• -Cellulose microcristalline, carboxyméthyl amidon sodique, povidone, stéarate de magnésium, dioxyde de titane (E171), hypromellose (E464), macrogol/PEG 400 (E433), oxyde de fer (E172) (uniquement dans le comprimé de 200 mg), polysorbate 80 (E433) (uniquement dans le comprimé de 400 mg). Chaque comprimé pelliculé contient au maximum 0.9 mg de sodium (200 mg) ou au maximum 1.8 mg de sodium (400 mg).
• +Cellulose microcristalline, carboxyméthyl amidon sodique, povidone, stéarate de magnésium, dioxyde de titane (E171), hypromellose (E464), Macrogol/PEG 400 (E433), oxyde de fer (E172) (uniquement dans le comprimé de 200 mg), polysorbate 80 (E433) (uniquement dans le comprimé de 400 mg). Chaque comprimé pelliculé contient au maximum 0.9 mg de sodium (200 mg) ou au maximum 1.8 mg de sodium (400 mg).
• -Traitement du sarcome avancé des parties molles lors d'une progression après une chimiothérapie à base d'anthracycline ou d'autres associations, lorsque l'anthracycline n'entre pas en ligne de compte. Les données sur le liposarcome et les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) sont limitées.
• +Traitement du sarcome avancé des parties molles lors d'une progression après une chimiothérapie à base d'anthracycline ou d'autres associations, lorsque l'anthracycline ne peut pas être utilisée. Les données sur le liposarcome et les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) sont limitées.
• -Insuffisance hépatique:
• -La sécurité et la pharmacocinétique du pazopanib chez les patients insuffisants hépatiques ne sont pas suffisamment étudiées à ce jour (voir «Mises en garde et précautions»). Les recommandations posologiques concernant les patients atteints d'une insuffisance hépatique reposent sur des études pharmacocinétiques auprès de patients présentant différents degrés de sévérité d'insuffisance hépatique (voir «Pharmacocinétique»). L'administration de Votrient chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée doit être faite avec prudence et sous surveillance étroite en raison de l'exposition potentiellement accrue au médicament. Pour les patients qui présentent des modifications minimes des valeurs hépatiques (définies soit comme une bilirubine dans le domaine normal et élévation quelconque de l'alanine-aminotransférase (ALAT, GPT) ou comme une élévation de la bilirubine (>35% sous forme de bilirubine directe) allant jusqu'à 1.5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) indépendamment de la valeur de l'ALAT, une dose initiale de 800 mg de Votrient une fois par jour est recommandée. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (définie comme une élévation de la bilirubine de >1.5 à 3 x LSN indépendamment de la valeur de l'ALAT, une dose réduite de 200 mg de Votrient une fois par jour est recommandée.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +La sécurité et la pharmacocinétique du pazopanib chez les patients insuffisants hépatiques ne sont pas suffisamment étudiées à ce jour (voir «Mises en garde et précautions»). Les recommandations posologiques concernant les patients atteints d'une insuffisance hépatique reposent sur des études pharmacocinétiques auprès de patients présentant différents degrés de sévérité d'insuffisance hépatique (voir «Pharmacocinétique»). L'administration de Votrient chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée doit être faite avec prudence et sous surveillance étroite en raison de l'exposition potentiellement accrue au médicament. Pour les patients qui présentent des modifications minimes des valeurs hépatiques (définies soit comme une bilirubine dans le domaine normal et une élévation quelconque de l'alanine-aminotransférase (ALAT, GPT) soit comme une élévation de la bilirubine (> 35% sous forme de bilirubine directe) allant jusqu'à 1.5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) indépendamment de la valeur de l'ALAT), une dose initiale de 800 mg de Votrient une fois par jour est recommandée. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (définie comme une élévation de la bilirubine de > 1.5 à 3 × LSN indépendamment de la valeur de l'ALAT), une dose réduite de 200 mg de Votrient une fois par jour est recommandée.
• -Insuffisance rénale:
• -Aucune expérience avec pazopanib n'est disponible pour les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère ou nécessitant une dialyse péritonéale ou une hémodialyse. L'administration de Votrient n'est donc pas recommandée pour ces patients. Mais vu la faible excrétion rénale du pazopanib et de ses métabolites, il est peu vraisemblable qu'un trouble de la fonction rénale ait un effet cliniquement significatif (voir «Pharmacocinétique»). Aucun ajustement de la dose n'est donc nécessaire pour les patients avec une clairance de la créatinine ≥30 ml/min.
• -Patients âgés:
• -Les données disponibles sur l'utilisation de Votrient chez les patients de plus de 65 ans sont limitées. Dans le cadre des études cliniques, aucune différence cliniquement significative n'a été constatée globalement entre les patients de plus de 65 ans et les patients jeunes, en ce qui concerne la sécurité de Votrient. Selon d'autres rapports cliniques, aucune différence concernant la réponse au traitement n'a été trouvée entre les patients âgés et jeunes, mais on ne peut pas exclure que certains patients âgés présentent une sensibilité accrue.
• -Enfants et adolescents:
• -En l'absence de données suffisantes sur l'innocuité et l'efficacité, l'administration de Votrient n'est pas recommandée chez les patients pédiatriques.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucune expérience avec pazopanib n'est disponible pour les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère ou nécessitant une dialyse péritonéale ou une hémodialyse. L'administration de Votrient n'est donc pas recommandée pour ces patients. Cependant, vu la faible excrétion rénale du pazopanib et de ses métabolites, il est peu vraisemblable qu'un trouble de la fonction rénale ait un effet cliniquement significatif (voir «Pharmacocinétique»). Aucun ajustement de la dose n'est donc nécessaire pour les patients avec une clairance de la créatinine ≥30 ml/min.
• +Patients âgés
• +Les données disponibles sur l'utilisation de Votrient chez les patients de plus de 65 ans sont limitées. Dans le cadre des études cliniques, aucune différence cliniquement significative n'a été constatée globalement entre les patients de plus de 65 ans et les patients jeunes en ce qui concerne la sécurité de Votrient. Selon d'autres rapports cliniques, aucune différence concernant la réponse au traitement n'a été trouvée entre les patients âgés et jeunes, mais on ne peut pas exclure que certains patients âgés présentent une sensibilité accrue.
• +Enfants et adolescents
• +L'utilisation de Votrient n'est pas recommandée chez les patients pédiatriques de moins de 18 ans (voir «Propriétés/Effets»).
• -Votrient ne doit pas être pris avec les repas (mais au moins une heure avant, ou deux heures après un repas (voir «Pharmacocinétique»)). Les comprimés pelliculés de Votrient doivent être pris entiers et ne doivent être ni fractionnés ni écrasés (voir «Pharmacocinétique»). En cas d'oubli d'une dose, celle-ci ne doit plus être prise si le délai jusqu'à la prise suivante est inférieur à 12 heures.
• +Votrient ne doit pas être pris avec les repas (mais au moins une heure avant ou deux heures après un repas (voir «Pharmacocinétique»)). Les comprimés pelliculés de Votrient doivent être pris entiers et ne doivent être ni fractionnés ni écrasés (voir «Pharmacocinétique»). En cas d'oubli d'une dose, celle-ci ne doit plus être prise si le délai jusqu'à la prise suivante est inférieur à 12 heures.
• -Effets sur le foie:
• -Des cas d'insuffisance hépatique sévère (y compris d'issue fatale) ont été rapportés pendant l'administration de Votrient. Votrient est contre-indiqué chez les patients insuffisants hépatiques sévères (voir «Contre-indications»). L'administration de Votrient à des patients insuffisants hépatiques légers à modérés exige une grande prudence et une surveillance étroite. La prise de substances ou de médicaments connus pour être hépatotoxiques doit être évitée pendant le traitement par Votrient. Une réduction de la dose à 200 mg de Votrient une fois par jour est recommandée chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les données disponibles chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère sont insuffisantes pour formuler une recommandation sur l'ajustement de la dose. Dans les études cliniques menées avec Votrient, une augmentation des transaminases sériques (ALAT, ASAT) et de la bilirubine a été observée (voir «Effets indésirables»). Dans la majorité des cas, une augmentation isolée des ALAT et des ASAT, sans élévation simultanée de la phosphatase alcaline ou de la bilirubine, a été rapportée. Les patients de plus de 60 ans peuvent avoir un risque élevé d'une augmentation des taux d'ALAT >3 x ULN. Chez les patients porteurs de l'allèle HLA-B*57:01, il existe un risque accru d'augmentation des ALAT en lien avec Votrient. La fonction hépatique doit être surveillée chez tous les patients recevant Votrient, quel que soit leur génotype ou leur âge (voir «Propriétés/Effets»). La très grande majorité (92.5%) des augmentations des transaminases de tout degré est survenue durant les 18 premières semaines. La classification repose sur les Common Terminology Criteria for Adverse Events du National Cancer Institute (NCI CTCAE), version 3.
• -Les paramètres hépatiques sériques doivent être surveillés avant le traitement par Votrient ainsi que dans les semaines 3, 5, 7 et 9, puis au cours du 3e et du 4e mois et lorsque c'est cliniquement indiqué. Une surveillance régulière doit être poursuivie après le 4e mois.
• -Les directives suivantes s'appliquent pour les patients présentant des taux initiaux de bilirubine totale ≤1.5 x ULN et d'ASAT et d'ALAT ≤2 x ULN:
• -·Les patients présentant une augmentation isolée de l'ALAT comprise entre 3 x la limite supérieure de la normale (ULN) et 8 x ULN peuvent continuer d'être traités par Votrient, mais une surveillance hebdomadaire de la fonction hépatique est nécessaire jusqu'à ce que les taux d'ALAT correspondent au grade 1 (NCI CTCAE) ou soient revenus aux taux initiaux.
