• -Comprimés pelliculés à 2,5 mg.
• +Comprimés pelliculés à 2.5 mg.
• -La posologie recommandée est de 2,5 mg de Letrozol-Teva 1 fois par jour (1×/j), pris au cours ou en dehors des repas (cf. «Pharmacocinétique; Absorption»).
• +La posologie recommandée est de 2.5 mg de Letrozol-Teva 1 fois par jour (1×/j), pris au cours ou en dehors des repas (cf. «Pharmacocinétique; Absorption»).
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique légère à modérée (score Child-Pugh A ou B), mais une surveillance étroite s'impose chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique sévère (score Child-Pugh C) (cf. «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique légère à modérée (score Child-Pugh A ou B). Une surveillance étroite s'impose chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique sévère (score Child-Pugh C) (cf. «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -Une dose oubliée doit être prise aussitôt que la patiente s'en aperçoit. Toutefois, s'il est presque l'heure de la dose suivante, la patiente ne doit pas prendre la dose oubliée, mais poursuivre son schéma posologique normal. Les doses ne doivent pas être doublées car des doses quotidiennes supérieures à la dose recommandée de 2.5 mg peuvent entraîner une augmentation de l'exposition systémique plus que proportionnelle à la dose (cf. «Pharmacocinétique»).
• +Dose oubliée
• +Une dose oubliée doit être prise aussitôt que la patiente s'en aperçoit. Toutefois, dans le cas où il est presque l'heure de la prise de la dose suivante, la patiente ne doit pas prendre la dose oubliée, mais poursuivre son schéma posologique normal. Les doses ne doivent pas être doublées car des doses quotidiennes supérieures à la dose recommandée de 2.5 mg peuvent entraîner une augmentation de l'exposition systémique plus que proportionnelle à la dose (cf. «Pharmacocinétique»).
• -Chez les patientes dont l'état postménopausique ne semble pas évident, il faut, avant de débuter le traitement, déterminer les taux de LH, de FSH et/ou d'oestradiol afin d'établir clairement le statut ménopausique.
• +Chez les patientes dont l'état postménopausique ne semble pas évident, il faut, avant de débuter le traitement, déterminer les taux de LH, de FSH et/ou d'estradiol afin d'établir clairement le statut ménopausique.
• -Letrozol-Teva diminue les concentrations d'estrogènes circulants et peut par conséquent entraîner une diminution de la densité minérale osseuse lors d'un traitement de longue durée. Chez les femmes présentant une ostéoporose ou un risque d'ostéoporose, il faut, lors du traitement adjuvant par Letrozol-Teva, déterminer la densité osseuse par ostéodensitométrie au début du traitement, puis à intervalles réguliers. Le cas échéant, une prophylaxie ou un traitement de l'ostéoporose devra être instauré et soigneusement surveillé.
• +Letrozol-Teva diminue les concentrations d'estrogènes circulants et peut par conséquent entraîner une diminution de la densité minérale osseuse lors d'un traitement de longue durée. Dans une étude contrôlée contre placebo, des cas d'ostéoporose et de fractures ont plus souvent été observés sous létrozole que sous placebo. Chez les femmes présentant une ostéoporose ou un risque d'ostéoporose, il faut, lors du traitement adjuvant par Letrozol-Teva, déterminer la densité osseuse par ostéodensitométrie au début du traitement, puis à intervalles réguliers. Le cas échéant, une prophylaxie ou un traitement de l'ostéoporose devra être instauré et soigneusement surveillé.
• -Chez les patientes avec insuffisance hépatique grave (Child-Pugh C) l'exposition systémique et la t½ terminale étaient env. 2× plus élevées que chez les volontaires saines. C'est pourquoi ces patientes doivent être surveillées étroitement (cf. «Pharmacocinétique»). Des données cliniques portant sur des doses réitérées ne sont pas disponibles.
• +Chez les patientes avec insuffisance hépatique grave (Child-Pugh C) l'exposition systémique et la t½ terminale étaient env. 2× plus élevées que chez les volontaires saines (cf. «Pharmacocinétique»). C'est pourquoi ces patientes doivent être surveillées étroitement Des données cliniques portant sur des doses réitérées ne sont pas disponibles.
• -Les inhibiteurs de l'activité du CYP3A4 et du CYP2A6 pourraient diminuer la métabolisation du létrozole et provoquer ainsi une augmentation des concentrations plasmatiques de létrozole. L'administration concomitante de médicaments inhibant fortement ces enzymes (inhibiteurs puissants du CYP3A4: entre autres, kétoconazole, itraconazole, voriconazole, ritonavir, clarithromycine et télithromycine; inhibiteurs puissants du CYP2A6) peut augmenter l'exposition au létrozole. La prudence est donc recommandée chez les patientes chez lesquelles des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et du CYP2A6 sont indiqués.
• +Les inhibiteurs du CYP3A4 et du CYP2A6 pourraient diminuer la métabolisation du létrozole et provoquer ainsi une augmentation des concentrations plasmatiques de létrozole. L'administration concomitante de médicaments inhibant fortement ces enzymes (inhibiteurs puissants du CYP3A4: entre autres itraconazole, posaconazole, voriconazole, cobicistat, ritonavir, clarithromycine et télithromycine; inhibiteurs puissants du CYP2A6) peut augmenter l'exposition au létrozole. La prudence est donc recommandée lors de l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou du CYP2A6.
• -Les inducteurs de l'activité du CYP3A4 pourraient accélérer la métabolisation du létrozole et provoquer ainsi une diminution des concentrations plasmatiques de létrozole. L'administration concomitante de médicaments inducteurs du CYP3A4 (p.ex. phénytoïne, rifampicine, carbamazépine, phénobarbital et millepertuis) peut diminuer l'exposition au létrozole. La prudence est donc recommandée chez les patientes chez lesquelles des inducteurs puissants du CYP3A4 sont indiqués. Aucun médicament inducteur du CYP2A6 n'est connu.
• +Les inducteurs du CYP3A4 pourraient accélérer la métabolisation du létrozole et provoquer ainsi une diminution des concentrations plasmatiques de létrozole. L'administration concomitante de médicaments inducteurs du CYP3A4 (p.ex. phénytoïne, rifampicine, carbamazépine, phénobarbital et millepertuis) peut diminuer l'exposition au létrozole. La prudence est donc recommandée lors de l'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4. Aucun médicament inducteur du CYP2A6 n'est connu à ce jour.
• -Les expériences cliniques issues des études sur le traitement de deuxième intention du cancer du sein montrent que ni les effets thérapeutiques ni les effets indésirables du traitement par le létrozole ne sont augmentés lorsque le létrozole est administré immédiatement après le tamoxifène.
• +Les expériences cliniques issues des études sur le traitement de deuxième intention du cancer du sein montrent que ni l'effet thérapeutique ni l'apparition d'effets indésirables du traitement par le létrozole ne sont augmentés lorsque le létrozole est administré immédiatement après le tamoxifène.
• -In vitro, le létrozole inhibe l'isoenzyme CYP2A6 et dans une moindre mesure l'isoenzyme CYP2C19 du cytochrome-P450; la pertinence clinique de cette observation est cependant inconnue. La prudence est donc recommandée lors de l'administration concomitante de létrozole et de médicaments dont l'élimination dépend essentiellement du CYP2C19 et qui présentent une marge thérapeutique étroite (p.ex. phénytoïne et clopidogrel). Aucun substrat du CYP2A6 ayant une marge thérapeutique étroite n'est connu.
