• -Glycérol, dihydrogénophosphate de sodium dihydraté, édétate disodique (Ph.Eur.), polysorbate 80, acide chlorhydrique et/ou hydroxyde de sodium pour l'ajustement du pH, eau pour préparations injectables.
• +Glycérol, dihydrogénophosphate de sodium dihydraté (E339) (contient 1,2 mg/ml de phosphate), édétate disodique (E385) (Ph.Eur.), polysorbate 80, acide chlorhydrique et/ou hydroxyde de sodium (E524) pour l'ajustement du pH, eau pour préparations injectables.
• -Réduction de la pression intraoculaire élevée dans le glaucome à angle ouvert et hypertension oculaire.
• +Saflutan est utilisé chez les adultes âgés de 18 ans et plus pour réduire la pression intraoculaire élevée dans le glaucome à angle ouvert et hypertension oculaire.
• -Hypersensibilité au tafluprost ou à l'un des excipients selon la composition.
• +Hypersensibilité au principe actif, tafluprost ou à l'un des excipients selon la composition.
• -On ne sait pas si le tafluprost est excrété dans le lait maternel. Une étude sur des rattes a montré que le tafluprost est excrété dans le lait après administration topique (voir «Données précliniques»). Pour cette raison, tafluprost ne doit pas être utilisé au cours de l'allaitement.
• +On ne sait pas si le tafluprost ou de ses métabolites est excrété dans le lait maternel. Une étude chez le rat a mis en évidence l'excrétion du tafluprost et/ou de ses métabolites après administration topique (voir «Données précliniques»). Par conséquent, Saflutan ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
• +Fertilité
• +Chez les rats mâles et femelles, la capacité d'accouplement et la fertilité n'ont pas été affectées par des doses de tafluprost par voie intraveineuse allant jusqu'à 100 µg/kg/jour.
• -Au cours des études cliniques, plus de 1200 patients ont été traités par le tafluprost, soit en monothérapie soit en traitement adjuvant du timolol à 0,5%. L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté comme étant lié au traitement a été l'hyperémie oculaire. Elle est apparue chez approximativement 13% des patients participant aux études cliniques avec le tafluprost en Europe et aux États-Unis. Elle était dans la plupart des cas légère en intensité et elle a donné lieu à l'abandon du traitement chez en moyenne 0,4% des patients participant aux études pivotales.
• -Les effets indésirables suivants liés au traitement ont été rapportés au cours des essais cliniques avec le tafluprost en Europe et aux Etats-Unis après un suivi de 12 mois au maximum:
• -Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de fréquence.
• -Affections oculaires
• -Très fréquents (≥1/10): hyperémie conjonctivale/oculaire.
• -Fréquents (≥1/100, <1/10): prurit oculaire, irritation oculaire, douleur oculaire, modifications des cils (accroissement de la longueur, de l'épaisseur et du nombre de cils), dessèchement oculaire, décoloration des cils, sensation de corps étranger dans l'Å“il, érythème de la paupière, vision trouble, sécrétion accrue de larmes, pigmentation palpébrale, écoulement oculaire, réduction de l'acuité visuelle, photophobie, Å“dème des paupières et pigmentation accrue de l'iris.
• -Occasionnels (≥1/1000, <1/100): kératite ponctuée superficielle (KPS), asthénopie, Å“dème conjonctival, blépharite, gêne oculaire, effet Tyndall dans la chambre antérieure de l'Å“il, follicules conjonctivaux, conjonctivite allergique, cellules dans la chambre antérieure de l'Å“il, pigmentation conjonctivale et sensation anormale dans l'Å“il.
• -Quelques cas rares de calcification cornéenne ont été signalés en association avec l'utilisation de gouttes contenant des phosphates chez certains patients atteints de cornées gravement endommagées.
