• -Comprimés pelliculés jaunes, en forme de «D», portant l’inscription «D» sur une face.
• -Indications/possibilités d’emploi
• -Daxas est indiqué pour le traitement concomitant à long terme de la BPCO sévère (broncho-pneumopathie chronique obstructive, VEMS post-bronchodilatateur inférieur à 50% de la valeur théorique), chez des patients adultes présentant des antécédents d’exacerbations fréquentes malgré un traitement inhalé par bronchodilatateurs de longue durée d’action à posologie adéquate.
• -Posologie/mode d’emploi
• +Comprimés pelliculés jaunes, en forme de «D», portant l'inscription «D» sur une face.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Daxas est indiqué pour le traitement concomitant à long terme de la BPCO sévère (broncho-pneumopathie chronique obstructive, VEMS post-bronchodilatateur inférieur à 50% de la valeur théorique), chez des patients adultes présentant des antécédents d'exacerbations fréquentes malgré un traitement inhalé par bronchodilatateurs de longue durée d'action à posologie adéquate.
• +Posologie/Mode d’emploi
• -La dose recommandée est d’un comprimé de 500 µg de roflumilast par jour.
• -Il peut être nécessaire de prendre Daxas pendant plusieurs semaines avant d’obtenir un effet notable (voir «Propriétés / Effets»). Daxas a été étudié dans des études cliniques d’une durée allant jusqu’à un an.
• +La dose recommandée est d'un comprimé de 500 µg de roflumilast par jour.
• +Il peut être nécessaire de prendre Daxas pendant plusieurs semaines avant d'obtenir un effet notable (voir «Propriétés/Effets»). Daxas a été étudié dans des études cliniques d'une durée allant jusqu'à un an.
• -Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire.
• +Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire.
• -Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire.
• +Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire.
• -Les données cliniques sur l’utilisation de Daxas chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh A) sont insuffisantes pour se prononcer sur un éventuel ajustement de la posologie (voir «Pharmacocinétique»). Daxas doit donc être utilisé avec précaution chez ces patients.
• -Les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée à sévère (score de Child-Pugh B ou C) ne doivent pas prendre Daxas (voir «Contre-indications»).
• +Les données cliniques sur l'utilisation de Daxas chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh A) sont insuffisantes pour se prononcer sur un éventuel ajustement de la posologie (voir «Pharmacocinétique»). Daxas doit donc être utilisé avec précaution chez ces patients.
• +Les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère (score de Child-Pugh B ou C) ne doivent pas prendre Daxas (voir «Contre-indications»).
• -En l’absence de données, l’utilisation de Daxas chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans n’a aucun bénéfice significatif prouvé dans l’indication BPCO.
• -Mode d’administration
• +En l'absence de données, l'utilisation de Daxas chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans n'a aucun bénéfice significatif prouvé dans l'indication BPCO.
• +Mode d'administration
• -Les comprimés doivent être pris tous les jours à la même heure, avec de l’eau et de préférence après le petit-déjeuner.
• +Les comprimés doivent être pris tous les jours à la même heure, avec de l'eau et de préférence après le petit-déjeuner.
• -Hypersensibilité au roflumilast ou à l’un des autres composants. Insuffisance hépatique modérée à sévère (score de Child-Pugh B ou C).
• +Hypersensibilité au roflumilast ou à l'un des autres composants. Insuffisance hépatique modérée à sévère (score de Child-Pugh B ou C).
• -Traitement d’urgence
• -Le roflumilast est indiqué pour le traitement concomitant à long terme de la BPCO sévère, chez des patients adultes présentant des antécédents d’exacerbations fréquentes malgré un traitement inhalé par bronchodilatateurs de longue durée d’action à posologie adéquate. Il n’est pas indiqué comme traitement d’urgence du bronchospasme aigu.
• +Traitement d'urgence
• +Le roflumilast est indiqué pour le traitement concomitant à long terme de la BPCO sévère, chez des patients adultes présentant des antécédents d'exacerbations fréquentes malgré un traitement inhalé par bronchodilatateurs de longue durée d'action à posologie adéquate. Il n'est pas indiqué comme traitement d'urgence du bronchospasme aigu.
• -Au cours des études cliniques d’une durée d’un an (M2-124 et M2-125), les patients traités par Daxas ont présenté plus fréquemment une perte de poids que les patients sous placebo. À l’arrêt du traitement par Daxas, la plupart de ces patients ont repris leur poids initial après 3 mois.
• +Au cours des études cliniques d'une durée d'un an (M2-124 et M2-125), les patients traités par Daxas ont présenté plus fréquemment une perte de poids que les patients sous placebo. À l'arrêt du traitement par Daxas, la plupart de ces patients ont repris leur poids initial après 3 mois.
• -En l’absence d’expérience suffisante, le traitement par Daxas ne doit pas être commencé ou un traitement en cours doit être arrêté chez les patients présentant les maladies suivantes: maladies immunologiques sévères (p. ex. infection à VIH, sclérose en plaques, lupus érythémateux, leucoencéphalopathie multifocale progressive), maladies infectieuses sévères et cancers (à l’exception des carcinomes basocellulaires); ceci s’applique aussi aux patients traités par des immunosuppresseurs (c.-à-d. méthotrexate, azathioprine, infliximab, étanercept ou corticostéroïdes oraux au long cours, à l’exception des corticostéroïdes systémiques utilisés à court terme). L’expérience est limitée chez les patients atteints d’infections latentes telles que tuberculose, hépatite virale, infection herpétique et zona.
• -Le traitement par Daxas n’a pas été évalué chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque (classes NYHA 3 et 4) et n’est donc pas recommandé chez ces patients.
• +En l'absence d'expérience suffisante, le traitement par Daxas ne doit pas être commencé ou un traitement en cours doit être arrêté chez les patients présentant les maladies suivantes: maladies immunologiques sévères (p.ex. infection à VIH, sclérose en plaques, lupus érythémateux, leucoencéphalopathie multifocale progressive), maladies infectieuses sévères et cancers (à l'exception des carcinomes basocellulaires); ceci s'applique aussi aux patients traités par des immunosuppresseurs (c.-à-d. méthotrexate, azathioprine, infliximab, étanercept ou corticostéroïdes oraux au long cours, à l'exception des corticostéroïdes systémiques utilisés à court terme). L'expérience est limitée chez les patients atteints d'infections latentes telles que tuberculose, hépatite virale, infection herpétique et zona.
• +Le traitement par Daxas n'a pas été évalué chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque (classes NYHA 3 et 4) et n'est donc pas recommandé chez ces patients.