• -Les études d'interactions cliniques réalisées avec la cimétidine (connue pour être un inhibiteur non spécifique du CYP2C19 et du CYP3A4) et la warfarine (un substrat sensible du CYP2C9 avec une marge thérapeutique étroite, utilisé fréquemment en traitement associé dans la population cible du létrozole) ont révélé que l'administration concomitante de létrozole et de ces médicaments n'entraîne aucune interaction cliniquement significative.Une revue des données des études cliniques n'a montré aucune autre interaction cliniquement significative avec d'autres médicaments fréquemment prescrits.
• +In vitro, le létrozole inhibe l'isoenzyme CYP2A6 et dans une moindre mesure l'isoenzyme CYP2C19 du cytochrome-P450; la pertinence clinique de cette observation est cependant inconnue. La prudence est donc recommandée lors de l'administration concomitante de létrozole et de médicaments dont l'élimination dépend essentiellement du CYP2C19 et qui présentent une marge thérapeutique étroite (p.ex. phénytoïne et clopidogrel). Aucun substrat du CYP2A6 ayant une marge thérapeutique étroite n'est connu à ce jour.
• +Les études d'interactions cliniques réalisées avec la cimétidine (connue pour être un inhibiteur non spécifique du CYP2C19 et du CYP3A4) et la warfarine (un substrat sensible du CYP2C9 avec une marge thérapeutique étroite, utilisé fréquemment en traitement associé dans la population cible du létrozole) ont révélé que l'administration concomitante de létrozole et de ces médicaments n'entraîne aucune interaction cliniquement pertinente.Une revue des données des études cliniques n'a montré aucune autre interaction cliniquement pertinente avec d'autres médicaments fréquemment prescrits.
• -Des cas d'avortements spontanés et de malformations congénitales ont été rapportés après la commercialisation chez des enfants dont les mères avaient pris Letrozol-Teva (cf. «Mises en garde et précautions» et «Données précliniques»). Le médecin doit informer les femmes en âge de procréer, les femmes ménopausées et celles récemment ménopausées de la nécessité d'une contraception appropriée. Letrozol-Teva est indiqué uniquement chez la femme post-ménopausée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Des cas d'avortements spontanés et de malformations congénitales ont été rapportés après la commercialisation chez des enfants dont les mères avaient pris Letrozol-Teva pendant la grossesse (cf. «Mises en garde et précautions» et «Données précliniques»). Le médecin doit informer les femmes en âge de procréer, les femmes ménopausées et celles récemment ménopausées de la nécessité d'une contraception appropriée. Letrozol-Teva est indiqué uniquement chez la femme post-ménopausée (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Des études expérimentales chez l'animal ont montré une toxicité de la reproduction («Données précliniques»).
• +Des études expérimentales chez l'animal ont montré une toxicité de la reproduction (cf. «Données précliniques»).
• -Étant donné que de la fatigue et des vertiges ont été observé sous Letrozol-Teva et que de la somnolence a été rapportée occasionnellement, la prudence est de rigueur lors de la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
• +Étant donné que de la fatigue et des vertiges ont été observés sous Letrozol-Teva et que de la somnolence a été rapportée occasionnellement, la prudence est de rigueur lors de la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
• -Les effets indésirables mentionnés lors des études cliniques étaient: bouffées de chaleur, arthralgie, nausées et fatigue. De nombreux effets indésirables (par ex. bouffées de chaleur, chute de cheveux et saignements vaginaux) sont attribuables aux conséquences de la privation d'estrogènes.
• -Les effets indésirables ci-après ont été observés dans le cadre d'études cliniques ainsi que de la phase post-marketing:
• -Fréquences: «Très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100, <1/10), «occasionnel» (≥1/1'000, <1/100), «rare» (≥1/10'000, <1/1'000), «très rare» (<1/10'000).
• -Infections
• -Occasionnel: infections des voies urinaires.
• -Circulation sanguine et lymphatique
• -Occasionnel: leucopénie.
• -Système immunitaire
• -Fréquence inconnue: réactions anaphylactiques
• -Troubles endocriniens
• -Très fréquent: bouffées de chaleur (10,9%).
• +Les effets indésirables les plus souvent mentionnés lors des études cliniques étaient: bouffées de chaleur, hypercholestérolémie, hyperhidrose et fatigue (y compris léthargie, malaise et asthénie). De nombreux effets indésirables (par ex. bouffées de chaleur, alopécie et saignements vaginaux) sont attribuables aux conséquences de la privation d'Å“strogènes.
• +Les effets indésirables ci-après ont été observés dans le cadre d'études cliniques ainsi que de la phase post-marketing.
• +Fréquences: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000, <1/100), «rares» (≥1/10'000, <1/1'000), «très rares» (<1/10'000), «fréquence inconnue» (essentiellement basé sur les déclarations spontanées de la surveillance du marché, une fréquence précise ne peut pas être évaluée).
• +Infections et infestations
• +Occasionnels: infections des voies urinaires.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Occasionnels: leucopénie.
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquence inconnue: réaction anaphylactique, angiÅ“dème.
• -Très fréquent: hypercholestérolémie
• -Fréquent: perte d'appétit, augmentation de l'appétit, prise de poids.
• -Occasionnel: perte pondérale.
• -Troubles psychiatriques
• -Fréquent: dépression.
• -Occasionnel: anxiété, nervosité, irritabilité.
• -Système nerveux
• -Fréquent: céphalées, vertiges.
• -Occasionnel: somnolence, insomnies, troubles de la mémoire, dysesthésies, paresthésies, hypoesthésies, troubles du goût, syndrome du canal carpien.
• -Yeux
• -Occasionnel: cataracte, irritation oculaire, vision trouble.
• -CÅ“ur
• -Occasionnel: palpitations, tachycardie, cardiopathie ischémique (y compris apparition de novo ou aggravation d'un angor, angor nécessitant une intervention chirurgicale), angine de poitrine, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque, défaillance cardiaque.
• -Vaisseaux
• -Fréquent: hypertension, thromboembolie.
• -Occasionnel: thrombophlébite superficielle et profonde, hypotension, accident cérébro-vasculaire.
• -Rare: formation de caillots sanguins dans les vaisseaux pulmonaires ou les artères.
• -Organes respiratoires
• -Occasionnel: dyspnée, toux.
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Fréquent: nausée, vomissements, troubles digestifs, constipation, diarrhée, douleurs abdominales.
• -Occasionnel: stomatite, sécheresse buccale, sécheresse des muqueuses.
• -Troubles hépatiques et biliaires
• -Occasionnel: augmentation des enzymes hépatiques.
• -Très rare: hépatite.
• -Peau
• -Très fréquent: sudation accrue
• -Fréquent: chute de cheveux, peau sèche, éruptions érythémateuses, maculopapuleuses, psoriasiformes et vésiculeuses.
• -Occasionnel: prurit, urticaire.
• -Fréquence inconnue: angio-oedème, nécrolyse épidermique toxique, érythème multiforme.
• -Troubles musculosquelettiques
• -Très fréquent: arthralgies (13,1%).
• -Fréquent: myalgie, douleurs osseuses, ostéoporose, fractures osseuses.
• -Occasionnel: arthrite.
• -
• +Très fréquents: hypercholestérolémie (jusqu'à 42%).
• +Fréquents: appétit diminué, augmentation de l'appétit, poids augmenté.
• +Occasionnels: poids diminué.
• +Affections psychiatriques
• +Fréquents: dépression.
• +Occasionnels: anxiété, nervosité, irritabilité.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: céphalées, sensation vertigineuse, vertiges.