• -·Chez les patients présentant une augmentation de l'ALAT à >8 x ULN, le traitement par Votrient doit être interrompu jusqu'à ce que les taux correspondent au grade 1 (NCI CTCAE) ou soient revenus aux taux initiaux. Si le bénéfice escompté d'une reprise du traitement par Votrient est supérieur au risque d'hépatotoxicité, Votrient peut à nouveau être administré à une dose plus faible de 400 mg une fois par jour. Dans ce cas, les paramètres hépatiques sériques doivent être contrôlés toutes les semaines pendant une période de huit semaines (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Si une nouvelle augmentation de l'ALAT >3 x ULN est constatée après la reprise du traitement par Votrient, ce dernier doit être définitivement arrêté.
• -·Si l'on observe simultanément une augmentation des taux d'ALAT >3 x ULN et une augmentation de la bilirubine >2 x ULN, Votrient doit être définitivement arrêté. Les patients doivent être surveillés jusqu'à ce que les taux soient revenus au niveau du grade 1 (d'après le NCI CTCAE) ou au niveau initial. Le pazopanib est un inhibiteur de l'UDP-glucuronyltransférase 1A1 (UGT1A1). Une hyperbilirubinémie indirecte (non conjuguée) légère peut survenir chez les patients atteints de syndrome de Gilbert. Les patients présentant une hyperbilirubinémie indirecte seulement légère, un syndrome de Gilbert connu ou suspecté et une augmentation du taux d'ALAT à >3 x ULN doivent être traités selon les recommandations formulées pour les augmentations isolées de l'ALAT.
• -L'administration concomitante de Votrient et de simvastatine augmente le risque d'une élévation d'ALAT (voir «Interactions»). Cette combinaison ne doit être appliquée alors qu'avec prudence et sous surveillance étroite. Si des taux accrus d'ALAT sont constatés chez un patient traité simultanément à la simvastatine, il faut procéder aux ajustements nécessaires de la dose de Votrient en raison de la toxicité et arrêter l'administration de simvastatine. On ne dispose pas de données suffisantes pour l'évaluation du risque d'une administration de Votrient en association avec d'autres statines.
• -Hypertension artérielle:
• -Des cas de tension artérielle accrue, dont des cas de crise hypertensive, ont été observés dans les études cliniques avec Votrient. La tension artérielle doit être bien équilibrée avant le début du traitement par Votrient. Les patients devront être surveillés sur le plan tensionnel et recevoir, si nécessaire, un traitement standard de l'hypertension artérielle (voir «Effets indésirables»). L'hypertension artérielle (pression systolique ≥150 mmHg ou pression diastolique ≥100 mmHg) survient précocement pendant le traitement (39% des cas se sont produits au cours de 9 premiers jours de traitement et 88% des cas durant les 18 premières semaines). En cas de persistance de l'hypertension malgré un traitement antihypertenseur, la dose de Votrient peut être diminuée (voir «Posologie/Mode d'emploi»). En présence de signes évoquant une crise hypertensive ainsi que lors d'une hypertension prononcée persistante malgré un traitement antihypertenseur et une diminution de la dose de Votrient, ce dernier doit être arrêté.
• -Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)/syndrome de leuco-encéphalopathie postérieure réversible (SLPR):
• -Des cas de SEPR/SLPR ont été signalés en rapport avec Votrient. Les signes d'un SEPR/SLPR peuvent englober des céphalées, une hypertension artérielle, des crises de convulsions épileptiformes, une léthargie, un état confusionnel, une cécité et d'autres troubles visuels ou neurologiques. Un examen par imagerie médicale est indiqué. Un SEPR/SLPR peut avoir une issue fatale. L'administration de Votrient doit être arrêtée définitivement chez les patients ayant développé un SEPR/SLPR.
• -Pneumopathie interstitielle (ILD)/pneumonie:
• -Des cas d'ILD, dont l'issue peut être fatale, ont été rapportés en relation avec Votrient (voir «Effets indésirables»). Les patients devront être surveillés afin de détecter des symptômes pulmonaires pouvant indiquer une ILD/pneumonite et Votrient devra être arrêté chez les patients qui développent une ILD ou une pneumonite.
• -Dysfonction cardiaque:
• -Dans une étude RCC randomisée comparant Votrient et le sunitinib chez des patients dont les valeurs de la LVEF (fraction d'éjection ventriculaire gauche) ont été déterminées au début et lors du suivi, une dysfonction myocardique a été observée chez 13% (47/362) des participants dans le bras Votrient contre 11% (42/369) des participants dans le bras sunitinib. Une insuffisance cardiaque congestive a été observée chez 0.5% des participants dans chaque bras de traitement. Dans l'étude clinique STS de phase III, une insuffisance cardiaque congestive a été observée chez 3 des 240 participants (1%).
• -Dans l'étude clinique STS de phase III avec Votrient, une insuffisance cardiaque congestive (1%) s'est manifestée et une diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (LVEF) est apparue chez 11% de la population.
• -Chez les patients qui présentent un risque de dysfonction cardiaque, il est recommandé de contrôler la LVEF au début de l'étude puis à intervalles réguliers.
• -Allongement de QT et torsade de pointes:
• -Dans les études cliniques menées avec Votrient, des allongements de QT et des arythmies de type torsade de pointes sont survenus (voir «Effets indésirables»). Votrient doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des antécédents d'allongement de l'intervalle QT, ainsi que chez les patients prenant des antiarythmiques ou d'autres médicaments susceptibles de provoquer un allongement de l'intervalle QT et chez les patients atteints de cardiopathies préexistantes graves. Pendant le traitement par Votrient, il est recommandé d'enregistrer un ECG au début du traitement puis à intervalles réguliers et de maintenir les électrolytes (p.ex. calcium, magnésium, potassium) dans les limites de la normale.
• -Dans une étude sur la sécurité cardiaque de Votrient menée auprès de 96 patients présentant des tumeurs solides, un léger allongement de l'intervalle QTcF sous Votrient a été mesuré (valeur maximale 4.43 ms, IC à 90% -2.36; 11.22, 8 heures après l'administration).
• -Thromboses artérielles:
• +Effets sur le foie
• +Des cas d'insuffisance hépatique (y compris d'issue fatale) ont été rapportés pendant l'administration de Votrient. Votrient est contre-indiqué chez les patients insuffisants hépatiques sévères (voir «Contre-indications»). L'administration de Votrient à des patients insuffisants hépatiques légers à modérés exige une grande prudence et une surveillance étroite. La prise de substances ou de médicaments connus pour être hépatotoxiques doit être évitée pendant le traitement par Votrient. Une réduction de la dose à 200 mg de Votrient une fois par jour est recommandée chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les données disponibles chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère sont insuffisantes pour formuler une recommandation sur l'ajustement de la dose. Dans les études cliniques menées avec Votrient, une augmentation des transaminases sériques (ALAT, ASAT) et de la bilirubine a été observée (voir «Effets indésirables»). Dans la majorité des cas, une augmentation isolée des ALAT et des ASAT, sans élévation simultanée de la phosphatase alcaline ou de la bilirubine, a été rapportée. Les patients de plus de 60 ans peuvent avoir un risque élevé d'une augmentation des taux d'ALAT > 3 × LSN. Chez les patients porteurs de l'allèle HLA-B*57:01, il existe en outre un risque accru d'augmentation de l'ALAT en lien avec Votrient. La fonction hépatique doit être surveillée chez tous les patients recevant Votrient, quel que soit leur génotype ou leur âge (voir «Propriétés/Effets»). La très grande majorité (92.5%) des augmentations des transaminases de tout degré est survenue durant les 18 premières semaines. La classification repose sur les Common Terminology Criteria for Adverse Events du National Cancer Institute (NCI CTCAE), version 3.
• +Les paramètres hépatiques sériques doivent être surveillés avant le traitement par Votrient ainsi que lors des semaines 3, 5, 7 et 9, puis au cours du 3e et du 4e mois et lorsque c'est cliniquement indiqué. Une surveillance régulière doit être poursuivie après le 4e mois.
• +Les directives suivantes s'appliquent pour les patients présentant des taux initiaux de bilirubine totale ≤1.5 × LSN et d'ASAT et d'ALAT ≤2 × LSN:
• +·Les patients présentant une augmentation isolée de l'ALAT comprise entre 3 × la limite supérieure de la normale (LSN) et 8 × LSN peuvent continuer d'être traités par Votrient, mais une surveillance hebdomadaire de la fonction hépatique est nécessaire jusqu'à ce que les taux d'ALAT soient revenus au grade 1 (NCI CTCAE) ou aux taux initiaux.
• +·Chez les patients présentant une augmentation de l'ALAT à > 8 × LSN, le traitement par Votrient doit être interrompu jusqu'à ce que les taux soient revenus au grade 1 (NCI CTCAE) ou aux taux initiaux. Si le bénéfice escompté d'une reprise du traitement par Votrient est supérieur au risque d'hépatotoxicité, Votrient peut à nouveau être administré à une dose plus faible, de 400 mg une fois par jour. Dans ce cas, les paramètres hépatiques sériques doivent être contrôlés toutes les semaines pendant une période de huit semaines (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Si une nouvelle augmentation de l'ALAT > 3 × LSN est constatée après la reprise du traitement par Votrient, ce dernier doit être définitivement arrêté.