• -Le traitement par Daxas est associé à un risque accru de troubles psychiatriques, tels que troubles du sommeil (fréquents), anxiété (occasionnelle), nervosité et dépression (rares). De rares cas de comportement ou des idées suicidaires, avec pour certains passage à l’acte, ont été observés chez des patients avec ou sans antécédent de signes nets de dépression (voir «Effets indésirables»). Avant l’instauration ou la poursuite du traitement par Daxas, le rapport bénéfice-risque doit être évalué avec soin si le patient présente ou a déjà présenté des symptômes psychiatriques. Il en est de même lorsque l’on envisage un traitement concomitant par des médicaments susceptibles de provoquer des troubles psychiatriques. Le traitement par Daxas n’est pas recommandé chez les patients présentant des antécédents de comportement suicidaire lié à une dépression. Il faut demander aux patients et aux personnels soignants de signaler au médecin tout changement d’humeur ou de comportement ou toute idée suicidaire. Il est recommandé d’arrêter le traitement par Daxas en cas d’apparition ou d’aggravation de symptômes psychiatriques ou en cas de survenue d’un comportement ou des idées suicidaires ou d’une tentative de suicide.
• +Le traitement par Daxas est associé à un risque accru de troubles psychiatriques, tels que troubles du sommeil (fréquents), anxiété (occasionnelle), nervosité et dépression (rares). De rares cas de comportement ou idées suicidaires, avec pour certains passage à l’acte, ont été observés chez des patients avec ou sans antécédent de signes nets de dépression (voir «Effets indésirables»). Avant l’instauration ou la poursuite du traitement par Daxas, le rapport bénéfice-risque doit être évalué avec soin si le patient présente ou a déjà présenté des symptômes psychiatriques. Il en est de même lorsque l’on envisage un traitement concomitant par des médicaments susceptibles de provoquer des troubles psychiatriques. Le traitement par Daxas n’est pas recommandé chez les patients présentant des antécédents de comportement suicidaire lié à une dépression. Il faut demander aux patients et aux personnels soignants de signaler au médecin tout changement d’humeur ou de comportement ou toute idée suicidaire. Il est recommandé d’arrêter le traitement par Daxas en cas d’apparition ou d’aggravation de symptômes psychiatriques ou en cas de survenue d’un comportement ou idées suicidaires ou d’une tentative de suicide.
• -Les effets indésirables, tels que diarrhée, nausées, douleurs abdominales ou céphalées, surviennent principalement au cours des premières semaines du traitement et disparaissent le plus souvent avec la poursuite du traitement. En cas d’intolérance persistante, le traitement par Daxas doit être réévalué. Ceci peut être le cas dans certains groupes de patients soumis à une exposition plus élevée, p. ex. les femmes non fumeuses de race noire (voir «Propriétés / Effets��) ou les patients traités simultanément par la fluvoxamine (inhibiteur du CYP1A2/2C19/3A4), l’énoxacine ou la cimétidine (inhibiteurs combinés des CYP3A4/1A2) (voir «Interactions»).
• +Les effets indésirables, tels que diarrhée, nausées, douleurs abdominales ou céphalées, surviennent principalement au cours des premières semaines du traitement et disparaissent le plus souvent avec la poursuite du traitement. En cas d'intolérance persistante, le traitement par Daxas doit être réévalué. Ceci peut être le cas dans certains groupes de patients soumis à une exposition plus élevée, p.ex. les femmes non fumeuses de race noire (voir «Propriétés/Effets��) ou les patients traités simultanément par la fluvoxamine (inhibiteur du CYP1A2/2C19/3A4), l'énoxacine ou la cimétidine (inhibiteurs combinés des CYP3A4/1A2) (voir «Interactions»).
• -En raison de l’absence de données cliniques sur l’association à la théophylline en traitement continu, le traitement concomitant par la théophylline est déconseillé.
• +En raison de l'absence de données cliniques sur l'association à la théophylline en traitement continu, le traitement concomitant par la théophylline est déconseillé.
• -Les comprimés pelliculés de Daxas contiennent du lactose. Les patients atteints de troubles héréditaires rares d’intolérance au galactose, d’un déficit en lactase de Lapp ou d’une malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre Daxas.
• +Les comprimés pelliculés de Daxas contiennent du lactose. Les patients atteints de troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, d'un déficit en lactase de Lapp ou d'une malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre Daxas.
• -Le roflumilast est largement métabolisé chez l’être humain. Le principal métabolite présentant une activité pharmacodynamique est le roflumilast N-oxyde. Le roflumilast N-oxyde est environ 3 fois moins efficace que la substance mère, mais présente une AUC plasmatique environ 10 fois plus élevée et une fraction libre environ 3 fois plus élevée que celle-ci. On peut donc admettre que le roflumilast N-oxyde est responsable d’environ 90% de l’activité inhibitrice totale. Pour caractériser la pharmacocinétique, le terme «d’activité inhibitrice totale des PDE4» est utilisé. Celle-ci est définie comme suit:
• -itPDE4 = [(AUCrof x frof) / (CI50rof x t)] + [(AUCrofNO x frofNO) / (CI50rofNO x t)]
• +Le roflumilast est largement métabolisé chez l'être humain. Le principal métabolite présentant une activité pharmacodynamique est le roflumilast N-oxyde. Le roflumilast N-oxyde est environ 3 fois moins efficace que la substance mère, mais présente une AUC plasmatique environ 10 fois plus élevée et une fraction libre environ 3 fois plus élevée que celle-ci. On peut donc admettre que le roflumilast N-oxyde est responsable d'environ 90% de l'activité inhibitrice totale. Pour caractériser la pharmacocinétique, le terme «d'activité inhibitrice totale des PDE4» est utilisé. Celle-ci est définie comme suit:
• +itPDE4 = [(AUCrof × frof) / (CI50rof × τ)] + [(AUCrofNO × frofNO) / (CI50rofNO × τ)]
• -·AUCrof= AUC du roflumilast [µg h/l; soit AUCinf après dose unique soit AUCt après dose répétée à l’état d’équilibre],
• -·AUCrofNO = AUC du roflumilast N-oxyde [µg h/l; soit AUCinf après dose unique soit AUCt après dose répétée à l’état d’équilibre],
• +·AUCrof= AUC du roflumilast [µg h/l; soit AUCinf après dose unique soit AUCτ après dose répétée à l'état d'équilibre],
• +·AUCrofNO = AUC du roflumilast N-oxyde [µg h/l; soit AUCinf après dose unique soit AUCτ après dose répétée à l'état d'équilibre],
• -·t= intervalle entre les doses (24 heures).
• -Différentes études d’interactions ont été réalisées chez l’adulte:
• -Inhibition du CYP3A4: des études d’interactions réalisées chez des sujets traités par érythromycine et kétoconazole ont montré une augmentation de l’inhibition totale des PDE4 de 9% (109%, IC à 90%: 96.3 - 122% resp. 97.4 - 121%).