• +Occasionnels: somnolence, insomnies, dysesthésie, paresthésie, hypoesthésie, troubles du goût, atteinte de la mémoire, syndrome du canal carpien.
• +Affections oculaires
• +Occasionnels: vision trouble, irritation oculaire, cataracte.
• +Affections cardiaques
• +Fréquents: palpitations.
• +Occasionnels: tachycardie, cardiopathie ischémique (y compris un angor [apparition de novo ou aggravation d'un angor, angor nécessitant une intervention chirurgicale], infarctus du myocarde), insuffisance cardiaque.
• +Affections vasculaires
• +Très fréquents: bouffées de chaleur (jusqu'à 51%).
• +Fréquents: hypertension, évènements thromboemboliques veineux.
• +Occasionnels: hypotension, thrombophlébite superficielle, accident vasculaire cérébral (y compris accidents ischémiques transitoires).
• +Rares: embolie pulmonaire, thrombose artérielle.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Occasionnels: toux, dyspnée.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: douleur abdominale, nausée, vomissements, dyspepsie, constipation, diarrhée.
• +Occasionnels: bouche sèche, sécheresse muqueuse, stomatite.
• +Affections hépatobiliaires
• +Occasionnels: enzymes hépatiques élevés, hyperbilirubinémie, ictère.
• +Très rares: hépatite.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents: hyperhidrose (jusqu'à 26%).
• +Fréquents: peau sèche, éruption érythémateuse, maculo-papuleuse, psoriasiforme et vésiculaire, alopécie.
• +Occasionnels: prurit, urticaire.
• +Fréquence inconnue: érythème multiforme, nécrolyse épidermique toxique.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquents: arthralgies (jusqu'à 40%).
• +Fréquents: myalgie, douleurs osseuses, dorsalgie, arthrite, ostéoporose, fractures osseuses.
• -Rein, voies urinaires
• -Occasionnel: pollakiurie.
• -Organes de reproduction et seins
• -Fréquent: saignements vaginaux.
• -Occasionnel: sécrétions vaginales, sécheresse vaginale, seins douloureux.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Occasionnels: pollakiurie.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Fréquents: saignements vaginaux
• +Occasionnels: sècheresse vulvovaginale, sécrétions vaginales, douleur mammaire.
• -Très fréquent: fatigue, asthénie, sensation de malaise.
• -Fréquent: oedème périphérique.
• -Occasionnel: oedème généralisé, fièvre, soif.
• +Très fréquents: fatigue (jusqu'à 26%) (y compris léthargie, asthénie, malaise).
• +Fréquents: Å“dème périphérique, douleur thoracique.
• +Occasionnels: soif, fièvre, Å“dèmes généralisés.
• -Outre les effets indésirables énumérés, les effets indésirables rapportés lors du traitement adjuvant par le létrozole ou le tamoxifène (durée moyenne du traitement de 5 ans) ont été les suivants: angor nécessitant une intervention chirurgicale (1.0% vs 1.0%); insuffisance cardiaque (1.1% vs 0.6%); hypertension (5.6% vs 5.7%); accident vasculaire cérébral/accident ischémique transitoire (2.1% vs 1.9%).
• -Dans la thérapie adjuvante élargie, les événements observés avec le létrozole (durée moyenne du traitement de 5 ans) et avec le placebo (durée moyenne du traitement de 3 ans) ont été les suivants: angor nécessitant une intervention chirurgicale (0.8% et 0.6%), apparition de novo ou aggravation d'un angor (1.4% et 1.0%), infarctus du myocarde (1.0% et 0.7%), événement thromboembolique * (0.9% et 0.3%), accident vasculaire cérébral/AIT (1.5% et 0.8%).
• -Les événements marqués d'un * ont présenté des différences statistiquement significatives dans les deux bras de traitement.
• +Dans l'étude sur le traitement adjuvant, des infarctus du myocarde ont été plus souvent observés sous létrozole que sous tamoxifène, à l'inverse des évènements thromboemboliques veineux plus rarement observés sous létrozole que sous tamoxifène.
• -Dans la thérapie adjuvante élargie, des fractures osseuses ou une ostéoporose sont survenues chez significativement plus de patientes traitées par le létrozole (fractures osseuses 10.4% et ostéoporose 12.2%) que de patientes sous placebo (5.8% et 6.4%). La durée moyenne du traitement par le létrozole a été de 5 ans versus 3 ans pour le placebo.
• +Dans la thérapie adjuvante élargie, il y a eu, sous traitement par le létrozole versus placebo, significativement plus de cas d'ostéoporose (12.2% vs 6.4%) ou de fractures (10.4% vs 5.8%) sous létrozole. La durée moyenne du traitement par le létrozole a été de 5 ans versus 3 ans pour le placebo.
• -L'élimination de la stimulation estrogénique est une condition préalable à la réponse tumorale lorsque la croissance du tissu tumoral est estrogénodépendante. Après la ménopause, la synthèse des estrogènes provient essentiellement de l'activité de l'aromatase, qui transforme les androgènes sécrétés par la corticosurrénale – principalement d'androstendione et la testostérone – en estrone (E1) et en estradiol (E2). La suppression de la synthèse des estrogènes dans les tissus périphériques et dans les tissus cancéreux peut être obtenue par une inhibition spécifique de l'aromatase.
• -Le létrozole est un inhibiteur de l'aromatase non stéroïdien et sélectif. C'est un inhibiteur compétitif de l'aromatase, qui se lie à l'hème de la sous-unité cytochrome P450 de l'enzyme, entraînant une réduction de la biosynthèse des estrogènes dans tous les tissus.
• -
• +Le létrozole est un inhibiteur sélectif non stéroïdien de l'aromatase qui inhibe l'aromatase par liaison compétitive à l'hème de la sous-unité du cytochrome-P450 de l'enzyme et réduit ainsi la biosynthèse d'Å“strogènes dans tous les tissus.
• +L'élimination de la stimulation estrogénique est une condition préalable à la réponse tumorale lorsque la croissance du tissu tumoral est estrogénodépendante. Après la ménopause, la synthèse des estrogènes provient essentiellement de l'activité de l'aromatase, qui transforme les androgènes sécrétés par la corticosurrénale – principalement d'androstènedione et la testostérone – en estrone (E1) et en estradiol (E2). La suppression de la biosynthèse des estrogènes dans les tissus périphériques et dans les tissus cancéreux peut être obtenue par une inhibition spécifique de l'aromatase.
• -Chez des femmes ménopausées en bonne santé, des doses uniques de 0,1/0,5 et 2,5 mg de létrozole ont diminué les taux sériques d'estrone de 75–78% et les taux d'estradiol de 78% par rapport aux valeurs de référence. Une réduction maximale est atteinte en 48–78 h.
• -Chez les patientes ménopausées porteuses d'un cancer du sein à un stade avancé, des doses quotidiennes de 0,1 à 5 mg ont diminué, dans tous les cas, les concentrations plasmatiques d'estradiol, d'estrone et de sulfate d'estrone de 75–95% par rapport aux valeurs de référence. Après administration de doses supérieures ou égales à 0,5 mg, les concentrations en estrone et en sulfate d'estrone étaient inférieures au seuil de détection, ce qui indique que la suppression estrogénique est plus importante avec ces doses. La suppression de la biosynthèse estrogénique s'est maintenue tout au long du traitement chez toutes ces patientes.