• +·Si l'on observe simultanément une augmentation des taux d'ALAT > 3 × LSN et une augmentation de la bilirubine > 2 × LSN, Votrient doit être définitivement arrêté. Les patients doivent être surveillés jusqu'à ce que les taux soient revenus au niveau du grade 1 (d'après le NCI CTCAE) ou au niveau initial. Le pazopanib est un inhibiteur de l'UDP-glucuronosyltransférase 1A1 (UGT1A1). Une hyperbilirubinémie indirecte (non conjuguée) légère peut survenir chez les patients atteints de syndrome de Gilbert. Les patients présentant une hyperbilirubinémie indirecte seulement légère, un syndrome de Gilbert connu ou suspecté et une augmentation du taux d'ALAT à > 3 × LSN doivent être traités selon les recommandations formulées pour les augmentations isolées de l'ALAT.
• +L'administration concomitante de Votrient et de simvastatine augmente le risque d'une élévation de l'ALAT (voir «Interactions»). Cette combinaison ne doit donc être utilisée qu'avec prudence et sous surveillance étroite. Si des taux accrus d'ALAT sont constatés chez un patient traité simultanément par la simvastatine, il faut procéder aux ajustements nécessaires de la dose de Votrient en raison de la toxicité et arrêter l'administration de simvastatine. On ne dispose pas de données suffisantes pour l'évaluation du risque d'une administration de Votrient en association avec d'autres statines.
• +Hypertension artérielle
• +Des cas d'augmentation de la tension artérielle, dont des cas de crise hypertensive, ont été observés dans les études cliniques avec Votrient. La tension artérielle doit être stabilisée avant le début du traitement par Votrient. Les patients devront être surveillés sur le plan tensionnel et recevoir, si nécessaire, un traitement standard de l'hypertension artérielle (voir «Effets indésirables»). L'hypertension artérielle (pression systolique ≥150 mmHg ou pression diastolique ≥100 mmHg) survient précocement pendant le traitement (39% des cas se sont produits au cours de 9 premiers jours de traitement et 88% des cas durant les 18 premières semaines). En cas de persistance de l'hypertension malgré un traitement antihypertenseur, la dose de Votrient peut être diminuée (voir «Posologie/mode d'emploi»). En présence de signes évoquant une crise hypertensive ainsi que lors d'une hypertension prononcée persistante malgré un traitement antihypertenseur et une diminution de la dose de Votrient, ce dernier doit être arrêté.
• +Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)/syndrome de leuco-encéphalopathie postérieure réversible (SLPR)
• +Des cas de SEPR/SLPR ont été signalés en rapport avec Votrient. Les signes d'un SEPR/SLPR peuvent inclure des céphalées, une hypertension artérielle, des crises de convulsions épileptiformes, une léthargie, un état confusionnel, une cécité et d'autres troubles visuels ou neurologiques. Un examen par imagerie médicale est indiqué. Un SEPR/SLPR peut avoir une issue fatale. L'administration de Votrient doit être arrêtée définitivement chez les patients ayant développé un SEPR/SLPR.
• +Pneumopathie interstitielle (PI)/pneumonite
• +Des cas de PI, dont l'issue peut être fatale, ont été rapportés en relation avec Votrient (voir «Effets indésirables»). Les patients devront être surveillés afin de détecter des symptômes pulmonaires pouvant indiquer une PI/pneumonite et Votrient devra être arrêté chez les patients qui développent une PI ou une pneumonite.
• +Dysfonction cardiaque
• +Dans une étude randomisée du carcinome cellulaire rénal (RCC) comparant Votrient et le sunitinib chez des patients dont les valeurs de la FEVG ont été déterminées au début et lors du suivi, une dysfonction myocardique a été observée chez 13% (47/362) des participants dans le bras Votrient contre 11% (42/369) des participants dans le bras sunitinib. Une insuffisance cardiaque congestive a été observée chez 0.5% des participants dans chaque bras de traitement. Dans l'étude clinique de phase III du sarcome des parties molles (STS), une insuffisance cardiaque congestive a été observée chez 3 des 240 participants (1%).
• +Dans l'étude clinique de phase III de Votrient dans le STS, une insuffisance cardiaque congestive (1%) a été observée et une diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) est apparue chez 11% de la population.
• +Chez les patients qui présentent un risque de dysfonction cardiaque, il est recommandé de contrôler la FEVG au début de l'étude puis à intervalles réguliers.
• +Allongement de l'intervalle QT et torsade de pointes
• +Dans les études cliniques menées avec Votrient, des allongements de l'intervalle QT et des arythmies de type torsade de pointes sont survenus (voir «Effets indésirables»). Votrient doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des antécédents d'allongement de l'intervalle QT, ainsi que chez les patients prenant des antiarythmiques ou d'autres médicaments susceptibles de provoquer un allongement de l'intervalle QT et chez les patients atteints de cardiopathies préexistantes graves. Pendant le traitement par Votrient, il est recommandé de réaliser un ECG au début du traitement puis à intervalles réguliers et de maintenir les électrolytes (p.ex. calcium, magnésium, potassium) dans les limites de la normale.
• +Dans une étude sur la sécurité cardiaque de Votrient menée auprès de 96 patients présentant des tumeurs solides, un léger allongement de l'intervalle QTcF sous Votrient a été observé (valeur maximale 4.43 ms, IC à 90% -2.36; 11.22, 8 heures après l'administration).
• +Thromboses artérielles
• -Événements thrombo-emboliques veineux:
• +Événements thrombo-emboliques veineux
• -Micro-angiopathie thrombotique:
• +Micro-angiopathie thrombotique
• -Hémorragies:
• -Dans les études cliniques menées avec Votrient, des hémorragies ont été rapportées (voir «Effets indésirables»). Des événements hémorragiques à issue fatale ont été observés. Votrient n'a pas été étudié chez les patients ayant des antécédents d'hémoptysie ou ayant présenté des hémorragies cérébrales ou des hémorragies gastro-intestinales cliniquement significatives dans les six derniers mois. Votrient doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant un risque élevé d'hémorragies.
• -Perforations et fistules gastro-intestinales:
• +Hémorragies
• +Dans les études cliniques menées avec Votrient, des hémorragies ont été rapportées (voir «Effets indésirables»). Des événements hémorragiques à issue fatale ont été observés. Votrient n'a pas été étudié chez les patients ayant des antécédents d'hémoptysie ou ayant présenté des hémorragies cérébrales ou des hémorragies gastro-intestinales cliniquement significatives dans les six mois précédents. Votrient doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant un risque élevé d'hémorragies.
• +Perforations et fistules gastro-intestinales
• -Cicatrisation:
• -Aucune étude officielle n'a été réalisée sur les effets de Votrient sur la cicatrisation. Les inhibiteurs du VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) pouvant compromettre la cicatrisation, le traitement par Votrient doit être arrêté au plus tard sept jours avant une intervention chirurgicale planifiée. Après l'opération, la décision de la reprise du traitement sera prise sur la base d'une évaluation médicale concluant que la cicatrisation est adéquate. Votrient doit être arrêté chez les patients présentant une déhiscence de plaie.
• -Hypothyroïdie:
• -Dans les études cliniques menées avec Votrient, des hypothyroïdies ont été observées (voir «Effets indésirables»). En cas de justification clinique, une surveillance proactive de la fonction thyroïdienne est recommandée pendant le traitement.
• -Protéinurie:
• +Cicatrisation
• +Aucune étude officielle n'a été réalisée sur les effets de Votrient sur la cicatrisation. Les inhibiteurs du VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) pouvant compromettre la cicatrisation, le traitement par Votrient doit être arrêté au plus tard sept jours avant une intervention chirurgicale planifiée. Après l'opération, la décision de reprendre le traitement sera prise sur la base d'une évaluation médicale concluant que la cicatrisation est adéquate. Votrient doit être arrêté chez les patients présentant une déhiscence de plaie.
• +Hypothyroïdie
• +Dans les études cliniques menées avec Votrient, des hypothyroïdies ont été observées (voir «Effets indésirables»). Une surveillance proactive de la fonction thyroïdienne est recommandée pendant le traitement si elle est justifiée sur le plan clinique.
• +Protéinurie
• -Des cas de SLT, y compris des cas mortels, ont été rapportés chez des patients traités par Votrient (voir «Effets indésirables»). Les patients chez lesquels un risque de SLT existe de manière générale sont des patients ayant des tumeurs qui grossissent rapidement, une charge tumorale élevée, présentant un trouble de la fonction rénale ou souffrant de déshydratation. Des mesures de précautions préventives telles que le traitement de taux d'acide urique élevés et une hydratation intraveineuse doivent être prises en considération avant le début du traitement par Votrient. Les patients à risques doivent être étroitement surveillés et traités comme cela est cliniquement indiqué.
• -Infections:
• +Des cas de SLT, y compris des cas mortels, ont été rapportés chez des patients traités par Votrient (voir «Effets indésirables»). De manière générale, un risque de SLT est présent chez les patients présentant des tumeurs qui grossissent rapidement, une charge tumorale élevée, un trouble de la fonction rénale ou souffrant de déshydratation. Des mesures de précautions préventives telles que le traitement de taux d'acide urique élevés et une hydratation intraveineuse doivent être envisagées avant le début du traitement par Votrient. Les patients à risques doivent être étroitement surveillés et traités selon l'indication clinique.
• +Infections
• -Association avec d'autres traitements anti-tumoraux systémiques:
• -Des études cliniques sur l'association de Votrient avec le pémétrexed et le lapatinib ont été prématurément arrêtées en raison de réserves concernant une augmentation des toxicités et/ou de la mortalité. Il n'a pas été possible de définir une dose d'association sûre et efficace pour ces schémas. Votrient n'est pas indiqué pour une utilisation en association avec d'autres principes actifs.
• -Interactions:
• -On évitera un traitement concomitant avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4, de la P-glycoprotéine (P-gp) ou de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP) en raison du risque d'augmentation de l'exposition au pazopanib (voir «Interactions»). On envisagera de choisir d'administrer des médicaments alternatifs qui n'ont pas de potentiel d'inhibition du CYP3A4, de la P-gp ou la BCRP pour lesquels ce potentiel n'est que faible.
