologie/Mode d'emploi»). En présence de signes évoquant une crise hypertensive ainsi que lors d'une hypertension prononcée persistante malgré un traitement antihypertenseur et une diminution de la dose, le pazopanib doit être arrêté.
• +Des cas de tension artérielle accrue, dont des cas de crise hypertensive, ont été observés dans les études cliniques avec Votrient. La tension artérielle doit être bien équilibrée avant le début du traitement par Votrient. Les patients devront être surveillés sur le plan tensionnel et recevoir, si nécessaire, un traitement standard de l'hypertension artérielle (voir «Effets indésirables»). L'hypertension artérielle (pression systolique ≥150 mmHg ou pression diastolique ≥100 mmHg) survient précocement pendant le traitement (39% des cas se sont produits au cours de 9 premiers jours de traitement et 88% des cas durant les 18 premières semaines). En cas de persistance de l'hypertension malgré un traitement antihypertenseur, la dose de Votrient peut être diminuée (voir «Posologie/Mode d'emploi»). En présence de signes évoquant une crise hypertensive ainsi que lors d'une hypertension prononcée persistante malgré un traitement antihypertenseur et une diminution de la dose de Votrient, ce dernier doit être arrêté.
• -Des cas de SEPR/SLPR ont été signalés en rapport avec le pazopanib. Les signes d'un SEPR/SLPR peuvent englober des céphalées, une hypertension artérielle, des crises de convulsions épileptiformes, une léthargie, un état confusionnel, une cécité et d'autres troubles visuels ou neurologiques. Un examen par imagerie médicale est indiqué. Un SEPR/SLPR peut avoir une issue fatale. L'administration de pazopanib doit être arrêtée définitivement chez les patients ayant développé un SEPR/SLPR.
• +Des cas de SEPR/SLPR ont été signalés en rapport avec Votrient. Les signes d'un SEPR/SLPR peuvent englober des céphalées, une hypertension artérielle, des crises de convulsions épileptiformes, une léthargie, un état confusionnel, une cécité et d'autres troubles visuels ou neurologiques. Un examen par imagerie médicale est indiqué. Un SEPR/SLPR peut avoir une issue fatale. L'administration de Votrient doit être arrêtée définitivement chez les patients ayant développé un SEPR/SLPR.
• -Des cas d'ILD, dont l'issue peut être fatale, ont été rapportés en relation avec le pazopanib (voir «Effets indésirables»). Les patients devront être surveillés afin de détecter des symptômes pulmonaires pouvant indiquer une ILD/pneumonite et le pazopanib devra être arrêté chez les patients qui développent une ILD ou une pneumonite.
• +Des cas d'ILD, dont l'issue peut être fatale, ont été rapportés en relation avec Votrient (voir «Effets indésirables»). Les patients devront être surveillés afin de détecter des symptômes pulmonaires pouvant indiquer une ILD/pneumonite et Votrient devra être arrêté chez les patients qui développent une ILD ou une pneumonite.
• -Dans une étude RCC randomisée comparant le pazopanib et le sunitinib chez des patients dont les valeurs de la LVEF (fraction d'éjection ventriculaire gauche) ont été déterminées au début et lors du suivi, une dysfonction myocardique a été observée chez 13% (47/362) des participants dans le bras pazopanib contre 11% (42/369) des participants dans le bras sunitinib. Une insuffisance cardiaque congestive a été observée chez 0,5% des participants dans chaque bras de traitement. Dans l'étude clinique STS de phase III, une insuffisance cardiaque congestive a été observée chez 3 des 240 participants (1%).
• -Dans l'étude clinique STS de phase III avec le pazopanib, une insuffisance cardiaque congestive (1%) s'est manifestée et une diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (LVEF) est apparue chez 11% de la population.
• +Dans une étude RCC randomisée comparant Votrient et le sunitinib chez des patients dont les valeurs de la LVEF (fraction d'éjection ventriculaire gauche) ont été déterminées au début et lors du suivi, une dysfonction myocardique a été observée chez 13% (47/362) des participants dans le bras Votrient contre 11% (42/369) des participants dans le bras sunitinib. Une insuffisance cardiaque congestive a été observée chez 0,5% des participants dans chaque bras de traitement. Dans l'étude clinique STS de phase III, une insuffisance cardiaque congestive a été observée chez 3 des 240 participants (1%).
• +Dans l'étude clinique STS de phase III avec Votrient, une insuffisance cardiaque congestive (1%) s'est manifestée et une diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (LVEF) est apparue chez 11% de la population.
• -Dans les études cliniques menées avec le pazopanib, des allongements de QT et des arythmies de type torsade de pointes sont survenus (voir «Effets indésirables»). Le pazopanib doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des antécédents d'allongement de l'intervalle QT, ainsi que chez les patients prenant des antiarythmiques ou d'autres médicaments susceptibles de provoquer un allongement de l'intervalle QT et chez les patients atteints de cardiopathies préexistantes graves. Pendant le traitement par le pazopanib, il est recommandé d'enregistrer un ECG au début du traitement puis à intervalles réguliers et de maintenir les électrolytes (p.ex. calcium, magnésium, potassium) dans les limites de la normale.
• -Dans une étude sur la sécurité cardiaque du pazopanib menée auprès de 96 patients présentant des tumeurs solides, un léger allongement de l'intervalle QTcF sous pazopanib a été mesuré (valeur maximale 4,43 ms, IC à 90% -2,36; 11,22, 8 heures après l'administration).
• +Dans les études cliniques menées avec Votrient, des allongements de QT et des arythmies de type torsade de pointes sont survenus (voir «Effets indésirables»). Votrient doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des antécédents d'allongement de l'intervalle QT, ainsi que chez les patients prenant des antiarythmiques ou d'autres médicaments susceptibles de provoquer un allongement de l'intervalle QT et chez les patients atteints de cardiopathies préexistantes graves. Pendant le traitement par Votrient, il est recommandé d'enregistrer un ECG au début du traitement puis à intervalles réguliers et de maintenir les électrolytes (p.ex. calcium, magnésium, potassium) dans les limites de la normale.
• +Dans une étude sur la sécurité cardiaque de Votrient menée auprès de 96 patients présentant des tumeurs solides, un léger allongement de l'intervalle QTcF sous Votrient a été mesuré (valeur maximale 4,43 ms, IC à 90% -2,36; 11,22, 8 heures après l'administration).
• -Dans les études cliniques menées avec le pazopanib, des infarctus du myocarde, un angor, un accident vasculaire cérébral ischémique et des accidents ischémiques transitoires ont été observés (voir «Effets indésirables»). Le pazopanib doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant un risque élevé d'événements thrombotiques ou des antécédents d'événements thrombotiques. Le pazopanib n'a pas été étudié chez les patients ayant présenté un événement dans les six mois précédents. La décision thérapeutique devra être prise sur la base de l'évaluation individuelle du rapport bénéfice/risques.
