• -Principe actif: Esomeprazolum ut Natrii esomeprazolum.
• -Excipients: Natrii edetas, Natrii hydroxidum.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Poudre pour préparer une solution pour injection ou perfusion.
• -Ampoule de poudre lyophilisée (flacon perforable), contenant 42,5 mg d’ésoméprazole sodique (ce qui équivaut à 40 mg d’ésoméprazole).
• -
• +Principes actifs
• +Esoméprazole sous forme d'esoméprazole sodium.
• +Excipients
• +Sodium-EDTA (E386), hydroxyde de sodium (E524).
• +Teneur totale en sodium: 3,2 mg par dose.
• +
• +
• -Quand un traitement oral n’est pas possible, Esomep i.v. est indiqué pour:
• -·le traitement de l’œsophagite de reflux érosive;
• -·la prévention des récidives d’œsophagite de reflux érosive;
• +Quand un traitement oral n'est pas possible, Esomep i.v. est indiqué pour:
• +·le traitement de l'Å“sophagite de reflux érosive;
• +·la prévention des récidives d'Å“sophagite de reflux érosive;
• -Ni l’efficacité ni la sécurité d’emploi d'Esomep i.v. n’ont été étudiées dans d’autres indications.
• +Ni l'efficacité ni la sécurité d'emploi de Esomep i.v. n'ont été étudiées dans d'autres indications.
• -Traitement de l’œsophagite de reflux érosive: 40 mg 1 fois par jour.
• -Prévention des récidives d’œsophagite de reflux érosive: 20 mg 1 fois par jour.
• +Traitement de l'Å“sophagite de reflux érosive: 40 mg 1 fois par jour.
• +Prévention des récidives d'Å“sophagite de reflux érosive: 20 mg 1 fois par jour.
• -Prévention de nouvelles hémorragies d’un ulcère gastrique ou duodénal hémorragique: Après une endoscopie thérapeutique lors d’un ulcère gastrique ou duodénal avec hémorragie aiguë, Esomep i.v. 40 à 80 mg est administré sous forme de perfusion rapide de 30 minutes, puis en perfusion continue de 8 mg/h pendant 3 jours (72 heures). Après le traitement parentéral, il convient d’administrer un traitement antiacide oral sous forme de comprimés d’ésoméprazole à raison de 40 mg 1 fois par jour pendant 4 semaines.
• -La sécurité d’emploi des doses intraveineuses supérieures à 40 mg dans d’autres indications que l’ulcère gastrique/duodénal aigu et pour des durées dépassant 3 jours n’a été ni étudiée ni documentée.
• -Enfants et adolescents (âgés de 1 à 18 ans)
• -Les patients incapables d’avaler des comprimés peuvent être traités une fois par jour par Esomep i.v.
• +Prévention de nouvelles hémorragies d'un ulcère gastrique ou duodénal hémorragique:
• +Après une endoscopie thérapeutique lors d'un ulcère gastrique ou duodénal avec hémorragie aiguë, Esomep i.v. 40 à 80 mg est administré sous forme de perfusion rapide de 30 minutes, puis en perfusion continue de 8 mg/h pendant 3 jours (72 heures). Après le traitement parentéral, il convient d'administrer un traitement antiacide oral sous forme de comprimés d'ésoméprazole à raison de 40 mg 1 fois par jour pendant 4 semaines.
• +La sécurité d'emploi des doses intraveineuses supérieures à 40 mg dans d'autres indications que l'ulcère gastrique/duodénal aigu et pour des durées dépassant 3 jours n'a été ni étudiée ni documentée.
• +Enfants et adolescents
• +Les patients incapables d'avaler des comprimés peuvent être traités une fois par jour par Esomep i.v.
• -Mode d’emploi
• +Mode d'administration
• -Dose de 40 mg: Il faut injecter 5 ml de la solution injectable reconstituée (8 mg/ml) en l’espace d’au moins 3 minutes, par voie intraveineuse.