• +Au cours des études cliniques, plus de 1.400 patients ont été traités par le tafluprost avec conservateur, soit en monothérapie soit en traitement adjuvant du timolol à 0,5 %. L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté comme étant lié au traitement a été l'hyperémie oculaire. Elle est apparue chez approximativement 13 % des patients participant aux études cliniques avec le tafluprost avec conservateur en Europe et aux États-Unis. Elle était dans la plupart des cas légère en intensité et elle a donné lieu à l'abandon du traitement chez en moyenne 0,4 % des patients participant aux études pivotales.
• +Dans une étude de phase III, d'une durée de 3 mois, menée aux Etats-Unis, comparant les formulations de tafluprost et de timolol sans conservateur, l'hyperhémie oculaire est survenue chez 4,1 % (13/320) des patients traités avec le tafluprost.
• +Les effets indésirables suivants liés au traitement ont été rapportés au cours des essais cliniques avec le tafluprost en Europe et aux Etats-Unis après un suivi de 24 mois au maximum:
• +Les effets indésirables doivent être présentés selon la classification des classes de systèmes d'organes du MedDRA et par catégories de fréquence en respectant un ordre décroissant entre celles-ci:
• +«très fréquents» (≥1/10),
• +«fréquents» (≥1/100 à <1/10),
• +«occasionnels» (≥1/1000 à <1/100),
• +«rares» (≥1/10 000 à <1/1000),
• +«très rares» (<1/10 000).
• +«fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)»
• -Fréquents (≥1/100, <1/10): maux de tête.
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• -Occasionnels (≥1/1000, <1/100): hypertrichose de la paupière.
• -Effets indésirables après commercialisation
• -Les effets indésirables ci-après ont été rapportés après l'introduction de Saflutan sur le marché:
• +Fréquents: céphalées.
• -Approfondissement de la paupière; irite, uvéite, Å“dème maculaire/Å“dème maculaire cystoïde.
• +Fréquents: prurit oculaire, irritation oculaire, douleur oculaire, hyperémie conjonctivale/oculaire, modifications des cils (accroissement de la longueur, de l'épaisseur et du nombre de cils), sécheresse oculaire, sensation de corps étranger dans l'Å“il, décoloration des cils, érythème de la paupière, kératite ponctuée superficielle (KPS), photophobie, augmentation du larmoiement, vision trouble, baisse de l'acuité visuelle, et pigmentation accrue de l'iris.
• +Occasionnels: pigmentation des paupières, Å“dème des paupières, asthénopie, Å“dème conjonctival, écoulement oculaire, blépharite, cellules dans la chambre antérieure de l'Å“il, gêne oculaire, effet Tyndall dans la chambre antérieure de l'Å“il, pigmentation conjonctivale, follicules conjonctivaux, conjonctivite allergique, et sensation anormale dans l'Å“il.
• +Quelques cas rares de calcification cornéenne ont été signalés en association avec l'utilisation de gouttes contenant des phosphates chez certains patients atteints de cornées gravement endommagées.
• +Fréquence inconnue: accentuation du sillon palpébral, irite, uvéite, Å“dème maculaire/Å“dème maculaire cystoïde.
• -Exacerbation de l'asthme, dyspnée.
• +Fréquence inconnue: exacerbation de l'asthme, dyspnée.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Occasionnels: hypertrichose de la paupière.
• +
• -Lorsque des lapins étaient traités pendant 4 semaines par une solution ophtalmique de tafluprost à 0,0015% une fois par jour, le débit sanguin dans la tête du nerf optique, mesuré par débitmétrie par laser speckle aux jours 14 et 28, était significativement augmenté par rapport au débit initial.
• +Les études réalisées chez les singes normotendus et ayant une hypertension oculaire ont montré que le tafluprost est un composé efficace pour abaisser la PIO. Dans l'étude évaluant l'effet hypotenseur des métabolites du tafluprost, seul l'acide de tafluprost a réduit la PIO de façon significative.
• +Lorsque des lapins étaient traités pendant 4 semaines par une solution ophtalmique de tafluprost à 0,0015 % une fois par jour, le débit sanguin dans la tête du nerf optique, mesuré par débitmétrie par laser speckle aux jours 14 et 28, était significativement augmenté par rapport au débit initial.