• +Dans les études cliniques menées avec Votrient, des infarctus du myocarde, un angor, un accident vasculaire cérébral ischémique et des accidents ischémiques transitoires ont été observés (voir «Effets indésirables»). Votrient doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant un risque élevé d'événements thrombotiques ou des antécédents d'événements thrombotiques. Votrient n'a pas été étudié chez les patients ayant présenté un événement dans les six mois précédents. La décision thérapeutique devra être prise sur la base de l'évaluation individuelle du rapport bénéfice/risques.
• -Dans des études cliniques menées avec le pazopanib, des événements thrombo-emboliques veineux sont survenus, notamment des thromboses veineuses et des embolies pulmonaires à issue fatale. Leur incidence a été plus élevée dans la population avec STS (5%) que dans la population avec RCC (2%).
• +Dans des études cliniques menées avec Votrient, des événements thrombo-emboliques veineux sont survenus, notamment des thromboses veineuses et des embolies pulmonaires à issue fatale. Leur incidence a été plus élevée dans la population avec STS (5%) que dans la population avec RCC (2%).
• -Dans des études cliniques avec le pazopanib administré en monothérapie, en association avec le bévacizumab et en association avec le topotécan, des micro-angiopathies thrombotiques (MAT) ont été rapportées (voir «Effets indésirables»). Le pazopanib doit être arrêté définitivement si les patients développent une MAT. Après l'arrêt du traitement, une réversibilité des MAT a été observée. Le pazopanib n'est pas indiqué pour une utilisation en association avec d'autres principes actifs.
• +Dans des études cliniques avec Votrient administré en monothérapie, en association avec le bévacizumab et en association avec le topotécan, des micro-angiopathies thrombotiques (MAT) ont été rapportées (voir «Effets indésirables»). Votrient doit être arrêté définitivement si les patients développent une MAT. Après l'arrêt du traitement, une réversibilité des MAT a été observée. Votrient n'est pas indiqué pour une utilisation en association avec d'autres principes actifs.
• -Dans les études cliniques menées avec le pazopanib, des hémorragies ont été rapportées (voir «Effets indésirables»). Des événements hémorragiques à issue fatale ont été observés. Le pazopanib n'a pas été étudié chez les patients ayant des antécédents d'hémoptysie ou ayant présenté des hémorragies cérébrales ou des hémorragies gastro-intestinales cliniquement significatives dans les six derniers mois. Le pazopanib doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant un risque élevé d'hémorragies.
• +Dans les études cliniques menées avec Votrient, des hémorragies ont été rapportées (voir «Effets indésirables»). Des événements hémorragiques à issue fatale ont été observés. Votrient n'a pas été étudié chez les patients ayant des antécédents d'hémoptysie ou ayant présenté des hémorragies cérébrales ou des hémorragies gastro-intestinales cliniquement significatives dans les six derniers mois. Votrient doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant un risque élevé d'hémorragies.
• -Dans les études cliniques menées avec le pazopanib, des perforations ou des fistules gastro-intestinales sont survenues (voir «Effets indésirables»). Des perforations à issue fatale ont été observées. Le pazopanib doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un risque de perforations ou de fistules gastro-intestinales.
• +Dans les études cliniques menées avec Votrient, des perforations ou des fistules gastro-intestinales sont survenues (voir «Effets indésirables»). Des perforations à issue fatale ont été observées. Votrient doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un risque de perforations ou de fistules gastro-intestinales.
• -Aucune étude officielle n'a été réalisée sur les effets du pazopanib sur la cicatrisation. Les inhibiteurs du VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) pouvant compromettre la cicatrisation, le traitement par le pazopanib doit être arrêté au plus tard sept jours avant une intervention chirurgicale planifiée. Après l'opération, la décision de la reprise du traitement sera prise sur la base d'une évaluation médicale concluant que la cicatrisation est adéquate. Le pazopanib doit être arrêté chez les patients présentant une déhiscence de plaie.
• +Aucune étude officielle n'a été réalisée sur les effets de Votrient sur la cicatrisation. Les inhibiteurs du VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) pouvant compromettre la cicatrisation, le traitement par Votrient doit être arrêté au plus tard sept jours avant une intervention chirurgicale planifiée. Après l'opération, la décision de la reprise du traitement sera prise sur la base d'une évaluation médicale concluant que la cicatrisation est adéquate. Votrient doit être arrêté chez les patients présentant une déhiscence de plaie.
• -Dans les études cliniques menées avec le pazopanib, des hypothyroïdies ont été observées (voir «Effets indésirables»). En cas de justification clinique, une surveillance proactive de la fonction thyroïdienne est recommandée pendant le traitement.
• +Dans les études cliniques menées avec Votrient, des hypothyroïdies ont été observées (voir «Effets indésirables»). En cas de justification clinique, une surveillance proactive de la fonction thyroïdienne est recommandée pendant le traitement.
• -Dans les études cliniques menées avec le pazopanib, une protéinurie a été rapportée (voir «Effets indésirables»). Il est donc recommandé de faire des analyses d'urine au début du traitement, puis à intervalles réguliers, et de surveiller les patients afin de déceler toute protéinurie croissante. Le pazopanib doit être arrêté en cas d'apparition d'un syndrome néphrotique.
• +Dans les études cliniques menées avec Votrient, une protéinurie a été rapportée (voir «Effets indésirables»). Il est donc recommandé de faire des analyses d'urine au début du traitement, puis à intervalles réguliers, et de surveiller les patients afin de déceler toute protéinurie croissante. Votrient doit être arrêté en cas d'apparition d'un syndrome néphrotique.
• -Des études cliniques sur l'association du pazopanib avec le pémétrexed et le lapatinib ont été prématurément arrêtées en raison de réserves concernant une augmentation des toxicités et/ou de la mortalité. Il n'a pas été possible de définir une dose d'association sûre et efficace pour ces schémas. Le pazopanib n'est pas indiqué pour une utilisation en association avec d'autres principes actifs.
• +Des études cliniques sur l'association de Votrient avec le pémétrexed et le lapatinib ont été prématurément arrêtées en raison de réserves concernant une augmentation des toxicités et/ou de la mortalité. Il n'a pas été possible de définir une dose d'association sûre et efficace pour ces schémas. Votrient n'est pas indiqué pour une utilisation en association avec d'autres principes actifs.