• -Inhibition du CYP1A2: Des études d’interaction avec l’inhibiteur des CYP1A2/3A4, l’énoxacine, et les inhibiteurs des CYP1A2/2C19/3A4, la cimétidine et la fluvoxamine, ont montré des augmentations de l’activité inhibitrice totale des PDE-4 de 25 %, 47 % et 59 % respectivement. La posologie étudiée de fluvoxamine était de 50 mg. L’association de roflumilast à ces substances actives pourrait entraîner une augmentation de l’exposition et une intolérance persistante. Dans ce cas, le traitement par roflumilast doit être réévalué
• -Induction du cytochrome P450: l’administration concomitante de rifampicine a entraîné une diminution de l’inhibition totale des PDE4 d’environ 58% (42%, IC à 90%: 37.5 – 47.6%). Par conséquent, l’utilisation concomitante d’inducteurs puissants du cytochrome P450 (p. ex. phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne) peut réduire l’efficacité thérapeutique du roflumilast.
• -Inhibiteurs non sélectifs des PDE: l’administration concomitante de théophylline a entraîné une augmentation de l’inhibition totale des PDE4 de 8% (108%, IC à 90%: 99.3 – 118%).
• -Contraception hormonale: dans une étude d’interactions avec un contraceptif oral (composants: gestodène et éthinylœstradiol), une augmentation de l’inhibition totale des PDE4 de 17% a été observée (117%, IC à 90%: 98.8 – 138%).
• -Autres associations potentielles dans la BPCO: aucune interaction avec les principes actifs suivants n’a été observée dans les études correspondantes: salbutamol, formotérol et budésonide inhalés, ainsi que montélukast, digoxine, warfarine, sildénafil et midazolam oraux.
• -L’administration concomitante d’un antiacide (association d’hydroxydes d’aluminium et de magnésium) n’a pas modifié l’absorption ou la pharmacocinétique du roflumilast et de son métabolite N-oxyde.
• -Tabagisme: une diminution de l’itPDE4 de 4% a été observée chez les fumeurs par rapport aux non-fumeurs (96%, IC à 90%: 71.5 – 131%) et dans un modèle de cinétique de population, une diminution de 19% était attendue.
• -Grossesse, allaitement
• +·τ= intervalle entre les doses (24 heures).
• +Différentes études d'interactions ont été réalisées chez l'adulte:
• +Inhibition du CYP3A4: des études d'interactions réalisées chez des sujets traités par érythromycine et kétoconazole ont montré une augmentation de l'inhibition totale des PDE4 de 9% (109%, IC à 90%: 96.3 – 122% resp. 97.4 – 121%).
• +Inhibition du CYP1A2: Des études d’interaction avec l’inhibiteur des CYP1A2/3A4, l’énoxacine, et les inhibiteurs des CYP1A2/2C19/3A4, la cimétidine et la fluvoxamine, ont montré des augmentations de l’activité inhibitrice totale des PDE-4 de 25%, 47% et 59% respectivement. La posologie étudiée de fluvoxamine était de 50 mg. L’association de roflumilast à ces substances actives pourrait entraîner une augmentation de l’exposition et une intolérance persistante. Dans ce cas, le traitement par roflumilast doit être réévalué
• +Induction du cytochrome P450: l'administration concomitante de rifampicine a entraîné une diminution de l'inhibition totale des PDE4 d'environ 58% (42%, IC à 90%: 37.5 – 47.6%). Par conséquent, l'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du cytochrome P450 (p.ex. phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne) peut réduire l'efficacité thérapeutique du roflumilast.
• +Inhibiteurs non sélectifs des PDE: l'administration concomitante de théophylline a entraîné une augmentation de l'inhibition totale des PDE4 de 8% (108%, IC à 90%: 99.3 – 118%).
• +Contraception hormonale: dans une étude d'interactions avec un contraceptif oral (composants: gestodène et éthinylœstradiol), une augmentation de l'inhibition totale des PDE4 de 17% a été observée (117%, IC à 90%: 98.8 – 138%).
• +Autres associations potentielles dans la BPCO: aucune interaction avec les principes actifs suivants n'a été observée dans les études correspondantes: salbutamol, formotérol et budésonide inhalés, ainsi que montélukast, digoxine, warfarine, sildénafil et midazolam oraux.
• +L'administration concomitante d'un antiacide (association d'hydroxydes d'aluminium et de magnésium) n'a pas modifié l'absorption ou la pharmacocinétique du roflumilast et de son métabolite N-oxyde.
• +Tabagisme: une diminution de l'itPDE4 de 4% a été observée chez les fumeurs par rapport aux non-fumeurs (96%, IC à 90%: 71.5 – 131%) et dans un modèle de cinétique de population, une diminution de 19% était attendue.
• +Grossesse/Allaitement
• -Il n’existe que des données limitées concernant l’emploi du roflumilast chez la femme enceinte.
• +Il n'existe que des données limitées concernant l'emploi du roflumilast chez la femme enceinte.
• -Les données pharmacocinétiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence un passage du roflumilast et/ou de ses métabolites dans le lait. Un risque pour l’enfant allaité ne peut pas être exclu. Daxas ne doit donc pas être administré pendant l’allaitement.
• +Les données pharmacocinétiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence un passage du roflumilast et/ou de ses métabolites dans le lait. Un risque pour l'enfant allaité ne peut pas être exclu. Daxas ne doit donc pas être administré pendant l'allaitement.
• -L’influence sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines de Daxas n’est pas connue de manière précise.
• +L'influence sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines de Daxas n'est pas connue de manière précise.
• -Au cours des études cliniques réalisées dans la BPCO, environ 16% des patients ont présenté des effets indésirables, contre 5% dans le groupe placebo. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été une diarrhée (5,9%), une perte de poids (3,4%), des nausées (2,9%), des douleurs abdominales (1,9%) et des céphalées (1,7%). La plupart de ces effets indésirables ont été d’intensité légère ou modérée. Ils sont survenus dans les premières semaines du traitement et ont disparu le plus souvent avec la poursuite du traitement.
• -Les catégories de fréquence MedDRA sont utilisées lors de l’évaluation des effets indésirables:
• -très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 et <1/10); occasionnels (≥1/1000 et <1/100); rares (≥1/10 000 et <1/1000); très rares (<1/10 000); inconnus (ne peuvent pas être évalués sur la base des données disponibles).
• +Au cours des études cliniques réalisées dans la BPCO, environ 16% des patients ont présenté des effets indésirables, contre 5% dans le groupe placebo. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été une diarrhée (5,9%), une perte de poids (3,4%), des nausées (2,9%), des douleurs abdominales (1,9%) et des céphalées (1,7%). La plupart de ces effets indésirables ont été d'intensité légère ou modérée. Ils sont survenus dans les premières semaines du traitement et ont disparu le plus souvent avec la poursuite du traitement.