• -Aucune altération de la stéroïdogenèse surrénale n'a été observée. On n'a constaté aucune modification cliniquement significative des concentrations plasmatiques de cortisol, d'aldostérone, de 11-désoxycortisol, de 17-hydroxyprogestérone et d'ACTH, ni de l'activité de la rénine plasmatique chez les patientes ménopausées ayant reçu des doses quotidiennes de létrozole de 0,1 à 5 mg. Les résultats du test de stimulation par l'ACTH réalisé après 6 et 12 semaines de traitement à des doses quotidiennes de 0,1/0,25/0,5/1/2,5 et 5 mg, n'ont indiqué aucun affaiblissement de la production d'aldostérone ou de cortisol. Un complément en glucocorticoïdes et en minéralocorticoïdes n'est donc pas nécessaire.
• -Les concentrations plasmatiques en androgènes (androstendione et testostérone) n'ont pas été modifiées chez les femmes ménopausées en bonne santé après administration de doses uniques de 0,1/0.5 et 2,5 mg de létrozole et les concentrations plasmatiques en androstenedione chez les patientes ménopausées recevant des doses quotidiennes de 0,1 à 5 mg de létrozole non plus, ce qui indique que l'inhibition de la biosynthèse des estrogènes n'entraîne pas d'accumulation des précurseurs androgènes. Le létrozole n'influe pas sur les taux plasmatiques en LH et FSH ni sur la fonction thyroïdienne des patientes (mesurée par dosage de la TSH, de la T4 et l'épreuve de transfert de la T3).
• +Chez des femmes en post-ménopause en bonne santé, des doses uniques de 0.1/0.5 et 2.5 mg de létrozole ont réduit les taux sériques d'estrone de 75-78% par rapport à la valeur initiale et les taux d'estradiol de 78%. Une réduction maximale a été atteinte en 48-78 h.
• +Chez les patientes en post-ménopause porteuses d'un cancer du sein à un stade avancé, des doses quotidiennes de 0.1 à 5 mg ont réduit, dans tous les cas, les concentrations plasmatiques d'estradiol, d'estrone et de sulfate d'estrone de 75-95% par rapport à la valeur initiale. Après administration de doses ≥0.5 mg, les concentrations en estrone et en sulfate d'estrone étaient inférieures au seuil de détection, ce qui indique que la suppression estrogénique est plus importante avec ces doses. La suppression de la biosynthèse estrogénique s'est maintenue tout au long du traitement chez toutes ces patientes.
• +Pharmacodynamie de sécurité
• +Aucune altération de la stéroïdogenèse surrénale n'a été observée. On n'a constaté aucune modification cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques de cortisol, d'aldostérone, de 11-désoxycortisol, de 17-hydroxyprogestérone et d'ACTH, ni de l'activité de la rénine plasmatique chez les patientes ménopausées ayant reçu des doses quotidiennes de létrozole de 0.1 à 5 mg. Les résultats du test de stimulation par l'ACTH réalisé après 6 et 12 semaines de traitement à des doses quotidiennes de 0.1/0.25/0.5/1/2.5 et 5 mg, n'ont indiqué aucun affaiblissement de la production d'aldostérone ou de cortisol. Un complément en glucocorticoïdes et en minéralocorticoïdes n'est donc pas nécessaire.
• +Les concentrations plasmatiques en androgènes (androstènedione et testostérone) n'ont pas été modifiées chez les femmes ménopausées en bonne santé après administration de doses uniques de 0.1/0.5 et 2.5 mg de létrozole et les concentrations plasmatiques en androstènedione chez les patientes ménopausées recevant des doses quotidiennes de 0.1 à 5 mg de létrozole non plus. L'inhibition de la biosynthèse des estrogènes n'entraîne donc pas d'accumulation des précurseurs androgènes. Le létrozole n'influe pas sur les taux plasmatiques en LH et FSH ni sur la fonction thyroïdienne des patientes (mesurée par dosage de la TSH, de la T4 et l'épreuve de transfert de la T3).
• -Dans une étude randomisée, en double aveugle (BIG 1-98), menée chez plus de 8'000 femmes postménopausées atteintes d'un cancer du sein au stade précoce avec des récepteurs positifs, une randomisation dans l'un des groupes suivants a été effectuée: tamoxifène pendant 5 ans (A), létrozole pendant 5 ans (B), tamoxifène pendant 2 ans, suivi de létrozole pendant 3 ans (C) ou létrozole pendant 2 ans suivi de tamoxifène pendant 3 ans (D). L'étude était conçue pour répondre à deux questions principales: 1. La monothérapie par létrozole durant 5 ans est-elle supérieure à un traitement par tamoxifène pendant 5 ans; 2. Le changement d'agent endocrinien après environ 2 ans est-il supérieur au schéma comprenant le même agent inchangé pendant 5 ans.
• -L'analyse primaire ayant porté sur la première question a été réalisée après une période de suivi de 26 mois en moyenne (durée médiane de traitement 24 mois) et elle a inclus les données des groupes de traitement sans changement (groupes A et B) et les données collectées jusqu'à 30 jours après le changement de traitement (groupes C et D). Le schéma comprenant létrozole durant 5 ans était supérieur au tamoxifène au niveau de l'ensemble des critères d'évaluation, à l'exception de la survie globale et du cancer mammaire controlatéral. Concernant le critère primaire de l'étude, la survie sans maladie (DFS), le létrozole a été significativement plus efficace que le tamoxifène (HR: 0,81; IC 95%: 0,70, 0,93; p= 0,003). Les valeurs pour la survie sans maladie à 5 ans ont été de 84% pour le létrozole contre 81,4% pour le tamoxifène. Pour la survie globale (OS), il n'y a pas eu de différence significative entre le létrozole et le tamoxifène (166 décès sous létrozole contre 192 décès sous tamoxifène; HR 0,86; IC 95%: 0,70, 1,06).
• -Après un suivi médian de 73 mois (durée médiane du traitement 60 mois), la différence de DFS est restée significative (HR 0,88, IC 95% 0,78, 0,99; p= 0,03), tandis que la différence en termes de survie globale est restée statistiquement non significative (HR 0,87, IC 95% 0,75, 1,02).
• -Concernant la seconde question principale, aucune différence significative n'est apparue entre un changement de traitement après environ deux ans et la poursuite du même agent pendant 5 ans.
• -Après une période de traitement de 60 mois, on a observé un risque significativement plus élevé d'infarctus du myocarde sous létrozole (1,0%) versus tamoxifène (0,5%) (risque relatif, RR 2,0, IC 95% 1,00, 3,99), avec en revanche un risque significativement moindre d'événements thromboemboliques sous létrozole (2,1%) versus tamoxifène (3,6%) (RR 0,57, IC 95% 0,41, 0,80). Il n'y a pas eu de différence significative entre les traitements pour les autres événements cardiovasculaires ou cérébro-vasculaires. Un risque significativement plus élevé de fractures osseuses a été constaté sous létrozole (10,1%) versus tamoxifène (7,1%) (RR 1,42, IC 95% 1,18, 1,71), ainsi qu'un risque supérieur d'ostéoporose (létrozole 5,1%; tamoxifène 2,7%; RR 1,88, IC 95% 1,40, 2,52).
• -Un risque significativement abaissé d'hyperplasie et de cancer de l'endomètre a été rapporté sous létrozole (0,2%) versus tamoxifène (2,3%) (RR 0,11, IC 95% 0,05, 0,24). Les tumeurs malignes secondaires de localisation primairement non mammaire ont été moins fréquentes sous létrozole que sous tamoxifène, plus particulièrement pendant la phase de traitement de l'étude.