• -Les études précliniques réalisées chez l'animal ont révélé des indices de toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Si le pazopanib est utilisé pendant la grossesse ou qu'une grossesse débute pendant le traitement par le pazopanib, il faut informer la patiente des risques potentiels pour le fœtus. Les femmes susceptibles de tomber enceintes doivent utiliser des méthodes contraceptives appropriées pendant le traitement par le pazopanib (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +Les études précliniques réalisées chez l'animal ont révélé des indices de toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Si Votrient est utilisé pendant la grossesse ou qu'une grossesse débute pendant le traitement par Votrient, il faut informer la patiente des risques potentiels pour le fœtus. Les femmes susceptibles de tomber enceintes doivent utiliser des méthodes contraceptives appropriées pendant le traitement par Votrient (voir «Grossesse/Allaitement»).
• -Inhibiteurs du CYP3A4: L'administration concomitante de pazopanib et de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, a conduit à une augmentation de 66% de l'AUC(0-24 h) moyenne. En présence d'un puissant inhibiteur du CYP3A4 et de la P-gp, une réduction de la dose de pazopanib à 400 mg une fois par jour s'accompagne d'une exposition systémique similaire à celle observée après une administration de 800 mg de pazopanib seul une fois par jour. Toutefois, l'exposition systémique peut être plus élevée chez certains patients qu'après l'administration de 800 mg de pazopanib seul.
• -L'administration simultanée de pazopanib et d'inhibiteurs puissants de la famille du CYP3A4 (p.ex. kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, atazanavir, indinavir, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine, voriconazole) peut avoir pour conséquence une augmentation de la concentration de pazopanib. Le jus de pamplemousse contient un inhibiteur du CYP3A4 et peut également augmenter la concentration plasmatique de pazopanib.
• -L'administration simultanée de 1500 mg de lapatinib, un substrat et un inhibiteur faible du CYP3A4, de la Pgp et de la BCRP, et de 800 mg de pazopanib a entraîné une augmentation des valeurs moyennes de l'AUC(0-24 h) et de la Cmax du pazopanib d'environ 50% à 60% par rapport à l'administration isolée de 800 mg de pazopanib. L'administration simultanée de pazopanib et d'un inhibiteur du CYP3A4, de la Pgp et de la BCRP, tel que le lapatinib, entraîne une augmentation de la concentration plasmatique de pazopanib.
• -L'association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit donc être évitée. Il est recommandé de choisir en alternative un autre médicament associé qui a un potentiel d'inhibition du CYP3A4 inexistant ou seulement faible. Si l'administration simultanée d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 s'avère indispensable, une diminution de la dose de pazopanib doit être envisagée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Inhibiteurs du CYP3A4: L'administration concomitante de Votrient et de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, a conduit à une augmentation de 66% de l'AUC(0-24h) moyenne. En présence d'un puissant inhibiteur du CYP3A4 et de la P-gp, une réduction de la dose de Votrient à 400 mg une fois par jour s'accompagne d'une exposition systémique similaire à celle observée après une administration de 800 mg de Votrient seul une fois par jour. Toutefois, l'exposition systémique peut être plus élevée chez certains patients qu'après l'administration de 800 mg de pazopanib seul.
• +L'administration simultanée de Votrient et d'inhibiteurs puissants de la famille du CYP3A4 (p.ex. kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, atazanavir, indinavir, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine, voriconazole) peut avoir pour conséquence une augmentation de la concentration de pazopanib. Le jus de pamplemousse contient un inhibiteur du CYP3A4 et peut également augmenter la concentration plasmatique de pazopanib.
• +L'administration simultanée de 1500 mg de lapatinib, un substrat et un inhibiteur faible du CYP3A4, de la Pgp et de la BCRP, et de 800 mg de pazopanib a entraîné une augmentation des valeurs moyennes de l'AUC(0-24h) et de la Cmax du pazopanib d'environ 50% à 60% par rapport à l'administration isolée de 800 mg de pazopanib. L'administration simultanée de pazopanib et d'un inhibiteur du CYP3A4, de la Pgp et de la BCRP, tel que le lapatinib, entraîne une augmentation de la concentration plasmatique de pazopanib.
• +L'association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit donc être évitée. Il est recommandé de choisir en alternative un autre médicament associé qui a un potentiel d'inhibition du CYP3A4 inexistant ou seulement faible. Si l'administration simultanée d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 s'avère indispensable, une diminution de la dose de Votrient doit être envisagée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Effets du pazopanib sur les substrats du CYP
• -Des études in vitro avec des microsomes hépatiques humains ont révélé que le pazopanib a un effet inhibiteur sur les enzymes CYP 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 et 2E1. L'induction potentielle du CYP3A4 humain a été démontrée dans un essai in vitro avec le PXR humain. Des études pharmacologiques cliniques, dans lesquelles 800 mg de pazopanib par jour ont été administrés, ont révélé que le pazopanib n'exerce aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la caféine (substrat type pour le CYP1A2), de la warfarine (substrat type pour le CYP2C9) ou de l'oméprazole (substrat type pour le CYP2C19) chez des patients cancéreux. Aucune étude d'interactions cliniques entre le pazopanib et l'acénocoumarol ou la phenprocoumone (deux substrats du CYP2C9) n'a été réalisée. Le pazopanib a entraîné une augmentation des valeurs moyennes de l'AUC et de la Cmax du midazolam (substrat type pour le CYP3A4) d'environ 30% et a augmenté le rapport de concentrations urinaires du dextrométhorphane sur le dextrophane de 33% à 64% après la prise orale de dextrométhorphane (substrat type pour le CYP2D6). L'administration simultanée de 800 mg de pazopanib une fois par jour et de 80 mg/m2 de paclitaxel (substrat du CYP3A4 et du CYP2C8) une fois par semaine a augmenté les valeurs moyennes de l'AUC et de la Cmax du paclitaxel respectivement de 25% et 31%.
• -Effets du pazopanib sur les protéines de transport
• +Effets de Votrient sur les substrats du CYP
• +Des études in vitro avec des microsomes hépatiques humains ont révélé que le pazopanib a un effet inhibiteur sur les enzymes CYP 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 et 2E1. L'induction potentielle du CYP3A4 humain a été démontrée dans un essai in vitro avec le PXR humain. Des études pharmacologiques cliniques, dans lesquelles 800 mg de Votrient par jour ont été administrés, ont révélé que Votrient n'exerce aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la caféine (substrat type pour le CYP1A2), de la warfarine (substrat type pour le CYP2C9) ou de l'oméprazole (substrat type pour le CYP2C19) chez des patients cancéreux. Aucune étude d'interactions cliniques entre Votrient et l'acénocoumarol ou la phenprocoumone (deux substrats du CYP2C9) n'a été réalisée. Le pazopanib a entraîné une augmentation des valeurs moyennes de l'AUC et de la Cmax du midazolam (substrat type pour le CYP3A4) d'environ 30% et a augmenté le rapport de concentrations urinaires du dextrométhorphane sur le dextrophane de 33% à 64% après la prise orale de dextrométhorphane (substrat type pour le CYP2D6). L'administration simultanée de 800 mg de Votrient une fois par jour et de 80 mg/m2 de paclitaxel (substrat du CYP3A4 et du CYP2C8) une fois par semaine a augmenté les valeurs moyennes de l'AUC et de la Cmax du paclitaxel respectivement de 25% et 31%.