• -Grossesse:
• +Association avec d'autres traitements anti-tumoraux systémiques
• +Des études cliniques sur l'association de Votrient avec le pémétrexed, le lapatinib ou le pembrolizumab ont été prématurément arrêtées en raison de suspicions d'une augmentation des toxicités et/ou de la mortalité. Il n'a pas été possible de définir une dose d'association sûre et efficace pour ces schémas. Votrient n'est pas indiqué pour une utilisation en association avec d'autres principes actifs.
• +Interactions
• +On évitera un traitement concomitant avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4, de la P-glycoprotéine (Pgp) ou de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP) en raison du risque d'augmentation de l'exposition au pazopanib (voir «Interactions»). On envisagera de choisir d'administrer d'autres médicaments n'ayant pas de potentiel d'inhibition du CYP3A4, de la Pgp ou la BCRP ou pour lesquels ce potentiel n'est que faible.
• +Grossesse
• -L'utilisation d'inhibiteurs de la voie de signalisation du VEGF chez des patients présentant ou non de l'hypertension peut favoriser l'apparition d'anévrismes ou de dissections artérielles. Avant le début du traitement par Votrient, il convient d'évaluer soigneusement ce risque chez les patients présentant des facteurs de risque, comme des antécédents d'hypertension ou d'anévrismes.
• +L'utilisation d'inhibiteurs de la voie de signalisation du VEGF chez des patients présentant ou non de l'hypertension peut favoriser l'apparition d'anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant le début du traitement par Votrient, il convient d'évaluer soigneusement ce risque chez les patients présentant des facteurs de risque, comme des antécédents d'hypertension ou d'anévrismes.
• -Des études in vitro avec des microsomes hépatiques humains ont révélé que le pazopanib a un effet inhibiteur sur les enzymes CYP 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 et 2E1. L'induction potentielle du CYP3A4 humain a été démontrée dans un essai in vitro avec le PXR humain. Des études pharmacologiques cliniques, dans lesquelles 800 mg de Votrient par jour ont été administrés, ont révélé que Votrient n'exerce aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la caféine (substrat type pour le CYP1A2), de la warfarine (substrat type pour le CYP2C9) ou de l'oméprazole (substrat type pour le CYP2C19) chez des patients cancéreux. Aucune étude d'interactions cliniques entre Votrient et l'acénocoumarol ou la phenprocoumone (deux substrats du CYP2C9) n'a été réalisée. Le pazopanib a entraîné une augmentation des valeurs moyennes de l'AUC et de la Cmax du midazolam (substrat type pour le CYP3A4) d'environ 30% et a augmenté le rapport de concentrations urinaires du dextrométhorphane sur le dextrophane de 33% à 64% après la prise orale de dextrométhorphane (substrat type pour le CYP2D6). L'administration simultanée de 800 mg de Votrient une fois par jour et de 80 mg/m2 de paclitaxel (substrat du CYP3A4 et du CYP2C8) une fois par semaine a augmenté les valeurs moyennes de l'AUC et de la Cmax du paclitaxel respectivement de 25% et 31%.
• -Effets de Votrient sur les protéines de transport
• -Des études in vitro ont en outre montré que le pazopanib est un inhibiteur puissant de l'UGT1A1 et du transporteur d'influx OATP1B1, avec une IC50 respectivement de 1.2 et 0.79 µM. Le pazopanib peut conduire à une augmentation de la concentration des médicaments principalement éliminés par l'UGT1A1 et l'OATP1B1.
• +Des études in vitro sur microsomes hépatiques humains ont révélé que le pazopanib a un effet inhibiteur sur les enzymes CYP 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 et 2E1. L'induction potentielle du CYP3A4 humain a été démontrée dans un essai in vitro avec le PXR humain. Des études pharmacologiques cliniques, dans lesquelles des quotidiennes doses de 800 mg de Votrient ont été administrées, ont révélé que Votrient n'exerce aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la caféine (substrat type pour le CYP1A2), de la warfarine (substrat type pour le CYP2C9) ou de l'oméprazole (substrat type pour le CYP2C19) chez des patients cancéreux. Aucune étude d'interactions cliniques entre Votrient et l'acénocoumarol ou la phenprocoumone (deux substrats du CYP2C9) n'a été réalisée. Le pazopanib a entraîné une augmentation des valeurs moyennes de l'ASC et de la Cmax du midazolam (substrat type pour le CYP3A4) d'environ 30% et a augmenté le rapport de concentrations urinaires du dextrométhorphane sur le dextrophane de 33% à 64% après la prise orale de dextrométhorphane (substrat type pour le CYP2D6). L'administration simultanée de 800 mg de Votrient une fois par jour et de 80 mg/m2 de paclitaxel (substrat du CYP3A4 et du CYP2C8) une fois par semaine a augmenté les valeurs moyennes de l'ASC et de la Cmax du paclitaxel respectivement de 25% et 31%.
• +Effets de Votrient sur d'autres enzymes et sur les protéines de transport
• +Des études in vitro ont en outre montré que le pazopanib est un inhibiteur puissant de l'UGT1A1 et du transporteur d'influx OATP1B1, avec une CI50 respectivement de 1.2 et 0.79 µM. Le pazopanib peut conduire à une augmentation de la concentration des médicaments principalement éliminés par l'UGT1A1 et l'OATP1B1.
• -Des taux accrus d'ALAT sont constatés chez un patient traité simultanément au Votrient et à la simvastatine. Dans les études en monothérapie avec Votrient, des taux d'ALAT étaient plus de trois fois la limite supérieure de la normale (>3 x ULN) chez 126/895 (14%) des patients qui ne prenaient pas les statines, et en 11/41 (27%) des patients qui prenaient aussi la simvastatine (p = 0.038).
• +Une augmentation de l'ALAT est fréquente lors de l'utilisation simultanée de Votrient et de simvastatine. Dans les études de Votrient en monothérapie, des taux d'ALAT correspondant à plus de trois fois la limite supérieure de la normale (> 3 × LSN) ont été observés chez 126/895 (14%) des patients qui ne prenaient pas de statines, et chez 11/41 (27%) des patients qui prenaient de la simvastatine (p = 0.038).
• -Médicaments inhibant ou induisant l'enzyme 3A4 du cytochrome P450:
• +Médicaments inhibiteurs ou inducteurs de l'enzyme 3A4 du cytochrome P450:
• -Inhibiteurs du CYP3A4, de la P-gp, de la BCRP: le pazopanib est un substrat du CYP3A4, de la P-gp et de la BCRP.
• -Inhibiteurs du CYP3A4: L'administration concomitante de Votrient et de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, a conduit à une augmentation de 66% de l'AUC(0-24h) moyenne. En présence d'un puissant inhibiteur du CYP3A4 et de la P-gp, une réduction de la dose de Votrient à 400 mg une fois par jour s'accompagne d'une exposition systémique similaire à celle observée après une administration de 800 mg de Votrient seul une fois par jour. Toutefois, l'exposition systémique peut être plus élevée chez certains patients qu'après l'administration de 800 mg de pazopanib seul.
• +Inhibiteurs du CYP3A4, de la Pgp, de la BCRP: le pazopanib est un substrat du CYP3A4, de la Pgp et de la BCRP.
• +Inhibiteurs du CYP3A4: L'administration concomitante de Votrient et de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, a conduit à une augmentation de 66% de l'ASC(0-24h) moyenne. En présence d'un inhibiteur puissant du CYP3A4 et de la Pgp, une réduction de la dose de Votrient à 400 mg une fois par jour s'accompagne d'une exposition systémique similaire à celle observée après une administration unique de 800 mg de Votrient une fois par jour. Toutefois, chez certains patients, l'exposition systémique peut être plus élevée qu'après une administration unique de 800 mg de pazopanib.
• -L'administration simultanée de 1500 mg de lapatinib, un substrat et un inhibiteur faible du CYP3A4, de la P-gp et de la BCRP, et de 800 mg de pazopanib a entraîné une augmentation des valeurs moyennes de l'AUC(0-24h) et de la Cmax du pazopanib d'environ 50% à 60% par rapport à l'administration isolée de 800 mg de pazopanib. L'administration simultanée de pazopanib et d'un inhibiteur du CYP3A4, de la P-gp et de la BCRP, tel que le lapatinib, entraîne une augmentation de la concentration plasmatique de pazopanib.
• -L'association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit donc être évitée. Il est recommandé de choisir en alternative un autre médicament associé qui a un potentiel d'inhibition du CYP3A4 inexistant ou seulement faible. Si l'administration simultanée d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 s'avère indispensable, une diminution de la dose de Votrient doit être envisagée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -On évitera des associations avec de puissants inhibiteurs de la P-gp ou de la BCRP. Il est recommandé de choisir comme alternative un traitement concomitant utilisant des médicaments dont le potentiel d'inhibition de la P-gp ou de la BCRP est nul ou n'est que faible.
• -Inducteurs du CYP3A4: Les inducteurs du CYP3A4, tels que la rifampine par exemple, peuvent diminuer la concentration plasmatique du pazopanib. Il est donc recommandé de choisir un autre médicament associé qui a un potentiel inducteur enzymatique inexistant ou seulement faible.
• +L'administration simultanée de 1500 mg de lapatinib, un substrat et un inhibiteur faible du CYP3A4, de la Pgp et de la BCRP, et de 800 mg de pazopanib a entraîné une augmentation des valeurs moyennes de l'ASC(0-24h) et de la Cmax du pazopanib d'environ 50% à 60% par rapport à une administration unique de 800 mg de pazopanib. L'administration simultanée de pazopanib et d'un inhibiteur du CYP3A4, de la Pgp et de la BCRP, tel que le lapatinib, entraîne une augmentation de la concentration plasmatique de pazopanib.