• +Les catégories de fréquence MedDRA sont utilisées lors de l'évaluation des effets indésirables:
• +très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 et <1/10); occasionnels (≥1/1000 et <1/100); rares (≥1/10'000 et <1/1000); très rares (<1/10'000); inconnus (ne peuvent pas être évalués sur la base des données disponibles).
• -Occasionnels: hypersensibilité
• -Rares: angiœdème
• +Occasionnels: hypersensibilité.
• +Rares: angiœdème.
• -Rares: gynécomastie
• +Rares: gynécomastie.
• -Fréquents: perte de poids, diminution de l’appétit
• +Fréquents: perte de poids, diminution de l'appétit.
• -Fréquents: troubles du sommeil
• -Occasionnels: anxiété
• -Rares: comportement et des idées suicidaires, dépression, nervosité
• +Fréquents: troubles du sommeil.
• +Occasionnels: anxiété.
• +Rares: comportement et idées suicidaires, dépression, nervosité.
• -Fréquents: céphalées
• -Occasionnels: tremblements, vertiges, obnubilation
• -Rares: dysgueusie
• +Fréquents: céphalées.
• +Occasionnels: tremblements, vertiges, obnubilation.
• +Rares: dysgueusie.
• -Occasionnels: palpitations
• +Occasionnels: palpitations.
• -Rares: infections respiratoires (sauf pneumonies)
• +Rares: infections respiratoires (sauf pneumonies).
• -Fréquents: diarrhée, nausées, douleurs abdominales
• -Occasionnels: gastrite, vomissements, reflux gastro-œsophagien, dyspepsie
• -Rares: hématochézie (sang dans les selles), constipation
• +Fréquents: diarrhée, nausées, douleurs abdominales.
• +Occasionnels: gastrite, vomissements, reflux gastro-œsophagien, dyspepsie.
• +Rares: hématochézie (sang dans les selles), constipation.
• -Rares: augmentation de la g-GT, augmentation de l’aspartate aminotransférase (ASAT)
• +Rares: augmentation de la γ-GT, augmentation de l'aspartate aminotransférase (ASAT).
• -Occasionnels: rougeur
• -Rares: urticaire
• +Occasionnels: rougeur.
• +Rares: urticaire.
• -Occasionnels: spasmes musculaires, hypotonie, myalgie, dorsalgies
• -Rares: augmentation de la créatine phosphokinase sanguine (CPK)
• +Occasionnels: spasmes musculaires, hypotonie, myalgie, dorsalgies.
• +Rares: augmentation de la créatine phosphokinase sanguine (CPK).
• -Occasionnels: malaise, asthénie, fatigue
• +Occasionnels: malaise, asthénie, fatigue.
• -Au cours des études de phase 1, les symptômes suivants ont été observés plus fréquemment après l’administration orale de doses de 2 500 µg ou d’une dose unique de 5 000 µg (10 fois la dose recommandée) de roflumilast: maux de tête, troubles gastro-intestinaux, vertiges, palpitations, obnubilation, peau moite et froide et hypotension artérielle.
• -En cas de surdosage, l’instauration d’un traitement médical symptomatique est recommandée. Compte tenu de la forte liaison du roflumilast aux protéines, une hémodialyse s’avère peu appropriée pour éliminer le médicament de l’organisme. On ignore si le roflumilast est dialysable par dialyse péritonéale.
• +Au cours des études de phase 1, les symptômes suivants ont été observés plus fréquemment après l'administration orale de doses de 2'500 µg ou d'une dose unique de 5'000 µg (10 fois la dose recommandée) de roflumilast: maux de tête, troubles gastro-intestinaux, vertiges, palpitations, obnubilation, peau moite et froide et hypotension artérielle.
• +En cas de surdosage, l'instauration d'un traitement médical symptomatique est recommandée. Compte tenu de la forte liaison du roflumilast aux protéines, une hémodialyse s'avère peu appropriée pour éliminer le médicament de l'organisme. On ignore si le roflumilast est dialysable par dialyse péritonéale.
• -Mécanisme d’action
• -Le roflumilast est un inhibiteur des phosphodiestérases 4 (PDE4). Son mécanisme d’action repose sur l’inhibition des PDE4. Le roflumilast exerce une activité inhibitrice comparable sur les sous-types PDE-4A, 4B et 4D dans la gamme nanomolaire. Son affinité pour le sous-type PDE-4C est par contre 5 à 10 fois plus faible. Ce mécanisme d’action et la sélectivité s’appliquent également au roflumilast N-oxyde, le principal métabolite.
• +Mécanisme d'action
• +Le roflumilast est un inhibiteur des phosphodiestérases 4 (PDE4). Son mécanisme d'action repose sur l'inhibition des PDE4. Le roflumilast exerce une activité inhibitrice comparable sur les sous-types PDE-4A, 4B et 4D dans la gamme nanomolaire. Son affinité pour le sous-type PDE-4C est par contre 5 à 10 fois plus faible. Ce mécanisme d'action et la sélectivité s'appliquent également au roflumilast N-oxyde, le principal métabolite.
• -Dans des modèles expérimentaux, l’inhibition des PDE4 entraîne une augmentation des concentrations intracellulaires d’AMPc.
• -Chez les patients atteints de BPCO, le roflumilast a eu tendance à réduire le taux de neutrophiles dans les expectorations. Par ailleurs, dans une étude pharmacodynamique réalisée chez 18 volontaires sains, le roflumilast a diminué l’afflux de neutrophiles et d’éosinophiles (critères d’évaluation secondaires) et a eu tendance à diminuer l’afflux de monocytes (critère d’évaluation principal) dans les voies respiratoires de volontaires sains après un test de provocation aux endotoxines. La signification clinique de ces effets n’est pas élucidée.
• +Dans des modèles expérimentaux, l'inhibition des PDE4 entraîne une augmentation des concentrations intracellulaires d'AMPc.
• +Chez les patients atteints de BPCO, le roflumilast a eu tendance à réduire le taux de neutrophiles dans les expectorations. Par ailleurs, dans une étude pharmacodynamique réalisée chez 18 volontaires sains, le roflumilast a diminué l'afflux de neutrophiles et d'éosinophiles (critères d'évaluation secondaires) et a eu tendance à diminuer l'afflux de monocytes (critère d'évaluation principal) dans les voies respiratoires de volontaires sains après un test de provocation aux endotoxines. La signification clinique de ces effets n'est pas élucidée.
• -Dans deux études confirmatoires d’une durée d’un an ayant un protocole identique (M2-124, M2-125) et deux études complémentaires d’une durée de 6 mois (M2-127, M2-128), 4 768 patients au total ont été randomisés, dont 2 374 ont été traités par Daxas. Ces études ont été menées en double aveugle, contre placebo et en groupes parallèles.