• +Effets de Votrient sur les protéines de transport
• -Effets de L'administration concomitante de pazopanib et de simvastatine
• -Des taux accrus d'ALAT sont constatés chez un patient traité simultanément à pazopanib et à la simvastatine. Dans les études en monothérapie avec le pazopanib, des taux d'ALAT étaient plus de trois fois la limite supérieure de la normale (>3× ULN) chez 126/895 (14%) des patients qui ne prenaient pas les statines, et en 11/41 (27%) des patients qui prenaient aussi la simvastatine (p = 0,038).
• -Effet des aliments sur le pazopanib
• -L'administration de pazopanib avec un repas à forte ou à faible teneur en graisses conduit à une hausse à peu près du double de l'AUC et la Cmax. C'est pourquoi le pazopanib doit être pris au moins une heure avant ou deux heures après un repas (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Effets de l'administration concomitante de Votrient et de simvastatine
• +Des taux accrus d'ALAT sont constatés chez un patient traité simultanément au Votrient et à la simvastatine. Dans les études en monothérapie avec Votrient, des taux d'ALAT étaient plus de trois fois la limite supérieure de la normale (>3× ULN) chez 126/895 (14%) des patients qui ne prenaient pas les statines, et en 11/41 (27%) des patients qui prenaient aussi la simvastatine (p = 0,038).
• +Effet des aliments sur Votrient
• +L'administration de Votrient avec un repas à forte ou à faible teneur en graisses conduit à une hausse à peu près du double de l'AUC et la Cmax. C'est pourquoi Votrient doit être pris au moins une heure avant ou deux heures après un repas (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -L'administration concomitante de pazopanib avec l'esomeprazole réduit la biodisponibilité de pazopanib d'environ 40% (AUC et Cmax). Il faut éviter un traitement simultané de pazopanib avec des médicaments, qui augmentent la valeur du pH de l'estomac.
• +L'administration concomitante de pazopanib avec l'esomeprazole réduit la biodisponibilité de pazopanib d'environ 40% (AUC et Cmax). Il faut éviter un traitement simultané de Votrient avec des médicaments, qui augmentent la valeur du pH de l'estomac.
• -Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi du pazopanib chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu.
• -Le pazopanib ne doit être utilisé pendant la grossesse que si l'état clinique de la patiente nécessite impérativement un traitement par le pazopanib. Si le pazopanib est utilisé pendant la grossesse ou qu'une grossesse débute pendant le traitement par le pazopanib, la patiente devra être informée des risques potentiels pour le fœtus.
• -Les femmes susceptibles de tomber enceintes doivent utiliser une méthode contraceptive appropriée pendant le traitement par le pazopanib et pendant les deux semaines suivant l’arrêt du traitement et doivent éviter toute grossesse (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Les patients masculins (y compris ceux ayant subi une vasectomie) ayant des partenaires sexuelles (éventuellement) enceintes ou susceptibles de tomber enceintes doivent utiliser des préservatifs lors des rapports sexuels pendant le traitement par le pazopanib et pendant au moins deux semaines après l’arrêt du traitement.
• -On ignore si le pazopanib passe dans le lait maternel. Il ne faut donc pas allaiter pendant un traitement par le pazopanib.
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi de Votrient chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu.
• +Votrient ne doit être utilisé pendant la grossesse que si l'état clinique de la patiente nécessite impérativement un traitement par Votrient. Les femmes enceintes ou les femmes susceptibles de tomber enceintes doivent être informées des risques potentiels pour le fœtus.
• +Allaitement
• +On ignore si le pazopanib ou ses métabolites actifs passent dans le lait maternel. Il n'existe pas de données concernant les effets de Votrient sur les enfants allaités ou sur la production de lait maternel. En raison de l'apparition potentielle d'évènements indésirables graves chez les nourrissons suite à l'utilisation de Votrient par la mère, il ne faut pas allaiter durant le traitement par Votrient.
• +Femmes en âge de procréer et méthodes de contraception
• +Les femmes susceptibles de tomber enceintes doivent utiliser une méthode contraceptive appropriée pendant le traitement par Votrient et pendant les deux semaines suivant l'arrêt du traitement.
• +Les patients masculins (y compris ceux ayant subi une vasectomie) ayant des partenaires sexuelles (éventuellement) enceintes ou susceptibles de tomber enceintes doivent utiliser des préservatifs lors des rapports sexuels pendant le traitement par Votrient et pendant au moins deux semaines après l'arrêt du traitement.
• +Fertilité
• +Sur la base des résultats d'une étude réalisée sur des animaux, Votrient peut nuire à la fertilité masculine et féminine chez l'humain (voir «Données précliniques»)
• -Aucune étude n'a été réalisée sur les effets sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Les données pharmacologiques sur le pazopanib ne permettent pas de conclure à des effets défavorables sur de telles activités. Il faut tenir compte de l'état clinique du patient et du profil d'effets indésirables du pazopanib lors de l'évaluation de l'aptitude du patient à exécuter des tâches requérant une faculté de jugement et des facultés motrices et cognitives.
• +Aucune étude n'a été réalisée sur les effets sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Les données pharmacologiques sur le pazopanib ne permettent pas de conclure à des effets défavorables sur de telles activités. Il faut tenir compte de l'état clinique du patient et du profil d'effets indésirables de Votrient lors de l'évaluation de l'aptitude du patient à exécuter des tâches requérant une faculté de jugement et des facultés motrices et cognitives.
• -L'évaluation globale de la sécurité et de la tolérance du pazopanib s'est faite dans des études cliniques chez 1149 patients atteints de RCC et chez 246 patients atteints de STS. Les populations RCC et STS ont présenté des fréquences parfois variables d'effets indésirables dus au traitement, ce qui est indiqué par des données de fréquence avec une marge de fluctuation.
• -Les principaux effets indésirables sévères observés en rapport avec le traitement par le pazopanib ont été des accidents ischémiques transitoires, un accident vasculaire cérébral ischémique, une ischémie myocardique, un infarctus du myocarde et un infarctus cérébral, une dysfonction cardiaque, des perforations et fistules gastro-intestinales, un allongement de QT, ainsi que des hémorragies pulmonaires, gastro-intestinales et cérébrales. Tous ces événements ont été rapportés chez moins de 1% des patients traités. Neutropénie, thrombopénie et le syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire ont été rapportés plus souvent dans des patients d'origine asiatique de l'est. D'autres réactions graves importantes constatées dans des études sur le STS ont englobé notamment des événements thrombo-emboliques, une dysfonction ventriculaire gauche et un pneumothorax.