• +L'association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit donc être évitée. Il est recommandé de choisir en alternative un autre médicament associé ayant un potentiel d'inhibition du CYP3A4 inexistant ou faible. Si l'administration simultanée d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 s'avère indispensable, une diminution de la dose de Votrient doit être envisagée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +On évitera des associations avec des inhibiteurs puissants de la Pgp ou de la BCRP. Il est recommandé de choisir comme alternative un traitement concomitant utilisant des médicaments dont le potentiel d'inhibition de la Pgp ou de la BCRP est nul ou faible.
• +Inducteurs du CYP3A4: Les inducteurs du CYP3A4, tels que la rifampine par exemple, peuvent diminuer la concentration plasmatique du pazopanib. Il est donc recommandé de choisir un autre médicament associé ayant un potentiel inducteur enzymatique inexistant ou faible.
• -L'administration de Votrient avec un repas à forte ou à faible teneur en graisses conduit à une hausse à peu près du double de l'AUC et la Cmax. C'est pourquoi Votrient doit être pris au moins une heure avant ou deux heures après un repas (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Médicaments, qui augmentent la valeur du pH de l'estomac
• -L'administration concomitante de pazopanib avec l'esomeprazole réduit la biodisponibilité de pazopanib d'environ 40% (AUC et Cmax). Il faut éviter un traitement simultané de Votrient avec des médicaments, qui augmentent la valeur du pH de l'estomac.
• -Grossesse/Allaitement
• +L'administration de Votrient avec un repas à forte ou à faible teneur en graisses conduit approximativement à un doublement de l'ASC et la Cmax. C'est pourquoi Votrient doit être pris au moins une heure avant ou deux heures après un repas (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Médicaments augmentant le pH de l'estomac
• +L'administration concomitante de pazopanib avec l'esomeprazole réduit la biodisponibilité du pazopanib d'environ 40% (ASC et Cmax). Il convient d'éviter l'administration de Votrient avec des médicaments augmentant le pH de l'estomac.
• +Grossesse, allaitement
• -Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi de Votrient chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu.
• +Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi de Votrient chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité sur la reproduction incluant un impact sur la fertilité (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu.
• -Les patients masculins (y compris ceux ayant subi une vasectomie) ayant des partenaires sexuelles (éventuellement) enceintes ou susceptibles de tomber enceintes doivent utiliser des préservatifs lors des rapports sexuels pendant le traitement par Votrient et pendant au moins deux semaines après l'arrêt du traitement.
• +Les patients de sexe masculin (y compris ceux ayant subi une vasectomie) ayant des partenaires sexuelles (éventuellement) enceintes ou susceptibles de tomber enceintes doivent utiliser des préservatifs lors des rapports sexuels pendant le traitement par Votrient et pendant au moins deux semaines après l'arrêt du traitement.
• -On ignore si le pazopanib ou ses métabolites actifs passent dans le lait maternel. Il n'existe pas de données concernant les effets de Votrient sur les enfants allaités ou sur la production de lait maternel. En raison de l'apparition potentielle d'évènements indésirables graves chez les nourrissons suite à l'utilisation de Votrient par la mère, il ne faut pas allaiter durant le traitement par Votrient.
• +On ignore si le pazopanib ou ses métabolites actifs passent dans le lait maternel. Il n'existe pas de données concernant les effets de Votrient sur les enfants allaités ou sur la production de lait maternel. En raison de la survenue potentielle d'évènements indésirables graves chez les nourrissons suite à l'utilisation de Votrient par la mère, il ne faut pas allaiter durant le traitement par Votrient.
• -Sur la base des résultats d'une étude réalisée sur des animaux, Votrient peut nuire à la fertilité masculine et féminine chez l'humain (voir «Données précliniques»)
• +Sur la base des résultats d'une étude réalisée sur des animaux, Votrient peut nuire à la fertilité masculine et féminine (voir «Données précliniques»)
• -Aucune étude n'a été réalisée sur les effets sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Les données pharmacologiques sur le pazopanib ne permettent pas de conclure à des effets défavorables sur de telles activités. Il faut tenir compte de l'état clinique du patient et du profil d'effets indésirables de Votrient lors de l'évaluation de l'aptitude du patient à exécuter des tâches requérant une faculté de jugement et des facultés motrices et cognitives.
• +Aucune étude n'a été effectuée sur les effets sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Les données pharmacologiques sur le pazopanib ne permettent pas de conclure à des effets défavorables sur de telles activités. Il faut tenir compte de l'état clinique du patient et du profil d'effets indésirables de Votrient lors de l'évaluation de l'aptitude du patient à exécuter des tâches requérant une faculté de jugement et des facultés motrices et cognitives.
• -L'évaluation globale de la sécurité et de la tolérance de Votrient s'est faite dans des études cliniques chez 1149 patients atteints de RCC et chez 246 patients atteints de STS. Les populations RCC et STS ont présenté des fréquences parfois variables d'effets indésirables dus au traitement, ce qui est indiqué par des données de fréquence avec une marge de fluctuation.
• -Les principaux effets indésirables sévères observés en rapport avec le traitement par le pazopanib ont été des accidents ischémiques transitoires, un accident vasculaire cérébral ischémique, une ischémie myocardique, un infarctus du myocarde et un infarctus cérébral, une dysfonction cardiaque, des perforations et fistules gastro-intestinales, un allongement de QT, ainsi que des hémorragies pulmonaires, gastro-intestinales et cérébrales. Tous ces événements ont été rapportés chez moins de 1% des patients traités. Neutropénie, thrombopénie et le syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire ont été rapportés plus souvent dans des patients d'origine asiatique de l'est. D'autres réactions graves importantes constatées dans des études sur le STS ont englobé notamment des événements thrombo-emboliques, une dysfonction ventriculaire gauche et un pneumothorax.
• -Les événements à issue fatale, pour lesquels un lien éventuel avec Votrient a été supposé, sont des hémorragies gastro-intestinales, des hémorragies pulmonaires/hémoptysies, des troubles de la fonction hépatique, une perforation intestinale et un accident vasculaire cérébral ischémique.
• -Au nombre des effets indésirables les plus fréquents (affectant au moins 10% des patients), de tout degré de gravité, dus au traitement ont figuré dans les études sur le STS et le RCC: diarrhée, modifications de la couleur des cheveux, perte de pigmentation, éruption cutanée avec desquamation, alopécie, syndrome d'érythro-dysesthésie palmo-plantaire, hypertension, dyspnée, toux, nausées et vomissements, douleurs abdominales, dysgueusie, stomatite, céphalées, vertige, fatigue, myalgie, douleurs musculosquelettiques, douleurs thoraciques, œdèmes périphériques, perte d'appétit, perte de poids et élévations d'ASAT, ALAT.
• -Les effets indésirables sont énumérés selon les classes de systèmes d'organes conformément à MedDRA. En outre, la catégorie de fréquence respective de chacun des effets indésirables est basée sur la convention suivante (CIOM III): «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000), «fréquence inconnue» (fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).
• -Excroissances bénignes, malignes et non spécifiques (y compris kystes et polypes)
• +L'évaluation globale de la sécurité et de la tolérance de Votrient s'est faite dans des études cliniques chez 1149 patients atteints de RCC et chez 246 patients atteints de STS. Les populations RCC et STS ont présenté des fréquences d'effets indésirables dus au traitement en partie différentes, ce qui est indiqué par des données de fréquence avec une marge de fluctuation.
• +Les principaux effets indésirables sévères observés en rapport avec le traitement par le pazopanib ont été: accidents ischémiques transitoires, accident vasculaire cérébral ischémique, ischémie myocardique, infarctus du myocarde et infarctus cérébral, dysfonction cardiaque, perforations et fistules gastro-intestinales, allongement de l'intervalle QT ethémorragies pulmonaires, gastro-intestinales et cérébrales. Tous ces événements ont été rapportés chez moins de 1% des patients traités. Neutropénie, thrombopénie et syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire ont été rapportés plus souvent chez des patients originaires de l'Est de l'Asie.
• +D'autres réactions graves importantes constatées dans des études sur le STS ont inclus notamment: événements thrombo-emboliques, dysfonction ventriculaire gauche et pneumothorax.
• +Les événements à issue fatale pour lesquels un lien éventuel avec Votrient a été supposé ont été: hémorragies gastro-intestinales, hémorragies pulmonaires/hémoptysies, insuffisances hépatiques, perforation intestinale et accident vasculaire cérébral ischémique.
• +Les effets indésirables dus au traitement les plus fréquents (affectant au moins 10% des patients) de tout degré de gravité observés dans les études sur le STS et le RCC ont inclus: diarrhée, modifications de la couleur des cheveux, perte de pigmentation, éruption cutanée avec desquamation, alopécie, syndrome d'érythro-dysesthésie palmo-plantaire, hypertension, dyspnée, toux, nausées et vomissements, douleurs abdominales, dysgueusie, stomatite, céphalées, vertige, fatigue, myalgie, douleurs musculosquelettiques, douleurs thoraciques, œdèmes périphériques, perte d'appétit, perte de poids et élévations de l'ASAT et de l'ALAT.
• +Les effets indésirables sont énumérés par classe de système d'organes de la classification MedDRA. En outre, la catégorie de fréquence respective de chacun des effets indésirables est basée sur la convention suivante (CIOMS III): «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (< 1/10, ≥1/100), «occasionnels» (< 1/100, ≥1/1000), «rares» (< 1/1000, ≥1/10 000), «très rares» (< 1/10 000), «fréquence inconnue» (fréquence ne pouvant pas être estimée sur la base des données disponibles).