• -Dose de 20 mg: Il faut injecter 2,5 ml ou la moitié de la solution injectable reconstituée (8 mg/ml) en l’espace d’au moins 3 minutes, par voie intraveineuse.
• -Dose de 10 mg: Il faut injecter 1,25 ml de la solution injectable reconstituée (8 mg/ml) en l’espace d’au moins 3 minutes, par voie intraveineuse.
• +Dose de 40 mg: Il faut injecter 5 ml de la solution injectable reconstituée (8 mg/ml) en l'espace d'au moins 3 minutes, par voie intraveineuse.
• +Dose de 20 mg: Il faut injecter 2,5 ml ou la moitié de la solution injectable reconstituée (8 mg/ml) en l'espace d'au moins 3 minutes, par voie intraveineuse.
• +Dose de 10 mg: Il faut injecter 1,25 ml de la solution injectable reconstituée (8 mg/ml) en l'espace d'au moins 3 minutes, par voie intraveineuse.
• -Dose de 40 mg: Il faut administrer la solution pour perfusion reconstituée en l’espace de 10 à 30 minutes, par voie intraveineuse.
• -Dose de 20 mg: Il faut administrer la moitié de la solution pour perfusion reconstituée en l’espace de 10 à 30 minutes, par voie intraveineuse.
• -Dose de 10 mg: Il faut injecter un quart de la solution pour perfusion reconstituée en l’espace de 10 à 30 minutes, par voie intraveineuse.
• -Dose de 80 mg en bolus: La solution de perfusion préparée doit être administrée par voie intraveineuse de façon continue sur 30 minutes.
• -Dose de 8 mg/h: La solution de perfusion préparée doit être administrée par voie intraveineuse de façon continue sur 71.5 heures (débit de perfusion calculé: 8 mg/h).
• -Insuffisance rénale
• -Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’altération de la fonction rénale. Faute d’expérience, il faut traiter avec prudence les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (voir aussi «Pharmacocinétique»).
• -Insuffisance hépatique
• -Reflux gastro-Å“sophagien (RGO): En cas d’insuffisance hépatique légère à modérée, il est inutile d’ajuster la posologie. En cas d’insuffisance hépatique sévère, il ne faut pas dépasser une dose journalière maximale de 20 mg d'Esomep i.v. (voir aussi «Pharmacocinétique»).
• -Ulcères hémorragiques: On ne dispose pas de données ou d’expériences cliniques avec les doses recommandées dans cette indication. Une prudence particulière est donc de rigueur lors du traitement de patients souffrant d’insuffisance hépatique. Chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique sévère, la dose de perfusion doit être diminuée de moitié, c’est-à-dire à 4 mg/h.
• +Dose de 40 mg: Il faut administrer la solution pour perfusion reconstituée en l'espace de 10 à 30 minutes, par voie intraveineuse.
• +Dose de 20 mg: Il faut administrer la moitié de la solution pour perfusion reconstituée en l'espace de 10 à 30 minutes, par voie intraveineuse.
• +Dose de 10 mg: Il faut injecter un quart de la solution pour perfusion reconstituée en l'espace de 10 à 30 minutes, par voie intraveineuse.
• +Dose de 80 mg en bolus: La solution de perfusion reconstituée doit être administrée par voie intraveineuse de façon continue sur 30 minutes.
• +Dose de 8 mg/h: La solution de perfusion reconstituée doit être administrée par voie intraveineuse de façon continue sur 71,5 heures (débit de perfusion calculé: 8 mg/h).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'altération de la fonction rénale. Faute d'expérience, il faut traiter avec prudence les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (voir aussi «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Reflux gastro-Å“sophagien (RGO)
• +En cas d'insuffisance hépatique légère à modérée, il est inutile d'ajuster la posologie. En cas d'insuffisance hépatique sévère, il ne faut pas dépasser une dose journalière maximale de 20 mg de Esomep i.v. (voir aussi «Pharmacocinétique»).