• -Les événements à issue fatale, pour lesquels un lien éventuel avec le pazopanib a été supposé, sont des hémorragies gastro-intestinales, des hémorragies pulmonaires/hémoptysies, des troubles de la fonction hépatique, une perforation intestinale et un accident vasculaire cérébral ischémique.
• +L'évaluation globale de la sécurité et de la tolérance de Votrient s'est faite dans des études cliniques chez 1149 patients atteints de RCC et chez 246 patients atteints de STS. Les populations RCC et STS ont présenté des fréquences parfois variables d'effets indésirables dus au traitement, ce qui est indiqué par des données de fréquence avec une marge de fluctuation.
• +Les principaux effets indésirables sévères observés en rapport avec le traitement par le pazopanib ont été des accidents ischémiques transitoires, un accident vasculaire cérébral ischémique, une ischémie myocardique, un infarctus du myocarde et un infarctus cérébral, une dysfonction cardiaque, des perforations et fistules gastro-intestinales, un allongement de QT, ainsi que des hémorragies pulmonaires, gastro-intestinales et cérébrales. Tous ces événements ont été rapportés chez moins de 1% des patients traités. Neutropénie, thrombopénie et le syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire ont été rapportés plus souvent dans des patients d'origine asiatique de l'est.
• +D'autres réactions graves importantes constatées dans des études sur le STS ont englobé notamment des événements thrombo-emboliques, une dysfonction ventriculaire gauche et un pneumothorax.
• +Les événements à issue fatale, pour lesquels un lien éventuel avec Votrient a été supposé, sont des hémorragies gastro-intestinales, des hémorragies pulmonaires/hémoptysies, des troubles de la fonction hépatique, une perforation intestinale et un accident vasculaire cérébral ischémique.
• -Fréquences: très fréquents: ≥1/10, fréquents: ≥1/100 et <1/10, occasionnels: ≥1/1000 et <1/100, rares: ≥1/10'000 et <1/1000, très rares: <1/10'000.
• +Les effets indésirables sont énumérés selon les classes de systèmes d'organes conformément à MedDRA. En outre, la catégorie de fréquence respective de chacun des effets indésirables est basée sur la convention suivante (CIOM III): «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000), «fréquence inconnue» (fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).
• +Excroissances bénignes, malignes et non spécifiques (y compris kystes et polypes)
• +Très fréquents: douleur tumorale (29%)*.
• -Occasionnels: infections (avec ou sans neutropénie), avec issue fatale dans certains cas (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Fréquents: infections (avec ou sans neutropénie), avec issue fatale dans certains cas (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Rares: micro-angiopathie thrombotique (y compris purpura thrombotique thrombocytopénique et syndrome hémolytique urémique (SHU)) (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Occasionnels: polycythémie
• +Occasionnels: micro-angiopathie thrombotique (y compris purpura thrombotique thrombocytopénique et syndrome hémolytique urémique (SHU)) (voir «Mises en garde et précautions»), polyglobulie.
• -Fréquents: léthargie, paresthésies.
• -Occasionnels: attaques ischémiques transitoires (AIT).
• -Occasionnel: syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Fréquents: léthargie, paresthésies, insomnie.
• +Occasionnels: attaques ischémiques transitoires (AIT), syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Très fréquents: bradycardie (asymptomatique) (10%-12%)
• +Très fréquents: bradycardie (asymptomatique) (10%-12%).
• -Fréquents: bouffées de chaleur, événements thrombo-emboliques veineux, hémorragie pulmonaire.
• -Occasionnels: accident vasculaire cérébral ischémique, hémorragie cérébrale, hémorragie gastro-intestinale, hématurie.
• +Fréquents: bouffées de chaleur, événements thrombo-emboliques veineux, hémorragie pulmonaire, hémorragie gastro-intestinale.
• +Occasionnels: accident vasculaire cérébral ischémique, hémorragie cérébrale, hématurie.
• +* rapporté pour indication de STS (70 patients sur 240). Dans les études RCC, 1 cas sur 1149 patients a été rapporté.
• -Des doses atteignant jusqu'à 2000 mg de pazopanib ont été étudiées dans des études cliniques. Une fatigue de grade 3 (toxicité dose-limitante) et une hypertension de grade 3 ont été observées chez un patient sur trois ayant reçu une dose de 2000 mg ou de 1000 mg par jour.
• -Il n'existe pas d'antidote spécifique au pazopanib. En cas de surdosage, les mesures de soutien habituelles doivent être prises.
• +Des doses atteignant jusqu'à 2000 mg de Votrient ont été étudiées dans des études cliniques. Une fatigue de grade 3 (toxicité dose-limitante) et une hypertension de grade 3 ont été observées chez un patient sur trois ayant reçu une dose de 2000 mg ou de 1000 mg par jour.
• +Il n'existe pas d'antidote spécifique au Votrient. En cas de surdosage, les mesures de soutien habituelles doivent être prises.
• -Le pazopanib est un inhibiteur puissant de tyrosine kinase multicible (ITK), administré par voie orale, dont les cibles sont le VEGFR (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor)-1, -2 et -3, le PDGFR (Platelet-Derived Growth Factor Receptor)-α et -β et le récepteur du facteur des cellules souches (c-KIT), avec des valeurs d'IC50 de 10, 30, 47, 71, 84 et 74 nM. Dans les études précliniques, le pazopanib a provoqué une inhibition dose-dépendante de l'autophosphorylation des récepteurs VEGFR-2, c-Kit et PDGFR-β, induite par des ligands dans les cellules. In vivo, le pazopanib a inhibé la phosphorylation du VEGFR-2 induite par le VEGF dans les poumons de souris, l'angiogenèse dans différents modèles animaux et la croissance de plusieurs xénotransplants humains chez la souris.
• +Votrient est un inhibiteur puissant de tyrosine kinase multicible (ITK), administré par voie orale, dont les cibles sont le VEGFR (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor)-1, -2 et -3, le PDGFR (Platelet-Derived Growth Factor Receptor)-α et -β et le récepteur du facteur des cellules souches (c-KIT), avec des valeurs d'IC50 de 10, 30, 47, 71, 84 et 74 nM. Dans les études précliniques, Votrient a provoqué une inhibition dose-dépendante de l'autophosphorylation des récepteurs VEGFR-2, c-Kit et PDGFR-β, induite par des ligands dans les cellules. In vivo, Votrient a inhibé la phosphorylation du VEGFR-2 induite par le VEGF dans les poumons de souris, l'angiogenèse dans différents modèles animaux et la croissance de plusieurs xénotransplants humains chez la souris.