• -Des patients atteints de BPCO sévère à très sévère (volume expiratoire maximal par seconde VEMS ≤ 50% de la valeur théorique) et de bronchite chronique, ayant eu au moins une exacerbation documentée au cours de l’année précédente et présentant au début de l’étude des symptômes d’après un score de toux et d’expectoration, ont été inclus dans les études d’un an. Les β-agonistes de longue durée d’action (LABA) étaient autorisés dans les études et environ 50% des patients en ont utilisés. Les anticholinergiques de courte durée d’action (SAMA) étaient autorisés chez les patients ne prenant pas de LABA. Les médicaments d’urgence tels que le salbutamol ou l’albutérol étaient autorisés en cas de besoin, mais les glucocorticoïdes inhalés et la théophylline étaient interdits. Les patients sans antécédents d’exacerbation ont été exclus.
• -Dans l’analyse ayant regroupé les données des deux études d’un an, M2-124 et M2-125, Daxas administré à la dose de 500 µg une fois par jour a entraîné une amélioration significative de la fonction pulmonaire par rapport au placebo: en moyenne de 48 ml (VEMS pré bronchodilatateur, critère d’évaluation principal, p<0,0001) et de 55 ml (VEMS post bronchodilatateur, p<0,0001). Cette amélioration de la fonction pulmonaire est apparue lors de la première mesure réalisée après 4 semaines et s’est maintenue pendant jusqu’à un an (fin du traitement). Le nombre d’exacerbations modérées (définition: nécessitant des glucocorticoïdes systémiques) et d’exacerbations sévères (définition: nécessitant une hospitalisation ou entraînant le décès) après un an a été de 1,142 par patient et par an avec le traitement au roflumilast et de 1,374 avec le placebo. Cela correspond à une réduction du risque relatif de 16,9% (IC à 95%: 8,2% - 24,8%) (critère d’évaluation principal, p<0,0003). Cet effet a été indépendant d’un traitement antérieur par glucocorticoïdes inhalés ou d’un traitement associé par LABA. Dans le sous-groupe de patients présentant des antécédents d’exacerbations fréquentes (au moins 2 exacerbations au cours de l’année précédente), le taux d’exacerbations a été de 1,526 avec le traitement au roflumilast et de 1,941 avec le placebo, ce qui correspond à une réduction du risque relatif de 21,3% (IC à 95%: 7,5% - 33,1%). Dans le sous-groupe de patients présentant une BPCO modérée, le roflumilast n’a pas significativement diminué le taux d’exacerbations par rapport au placebo.
• +Dans deux études confirmatoires d'une durée d'un an ayant un protocole identique (M2-124, M2-125) et deux études complémentaires d'une durée de 6 mois (M2-127, M2-128), 4 768 patients au total ont été randomisés, dont 2 374 ont été traités par Daxas. Ces études ont été menées en double aveugle, contre placebo et en groupes parallèles.
• +Des patients atteints de BPCO sévère à très sévère (volume expiratoire maximal par seconde VEMS ≤50% de la valeur théorique) et de bronchite chronique, ayant eu au moins une exacerbation documentée au cours de l'année précédente et présentant au début de l'étude des symptômes d'après un score de toux et d'expectoration, ont été inclus dans les études d'un an. Les β-agonistes de longue durée d'action (LABA) étaient autorisés dans les études et environ 50% des patients en ont utilisés. Les anticholinergiques de courte durée d'action (SAMA) étaient autorisés chez les patients ne prenant pas de LABA. Les médicaments d'urgence tels que le salbutamol ou l'albutérol étaient autorisés en cas de besoin, mais les glucocorticoïdes inhalés et la théophylline étaient interdits. Les patients sans antécédents d'exacerbation ont été exclus.
• +Dans l'analyse ayant regroupé les données des deux études d'un an, M2-124 et M2-125, Daxas administré à la dose de 500 µg une fois par jour a entraîné une amélioration significative de la fonction pulmonaire par rapport au placebo: en moyenne de 48 ml (VEMS pré bronchodilatateur, critère d'évaluation principal, p<0,0001) et de 55 ml (VEMS post bronchodilatateur, p<0,0001). Cette amélioration de la fonction pulmonaire est apparue lors de la première mesure réalisée après 4 semaines et s'est maintenue pendant jusqu'à un an (fin du traitement). Le nombre d'exacerbations modérées (définition: nécessitant des glucocorticoïdes systémiques) et d'exacerbations sévères (définition: nécessitant une hospitalisation ou entraînant le décès) après un an a été de 1,142 par patient et par an avec le traitement au roflumilast et de 1,374 avec le placebo. Cela correspond à une réduction du risque relatif de 16,9% (IC à 95%: 8,2% - 24,8%) (critère d'évaluation principal, p<0,0003). Cet effet a été indépendant d'un traitement antérieur par glucocorticoïdes inhalés ou d'un traitement associé par LABA. Dans le sous-groupe de patients présentant des antécédents d'exacerbations fréquentes (au moins 2 exacerbations au cours de l'année précédente), le taux d'exacerbations a été de 1,526 avec le traitement au roflumilast et de 1,941 avec le placebo, ce qui correspond à une réduction du risque relatif de 21,3% (IC à 95%: 7,5% - 33,1%). Dans le sous-groupe de patients présentant une BPCO modérée, le roflumilast n'a pas significativement diminué le taux d'exacerbations par rapport au placebo.
• -Au total, 2690 patients ont été inclus et randomisés dans deux autres études d’une durée d’un an (M2-111: M2-112). Contrairement aux deux études confirmatoires, des antécédents de bronchite chronique et d’exacerbations de la BPCO n’étaient pas requis pour l’inclusion dans ces études. Des glucocorticoïdes inhalés ont été utilisés par 809 (61%) des patients traités par roflumilast, tandis que l’utilisation de β2-mimétiques de longue durée d’action (LABA) et de théophylline était interdite. Daxas administré à la dose de 500 µg une fois par jour a entraîné une amélioration significative de la fonction pulmonaire par rapport au placebo, en moyenne de 51 ml (VEMS pré bronchodilatateur, p<0,0001) et 53 ml (VEMS post bronchodilatateur, p<0,0001). Le roflumilast n’a pas entraîné de réduction significative du taux d’exacerbations (selon la définition du protocole) dans ces deux études (réduction du risque relatif: 13,5% dans l’étude M2-111 et 6,6% dans l’étude M2-112, p=non significatif). La fréquence des effets indésirables a été indépendante du traitement associé par corticostéroïdes inhalés.