• +Ulcères hémorragiques
• +On ne dispose pas de données ou d'expériences cliniques avec les doses recommandées dans cette indication. Une prudence particulière est donc de rigueur lors du traitement de patients souffrant d'insuffisance hépatique. Chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère, la dose de perfusion doit être diminuée de moitié, c'est-à-dire à 4 mg/h.
• -Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés.
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.
• -Hypersensibilité connue à l’ésoméprazole, aux benzimidazoles substitués ou aux autres constituants du médicament.
• +Hypersensibilité connue à l'ésoméprazole, aux benzimidazoles substitués ou aux autres constituants du médicament.
• -En présence de signes inquiétants, comme une perte de poids involontaire significative, des vomissements persistants, une dysphagie, une hématémèse ou un méléna et si on suspecte un ulcère gastrique, il convient d’en exclure le caractère malin avant l’instauration du traitement par Esomep i.v.. Sans clarification préalable de la malignité, le traitement risque de masquer les symptômes et de retarder le diagnostic.
• -La sécurité d’emploi des doses intraveineuses supérieures à 40 mg dans d'autres indications que l'ulcère gastrique/duodénal aigu et pour des durées dépassant 3 jours n’a été ni étudiée ni documentée.
• -Patients souffrant d'insuffisance hépatique avec ulcère hémorragique: On ne dispose pas de données ou d'expériences cliniques avec les doses recommandées dans cette indication. Une prudence particulière est donc de rigueur lors du traitement de patients souffrant d'insuffisance hépatique. Chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère, la dose de perfusion doit être diminuée de moitié, c'est-à-dire à 4 mg/h.
• +En présence de signes inquiétants, comme une perte de poids involontaire significative, des vomissements persistants, une dysphagie, une hématémèse ou un méléna et si on suspecte un ulcère gastrique, il convient d'en exclure le caractère malin avant l'instauration du traitement par Esomep i.v. Sans clarification préalable de la malignité, le traitement risque de masquer les symptômes et de retarder le diagnostic.
• +La sécurité d'emploi des doses intraveineuses supérieures à 40 mg dans d'autres indications que l'ulcère gastrique/duodénal aigu et pour des durées dépassant 3 jours n'a été ni étudiée ni documentée.
• +Patients souffrant d'insuffisance hépatique avec ulcère hémorragique
• +On ne dispose pas de données ou d'expériences cliniques avec les doses recommandées dans cette indication. Une prudence particulière est donc de rigueur lors du traitement de patients souffrant d'insuffisance hépatique. Chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère, la dose de perfusion doit être diminuée de moitié, c'est-à-dire à 4 mg/h.
• -La diminution de l’acidité dans l’estomac peut, de manière générale, augmenter le nombre de bactéries dans l’estomac. Un traitement par des substances qui inhibent l’acidité peut entraîner une légère augmentation du risque d’infections gastro-intestinales, notamment par des salmonelles ou par Campylobacter, ou éventuellement par Clostridium difficile chez des patients hospitalisés. L’administration concomitante d’ésoméprazole et de médicaments tels que l’atazanavir ou le nelfinavir n’est pas recommandée (voir «Interactions»). L'administration concomitante d'ésoméprazole et de clopidogrel est déconseillée (voir «Interactions»).
• -Fractures osseuses: les inhibiteurs de la pompe à protons peuvent, surtout lors d'une utilisation prolongée (>1 an) à dose élevée, accroître modérément le risque de fractures de la hanche, du poignet et de la colonne vertébrale, en particulier chez les patients âgés ou présentant d'autres facteurs de risque connus. Des études observationnelles suggèrent que les inhibiteurs de la pompe à protons peuvent augmenter le risque de fractures de 10 à 40%. Ce risque accru pourrait aussi être dû partiellement à d'autres facteurs de risque. Les patients présentant un risque d'ostéoporose doivent être traités conformément aux directives cliniques applicables et recevoir un apport suffisant en vitamine D et en calcium.