• -Une étude séparée (D2407) de la densité osseuse (BMD), des marqueurs du métabolisme osseux et des taux de lipides sériques, au cours de laquelle 262 patientes ont été traitées par létrozole ou tamoxifène pendant jusqu'à deux ans, a trouvé une différence significative du changement de la BMD versus ligne de base en faveur du tamoxifène. Une diminution médiane de la BMD de –4,1% a été mesurée au niveau lombaire après deux ans sous létrozole contre une augmentation moyenne de +0,3% sous tamoxifène. Les résultats observés au niveau de la BMD des hanches étaient comparables.
• +Dans une étude randomisée, en double aveugle (BIG 1-98), menée chez plus de 8'000 patientes en post-ménopause atteintes d'un cancer du sein au stade précoce avec des récepteurs hormonaux positifs, une randomisation dans l'un des groupes suivants a été effectuée: tamoxifène pendant 5 ans (A), létrozole pendant 5 ans (B), tamoxifène pendant 2 ans, suivi de létrozole pendant 3 ans (C) ou létrozole pendant 2 ans suivi de tamoxifène pendant 3 ans (D).
• +L'étude était conçue pour répondre à deux questions principales:
• +1. La monothérapie par létrozole durant 5 ans est-elle supérieure à un traitement par tamoxifène pendant 5 ans? 2. Le changement de substance endocrinienne après environ 2 ans est-il supérieur au schéma comprenant la même substance inchangée pendant 5 ans?
• +L'analyse primaire ayant porté sur la première question a été réalisée après une période de suivi de 26 mois en moyenne (durée médiane de traitement 24 mois) et elle a inclus les données des groupes de traitement sans changement (groupes A et B) et les données collectées jusqu'à 30 jours après le changement de traitement (groupes C et D). Le schéma comprenant le létrozole était supérieur au tamoxifène au niveau de l'ensemble des critères d'évaluation, à l'exception de la survie globale et du cancer mammaire controlatéral. Concernant le critère primaire de l'étude, la survie sans maladie (DFS), le létrozole a été significativement plus efficace que le tamoxifène (hazard ratio (HR): 0.81; IC 95%: 0.70-0.93; p = 0.003). La DFS calculée à 5 ans a été de 84.0% pour le létrozole contre 81.4% pour le tamoxifène. Pour la survie globale (OS), il n'y a pas eu de différence significative entre le létrozole et le tamoxifène (166 décès sous létrozole contre 192 décès sous tamoxifène; HR 0.86; IC 95%: 0.70-1.06).
• +Au terme de l'étude, après un suivi médian de 96 mois (durée médiane du traitement 60 mois), la différence de DFS est restée significative (HR 0.87, IC 95%: 0.78-0.97; p = 0.01). La différence en termes de survie globale est restée statistiquement non significative (HR 0.89, IC 95%: 0.77-1.02). Lors de l'analyse finale, chez n = 4'922 patientes évaluables au total, une réduction du risque d'un cancer du sein invasif controlatéral sous traitement par le létrozole en comparaison avec le tamoxifène a été montrée (HR 0.62; IC 95%: 0.43-0.90).
• +Concernant la seconde question principale, aucune différence significative n'est apparue entre un changement de traitement après environ deux ans et la poursuite de la même substance pendant 5 ans.
• +Après une période médiane de traitement de 60 mois, on a observé un risque significativement plus élevé d'infarctus du myocarde sous létrozole versus tamoxifène (1.0% vs 0.5%; risque relatif [RR] 2.0; IC 95%: 1.00-3.99). En revanche, le risque d'événements thromboemboliques veineux était significativement moindre sous létrozole qu'avec tamoxifène (2.1% vs 3.6%; RR 0.57; IC 95%: 0.41-0.80). Il n'y a pas eu de différence significative entre les traitements concernant d'autres événements cardiovasculaires ou cérébro-vasculaires. Un risque significativement plus élevé de fractures osseuses a été constaté sous létrozole versus tamoxifène (10.2% vs 7.2%; RR 1.42; IC 95%: 1.18-1.71), ainsi qu'un risque supérieur d'ostéoporose (5.1% vs 2.7%; RR 1.88; IC 95%: 1.41-2.51).
• +Un risque significativement abaissé d'hyperplasie ou de cancer de l'endomètre a été rapporté sous létrozole versus tamoxifène (0.2% vs 2.3%; RR 0.11; IC 95%: 0.05-0.24). Les malignomes secondaires de localisation primairement non mammaire ont été également moins fréquents sous létrozole que sous tamoxifène.
• +Une étude séparée (D2407) de la densité osseuse (BMD), des marqueurs du métabolisme osseux et des taux de lipides sériques, au cours de laquelle 263 patientes ont été traitées par létrozole ou tamoxifène pendant jusqu'à deux ans, a montré une différence significative des changements de la BMD par rapport à la valeur initiale en faveur du tamoxifène. Une diminution médiane de la BMD de -4.1% a été mesurée au niveau lombaire après deux ans sous létrozole contre une augmentation moyenne de +0.3% sous tamoxifène. Les résultats observés au niveau de la BMD des hanches étaient comparables.
• -Dans une étude en double aveugle, randomisée, contrôlée vs. placebo, menée chez 5'168 femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein primitif avec des récepteurs positifs ou inconnus, les patientes sans récidive à la fin du traitement standard adjuvant par le tamoxifène (4,5 à 6 ans) ont été randomisées soit dans le groupe létrozole (N= 2'582) soit dans le groupe placebo (N= 2'586).
• -Dans l'analyse primaire effectuée après une durée de traitement médiane de 28 mois (durée médiane de traitement 24 mois), le létrozole a réduit de 42% le risque de récidive du cancer du sein par rapport au placebo (total events pour le létrozole 92 [3,6%] vs 155 [6%] pour le placebo; HR 0,58; IC 95%: 0,45, 0,76, p= 0,00003). Le bénéfice statistiquement significatif pour le létrozole était indépendant du statut ganglionnaire, du statut des récepteurs et d'une chimiothérapie adjuvante préalable.
• -113 décès au total ont été rapportés (51 [2,0%] sous létrozole, 62 [2,4%] sous placebo). La différence entre les deux groupes n'était pas significative (HR 0,82; IC 95%: 0,56, 1,19). Dans le groupe des patientes avec des ganglions positifs, le risque de mortalité sous létrozole était réduit significativement (HR 0,61; IC 95%: 0,38, 0,97). Chez les patientes avec des ganglions négatifs, aucune différence significative n'a été observée (HR 1,36, IC 95%: 0,68, 2,71).
• -Après une période de suivi d'une durée médiane égale à 28 mois, l'analyse QoL (SF-36) n'a montré aucune différence cliniquement significative au niveau des scores mesurés pour santé physique, douleurs et vitalité entre le groupe sous le létrozole et le groupe placebo.
• -Après le décryptage de l'étude, les patientes ont pu passer du placebo au létrozole, si elles le souhaitaient. 1'551 patientes ont passé au létrozole 31 mois en moyenne après l'inclusion dans l'étude.
• -Lors de l'analyse finale des données de l'étude, après une durée médiane du suivi de 62 mois (durée médiane de traitement 60 mois), la différence de rechutes du cancer du sein était statistiquement significative (HR 0,75; IC 95%: 0,63, 0,89; p= 0,001). Il n'y avait pas de différence significative entre les traitements pour la survie globale, sans tenir compte du changement de traitement.