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
• -Fréquence inconnue: syndrome de lyse tumorale (y compris les cas mortels) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Fréquence inconnue: syndrome de lyse tumorale (y compris des cas mortels); (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• +Troubles hématologiques et du système lymphatique
• -Très fréquents: manque d'appétit (21%-28%), perte de poids (23%).
• +Très fréquents: manque d'appétit (21%–28%), perte de poids (23%).
• -Très fréquents: dysgueusie (14%-22%), céphalées (11-14%), vertiges (11%).
• +Très fréquents: dysgueusie (14%–22%), céphalées (11%–14%), vertiges (11%).
• -Occasionnels: attaques ischémiques transitoires (AIT), syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Occasionnels: accidents ischémiques transitoires (AIT), syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Très fréquents: bradycardie (asymptomatique) (10%-12%).
• -Fréquents: dysfonction cardiaque (par exemple fraction d'éjection réduite ou insuffisance cardiaque congestive), ischémie cardiaque, allongement de QT.
• +Très fréquents: bradycardie (asymptomatique) (10%–12%).
• +Fréquents: dysfonction cardiaque (par exemple fraction d'éjection réduite ou insuffisance cardiaque congestive), ischémie cardiaque, allongement de l'intervalle QT.
• -Très fréquents: hypertension (38%-41%).
• +Très fréquents: hypertension (38%–41%).
• -Fréquence indéterminée: anévrismes et dissections artérielles.
• +Fréquence inconnue: anévrismes et dissections artérielles.
• -Occasionnels: pneumopathie interstitielle/pneumonie (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Occasionnels: pneumopathie interstitielle/pneumonite (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Très fréquents: douleurs abdominales (12%-14%), diarrhée (46%-53%), nausées (34%-44%), vomissements (20%-25%), stomatite (11%).
• +Très fréquents: douleurs abdominales (12%–14%), diarrhée (46%–53%), nausées (34%–44%), vomissements (20%–25%), stomatite (11%).
• -Très fréquents: Investigations: élévation de l'alanine-aminotransférase (ALAT) >3x LSN (18% - 23%) et de l'aspartate-aminotransférase (ASAT) >3x LSN (14% - 16%).
• +Très fréquents: Investigations: élévation de l'alanine-aminotransférase (ALAT) > 3 × LSN (18%–23%) et de l'aspartate-aminotransférase (ASAT) > 3 × LSN (14%–16%).
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• -Très fréquents: modifications de la couleur des cheveux (24%-35%), hypopigmentation ou dépigmentation de la peau (21%), éruption cutanée avec desquamation (11%), alopécie (11%), syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (11%-18%).
• +Fréquence inconnue: insuffisances hépatiques.
• +Troubles cutanés et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents: modifications de la couleur des cheveux (24%–35%), hypopigmentation ou dépigmentation de la peau (21%), éruption cutanée avec desquamation (11%), alopécie (11%), syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (11%–18%).
• -Troubles musculo-squelettiques
• +Système musculo-squelettique
• -Troubles rénaux et urinaires
• +Troubles rénaux et des voies urinaires
• -Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
• -Très fréquents: fatigue (36%-47%), douleurs dans la poitrine (10%), œdèmes périphériques (14%).
• +Troubles généraux et réactions au site d'administration
• +Très fréquents: fatigue (36%–47%), douleurs dans la poitrine (10%), œdèmes périphériques (14%).
• -Rares: Détachement/déchirure de la rétine.
• +Rares: Décollement/déchirement de la rétine.
• -Fréquents: perte de poids, augmentation de la créatininémie, de la bilirubinémie, de la thyréostimuline (TSH), de la gamma-glutamyl transférase, des enzymes hépatiques et de la lipase, diminution du nombre de globules blancs et d'albumine, hyperphosphatémie, hypomagnésiémie, hypoglycémie.
• -* rapporté pour indication de STS (70 patients sur 240). Dans les études RCC, 1 cas sur 1149 patients a été rapporté.
• +Fréquents: perte de poids, augmentation de la créatininémie, de la bilirubinémie, de la thyréostimuline (TSH), de la gamma-glutamyl transférase, des enzymes hépatiques et de la lipase, diminution du nombre de globules blancs et de l'albumine, hypophosphatémie, hypomagnésémie, hypoglycémie.
• +* rapporté pour indication de STS (70 patients sur 240). Dans les études du RCC, 1 cas sur 1149 patients a été rapporté.
• -Votrient est un inhibiteur puissant de tyrosine kinase multicible (ITK), administré par voie orale, dont les cibles sont le VEGFR (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor)-1, -2 et -3, le PDGFR (Platelet-Derived Growth Factor Receptor)-α et -β et le récepteur du facteur des cellules souches (c-KIT), avec des valeurs d'IC50 de 10, 30, 47, 71, 84 et 74 nM. Dans les études précliniques, Votrient a provoqué une inhibition dose-dépendante de l'autophosphorylation des récepteurs VEGFR-2, c-Kit et PDGFR-β, induite par des ligands dans les cellules.
• +Votrient est un inhibiteur puissant de tyrosine kinase multicible (ITK), administré par voie orale, dont les cibles sont le VEGFR (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor) -1, -2 et -3, le PDGFR (Platelet-Derived Growth Factor Receptor)-α et -β et le récepteur du facteur des cellules souches (c-KIT), avec des valeurs de CI50 de 10, 30, 47, 71, 84 et 74 nM. Dans les études précliniques, Votrient a provoqué une inhibition dose-dépendante de l'autophosphorylation des récepteurs VEGFR-2, c-Kit et PDGFRβ, induite par des ligands dans les cellules.
• -Efficacité clinique:
• +Efficacité clinique
• -La sécurité et l'efficacité de Votrient dans le carcinome cellulaire rénal (RCC) ont été évaluées dans une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo. Pour cette étude, les patients (N= 435) atteints de RCC localement avancé et/ou métastatique ont reçu après la randomisation soit 800 mg de Votrient soit un placebo, une fois par jour. Le critère primaire de l'étude était l'évaluation et la comparaison de la survie sans progression (PFS) dans les deux bras thérapeutiques. Le principal critère d'évaluation secondaire était la survie globale (OS). D'autres critères étaient l'évaluation du taux de réponse globale et de la durée de la réponse.
• +La sécurité et l'efficacité de Votrient dans le carcinome cellulaire rénal (RCC) ont été évaluées dans une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo. Pour cette étude, les patients (N = 435) atteints de RCC localement avancé et/ou métastatique ont reçu après la randomisation soit 800 mg de Votrient soit un placebo, une fois par jour. Le critère d'évaluation principal de l'étude était l'évaluation et la comparaison de la survie sans progression (PFS) dans les deux bras thérapeutiques. Le critère d'évaluation secondaire le plus important était la survie globale (OS). D'autres critères étaient l'évaluation du taux de réponse globale et de la durée de la réponse.
• -Critères d'évaluation/population de l'étude Votrient N = 290 Placebo N = 145 HR (IC à 95%) Valeur de p (unilatéral)
• +Critères d'évaluation/population de l'étude Votrient N = 290 Placebo N = 145 HR (IC à 95%) Valeur de p (unilatéral)
• -ITT total*: médiane (mois) 9.2 4.2 0.46 (0.34, 0.62) <0.0000001
• -Taux de réponse: % (IC à 95%) 30 (25.1, 35.6) 3 (0.5, 6.4) – <0.001
• +ITT total*: médiane (mois) 9.2 4.2 0.46 (0.34, 0.62) < 0.0000001
• +Taux de réponse: % (IC à 95%) 30 (25.1, 35.6) 3 (0.5, 6.4) – < 0.001
• -La survie globale médiane (OS) au moment de l'analyse finale, telle que spécifiée dans le plan d'investigation, s'est élevée respectivement à 22.9 mois et 20.5 mois [Hazard-Ratio = 0.91 (IC à 95%: 0.71; 1.6; p = 0.224)] pour les patients randomisés dans le bras de Votrient et le bras du placebo. Les résultats d'OS sont soumis à un biais potentiel car 54% des patients du bras placebo ont également reçu Votrient après une progression dans l'extension de cette étude. Soixante-six pour cent des patients sous placebo ont reçu un autre traitement après la fin de l'étude, en comparaison avec 30% des patients sous Votrient. En ce qui concerne la qualité de vie globale déterminée à l'aide du EORTC QLQ-C30 et du EuroQoL EQ-5D (Global Quality of Life), aucune différence statistiquement significative n'a été trouvée entre les groupes de traitement.
• +La survie globale médiane (OS) au moment de l'analyse finale, telle que spécifiée dans le plan d'investigation, s'est élevée respectivement à 22.9 mois et 20.5 mois [Hazard-Ratio = 0.91 (IC à 95%: 0.71; 1.6; p = 0.224)] pour les patients randomisés dans le bras Votrient et le bras placebo. Les résultats d'OS sont soumis à un biais potentiel car 54% des patients du bras placebo ont également reçu Votrient après une progression dans l'extension de cette étude. Soixante-six pour cent des patients sous placebo ont reçu un autre traitement après la fin de l'étude, contre 30% des patients sous Votrient. En ce qui concerne la qualité de vie globale déterminée à l'aide des questionnaires EORTC QLQ-C30 et EuroQoL EQ-5D (Global Quality of Life), aucune différence statistiquement significative n'a été trouvée entre les groupes de traitement.
• -Dans le cadre d'une étude multicentrique randomisée, contrôlée par placebo, en double aveugle (N = 369) ont été inclus des patients atteints de STS avancé progressif qui avaient déjà reçu un traitement d'anthracycline ou chez lesquels un tel traitement n'entrait pas en ligne de compte. Les patients ont reçu soit Votrient 800 mg une fois par jour soit un placebo. Le critère primaire de l'étude a été la survie sans progression (PFS), le principal critère secondaire a été la survie globale (OS).