• -La réduction de la pression intraoculaire débute entre 2 et 4 heures après la première administration et l'effet maximum est atteint environ 12 heures après l'instillation. La durée de l'effet est maintenue pendant au moins 24 heures. Les études pivotales avec une formule de tafluprost contenant du chlorure de benzalkonium comme agent conservateur ont démontré que le tafluprost est efficace en monothérapie et qu'il exerce un effet additif lorsqu'il est administré comme traitement adjuvant du timolol: Dans une étude de 6 mois, le tafluprost a permis de façon significative des réductions de 6 à 8 mmHg de la pression intraoculaire à différentes heures du jour, par rapport à des réductions de 7 à 9 mmHg avec le latanoprost. Dans une deuxième étude clinique de 6 mois, le tafluprost a réduit la pression intraoculaire de 5 à 7 mmHg, par rapport à 4 à 6 mmHg avec le timolol. L'efficacité du tafluprost pour réduire la pression intraoculaire s'est maintenue dans les extensions de ces études jusqu'à 12 mois. Dans une étude de 6 semaines, l'efficacité du tafluprost pour réduire la pression intraoculaire a été comparée à celle de sa solution véhicule en tant que traitement complémentaire au timolol. La réduction supplémentaire de la pression intraoculaire (par rapport aux valeurs mesurées au bout d'un traitement initial de 4 semaines au timolol) a été de 5 à 6 mmHg dans le groupe traité au timolol et au tafluprost, par rapport à 3 à 4 mmHg dans le groupe traité au timolol et à la solution véhicule. Dans une petite étude croisée avec une phase de traitement de 4 semaines, le tafluprost avec et sans agent conservateur a permis des réductions similaires – supérieures à 5 mmHg – de la pression intraoculaire.
• +La réduction de la pression intraoculaire débute entre 2 et 4 heures après la première administration et l'effet maximum est atteint environ 12 heures après l'instillation. La durée de l'effet est maintenue pendant au moins 24 heures. Les études pivotales avec une formule de tafluprost contenant du chlorure de benzalkonium comme agent conservateur ont démontré que le tafluprost est efficace en monothérapie et qu'il exerce un effet additif lorsqu'il est administré comme traitement adjuvant du timolol: Dans une étude de 6 mois, le tafluprost a permis de façon significative des réductions de 6 à 8 mmHg de la pression intraoculaire à différentes heures du jour, par rapport à des réductions de 7 à 9 mmHg avec le latanoprost. Dans une deuxième étude clinique de 6 mois, le tafluprost a réduit la pression intraoculaire de 5 à 7 mmHg, par rapport à 4 à 6 mmHg avec le timolol. L'efficacité du tafluprost pour réduire la pression intraoculaire s'est maintenue dans les extensions de ces études jusqu'à 12 mois. Dans une étude de 6 semaines, l'efficacité du tafluprost pour réduire la pression intraoculaire a été comparée à celle de sa solution véhicule en tant que traitement complémentaire au timolol. La réduction supplémentaire de la pression intraoculaire (par rapport aux valeurs mesurées au bout d'un traitement initial de 4 semaines au timolol) a été de 5 à 6 mmHg dans le groupe traité au timolol et au tafluprost, par rapport à 3 à 4 mmHg dans le groupe traité au timolol et à la solution véhicule. Dans une petite étude croisée avec une phase de traitement de 4 semaines, le tafluprost avec et sans agent conservateur a permis des réductions similaires – supérieures à 5 mmHg – de la pression intraoculaire. De plus, dans une étude de 3 mois, menée aux Etats-Unis, comparant les formulations sans conservateur du tafluprost et du timolol, la baisse de la PIO avec le tafluprost était comprise entre 6,2 et 7,4 mmHg à différents temps d'évaluation alors qu'elle variait de 5,3 à 7,5 mmHg avec le timolol.