• -Dans l'analyse à 24 mois des résultats de la sous-étude sur la densité osseuse (durée médiane du suivi égale à 61 mois), le létrozole était associé à une diminution significativement plus marquée de la BMD au niveau de la hanche (diminution médiane 3,8%) par rapport au placebo (diminution médiane 2,0%).
• +Dans une étude en double aveugle, randomisée, contrôlée vs. placebo, menée chez 5'168 femmes en post-ménopause atteintes d'un cancer du sein primitif avec des récepteurs hormonaux positifs ou inconnus, les patientes sans récidive à la fin du traitement standard adjuvant par le tamoxifène (4.5 à 6 ans) ont été randomisées soit dans le groupe létrozole (n = 2'582) soit dans le groupe placebo (n = 2'586).
• +Dans l'analyse primaire effectuée après un suivi d'une durée médiane de 28 mois (durée médiane de traitement 24 mois), le létrozole a réduit de 42% le risque de récidive du cancer du sein par rapport au placebo (total events pour le létrozole 92 [3.6%] vs. 155 [6%] pour le placebo; HR 0.58; IC 95%: 0.45-0.76, p = 0.00003). Le bénéfice statistiquement significatif pour le létrozole était indépendant du statut ganglionnaire, du statut des récepteurs hormonaux ou d'une chimiothérapie adjuvante préalable. 113 décès au total ont été rapportés (51 [2.0%] sous létrozole, 62 [2.4%] sous placebo). La différence entre les deux groupes n'était pas statistiquement significative (HR 0.82; IC 95%: 0.56-1.19). Dans le groupe des patientes avec des ganglions positifs, le risque de mortalité sous létrozole était réduit significativement (HR 0.61; IC 95%: 0.38-0.97). Chez les patientes avec des ganglions négatifs, aucune différence significative n'a été observée (HR 1.36, IC 95%: 0.68-2.71).
• +Après une période de suivi d'une durée médiane égale à 28 mois, l'analyse QoL (SF-36) n'a montré aucune différence cliniquement pertinente au niveau des scores mesurés pour santé physique, douleurs et vitalité entre le groupe sous létrozole et le groupe placebo.
• +Après le décryptage de l'étude, les patientes ont pu passer du placebo au létrozole, si elles le souhaitaient. 1'551 patientes sont passées au létrozole dans un délai médian de 31 mois après l'inclusion dans l'étude.
• +Lors de l'analyse finale des données de l'étude, après une durée médiane du suivi de 62 mois (durée médiane de traitement 60 mois), la différence de récidives du cancer du sein était statistiquement significative (HR 0.75; IC 95%: 0.63-0.89; p = 0.001) en faveur du létrozole. Indépendamment d'un éventuel changement, il n'y a pas eu de différence significative entre les groupes de traitement pour la survie globale.
• +Dans l'analyse à 24 mois des résultats de la sous-étude sur la densité osseuse (durée médiane du suivi égale à 61 mois), le létrozole a été associé à une diminution significativement plus marquée de la BMD au niveau de la hanche (diminution médiane 3.8%) par rapport au placebo (diminution médiane 2.0%)
• -Une étude clinique contrôlée chez 907 patientes ménopausées présentant un carcinome mammaire localisé à un stade avancé ou avec métastases a comparé 2,5 mg du létrozole avec le tamoxifène en traitement de première intention. L'analyse a montré que le létrozole était supérieur au tamoxifène pour les paramètres ci-après avec comme paramètre primaire le temps jusqu'à la progression:
• -Temps médian jusqu'à la progression: 9,4 vs. 6 mois (HR 0,70, p= 0,0001); taux de réponse objective (complete response + partial response): 32% vs. 21% (odds ratio 1,71, p= 0,001); temps jusqu'à l'échec thérapeutique: 9,1 vs. 5,7 mois (p= 0,0001).
• -Le létrozole s'est également montré supérieur en ce qui concerne le taux de réponse objective et le temps jusqu'à la progression dans les sous-groupes présentant une tumeur avec des récepteurs positifs ou dont l'état était inconnu.
• -L'efficacité du létrozole s'est montrée également supérieure à celle du tamoxifène dans le sous-groupe avec traitement préliminaire aux antiestrogènes en ce qui concerne le taux de réponse et le temps jusqu'à la progression.
• -Chez les patientes ≥70 ans, le temps jusqu'à la progression était significativement plus long sous létrozole que sous tamoxifène: 12,2 vs. 5,8 mois (HR 0,72, p= 0,0001) et les chances d'une réponse objective étaient significativement plus élevées pour létrozole (odds ratio 1,68, p= 0,0009).
• -Un avantage significatif en terme de survie (42 vs. 30 mois) a été constaté.
• +Une étude clinique en double aveugle contrôlée chez 907 patientes en post-ménopause présentant un carcinome mammaire localisé à un stade avancé ou avec métastases a comparé 2.5 mg de létrozole avec le tamoxifène en traitement de première intention. La conception de l'étude a permis un changement vers l'autre traitement en cas de progression. L'analyse a montré que le létrozole était supérieur au tamoxifène pour les paramètres ci-après: temps médian jusqu'à la progression (critère d'efficacité primaire: 9.4 mois vs 6.0 mois; HR 0.72; IC 95%: 0.62-0.83; p <0.0001); taux de réponse objective total (complete response + partial response; 32% vs. 21%; odds ratio [OR] 1.78; IC 95%: 1.32-2.40; p = 0.0002); temps médian jusqu'à l'échec thérapeutique (9.0 mois vs. 5.7 mois; HR 0.73; IC 95%: 0.64-0.84; p <0.0001). Le létrozole s'est également montré supérieur en ce qui concerne le taux de réponse objective et le temps jusqu'à la progression dans les sous-groupes présentant une tumeur avec des récepteurs hormonaux positifs ou dont le statut était inconnu.
• +Le létrozole a été supérieur au tamoxifène en ce qui concerne le taux de réponse et le temps jusqu'à la progression aussi bien chez les patientes ayant obtenu au préalable un traitement adjuvant (avec tamoxifène) que chez celles sans traitement adjuvant préalable.
• +Chez les patientes ≥70 ans, le temps médian jusqu'à la progression était significativement plus long sous létrozole que sous tamoxifène avec 12.1 vs. 5.8 mois. Le taux de réponse global était significativement plus élevé sous létrozole que sous tamoxifène (40.1% vs 18.9%).
• +L'analyse de la survie globale s'est avérée plus difficile en raison de la conception de l'étude qui permettait un changement entre les groupes de traitement en cas de progression. Lors de la censure de la survie globale au moment du changement, la survie médiane sous létrozole était de 42 mois, sous tamoxifène de 30 mois.
• -Deux études cliniques contrôlées chez des patientes ménopausées présentant un cancer du sein à un stade avancé et ayant reçu un traitement antiestrogénique, ont comparé deux doses du létrozole (0,5 mg et 2,5 mg) avec l'acétate de mégestrol d'une part et avec l'aminoglutéthimide d'autre part.
• -Des différences statistiquement significatives ont été observées en faveur du létrozole 2,5 mg par rapport à l'acétate de mégestrol en terme de taux de réponse (24% vs. 16%, p= 0,04) et de temps jusqu'à l'échec thérapeutique (Time to Treatment Failure, p= 0,04). Le temps jusqu'à la progression de la maladie (Time to Progression) n'a pas montré de différence statistiquement significative entre le létrozole 2,5 mg et l'acétate de mégestrol (p= 0,07). Entre ces deux groupes, le taux de survie global n'était pas significativement différent (p= 0,2).