• -La méta-analyse pharmacogénétique des données issues de 31 études cliniques portant sur le pazopanib, administré en monothérapie ou en association avec d’autres principes actifs, a mis en évidence chez 19% des porteurs de l’allèle HLA-B*57:01 et chez 10% des non-porteurs, une augmentation des ALAT de >5× ULN (grade 3 selon le NCI CTC). Dans cet échantillon, 133 des 2235 patients (6%) étaient porteurs de l’allèle HLA-B*57:01 (voir «Mises en garde et précautions»).
• +La méta-analyse pharmacogénétique des données issues de 31 études cliniques portant sur Votrient, administré en monothérapie ou en association avec d'autres principes actifs, a mis en évidence chez 19% des porteurs de l'allèle HLA-B*57:01 et chez 10% des non-porteurs, une augmentation des ALAT de >5× ULN (grade 3 selon le NCI CTC). Dans cet échantillon, 133 des 2235 patients (6%) étaient porteurs de l'allèle HLA-B*57:01 (voir «Mises en garde et précautions»).
• -La sécurité et l'efficacité du pazopanib dans le carcinome cellulaire rénal (RCC) ont été évaluées dans une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo. Pour cette étude, les patients (N= 435) atteints de RCC localement avancé et/ou métastatique ont reçu après la randomisation soit 800 mg de pazopanib soit un placebo, une fois par jour. Les objectifs primaires de l'étude étaient l'évaluation et la comparaison de la survie sans progression (PFS) dans les deux bras thérapeutiques. Le principal critère d'évaluation secondaire était la survie globale (OS). Les autres objectifs étaient l'évaluation du taux de réponse globale et de la durée de la réponse.
• -Parmi les 435 participants à cette étude, 233 patients n'avaient encore jamais reçu de traitement (naïfs de traitement) et 202 patients étaient traités en deuxième ligne, ayant déjà reçu un traitement antérieur à base d'IL-2 ou d'INFα. Le statut de performance (ECOG) des groupes traités par le pazopanib ou le placebo était comparable (ECOG 0: 42% vs. 41%, ECOG 1: 58% vs. 59%). Chez tous les patients, l'examen histologique a montré des cellules claires ou principalement des cellules claires. Chez environ la moitié des patients, trois organes ou plus étaient atteints par la maladie; la plupart des métastases ont été trouvées au début de l'étude au niveau des poumons (74%) et/ou des ganglions lymphatiques (54%).
• -La proportion de patients naïfs de traitement ou prétraités par des cytokines était de niveau comparable dans les différents bras thérapeutiques (respectivement de 53% et 47% dans le bras pazopanib et de 54% et 46% dans le bras placebo). Dans le sous-groupe prétraité par des cytokines, la majorité des patients (75%) avaient reçu un traitement à base d'interféron.
• -Le pourcentage de patients ayant subi auparavant une néphrectomie (89% dans le bras pazopanib et 88% dans le bras placebo) et/ou une radiothérapie (22% dans le bras pazopanib et 15% dans le bras placebo) était comparable dans les différents bras thérapeutiques.
• +La sécurité et l'efficacité de Votrient dans le carcinome cellulaire rénal (RCC) ont été évaluées dans une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo. Pour cette étude, les patients (N= 435) atteints de RCC localement avancé et/ou métastatique ont reçu après la randomisation soit 800 mg de Votrient soit un placebo, une fois par jour. Le critère primaire de l'étude était l'évaluation et la comparaison de la survie sans progression (PFS) dans les deux bras thérapeutiques. Le principal critère d'évaluation secondaire était la survie globale (OS). D'autres critères étaient l'évaluation du taux de réponse globale et de la durée de la réponse.
• +Parmi les 435 participants à cette étude, 233 patients n'avaient encore jamais reçu de traitement (naïfs de traitement) et 202 patients étaient traités en deuxième ligne, ayant déjà reçu un traitement antérieur à base d'IL-2 ou d'INFα. Le statut de performance (ECOG) des groupes traités par Votrient ou le placebo était comparable (ECOG 0: 42% vs. 41%, ECOG 1: 58% vs. 59%). Chez tous les patients, l'examen histologique a montré un carcinome rénal à cellules claires ou principalement un carcinome rénal à cellules claires. Chez environ la moitié des patients, trois organes ou plus étaient atteints par la maladie; la plupart des métastases ont été trouvées au début de l'étude au niveau des poumons (74%) et/ou des ganglions lymphatiques (54%).
• +La proportion de patients naïfs de traitement ou prétraités par des cytokines était de niveau comparable dans les différents bras thérapeutiques (respectivement de 53% et 47% dans le bras Votrient et de 54% et 46% dans le bras placebo). Dans le sous-groupe prétraité par des cytokines, la majorité des patients (75%) avaient reçu un traitement à base d'interféron.
• +Le pourcentage de patients ayant subi auparavant une néphrectomie (89% dans le bras Votrient et 88% dans le bras placebo) et/ou une radiothérapie (22% dans le bras Votrient et 15% dans le bras placebo) était comparable dans les différents bras thérapeutiques.
• -Critères d'évaluation/population de l'étude Pazopanib N = 290 Placebo N = 145 HR (IC à 95%) Valeur de p (unilatéral)
• +Critères d'évaluation/population de l'étude Votrient N = 290 Placebo N = 145 HR (IC à 95%) Valeur de p (unilatéral)
• -ITT total*: médiane (mois) 9,2 4,2 0,46 (0,34, 0,62) <0,0000001
• -Taux de réponse: % (IC à 95%) 30 (25,1, 35,6) 3 (0,5, 6,4) – <0,001
• +ITT total*: médiane (mois) 9,2 4,2 0,46 (0,34; 0,62) <0,0000001
• +Taux de réponse:% (IC à 95%) 30 (25,1; 35,6) 3 (0,5; 6,4) – <0,001
• +HR = Hazard Ratio; ITT = Intent To Treat; PFS = survie sans progression. * Groupes de patients naïfs de traitement et prétraités par des cytokines.
• +
• -HR = Hazard Ratio; ITT = Intent To Treat; PFS = survie sans progression.
• -* Groupes de patients naïfs de traitement et prétraités par des cytokines.
• -La survie globale médiane (OS) au moment de l'analyse finale, telle que spécifiée dans le plan d'investigation, s'est élevée respectivement à 22,9 mois et 20,5 mois [Hazard-Ratio = 0,91 (IC à 95%: 0,71; 1,16; p = 0,224)] pour les patients randomisés dans le bras du pazopanib et le bras du placebo. Les résultats d'OS sont soumis à un biais potentiel car 54% des patients du bras placebo ont également reçu du pazopanib après une progression dans l'extension de cette étude. Soixante-six pour cent des patients sous placebo ont reçu un autre traitement après la fin de l'étude, en comparaison avec 30% des patients sous pazopanib. En ce qui concerne la qualité de vie globale déterminée à l'aide du EORTC QLQ-C30 et du EuroQoL EQ-5D (Global Quality of Life), aucune différence statistiquement significative n'a été trouvée entre les groupes de traitement.