• -Deux études complémentaires d’une durée de six mois (M2-127 et M2-128) ont inclus des patients souffrant de BPCO depuis au moins 12 mois. Des patients atteints de BPCO modérée à sévère et présentant une obstruction largement irréversible des voies respiratoires et un VEMS compris entre 40% et 70% de la valeur théorique ont été inclus dans ces deux études. Le roflumilast ou le placebo ont été ajoutés à un traitement existant par un bronchodilatateur de longue durée d’action, le salmétérol (étude M2-127) ou le tiotropium (étude M2-128). Dans ces deux études de 6 mois, le VEMS pré bronchodilatateur s’est amélioré de manière significative, de 49 ml (critère principal, p<0,0001) en plus de l’effet bronchodilatateur du traitement concomitant par le salmétérol dans l’étude M2-127, et de 80 ml (critère d’évaluation principal, p<0,0001) en plus du traitement concomitant par le tiotropium dans l’étude M2-128.
• -Aucune étude comparant Daxas à l’association LABA plus corticostéroïdes inhalés ou évaluant l’effet de Daxas en complément de cette même association n’a été réalisée.
• +Au total, 2690 patients ont été inclus et randomisés dans deux autres études d'une durée d'un an (M2-111: M2-112). Contrairement aux deux études confirmatoires, des antécédents de bronchite chronique et d'exacerbations de la BPCO n'étaient pas requis pour l'inclusion dans ces études. Des glucocorticoïdes inhalés ont été utilisés par 809 (61%) des patients traités par roflumilast, tandis que l'utilisation de β2-mimétiques de longue durée d'action (LABA) et de théophylline était interdite. Daxas administré à la dose de 500 µg une fois par jour a entraîné une amélioration significative de la fonction pulmonaire par rapport au placebo, en moyenne de 51 ml (VEMS pré bronchodilatateur, p<0,0001) et 53 ml (VEMS post bronchodilatateur, p<0,0001). Le roflumilast n'a pas entraîné de réduction significative du taux d'exacerbations (selon la définition du protocole) dans ces deux études (réduction du risque relatif: 13,5% dans l'étude M2-111 et 6,6% dans l'étude M2-112, p=non significatif). La fréquence des effets indésirables a été indépendante du traitement associé par corticostéroïdes inhalés.
• +Deux études complémentaires d'une durée de six mois (M2-127 et M2-128) ont inclus des patients souffrant de BPCO depuis au moins 12 mois. Des patients atteints de BPCO modérée à sévère et présentant une obstruction largement irréversible des voies respiratoires et un VEMS compris entre 40% et 70% de la valeur théorique ont été inclus dans ces deux études. Le roflumilast ou le placebo ont été ajoutés à un traitement existant par un bronchodilatateur de longue durée d'action, le salmétérol (étude M2-127) ou le tiotropium (étude M2-128). Dans ces deux études de 6 mois, le VEMS pré bronchodilatateur s'est amélioré de manière significative, de 49 ml (critère principal, p<0,0001) en plus de l'effet bronchodilatateur du traitement concomitant par le salmétérol dans l'étude M2-127, et de 80 ml (critère d'évaluation principal, p<0,0001) en plus du traitement concomitant par le tiotropium dans l'étude M2-128.
• +Aucune étude comparant Daxas à l'association LABA plus corticostéroïdes inhalés ou évaluant l'effet de Daxas en complément de cette même association n'a été réalisée.
• -LA BPCO étant une affection des personnes âgées, le roflumilast n’a pas été évalué chez l’enfant pour la BPCO.
• +LA BPCO étant une affection des personnes âgées, le roflumilast n'a pas été évalué chez l'enfant pour la BPCO.
• -Le roflumilast est largement métabolisé chez l’être humain. Le principal métabolite présentant une activité pharmacodynamique est le roflumilast N-oxyde. Le roflumilast et le roflumilast N-oxyde inhibent tous deux les PDE4 in vivo. Le roflumilast N-oxyde est environ 3 fois moins efficace que la substance mère, mais présente une AUC plasmatique environ 10 fois plus élevée et une fraction libre environ 3 fois plus élevée que celle-ci. On peut donc admettre que le roflumilast N-oxyde est responsable d’environ 90% de l’activité inhibitrice totale. Pour caractériser la pharmacocinétique, le terme d’«activité inhibitrice totale des PDE4» est utilisé. Celle-ci est définie comme suit:
• -itPDE4 = [(AUCrof x frof) / (CI50rof x t)] + [(AUCrofNO x frofNO) / (CI50rofNO x t)]
• +Le roflumilast est largement métabolisé chez l'être humain. Le principal métabolite présentant une activité pharmacodynamique est le roflumilast N-oxyde. Le roflumilast et le roflumilast N-oxyde inhibent tous deux les PDE4 in vivo. Le roflumilast N-oxyde est environ 3 fois moins efficace que la substance mère, mais présente une AUC plasmatique environ 10 fois plus élevée et une fraction libre environ 3 fois plus élevée que celle-ci. On peut donc admettre que le roflumilast N-oxyde est responsable d'environ 90% de l'activité inhibitrice totale. Pour caractériser la pharmacocinétique, le terme d'«activité inhibitrice totale des PDE4» est utilisé. Celle-ci est définie comme suit:
• +itPDE4 = [(AUCrof × frof) / (CI50rof × τ)] + [(AUCrofNO × frofNO) / (CI50rofNO × τ)]
• -·AUCrof= AUC du roflumilast [µg h/l; soit AUCinf après dose unique soit AUCt après dose répétée à l’état d’équilibre],
• -·AUCrofNO = AUC du roflumilast N-oxyde [µg h/l; soit AUCinf après dose unique soit AUCt après dose répétée à l’état d’équilibre],
• +·AUCrof= AUC du roflumilast [µg h/l; soit AUCinf après dose unique soit AUCτ après dose répétée à l'état d'équilibre],
• +·AUCrofNO = AUC du roflumilast N-oxyde [µg h/l; soit AUCinf après dose unique soit AUCτ après dose répétée à l'état d'équilibre],
• -·t= intervalle entre les doses (24 heures).
• +·τ= intervalle entre les doses (24 heures).
• -La biodisponibilité absolue après une dose orale unique de 500 µg de roflumilast est d’environ 80%. À jeun, les concentrations plasmatiques maximales de roflumilast ont typiquement été mesurées 1 h après l’administration (fourchette comprise entre 0,5 et 2 h). La concentration maximale du métabolite N-oxyde a été atteinte après environ 8 h (fourchette comprise entre 4 et 13 h). La prise d’aliments n’a pas d’influence sur l’activité inhibitrice totale des PDE4, mais retarde d’une heure l’atteinte de la concentration maximale (tmax) du roflumilast et réduit la Cmax d’environ 40%. Par contre, la Cmax et le tmax du roflumilast N-oxyde ne sont pas influencés par la prise d’aliments.