• -Après l'administration oculaire topique dans les deux yeux, une fois par jour pendant 8 jours, d'une goutte de tafluprost 0,0015% en collyre sans conservateur conditionné en récipient unidose, les concentrations plasmatiques étaient faibles et présentaient des profils similaires aux jours 1 et 8. Les concentrations plasmatiques présentaient un pic 10 minutes après l'administration et, dans l'heure suivant l'administration, elles diminuaient jusqu'au-dessous de la limite inférieure de détection (10 pg/ml). Les valeurs moyennes de Cmax (26,2 et 26,6 pg/ml) et de l'AUC0–final (394,3 et 431,9 pg*ml) étaient similaires aux jours 1 et 8, ce qui indique qu'une concentration constante de médicament était atteinte au cours de la première semaine d'administration oculaire. On n'a pas relevé de différences statistiquement significatives de la biodisponibilité systémique entre les formulations avec et sans conservateur.
• -Dans une étude sur des lapins, l'absorption du tafluprost dans l'humeur aqueuse était comparable après une instillation oculaire unique de collyre de tafluprost à 0,0015% avec ou sans conservateur.
• +Après l'administration oculaire topique dans les deux yeux, une fois par jour pendant 8 jours, d'une goutte de tafluprost 0,0015 % en collyre sans conservateur conditionné en récipient unidose, les concentrations plasmatiques de l'acide de tafluprost étaient faibles et présentaient des profils similaires aux jours 1 et 8. Les concentrations plasmatiques présentaient un pic 10 minutes après l'administration et, dans l'heure suivant l'administration, elles diminuaient jusqu'au-dessous de la limite inférieure de détection (10 pg/ml). Les valeurs moyennes de Cmax (26,2 et 26,6 pg/ml) et de l'AUC0–final (394,3 et 431,9 pg•min/ml) étaient similaires aux jours 1 et 8, ce qui indique qu'une concentration constante de médicament était atteinte au cours de la première semaine d'administration oculaire. On n'a pas relevé de différences statistiquement significatives de la biodisponibilité systémique entre les formulations avec et sans conservateur.
• +Dans une étude sur des lapins, l'absorption du tafluprost dans l'humeur aqueuse était comparable après une instillation oculaire unique de collyre de tafluprost à 0,0015 % avec ou sans conservateur.
• -Chez le singe, le tafluprost radiomarqué n'a pas présenté de distribution spécifique dans l'iris, le corps ciliaire ou la choroïde (y compris épithélium pigmentaire rétinien), ce qui suggère une faible affinité pour le pigment mélanique.
• +Chez le singe, le tafluprost radiomarqué n'a pas présenté de distribution spécifique dans l'iris, le corps ciliaire ou la choroïde (y compris épithélium pigmentaire rétinien), ce qui suggère une faible affinité pour le pigment mélanique. Dans une étude d'autoradiographie du corps entier chez les singes, la concentration la plus élevée de radioactivité a été observée dans la cornée, suivie par les paupières, la sclérotique et l'iris. En dehors de l'Å“il, la radioactivité était distribuée dans l'appareil lacrymal, le palais, l'Å“sophage et le tractus gastro-intestinal, le rein, le foie, la vésicule biliaire et la vessie.
• +La liaison de l'acide de tafluprost à l'albumine sérique humaine in vitro était de 99 % à 500 ng/ml d'acide de tafluprost.
• -Non applicable.
• +Chez l'homme, la principale voie métabolique du tafluprost testée in vitro, est l'hydrolyse en acide de tafluprost le métabolite pharmacologiquement actif, qui est ensuite métabolisé par glucuronidation ou bêta-oxydation. Les produits de la bêta oxydation, les acides 1,2-dinor et 1,2,3,4-tétranor de tafluprost, qui sont pharmacologiquement inactifs peuvent faire l'objet d'une glucuroconjugaison ou d'une hydroxylation. Le système enzymatique du cytochrome P450 (CYP) n'est pas impliqué dans le métabolisme de l'acide de tafluprost. D'après l'étude de tissus cornéens de lapin et avec des enzymes purifiés, la principale estérase responsable de l'hydrolyse de l'ester en acide de tafluprost est une carboxylesterase. La butylcholine estérase, mais pas l'acétylcholine estérase, peut également contribuer à l'hydrolyse.