• -Dans une étude de phase 2, menée chez 225 patients atteints de cancer rénal à cellules claires localement récidivant ou métastatique, le taux de réponse objective a été de 35%; la durée médiane de la réponse a été de 68 semaines selon une évaluation indépendante. La PFS médiane a été de 11,9 mois.
• +La survie globale médiane (OS) au moment de l'analyse finale, telle que spécifiée dans le plan d'investigation, s'est élevée respectivement à 22,9 mois et 20,5 mois [Hazard-Ratio = 0,91 (IC à 95%: 0,71; 1,16; p = 0,224)] pour les patients randomisés dans le bras de Votrient et le bras du placebo. Les résultats d'OS sont soumis à un biais potentiel car 54% des patients du bras placebo ont également reçu Votrient après une progression dans l'extension de cette étude. Soixante-six pour cent des patients sous placebo ont reçu un autre traitement après la fin de l'étude, en comparaison avec 30% des patients sous Votrient.
• +En ce qui concerne la qualité de vie globale déterminée à l'aide du EORTC QLQ-C30 et du EuroQoL EQ-5D (Global Quality of Life), aucune différence statistiquement significative n'a été trouvée entre les groupes de traitement.
• +Dans une étude de phase 2, menée chez 225 patients atteints d'un carcinome rénal à cellules claires localement récidivant ou métastatique, le taux de réponse objective a été de 35%; la durée médiane de la réponse a été de 68 semaines selon une évaluation indépendante. La PFS médiane a été de 11,9 mois.
• -Dans le cadre d'une étude multicentrique randomisée, contrôlée par placebo, en double aveugle (N = 369) ont été inclus des patients atteints de STS avancé progressif qui avaient déjà reçu un traitement d'anthracycline ou chez lesquels un tel traitement n'entrait pas en ligne de compte. Les patients ont reçu soit le pazopanib 800 mg une fois par jour soit un placebo. Le critère primaire de l'étude a été la survie sans progression (PFS), le principal critère secondaire a été la survie globale (OS).
• +Dans le cadre d'une étude multicentrique randomisée, contrôlée par placebo, en double aveugle (N = 369) ont été inclus des patients atteints de STS avancé progressif qui avaient déjà reçu un traitement d'anthracycline ou chez lesquels un tel traitement n'entrait pas en ligne de compte. Les patients ont reçu soit Votrient 800 mg une fois par jour soit un placebo. Le critère primaire de l'étude a été la survie sans progression (PFS), le principal critère secondaire a été la survie globale (OS).
• -Résorption
• -Le pazopanib est résorbé par voie orale. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en moyenne en 2,0 à 4,0 heures après l'administration. Une administration quotidienne entraîne une augmentation de l'AUC d'un facteur 1,23 à 4. A des doses supérieures à 800 mg de pazopanib, aucune augmentation cohérente de l'AUC ou de la Cmax n'a été constatée.
• -L'exposition systémique au pazopanib augmente lors d'une prise concomitante d'aliments. L'administration de pazopanib avec un repas à forte ou faible teneur en graisses conduit à une hausse de près du double de l'AUC et de la Cmax. C'est pourquoi le pazopanib doit être pris au moins deux heures après ou une heure avant les repas (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Lors de l'administration d'un comprimé écrasé de 400 mg de pazopanib, l'AUC(0-72 h) a augmenté de 46%, la Cmax a à peu près doublé et le tmax a été raccourci d'environ deux heures, par rapport à l'administration du comprimé entier. Ces résultats indiquent que la biodisponibilité et le taux de résorption du pazopanib oral sont plus élevés après administration d'un comprimé écrasé qu'après administration d'un comprimé entier (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Absorption
• +Le pazopanib est résorbé par voie orale. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en moyenne en 2,0 à 4,0 heures après l'administration. Une administration quotidienne entraîne une augmentation de l'AUC d'un facteur 1,23 à 4. A des doses supérieures à 800 mg de pazopanib une fois par jour, aucune augmentation cohérente de l'AUC ou de la Cmax n'a été constatée.
• +L'exposition systémique au pazopanib augmente lors d'une prise concomitante d'aliments. L'administration de Votrient avec un repas à forte ou faible teneur en graisses conduit à une hausse de près du double de l'AUC et de la Cmax. C'est pourquoi Votrient doit être pris au moins deux heures après ou une heure avant les repas (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Lors de l'administration d'un comprimé écrasé de 400 mg de Votrient, l'AUC(0-72h) a augmenté de 46%, la Cmax a à peu près doublé et le tmax a été raccourci d'environ deux heures, par rapport à l'administration du comprimé entier. Ces résultats indiquent que la biodisponibilité et le taux de résorption de Votrient oral sont plus élevés après administration d'un comprimé écrasé qu'après administration d'un comprimé entier (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Cinétique dans des situations cliniques particulières
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• -Dans une analyse pharmacocinétique de population englobant 408 patients atteints de différentes affections tumorales, la clearance de la créatinine (30–150 ml/min) n'a pas eu d'influence sur la clearance du pazopanib. On ne s'attend pas qu'une restriction de la fonction rénale affecte l'exposition du pazopanib; aucun ajustement de la dose n'est donc nécessaire pour les patients avec une clearance de la créatinine ≥30 ml/min.