• +La biodisponibilité absolue après une dose orale unique de 500 µg de roflumilast est d'environ 80%. À jeun, les concentrations plasmatiques maximales de roflumilast ont typiquement été mesurées 1 h après l'administration (fourchette comprise entre 0,5 et 2 h). La concentration maximale du métabolite N-oxyde a été atteinte après environ 8 h (fourchette comprise entre 4 et 13 h). La prise d'aliments n'a pas d'influence sur l'activité inhibitrice totale des PDE4, mais retarde d'une heure l'atteinte de la concentration maximale (tmax) du roflumilast et réduit la Cmax d'environ 40%. Par contre, la Cmax et le tmax du roflumilast N-oxyde ne sont pas influencés par la prise d'aliments.
• -La liaison aux protéines plasmatiques du roflumilast est d’environ 99% et celle du roflumilast N-oxyde d’environ 97%. Le volume de distribution lors d’une dose unique de 500 µg de roflumilast est d’environ 2,9 l/kg. En raison de ses propriétés physico-chimiques, le roflumilast se distribue facilement dans les organes et les tissus, y compris le tissu adipeux. Chez l’être humain, le potentiel d’accumulation dans le tissu adipeux et l’influence du poids corporel sur la pharmacocinétique n’ont pas été pleinement évalués. Une phase initiale de distribution avec une répartition importante dans les tissus est suivie d’une phase d’élimination avec redistribution notable à partir du tissu adipeux, très probablement due à la métabolisation du roflumilast en roflumilast N-oxyde. Des études chez le rat avec du roflumilast radio-marqué ont également montré un faible passage à travers la barrière hémato-encéphalique.
• +La liaison aux protéines plasmatiques du roflumilast est d'environ 99% et celle du roflumilast N-oxyde d'environ 97%. Le volume de distribution lors d'une dose unique de 500 µg de roflumilast est d'environ 2,9 l/kg. En raison de ses propriétés physico-chimiques, le roflumilast se distribue facilement dans les organes et les tissus, y compris le tissu adipeux. Chez l'être humain, le potentiel d'accumulation dans le tissu adipeux et l'influence du poids corporel sur la pharmacocinétique n'ont pas été pleinement évalués. Une phase initiale de distribution avec une répartition importante dans les tissus est suivie d'une phase d'élimination avec redistribution notable à partir du tissu adipeux, très probablement due à la métabolisation du roflumilast en roflumilast N-oxyde. Des études chez le rat avec du roflumilast radio-marqué ont également montré un faible passage à travers la barrière hémato-encéphalique.
• -Le roflumilast est largement métabolisé par des réactions de phase I (cytochrome P450) et de phase II (conjugaison). Le roflumilast N-oxyde est le principal métabolite observé dans le plasma humain. L’AUC plasmatique du métabolite N-oxyde est environ 10 fois supérieure à l’AUC plasmatique du roflumilast. Par conséquent, on considère que le métabolite N-oxyde est la substance contribuant majoritairement à l’inhibition des PDE4 in vivo.
• -Des études in vitro et des études cliniques d’interactions médicamenteuses montrent que le métabolisme du roflumilast en N-oxyde est essentiellement médié par le CYP1A2 et le CYP3A4. D’autres études in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont montré qu’à des concentrations plasmatiques thérapeutiques, ni le roflumilast ni le roflumilast N-oxyde n’inhibent les CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 et 4A9/11. En outre, des études in vitro ont révélé que le roflumilast n’entraîne pas d’induction des CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19 et 3A4/5 et n’entraîne qu’une faible induction du CYP2B6.
• +Le roflumilast est largement métabolisé par des réactions de phase I (cytochrome P450) et de phase II (conjugaison). Le roflumilast N-oxyde est le principal métabolite observé dans le plasma humain. L'AUC plasmatique du métabolite N-oxyde est environ 10 fois supérieure à l'AUC plasmatique du roflumilast. Par conséquent, on considère que le métabolite N-oxyde est la substance contribuant majoritairement à l'inhibition des PDE4 in vivo.
• +Des études in vitro et des études cliniques d'interactions médicamenteuses montrent que le métabolisme du roflumilast en N-oxyde est essentiellement médié par le CYP1A2 et le CYP3A4. D'autres études in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont montré qu'à des concentrations plasmatiques thérapeutiques, ni le roflumilast ni le roflumilast N-oxyde n'inhibent les CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 et 4A9/11. En outre, des études in vitro ont révélé que le roflumilast n'entraîne pas d'induction des CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19 et 3A4/5 et n'entraîne qu'une faible induction du CYP2B6.
• -Après une perfusion intraveineuse courte de roflumilast, la clearance plasmatique est d’environ 9,6 l/h. Après une administration orale, la demi-vie plasmatique moyenne effective du roflumilast est d’environ 17 heures et celle de son métabolite N-oxyde d’environ 30 heures. Après une administration monoquotidienne, les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont atteintes après environ 4 jours (roflumilast) et 6 jours (roflumilast N-oxyde). Après administration orale ou intraveineuse de roflumilast radio-marqué, environ 20% de la radioactivité est retrouvée dans les fèces et 70% dans les urines sous forme de métabolites inactifs.
• +Après une perfusion intraveineuse courte de roflumilast, la clearance plasmatique est d'environ 9,6 l/h. Après une administration orale, la demi-vie plasmatique moyenne effective du roflumilast est d'environ 17 heures et celle de son métabolite N-oxyde d'environ 30 heures. Après une administration monoquotidienne, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes après environ 4 jours (roflumilast) et 6 jours (roflumilast N-oxyde). Après administration orale ou intraveineuse de roflumilast radio-marqué, environ 20% de la radioactivité est retrouvée dans les fèces et 70% dans les urines sous forme de métabolites inactifs.
• -L’activité inhibitrice totale des PDE4 est plus élevée chez les sujets âgés, les femmes et les personnes d’origine non caucasienne et est par contre un peu diminuée chez les fumeurs. Aucune de ces modifications n’est considérée comme cliniquement significative. Par conséquent, aucune adaptation de la dose n’est nécessaire dans ces groupes de patients. L’association de ces facteurs, p. ex. les femmes non fumeuses de race noire, peut être à l’origine d’une élévation de l’exposition et d’une intolérance persistante. Dans ce cas, le traitement par Daxas doit être réévalué (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L'activité inhibitrice totale des PDE4 est plus élevée chez les sujets âgés, les femmes et les personnes d'origine non caucasienne et est par contre un peu diminuée chez les fumeurs. Aucune de ces modifications n'est considérée comme cliniquement significative. Par conséquent, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire dans ces groupes de patients. L'association de ces facteurs, p.ex. les femmes non fumeuses de race noire, peut être à l'origine d'une élévation de l'exposition et d'une intolérance persistante. Dans ce cas, le traitement par Daxas doit être réévalué (voir «Mises en garde et précautions»).