• +Dans le cadre d'une étude multicentrique randomisée, contrôlée par placebo, en double aveugle (N = 369) ont été inclus des patients atteints de STS avancé progressif qui avaient déjà reçu un traitement par l'anthracycline ou pour lesquels un tel traitement n'était pas possible. Les patients ont reçu soit Votrient 800 mg une fois par jour soit un placebo. Le critère d'évaluation principal de l'étude a été la survie sans progression (PFS), le critère d'évaluation secondaire le plus important a été la survie globale (OS).
• +Population pédiatrique
• +Une étude de phase I (ADVL0815) sur Votrient a été réalisée avec 44 patients pédiatriques présentant différentes tumeurs solides récidivantes ou réfractaires. L'objectif principal était d'examiner la dose maximale tolérée (DMT), le profil de sécurité d'emploi et les propriétés pharmacocinétiques de Votrient chez les enfants. Lors de cette étude, la durée médiane d'exposition a été de 3 mois (1 à 23 mois).
• +Une étude de phase II non contrôlée (PZP034X2203) visant à déterminer l'activité thérapeutique de Votrient chez les enfants et les adolescents a été réalisée avec 57 patients pédiatriques présentant des tumeurs solides réfractaires, notamment un rhabdomyosarcome (N = 12), un sarcome des tissus mous non rhabdomyosarcome (N = 11), un sarcome d'Ewing-pPNET (N = 10), un ostéosarcome (N = 10), un neuroblastome (N = 8) et un hépatoblastome (N = 6). Votrient a été administré quotidiennement sous forme d'un comprimé à une dose de 450 mg/m² ou sous forme de suspension orale à une dose 225 mg/m². La dose quotidienne maximale autorisée était de 800 mg pour les comprimés et de 400 mg pour les suspensions orales. La durée médiane d'exposition a été de 1,8 mois (1 jour-29 mois). Le profil de sécurité d'emploi de Votrient chez les patients pédiatriques était similaire à celui qui a été décrit chez les adultes pour les indications autorisées.
• +Les résultats de ces études ne révèlent aucune activité antitumorale cliniquement pertinente au sein de la population pédiatrique étudiée. L'utilisation de Votrient chez les patients pédiatriques de moins de 18 ans n'est pas recommandée (voir également «Posologie/Mode d'emploi»).
• -La méta-analyse pharmacogénétique des données issues de 31 études cliniques portant sur Votrient, administré en monothérapie ou en association avec d'autres principes actifs, a mis en évidence chez 19% des porteurs de l'allèle HLA-B*57:01 et chez 10% des non-porteurs, une augmentation des ALAT de >5 x ULN (grade 3 selon le NCI CTC). Dans cet échantillon, 133 des 2235 patients (6%) étaient porteurs de l'allèle HLA-B*57:01 (voir «Mises en garde et précautions»).
• +La méta-analyse pharmacogénétique des données issues de 31 études cliniques portant sur Votrient, administré en monothérapie ou en association avec d'autres principes actifs, a mis en évidence chez 19% des porteurs de l'allèle HLA-B*57:01 et chez 10% des non-porteurs une augmentation des ALAT de > 5 x LSN (grade 3 selon le NCI CTC). Dans cet échantillon, 133 des 2235 patients (6%) étaient porteurs de l'allèle HLA-B*57:01 (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Le pazopanib est résorbé par voie orale. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en moyenne en 2.0 à 4.0 heures après l'administration. Une administration quotidienne entraîne une augmentation de l'AUC d'un facteur 1.23 à 4. A des doses supérieures à 800 mg de pazopanib une fois par jour, aucune augmentation cohérente de l'AUC ou de la Cmax n'a été constatée.
• -L'exposition systémique au pazopanib augmente lors d'une prise concomitante d'aliments. L'administration de Votrient avec un repas à forte ou faible teneur en graisses conduit à une hausse de près du double de l'AUC et de la Cmax. C'est pourquoi Votrient doit être pris au moins deux heures après ou une heure avant les repas (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Lors de l'administration d'un comprimé écrasé de 400 mg de Votrient, l'AUC(0-72h) a augmenté de 46%, la Cmax a à peu près doublé et le tmax a été raccourci d'environ deux heures, par rapport à l'administration du comprimé entier. Ces résultats indiquent que la biodisponibilité et le taux de résorption de Votrient oral sont plus élevés après administration d'un comprimé écrasé qu'après administration d'un comprimé entier (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Le pazopanib est résorbé par voie orale. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en moyenne en 2.0 à 4.0 heures après l'administration. Une administration quotidienne entraîne une augmentation de l'AsC d'un facteur 1.23 à 4. A des doses supérieures à 800 mg de pazopanib une fois par jour, aucune augmentation cohérente de l'ASC ou de la Cmax n'a été constatée.
• +L'exposition systémique au pazopanib augmente lors d'une prise concomitante d'aliments. L'administration de Votrient avec un repas à forte ou faible teneur en graisses conduit à une hausse de près du double de l'ASC et de la Cmax. C'est pourquoi Votrient doit être pris au moins deux heures après ou une heure avant les repas (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Lors de l'administration d'un comprimé écrasé de 400 mg de Votrient, l'ASC(0-72h) a augmenté de 46%, la Cmax a à peu près doublé et le tmax a été raccourci d'environ deux heures, par rapport à l'administration du comprimé entier. Ces résultats indiquent que la biodisponibilité et le taux de résorption de Votrient oral sont plus élevés après administration d'un comprimé écrasé qu'après administration d'un comprimé entier (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -In vivo, la liaison du pazopanib aux protéines plasmatiques humaines est supérieure à 99% et aucune dépendance avec la concentration n'est constatée dans la fourchette de 10-100 µg/ml. Les résultats des études in vitro suggèrent que le pazopanib est un substrat pour la P-glycoprotéine (P-gp) et la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP).
• +In vivo, la liaison du pazopanib aux protéines plasmatiques humaines est supérieure à 99% et aucune dépendance avec la concentration n'est constatée dans la plage de 10–100 µg/ml. Les résultats des études in vitro suggèrent que le pazopanib est un substrat pour la P-glycoprotéine (Pgp) et la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP).
• -Elimination
• +Élimination
• -Insuffisance hépatique
• -Chez les patients dont les valeurs hépatiques sont légèrement modifiées (taux de bilirubine dans la normale en présence de toute augmentation du taux d'ALAT, ou taux de bilirubine accru jusqu'à 1.5 x la limite supérieure de la normale indépendamment du taux d'ALAT), les valeurs médianes de la Cmax et de l'AUC(0-24h) à l'état d'équilibre après l'administration de 800 mg une fois par jour (30.9 µg/ml, variant entre 12.5 et 47.3, et 841.8 µg·h/ml, variant entre 600.4 et 1078) ont été comparables aux valeurs médianes observées chez les patients présentant une fonction hépatique normale (49.4 µg/ml, variant entre 17.1 et 85.7, et 888.2 µg·h/ml, variant entre 345.5 et 1482). Chez les patients présentant des valeurs hépatiques légèrement modifiées, on recommande une dose initiale de 800 mg de Votrient une fois par jour (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, les valeurs médianes de la Cmax et de l'AUC(0-6h) après l'administration normée de 800 mg de Votrient une fois par jour étaient deux fois plus élevées que chez les sujets présentant une fonction hépatique normale. Sur la base des données de sécurité, de tolérance et de pharmacocinétique, la dose de Votrient doit être réduite à 200 mg une fois par jour chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (taux de bilirubine accru à >1.5 à 3 x la LSN indépendamment du taux d'ALAT) (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Votrient est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
• -Insuffisance rénale
• -Dans une analyse pharmacocinétique de population englobant 408 patients atteints de différentes affections tumorales, la clairance de la créatinine (30–150 ml/min) n'a pas eu d'influence sur la clairance du pazopanib. On ne s'attend pas qu'une restriction de la fonction rénale affecte l'exposition du pazopanib; aucun ajustement de la dose n'est donc nécessaire pour les patients avec une clairance de la créatinine ≥30 ml/ min (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Chez les patients dont les valeurs hépatiques sont légèrement modifiées (taux de bilirubine dans la normale en présence de toute augmentation du taux d'ALAT, ou taux de bilirubine accru jusqu'à 1.5 × la limite supérieure de la normale indépendamment du taux d'ALAT), les valeurs médianes de la Cmax et de l'AUC(0-24h) à l'état d'équilibre après l'administration de 800 mg une fois par jour (30.9 µg/ml, variant entre 12.5 et 47.3, et 841.8 µg·h/ml, variant entre 600.4 et 1078) ont été comparables aux valeurs médianes observées chez les patients présentant une fonction hépatique normale (49.4 µg/ml, variant entre 17.1 et 85.7, et 888.2 µg·h/ml, variant entre 345.5 et 1482). Chez les patients présentant des valeurs hépatiques légèrement modifiées, on recommande une dose initiale de 800 mg de Votrient une fois par jour (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, les valeurs médianes de la Cmax et de l'ASC(0-6h) après l'administration normée de 800 mg de Votrient une fois par jour étaient deux fois plus élevées que chez les sujets présentant une fonction hépatique normale. Sur la base des données de sécurité, de tolérance et de pharmacocinétique, la dose de Votrient doit être réduite à 200 mg une fois par jour chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (taux de bilirubine accru à > 1.5 à 3 × la LSN indépendamment du taux d'ALAT) (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Votrient est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Dans une analyse pharmacocinétique de population portant sur 408 patients atteints de différentes affections tumorales, la clairance de la créatinine (30–150 ml/min) n'a pas eu d'influence sur la clairance du pazopanib. On ne s'attend pas à ce qu'une restriction de la fonction rénale affecte l'exposition au pazopanib; aucun ajustement de la dose n'est donc nécessaire pour les patients avec une clairance de la créatinine ≥30 ml/min (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Les études de pharmacologie de sécurité réalisées chez l'animal avec le pazopanib pour évaluer les systèmes cardiovasculaire, respiratoire et nerveux central n'ont pas révélé de résultats cliniquement pertinents. Le profil de sécurité préclinique du pazopanib a été évalué chez la souris, le rat, le lapin et le singe. Dans les études avec administration répétée chez des rongeurs, les effets observés sur plusieurs tissus (os, dents, lit des ongles, organes de reproduction, tissus hématologiques, reins et pancréas) ont semblé être en rapport avec la pharmacologie de l'inhibition du VEGFR et/ou le blocage des voies de transmission du signal du VEGF, la plupart des effets étant déjà survenus à des expositions plasmatiques plus faibles que celles observées en clinique. Des expositions plus élevées n'ont pas été tolérées par les rats dans les études d'une durée de 13 semaines. Les effets pharmacologiques ont été à l'origine de perte de poids et de morbidité. Chez le singe, une exposition correspondant à l'exposition chez l'être humain (AUC) a entraîné une diarrhée, une forte perte de poids et une morbidité, liées à des effets gastro-intestinaux secondaires à la forte exposition de la muqueuse au médicament. Les effets sur le foie ont consisté en de légères élévations des enzymes hépatiques ou de la bilirubine sans résultats histopathologique associés. Ces modifications enzymatiques sont survenues en l'espace de quatre jours, mais ne se sont pas avérées progressives dans les études d'une durée de six à 12 mois. A des expositions correspondant à 2.5 fois l'exposition chez l'être humain sur la base de l'AUC, les souris femelles ont présenté des lésions hépatiques prolifératives au bout de 13 semaines (foyers éosinophiles et adénomes).