• -Dans la deuxième étude, le taux de réponse n'était pas significativement différent entre le létrozole 2,5 mg et l'aminoglutéthimide (p= 0,06). Le létrozole 2,5 mg s'est montré statistiquement supérieur en terme de temps jusqu'à la progression (Time to Progression, p= 0,008), de temps jusqu'à l'échec thérapeutique (Time to Treatment Failure; p= 0,003) et en terme de taux de survie global (p= 0,002).
• +Deux études cliniques contrôlées chez des patientes en post-ménopause présentant un cancer du sein à un stade avancé et ayant reçu un traitement anti-estrogénique, ont comparé deux doses de létrozole (0.5 mg et 2.5 mg) avec l'acétate de mégestrol d'une part et avec l'aminoglutéthimide d'autre part.
• +Le létrozole (létrozole 2.5 mg) était significativement supérieur à l'acétate de mégestrol en termes de taux de réponse (24% vs. 16%, p = 0.04) et de temps jusqu'à l'échec thérapeutique (Time to Treatment Failure, p = 0.04). Le temps jusqu'à la progression de la maladie (Time to Progression, p = 0.07) et le taux de survie global (p = 0.2) n'ont à l'inverse pas montré de différence significative.
• +Dans la deuxième étude, le létrozole (létrozole 2.5 mg) était supérieur à l'aminoglutéthimide en termes de temps jusqu'à la progression (Time to Progression, p = 0.008), de temps jusqu'à l'échec thérapeutique (Time to Treatment Failure, p = 0.003) et en terme de taux de survie global (p = 0.002), mais pas en termes de taux de réponse.
• -Le létrozole est rapidement et complètement absorbé par le tractus gastro-intestinal (biodisponibilité absolue moyenne: 99,9%). L'absorption concomitante de nourriture diminue légèrement la vitesse d'absorption. La quantité absorbée (AUC) reste cependant inchangée. Le létrozole peut donc être pris indifféremment pendant ou en dehors des repas.
• +Le létrozole est rapidement et complètement absorbé par le tractus gastro-intestinal (biodisponibilité absolue moyenne: 99.9%). L'absorption concomitante de nourriture diminue légèrement la vitesse d'absorption. La quantité absorbée (AUC) reste cependant inchangée. Le létrozole peut donc être pris indifféremment pendant ou en dehors des repas.
• -La liaison du létrozole aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine (55%), est d'environ 60%. La concentration du létrozole dans les érythrocytes représente environ 80% de sa concentration plasmatique. Après l'administration d'une dose de 2,5 mg de létrozole marqué au C14, environ 82% de la radioactivité mesurée dans le plasma se rapportaient à la molécule inchangée. L'exposition corporelle aux métabolites est donc faible. La diffusion tissulaire du létrozole est rapide et importante. Son volume apparent de distribution à l'état d'équilibre est d'environ 1,87 ± 0,47 l/kg.
• +La liaison du létrozole aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine (55%), est d'environ 60%. La concentration du létrozole dans les érythrocytes représente environ 80% de sa concentration plasmatique. Après l'administration d'une dose de 2.5 mg de létrozole marqué au C14, environ 82% de la radioactivité mesurée dans le plasma se rapportaient à la molécule inchangée. L'exposition corporelle aux métabolites est donc faible. La diffusion tissulaire du létrozole est rapide et importante. Son volume apparent de distribution à l'état d'équilibre est d'environ 1.87 ± 0.47 l/kg.
• -Le létrozole est essentiellement éliminé (environ 95% de la clairance plasmatique totale) par voie métabolique (Clm = 2,1 l/h), sous la forme d'un métabolite (carbinol) pharmacologiquement inactif. La clairance métabolique du létrozole est relativement lente par rapport au flux sanguin hépatique (environ 90 l/h). On a observé que les isoenzymes 3A4 et 2A6 du CYPP450 étaient à même de transformer le létrozole en ce métabolite. La formation de métabolites peu importants et non identifiés, ainsi que l'excrétion rénale et biliaire directes ne jouent qu'un rôle mineur dans l'élimination totale du létrozole. Sur une période de deux semaines après l'administration de 2,5 mg de létrozole marqué au C14 à des volontaires ménopausées en bonne santé, 88,2 ± 7,6% de la radioactivité ont été retrouvés dans les urines et 3,8 ± 0,9% dans les fèces. Au moins 75% de la radioactivité retrouvée dans les urines dans un délai de 216 h (84 ± 7,8% de la dose) étaient liés à un glucuroconjugué du métabolite principal, environ 9% à 2 métabolites non identifiés et 6% au létrozole inchangé.
• +Le létrozole est essentiellement éliminé (environ 95% de la clairance plasmatique totale) par voie métabolique (Clm = 2.1 l/h), sous la forme d'un métabolite (carbinol) pharmacologiquement inactif. La clairance métabolique du létrozole est relativement lente par rapport au flux sanguin hépatique (environ 90 l/h). On a observé que CYP3A4 et CYP2A6 étaient à même de transformer le létrozole en ce métabolite. La formation de métabolites peu importants et non identifiés, ainsi que l'excrétion rénale et fécale directes ne jouent qu'un rôle mineur dans l'élimination totale du létrozole. Sur une période de deux semaines après l'administration de 2.5 mg de létrozole marqué au C14 à des volontaires ménopausées en bonne santé, 88.2 ± 7.6% de la radioactivité ont été retrouvés dans les urines et 3.8 ± 0.9% dans les fèces. Au moins 75% de la radioactivité retrouvée dans les urines dans un délai de 216 h (84 ± 7.8% de la dose) étaient liés à un glucuroconjugué du métabolite principal, environ 9% à 2 métabolites non identifiés et 6% au létrozole inchangé.
• -Patientes âgées: L'âge n'a pas d'influence sur la pharmacocinétique du létrozole.
• +Patientes âgées
• +L'âge n'a pas d'influence sur la pharmacocinétique du létrozole.
• -En plus de cette étude sur l'influence de l'insuffisance rénale sur le létrozole, une analyse de covariance des données de deux études pivots (étude AR/BC2 et étude AR/BC3) a été réalisée. La clairance de la créatinine calculée (CrCl) (intervalle dans l'étude AR/BC2: de 19 à 187 ml/min; intervalle dans l'étude AR/BC3: de 10 à 180 ml/min) n'a pas montré de rapport statistiquement significatif avec les taux plasmatiques résiduels de létrozole à l'état d'équilibre (Cmin). En outre, les données des études AR/BC2 et AR/BC3 sur le traitement de deuxième intention du cancer du sein métastatique n'ont pas révélé d'effets indésirables du létrozole sur la CrCl ou la fonction rénale.
• +En plus de cette étude, une analyse de covariance des données de deux études pivots (étude AR/BC2 et étude AR/BC3) a été réalisée. La clairance de la créatinine calculée (CrCl) (intervalle dans l'étude AR/BC2: de 19 à 187 ml/min; intervalle dans l'étude AR/BC3: de 10 à 180 ml/min) n'a pas montré de rapport statistiquement significatif avec les taux plasmatiques résiduels de létrozole à l'état d'équilibre (Cmin). En outre, les données des études AR/BC2 et AR/BC3 sur le traitement de deuxième intention du cancer du sein métastatique n'ont pas révélé d'effets indésirables du létrozole sur la CrCl ou la fonction rénale.