• -L’activité inhibitrice totale des PDE4 a diminué d’environ 9% chez des patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clearance de la créatinine 10 – 30 ml/min). Par conséquent, aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire.
• +L'activité inhibitrice totale des PDE4 a diminué d'environ 9% chez des patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clearance de la créatinine 10 – 30 ml/min). Par conséquent, aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire.
• -La pharmacocinétique lors d’une administration quotidienne unique de 250 µg de roflumilast a été étudiée chez des patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée (score de Child-Pugh A ou B). Chez ces patients, l’activité inhibitrice totale des PDE4 était augmentée d’environ 20% (score de Child Pugh A) et 90% (score de Child Pugh B). Une simulation suggère une proportionnalité à la dose entre 250 et 500 µg de roflumilast, chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère et modérée. La prudence est donc recommandée chez les patients présentant un score de Child Pugh A (voir «Posologie / Mode d’emploi»). Les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée à sévère (score de Child-Pugh B ou C) ne doivent pas être traités par Daxas (voir «Contre-indications»).
• +La pharmacocinétique lors d'une administration quotidienne unique de 250 µg de roflumilast a été étudiée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée (score de Child-Pugh A ou B). Chez ces patients, l'activité inhibitrice totale des PDE4 était augmentée d'environ 20% (score de Child Pugh A) et 90% (score de Child Pugh B). Une simulation suggère une proportionnalité à la dose entre 250 et 500 µg de roflumilast, chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère et modérée. La prudence est donc recommandée chez les patients présentant un score de Child Pugh A (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère (score de Child-Pugh B ou C) ne doivent pas être traités par Daxas (voir «Contre-indications»).
• -Il n’y a aucun indice en faveur d’un potentiel immunotoxique, dermo-sensibilisant, ou phototoxique.
• -Une légère diminution de la fertilité masculine en rapport avec une toxicité épididymaire a été observée chez le rat. Bien que des doses plus élevées aient été administrées, aucune toxicité épididymaire ou modification des spermatozoïdes n’a été constatée chez d’autres rongeurs ou non-rongeurs, y compris le singe.
• -Dans l’une des deux études sur le développement embryonnaire chez le rat, une incidence accrue d’ossification incomplète des os du crâne a été observée à une dose induisant des effets toxiques chez la mère. Dans l’une des trois études sur la fertilité et le développement embryofœtal chez le rat, des pertes post-implantatoires ont été observées; ceci n’a cependant pas été constaté chez le lapin. Un allongement de la gestation a été observé chez la souris.
• -La pertinence de ces résultats pour l’être humain est inconnue.
• -Dans les études de pharmacologie de sécurité et de toxicologie, les résultats les plus significatifs ont été observés à des doses et à des expositions supérieures à celles destinées à l’utilisation clinique. Ces observations comportent principalement des symptômes gastro-intestinaux (p. ex. vomissements, augmentation de la sécrétion d’acide gastrique, érosions gastriques, inflammations intestinales) ou cardiaques (p. ex. hémorragies en foyer, dépôts d’hémosidérine et infiltration cellulaire lympho-histiocytaire dans l’oreillette droite chez le chien, ainsi que diminution de la pression artérielle et augmentation de la fréquence cardiaque chez le rat, le cobaye et le chien).
• -Une toxicité spécifique aux rongeurs au niveau des muqueuses nasales a été observée dans des études de toxicité à doses répétées et dans des études de carcinogénicité. Cet effet repose vraisemblablement sur la formation d’un produit intermédiaire de l’ADCP (4-amino-3,5-dichloro-pyridine) N-oxyde, formé spécifiquement dans la muqueuse nasale des rongeurs et possédant une affinité de liaison spéciale dans ces espèces (p. ex. souris, rat et hamster).
• +Il n'y a aucun indice en faveur d'un potentiel immunotoxique, dermo-sensibilisant, ou phototoxique.
• +Une légère diminution de la fertilité masculine en rapport avec une toxicité épididymaire a été observée chez le rat. Bien que des doses plus élevées aient été administrées, aucune toxicité épididymaire ou modification des spermatozoïdes n'a été constatée chez d'autres rongeurs ou non-rongeurs, y compris le singe.
• +Dans l'une des deux études sur le développement embryonnaire chez le rat, une incidence accrue d'ossification incomplète des os du crâne a été observée à une dose induisant des effets toxiques chez la mère. Dans l'une des trois études sur la fertilité et le développement embryofœtal chez le rat, des pertes post-implantatoires ont été observées; ceci n'a cependant pas été constaté chez le lapin. Un allongement de la gestation a été observé chez la souris.
• +La pertinence de ces résultats pour l'être humain est inconnue.
• +Dans les études de pharmacologie de sécurité et de toxicologie, les résultats les plus significatifs ont été observés à des doses et à des expositions supérieures à celles destinées à l'utilisation clinique. Ces observations comportent principalement des symptômes gastro-intestinaux (p.ex. vomissements, augmentation de la sécrétion d'acide gastrique, érosions gastriques, inflammations intestinales) ou cardiaques (p.ex. hémorragies en foyer, dépôts d'hémosidérine et infiltration cellulaire lympho-histiocytaire dans l'oreillette droite chez le chien, ainsi que diminution de la pression artérielle et augmentation de la fréquence cardiaque chez le rat, le cobaye et le chien).
• +Une toxicité spécifique aux rongeurs au niveau des muqueuses nasales a été observée dans des études de toxicité à doses répétées et dans des études de carcinogénicité. Cet effet repose vraisemblablement sur la formation d'un produit intermédiaire de l'ADCP (4-amino-3,5-dichloro-pyridine) N-oxyde, formé spécifiquement dans la muqueuse nasale des rongeurs et possédant une affinité de liaison spéciale dans ces espèces (p.ex. souris, rat et hamster).
• -Dans une étude de spermatogénèse chez l’être humain d’une durée de 3 mois, une dose de 500 µg de roflumilast n’a entraîné aucun effet sur les spermatozoïdes ou sur les hormones reproductrices. Aucun effet n’a non plus été observé lors du suivi ultérieur de 3 mois sans traitement.
• +Dans une étude de spermatogénèse chez l'être humain d'une durée de 3 mois, une dose de 500 µg de roflumilast n'a entraîné aucun effet sur les spermatozoïdes ou sur les hormones reproductrices. Aucun effet n'a non plus été observé lors du suivi ultérieur de 3 mois sans traitement.
• -Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• -60’484 (Swissmedic).
• +60484 (Swissmedic).
• -Takeda Pharma SA, Freienbach
• +AstraZeneca AG, 6301 Zug.
• -Juin 2015
• +Juin 2015.