• +Les études de pharmacologie de sécurité réalisées chez l'animal avec le pazopanib pour évaluer les systèmes cardiovasculaire, respiratoire et nerveux central n'ont pas révélé de résultats cliniquement pertinents. Le profil de sécurité préclinique du pazopanib a été évalué chez la souris, le rat, le lapin et le singe. Dans les études avec administration répétée chez des rongeurs, les effets observés sur plusieurs tissus (os, dents, lit des ongles, organes de reproduction, tissus hématologiques, reins et pancréas) ont semblé être en rapport avec la pharmacologie de l'inhibition du VEGFR et/ou le blocage des voies de transmission du signal du VEGF, la plupart des effets étant déjà survenus à des expositions plasmatiques plus faibles que celles observées en clinique. Des expositions plus élevées n'ont pas été tolérées par les rats dans les études d'une durée de 13 semaines. Les effets pharmacologiques ont été à l'origine de perte de poids et de morbidité. Chez le singe, une exposition correspondant à l'exposition chez l'être humain (ASC) a entraîné une diarrhée, une forte perte de poids et une morbidité, liées à des effets gastro-intestinaux secondaires à la forte exposition de la muqueuse au médicament. Les effets sur le foie ont inclus de légères élévations des enzymes hépatiques ou de la bilirubine sans observations histopathologiques associées. Ces modifications enzymatiques sont survenues en l'espace de quatre jours, mais ne se sont pas avérées progressives dans les études d'une durée de six à 12 mois. A des expositions correspondant à 2.5 fois l'exposition chez l'être humain sur la base de l'ASC, les souris femelles ont présenté des lésions hépatiques prolifératives au bout de 13 semaines (foyers éosinophiles et adénomes).
• -Dans des études sur la toxicité juvénile réalisées chez des rats qui ont reçu du 9e au 14e jour de vie le pazopanib à des doses équivalentes, sur la base de l'AUC, à environ 0.1 fois l'exposition clinique chez l'adulte, des cas de mort et d'anomalies en termes de croissance et de maturité des organes au niveau des reins, des poumons, du foie et du cœur se sont manifestées. Des rats qui ont reçu le pazopanib du 21e au 62e jour de vie (ce qui correspond à une durée de plus de 2 ans chez l'homme)ont présenté des résultats toxicologiques similaires à ceux de rats adultes soumis à la même exposition, avec altérations au niveau des os, de la trachée, des dents, des glandes surrénales, du pancréas, de l'estomac, du duodénum, des ganglions lymphatiques, des glandes mammaires et des organes de reproduction chez les mâles. La désaccoutumance de la mère a lieu le 21e jour postpartum, ce qui correspond à une durée de plus de 2 ans chez l'homme. Chez l'homme, les patients pédiatriques présentent un risque plus élevé que les adultes d'effets secondaires au niveau des os et des dents car de tels troubles (y compris un raccourcissement de la masse des membres) sont apparus chez de jeunes rats à des doses de ≥10 mg/kg/jour (ce qui correspond, sur la base de l'AUC, à environ 0.1 à 0.2 fois l'exposition clinique chez l'adulte) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Dans des études sur la toxicité juvénile réalisées chez des rats qui ont reçu du 9e au 14e jour de vie le pazopanib à des doses équivalentes, sur la base de l'ASC, à environ 0.1 fois l'exposition clinique chez l'adulte, des cas de mort et d'anomalies en termes de croissance et de maturité des organes au niveau des reins, des poumons, du foie et du cœur se sont manifestées. Des rats sevrés qui ont reçu le pazopanib du 21e au 62e jour de vie ont présenté des résultats toxicologiques similaires à ceux de rats adultes soumis à la même exposition, avec altérations au niveau des os, de la trachée, des dents, des glandes surrénales, du pancréas, de l'estomac, du duodénum, des ganglions lymphatiques, des glandes mammaires et des organes de reproduction chez les mâles. Le sevrage a lieu le 21e jour postpartum, ce qui correspond approximativement à l'âge de 2 ans chez l'homme. Chez l'homme, les patients pédiatriques présentent un risque plus élevé que les adultes d'effets secondaires au niveau des os et des dents car de tels troubles (y compris un raccourcissement des membres) sont apparus chez de jeunes rats à des doses de ≥10 mg/kg/jour (ce qui correspond, sur la base de l'ASC, à environ 0.1 à 0.2 fois l'exposition clinique chez l'adulte) (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Dans les études de carcinogénicité d'une durée de deux ans portant sur le pazopanib, il a été observé une augmentation du nombre d'adénomes hépatiques chez la souris (à des expositions correspondant à environ 1.4 fois l'exposition clinique (AUC) chez l'être humain) et du nombre d'adénocarcinomes du duodénum chez le rat (à des expositions correspondant à environ 0.3 fois l'exposition clinique (AUC) chez l'être humain).
• +Dans les études de carcinogénicité d'une durée de deux ans portant sur le pazopanib, il a été observé une augmentation du nombre d'adénomes hépatiques chez la souris (à des expositions correspondant à environ 1.4 fois l'exposition clinique (ASC) chez l'être humain) et du nombre d'adénocarcinomes du duodénum chez le rat (à des expositions correspondant à environ 0.3 fois l'exposition clinique (ASC) chez l'être humain).
• -Toxicité de reproduction
• -Une étude de fertilité chez le rat mâle n'a révélé aucun effet sur l'accouplement ou la fertilité, mais à des expositions correspondant à 0.8 fois l'exposition (AUC) chez l'être humain une réduction du poids des testicules et des épididymes avec diminution de la production, de la mobilité, et de la concentration des spermatozoïdes dans les testicules et les épididymes a été observée. Dans une étude de fertilité chez le rat femelle aucun effet sur le comportement d'accouplement n'a été constaté. A des expositions correspondant à 0.3 fois l'exposition clinique (AUC) chez l'être humain, une diminution de la fertilité (diminution du taux de gestations) et une augmentation du taux d'avortements avant et après l'implantation ont cependant été rapportées.
• -Le pazopanib s'est avéré embryotoxique et tératogène après administration à des rats et des lapins à des expositions inférieures aux expositions cliniques. Les effets ont consisté en un taux accru d'avortements avant et après l'implantation, une résorption précoce, une létalité embryonnaire et une diminution du poids corporel fœtal, des malformations des gros vaisseaux et des vertèbres à partir de 10 mg/kg. Chez les rongeurs, de plus petits corps jaunes, une augmentation de la fréquence des kystes et une atrophie ovarienne ont en outre été observés.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Une étude de fertilité chez le rat mâle n'a révélé aucun effet sur l'accouplement ou la fertilité, mais, à des expositions correspondant à 0.8 fois l'exposition (ASC) chez l'être humain, une réduction du poids des testicules et des épididymes avec diminution de la production, de la mobilité, et de la concentration des spermatozoïdes dans les testicules et les épididymes a été observée. Dans une étude de fertilité chez le rat femelle, aucun effet sur le comportement d'accouplement n'a été constaté. A des expositions correspondant à 0.3 fois l'exposition clinique (ASC) chez l'être humain, une diminution de la fertilité (diminution du taux de gestations) et une augmentation du taux de fausses couches avant et après l'implantation ont cependant été rapportées.
• +Le pazopanib s'est avéré embryotoxique et tératogène après administration à des rats et des lapins à des expositions inférieures aux expositions cliniques. Les effets ont consisté en un taux accru de fausses couches avant et après l'implantation, une résorption précoce, une létalité embryonnaire et une diminution du poids corporel fœtal, des malformations des gros vaisseaux et des vertèbres à partir de 10 mg/kg. Chez les rongeurs, de plus petits corps jaunes, une augmentation de la fréquence des kystes et une atrophie ovarienne ont en outre été observés.
• -60326 (Swissmedic).
• +60326 (Swissmedic)
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz.
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz
• -Avril 2020.
• +Août 2021