• +Dans une analyse pharmacocinétique de population englobant 408 patients atteints de différentes affections tumorales, la clearance de la créatinine (30–150 ml/min) n'a pas eu d'influence sur la clearance du pazopanib. On ne s'attend pas qu'une restriction de la fonction rénale affecte l'exposition du pazopanib; aucun ajustement de la dose n'est donc nécessaire pour les patients avec une clearance de la créatinine ≥30 ml/min (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Chez les patients dont les valeurs hépatiques sont légèrement modifiées (taux de bilirubine dans la normale en présence de toute augmentation du taux d'ALAT, ou taux de bilirubine accru jusqu'à 1,5× la limite supérieure de la normale indépendamment du taux d'ALAT), les valeurs médianes de la Cmax et de l'AUC(0-24 h) à l'état d'équilibre après l'administration de 800 mg une fois par jour (30,9 µg/ml, variant entre 12,5 et 47,3, et 841,8 µg·h/ml, variant entre 600,4 et 1078) ont été comparables aux valeurs médianes observées chez les patients présentant une fonction hépatique normale (49,4 µg/ml, variant entre 17,1 et 85,7, et 888,2 µg·h/ml, variant entre 345,5 et 1482). Chez les patients présentant des valeurs hépatiques légèrement modifiées, on recommande une dose initiale de 800 mg de pazopanib une fois par jour (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, les valeurs médianes de la Cmax et de l'AUC(0-6 h) après l'administration normée de 800 mg de pazopanib une fois par jour étaient deux fois plus élevées que chez les sujets présentant une fonction hépatique normale. Sur la base des données de sécurité, de tolérance et de pharmacocinétique, la dose de pazopanib doit être réduite à 200 mg une fois par jour chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (taux de bilirubine accru à >1,5 à 3× la LSN indépendamment du taux d'ALAT) (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le pazopanib est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
• +Chez les patients dont les valeurs hépatiques sont légèrement modifiées (taux de bilirubine dans la normale en présence de toute augmentation du taux d'ALAT, ou taux de bilirubine accru jusqu'à 1,5× la limite supérieure de la normale indépendamment du taux d'ALAT), les valeurs médianes de la Cmax et de l'AUC(0-24h) à l'état d'équilibre après l'administration de 800 mg une fois par jour (30,9 µg/ml, variant entre 12,5 et 47,3, et 841,8 µg·h/ml, variant entre 600,4 et 1078) ont été comparables aux valeurs médianes observées chez les patients présentant une fonction hépatique normale (49,4 µg/ml, variant entre 17,1 et 85,7, et 888,2 µg·h/ml, variant entre 345,5 et 1482). Chez les patients présentant des valeurs hépatiques légèrement modifiées, on recommande une dose initiale de 800 mg de Votrient une fois par jour (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, les valeurs médianes de la Cmax et de l'AUC(0-6h) après l'administration normée de 800 mg de Votrient une fois par jour étaient deux fois plus élevées que chez les sujets présentant une fonction hépatique normale. Sur la base des données de sécurité, de tolérance et de pharmacocinétique, la dose de Votrient doit être réduite à 200 mg une fois par jour chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (taux de bilirubine accru à >1,5 à 3× la LSN indépendamment du taux d'ALAT) (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Votrient est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
• -Données précliniques sur la sécurité
• -Le profil de sécurité préclinique du pazopanib a été évalué chez la souris, le rat, le lapin et le singe. Dans les études avec administration répétée chez des rongeurs, les effets observés sur plusieurs tissus (os, dents, lit des ongles, organes de reproduction, tissus hématologiques, reins et pancréas) ont semblé être en rapport avec la pharmacologie de l'inhibition du VEGFR et/ou le blocage des voies de transmission du signal du VEGF, la plupart des effets étant déjà survenus à des expositions plasmatiques plus faibles que celles observées en clinique. Des expositions plus élevées n'ont pas été tolérées par les rats dans les études d'une durée de 13 semaines. Les effets pharmacologiques ont été à l'origine de perte de poids et de morbidité. Chez le singe, une exposition correspondant à l'exposition chez l'être humain (AUC) a entraîné une diarrhée, une forte perte de poids et une morbidité, liées à des effets gastro-intestinaux secondaires à la forte exposition de la muqueuse au médicament. Les effets sur le foie ont consisté en de légères élévations des enzymes hépatiques ou de la bilirubine sans résultats histopathologique associés. Ces modifications enzymatiques sont survenues en l'espace de quatre jours, mais ne se sont pas avérées progressives dans les études d'une durée de six à 12 mois. A des expositions correspondant à 2,5 fois l'exposition chez l'être humain sur la base de l'AUC, les souris femelles ont présenté des lésions hépatiques prolifératives au bout de 13 semaines (foyers éosinophiles et adénomes).
• +Phamacologie de sécurité et toxicité en cas de doses multiples
• +Le profil de sécurité préclinique du pazopanib a été évalué chez la souris, le rat, le lapin et le singe. Dans les études avec administration répétée chez des rongeurs, les effets observés sur plusieurs tissus (os, dents, lit des ongles, organes de reproduction, tissus hématologiques, reins et pancréas) ont semblé être en rapport avec la pharmacologie de l'inhibition du VEGFR et/ou le blocage des voies de transmission du signal du VEGF, la plupart des effets étant déjà survenus à des expositions plasmatiques plus faibles que celles observées en clinique. Des expositions plus élevées n'ont pas été tolérées par les rats dans les études d'une durée de 13 semaines. Les effets pharmacologiques ont été à l'origine de perte de poids et de morbidité. Chez le singe, une exposition correspondant à l'exposition chez l'être humain (AUC) a entraîné une diarrhée, une forte perte de poids et une morbidité, liées à des effets gastro-intestinaux secondaires à la forte exposition de la muqueuse au médicament. Les effets sur le foie ont consisté en de légères élévations des enzymes hépatiques ou de la bilirubine sans résultats histopathologique associés. Ces modifications enzymatiques sont survenues en l'espace de quatre jours, mais ne se sont pas avérées progressives dans les études d'une durée de six à 12 mois. A des expositions correspondant à 2,5 fois l'exposition chez l'être humain sur la base de l'AUC, les souris femelles ont présenté des lésions hépatiques prolifératives au bout de 13 semaines (foyers éosinophiles et adénomes).
• -Génotoxicité
• +Génotoxicité et carcinogénicité
• -Carcinogénicité
• -Dans les études de carcinogénicité d’une durée de deux ans portant sur le pazopanib, il a été observé une augmentation du nombre d’adénomes hépatiques chez la souris (à des expositions correspondant à environ 1,4 fois l’exposition clinique (AUC) chez l’être humain) et du nombre d’adénocarcinomes du duodénum chez le rat (à des expositions correspondant à environ 0,3 fois l’exposition clinique (AUC) chez l’être humain).
• -Ces résultats reposent sur la pathogenèse et les mécanismes spécifiques aux rongeurs. Par conséquent, on ne peut en déduire que ces données sont représentatives d’un risque cancérogène accru pour les patients sous pazopanib.
• +Dans les études de carcinogénicité d'une durée de deux ans portant sur le pazopanib, il a été observé une augmentation du nombre d'adénomes hépatiques chez la souris (à des expositions correspondant à environ 1,4 fois l'exposition clinique (AUC) chez l'être humain) et du nombre d'adénocarcinomes du duodénum chez le rat (à des expositions correspondant à environ 0,3 fois l'exposition clinique (AUC) chez l'être humain).
• +Ces résultats reposent sur la pathogenèse et les mécanismes spécifiques aux rongeurs. Par conséquent, on ne peut en déduire que ces données sont représentatives d'un risque cancérogène accru pour les patients sous pazopanib.
• -60326 (Swissmedic).
• +60326 (Swissmedic)
• -Janvier 2017.
• +Mars 2018.