• -Dans une étude incluant des volontaires présentant une insuffisance hépatique de degrés divers, les surfaces sous les courbes de concentration (AUC) chez les volontaires présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) étaient en moyenne supérieures de 37% aux valeurs des volontaires saines; cependant, elles restaient dans la limite observée chez les sujets ne présentant pas d'insuffisance hépatique. Une étude de pharmacocinétique portant sur l'administration d'une dose unique de létrozole chez 8 patientes avec cirrhose hépatique et insuffisance hépatique grave (Child-Pugh C) et 8 volontaires saines, les valeurs d'AUC ainsi que de t½ se sont élevées de 95%, resp. de 187% dans le premier groupe de patientes. Par conséquent, chez les patientes présentant un cancer du sein et une insuffisance hépatique grave, des taux plasmatiques de létrozole plus élevés que chez les patientes sans insuffisance hépatique sont à prévoir. Cependant, comme aucune augmentation de la toxicité n'a été remarquée chez les patientes qui avaient reçu des doses journalières de 5 à 10 mg, une adaptation de la posologie chez les patientes avec insuffisance hépatique grave n'est pas indiquée; par contre, ces patientes doivent être suivies étroitement.
• +Dans une étude incluant des volontaires présentant une insuffisance hépatique de degrés divers, les surfaces sous les courbes de concentration (AUC) chez les volontaires présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) étaient en moyenne environ 37% supérieures aux valeurs des volontaires saines; cependant, elles restaient dans la limite observée chez les volontaires ne présentant pas d'insuffisance hépatique.
• +Dans une étude comparative de pharmacocinétique, après l'administration d'une dose unique de létrozole, les valeurs d'AUC ainsi que de t½ chez 8 patientes avec cirrhose hépatique et insuffisance hépatique grave (Child-Pugh C) étaient respectivement 95% et 187% plus élevées que chez 8 volontaires saines. Par conséquent, chez les patientes présentant un cancer du sein et une insuffisance hépatique grave, des taux plasmatiques de létrozole plus élevés que chez les patientes sans insuffisance hépatique sont à prévoir.
• +Cependant, comme aucune augmentation de la toxicité n'a été remarquée chez les patientes qui avaient reçu des doses journalières de 5 à 10 mg, une adaptation de la posologie chez les patientes avec insuffisance hépatique grave n'est pas indiquée; par contre, ces patientes doivent être suivies étroitement.
• -Les effets pharmacologiques du létrozole ont donné lieu à des réponses squelettiques, neuroendocriniennes et reproductrices dans le cadre d'un essai sur de jeunes rats. La croissance et la maturation osseuses étaient réduites chez les jeunes mâles sous la dose la plus faible (0,003 mg/kg/jour) et augmentées sous la dose la plus faible (0,003 mg/kg/jour) chez les jeunes femelles. La densité minérale osseuse (BMD) était également abaissée chez les femelles sous cette dose. Dans cette même étude ont été rapportées sous toutes les doses testées une diminution de la fertilité, une hypertrophie de l'hypophyse, des altérations testiculaires avec dégénérescence de l'épithélium des canaux séminifères et une atrophie du système de reproduction chez les femelles. A l'exception des dimensions osseuses chez les femelles et des changements morphologiques des testicules, tous les effets observés étaient au moins partiellement réversibles.
• +Les effets pharmacologiques du létrozole ont donné lieu à des réponses squelettiques, neuroendocriniennes et reproductrices dans le cadre d'un essai sur de jeunes rats. La croissance et la maturation osseuses étaient réduites chez les jeunes mâles sous la dose la plus faible (0.003 mg/kg/jour) et augmentées sous la dose la plus faible (0.003 mg/kg/jour) chez les jeunes femelles. La densité minérale osseuse (BMD) était également abaissée chez les femelles sous cette dose. Dans cette même étude ont été rapportées sous toutes les doses testées une diminution de la fertilité accompagnée d'une hypertrophie de l'hypophyse, des altérations testiculaires avec dégénérescence de l'épithélium des canaux séminifères et une atrophie du système de reproduction chez les femelles. A l'exception des dimensions osseuses chez les femelles et des changements morphologiques des testicules, tous les effets observés étaient au moins partiellement réversibles.
• -Dans une étude conventionnelle de carcinogénicité, des doses de 0,6 à 60 mg/kg/j (environ 1 à 100 fois les doses quotidiennes humaines maximales, sur la base de mg/m²) ont été administrées à des souris par l'intermédiaire d'une alimentation par sonde pendant une durée atteignant jusqu'à 2 ans. Cette étude a montré une augmentation dose-dépendante de l'incidence des tumeurs bénignes du stroma ovarien. L'incidence des carcinomes et des adénomes hépatocellulaires combinés a montré une tendance significative chez les souris femelles lorsque le groupe ayant reçu les fortes doses a été exclu en raison de la faible survie. Dans une étude séparée, les valeurs plasmatiques de l'AUC0–12 h chez des souris ayant reçu une dose de 0,6 mg/kg/j ont été 0,4 fois plus élevées que les valeurs de l'AUC0–24 h chez des patientes atteintes de cancer du sein traitées par la posologie recommandée.
• +Dans une étude conventionnelle de carcinogénicité, des doses de 0.6 à 60 mg/kg/j (environ 1 à 100 fois les doses quotidiennes humaines maximales, sur la base de mg/m²) ont été administrées à des souris par l'intermédiaire d'une alimentation par sonde pendant une durée atteignant jusqu'à 2 ans. Cette étude a montré une augmentation dose-dépendante de l'incidence des tumeurs bénignes du stroma ovarien. L'incidence des carcinomes et des adénomes hépatocellulaires combinés a montré une tendance significative chez les souris femelles lorsque le groupe ayant reçu les fortes doses a été exclu en raison de la faible survie. Dans une étude séparée, les valeurs plasmatiques de l'AUC0–12 h chez des souris ayant reçu une dose de 0.6 mg/kg/j ont été 0.4 fois plus élevées que les valeurs de l'AUC0–24 h chez des patientes atteintes de cancer du sein traitées par la posologie recommandée.
• -L'administration orale de létrozole à des rates Sprague-Dawley portantes a entraîné une légère augmentation de l'incidence de malformations fÅ“tales (bombement de la tête et fusion des corps vertébraux/des vertèbres) chez les animaux traités. Aucune malformation semblable n'a été observée chez le lapin blanc de Nouvelle-Zélande. Dans quelle mesure elles sont une conséquence directe des propriétés pharmacologiques (inhibition de la synthèse des estrogènes) ou la manifestation d'un effet direct du létrozole n'est pas clair.
• +L'administration orale de létrozole à des rates Sprague-Dawley portantes a entraîné une légère augmentation de l'incidence de malformations fÅ“tales (bombement de la tête et fusion des corps vertébraux/des vertèbres) chez les animaux traités. Aucune malformation semblable n'a été observée chez le lapin blanc de Nouvelle-Zélande. Dans quelle mesure elles sont une conséquence directe des propriétés pharmacologiques (inhibition de la biosynthèse des estrogènes) ou la manifestation d'un effet direct du létrozole n'est pas clair.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Letrozol-Teva doit être conservé à température ambiante (15-25 °C) dans l'emballage original.
• -Conserver les médicaments hors de portée des enfants.
• +Letrozol-Teva doit être conservé à température ambiante (15-25 °C) dans l'emballage original. Conserver les médicaments hors de portée des enfants.
• -Letrozol-Teva 2.5 mg: emballages de 30 et 100 comprimés pelliculés. (B)
• +Letrozol-Teva 2.5 mg: emballages de 30 et 100 comprimés pelliculés. [B]
• -Novembre 2013.
• -Numéro de version interne: 4.1
• +Mars 2018.
• +Numéro de version interne: V5.2