• -La voie métabolique principale du tafluprost chez l'homme est l'hydrolyse en tafluprost acide suivie de bêta-oxydation en acides 1,2-dinor et 1,2,3,4-tétranor tafluprost, pharmacologiquement inactifs et susceptibles de glucuronidation ou d'hydroxylation. Le système enzymatique du cytochrome P450 (CYP) n'est pas impliqué dans le métabolisme du tafluprost acide.
• +Suite à l'administration de 3H-tafluprost (solution ophtalmique à 0,005 %, 5 µl/Å“il) une fois par jour, dans les deux yeux des rats, pendant 21 jours, environ 87 % de la dose radioactive totale a été retrouvée dans les excreta. Le pourcentage de la dose totale excrétée dans les urines était d'environ 27 à 38 % et 44 à 58 % environ étaient excrétés dans les fèces.
• -Des essais sur la toxicité de reproduction lors d'une administration intraveineuse ont été réalisés sur des rats et des lapins. Chez les rats, des expositions systémiques correspondant à 12'000 fois l'exposition clinique maximale d'après la Cmax ou à 75 fois d'après l'AUC n'ont pas eu d'effets négatifs sur la fertilité ou sur le développement embryonnaire précoce.
• +Des essais sur la toxicité de reproduction lors d'une administration intraveineuse ont été réalisés sur des rats et des lapins. Chez les rats, des expositions systémiques correspondant à 12'000 fois l'exposition clinique maximale d'après la Cmax ou à 2.200 fois d'après l'AUC n'ont pas eu d'effets négatifs sur la fertilité ou sur le développement embryonnaire précoce.
• -Les essais avec du tafluprost radiomarqué chez des rats ont montré qu'environ 0,1% de la dose topique appliquée dans l'Å“il passe dans le lait. La demi-vie du métabolite actif (tafluprost acide) dans le plasma étant très courte (la substance n'est plus détectable chez l'homme au bout de 30 minutes), la radioactivité était sans doute attribuable à des métabolites n'ayant aucun ou presque aucun effet pharmacologique. Compte tenu du métabolisme du principe actif et des prostaglandines naturelles, on peut supposer que la biodisponibilité orale est très faible.
• +Les essais avec du tafluprost radiomarqué chez des rats ont montré qu'environ 0,1 % de la dose topique appliquée dans l'Å“il passe dans le lait. La demi-vie du métabolite actif (tafluprost acide) dans le plasma étant très courte (la substance n'est plus détectable chez l'homme au bout de 30 minutes), la radioactivité était sans doute attribuable à des métabolites n'ayant aucun ou presque aucun effet pharmacologique. Compte tenu du métabolisme du principe actif et des prostaglandines naturelles, on peut supposer que la biodisponibilité orale est très faible.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage. La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois.
• -Après l'ouverture initiale du sachet: 28 jours.
• -Après l'ouverture initiale du sachet:
• -·Conserver les unidoses dans leur sachet d'origine.
• +Après l'ouverture initiale du sachet en aluminium: 28 jours.
• +Après l'ouverture initiale du sachet en aluminium:
• +·Conserver les récipients unidoses dans leur sachet en aluminium d'origine.
• -·Après utilisation, jeter le récipient unidose ouvert avec tout le contenu restant immédiatement.
• +·Après utilisation, jeter immédiatement les récipients unidoses ouverts contenant le reste de solution.
• -Les sachets non ouverts sont à conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
• +Àconserver au réfrigérateur (2-8°C) dans le sachet d'origine.
• -Saflutan collyre 30 × 0,3 ml. (B)
• +Récipients unidoses en polyéthylène basse densité (PEBD) emballés dans un sachet en aluminium. Chaque sachet en aluminium contient 10 récipients unidoses. Chaque récipient unidose contient un volume de remplissage de 0,3 ml.
• +Saflutan collyre 30 × 0,3 ml récipients unidoses. (B)
• -Juillet 2019
• +Février 2021