• -Hypomagnésémie: une hypomagnésémie sévère a été rapportée chez des patients traités pendant au moins trois mois, mais la majorité des cas pendant un an, par des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) tels que l'ésoméprazole. Des manifestations sérieuses d'hypomagnésémie telles qu'états d'épuisement, tétanie, délire, convulsions, vertiges et arythmies ventriculaires peuvent survenir, mais elles peuvent aussi se développer de façon insidieuse et passer ainsi inaperçues. Après l'administration de magnésium et l'arrêt de la prise de l'IPP, l'hypomagnésémie s'est améliorée chez la plupart des patients affectés. Chez les patients devant recevoir un traitement prolongé ou prenant un IPP en association avec de la digoxine ou d'autres médicaments susceptibles de causer une hypomagnésémie (p.ex. diurétiques), le médecin doit envisager des contrôles périodiques des taux de magnésium au cours du traitement par l'IPP.
• -Lupus érythémateux cutané subaigu: Les inhibiteurs de la pompe à protons sont associés à des cas très peu fréquents de Lupus érythémateux cutané subaigu (LECS). Si des lésions se développent, notamment sur les zones cutanées exposées au soleil, et si elles s'accompagnent d'arthralgie, le patient doit consulter un médecin rapidement et le professionnel de santé doit envisager d'arrêter Esomep i.v. La survenue d’un LECS après traitement par un inhibiteur de la pompe à protons peut augmenter le risque de LECS avec d'autres inhibiteurs de la pompe à protons.
• +La diminution de l'acidité dans l'estomac peut, de manière générale, augmenter le nombre de bactéries intragastriques. Un traitement par des substances qui inhibent l'acidité peut entraîner une légère augmentation du risque d'infections gastro-intestinales, notamment par des salmonelles ou par Campylobacter, ou éventuellement par Clostridium difficile chez des patients hospitalisés. L'administration concomitante d'ésoméprazole et de médicaments tels que l'atazanavir ou le nelfinavir n'est pas recommandée (voir «Interactions»). L'administration concomitante d'ésoméprazole et de clopidogrel est déconseillée (voir «Interactions»).
• +Fractures osseuses
• +Les inhibiteurs de la pompe à protons peuvent, surtout lors d'une utilisation prolongée (>1 an) à dose élevée, accroître modérément le risque de fractures de la hanche, du poignet et de la colonne vertébrale, en particulier chez les patients âgés ou présentant d'autres facteurs de risque connus. Des études observationnelles suggèrent que les inhibiteurs de la pompe à protons peuvent augmenter le risque de fractures de 10 à 40%. Ce risque accru pourrait aussi être dû partiellement à d'autres facteurs de risque. Les patients présentant un risque d'ostéoporose doivent être traités conformément aux directives cliniques applicables et recevoir un apport suffisant en vitamine D et en calcium.
• +Hypomagnésémie
• +Une hypomagnésémie sévère a été rapportée chez des patients traités pendant au moins trois mois, mais la majorité des cas pendant un an, par des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) tels que l'ésoméprazole. Des manifestations sérieuses d'hypomagnésémie associées à des états d'épuisement, une tétanie, un délire, des convulsions, des vertiges et des arythmies ventriculaires peuvent survenir, mais elles peuvent aussi se développer de façon insidieuse et passer ainsi inaperçues. Après l'administration de magnésium et l'arrêt de la prise de l'IPP, l'hypomagnésémie s'est améliorée chez la plupart des patients affectés. Chez les patients devant recevoir un traitement prolongé ou prenant un IPP en association avec de la digoxine ou d'autres médicaments susceptibles de causer une hypomagnésémie (p.ex. diurétiques), le médecin doit envisager des contrôles périodiques des taux de magnésium au cours du traitement par l'IPP.
• +Lupus érythémateux cutané subaigu
• +Les inhibiteurs de la pompe à protons sont associés à des cas très peu fréquents de lupus érythémateux cutané subaigu (LECS). Si des lésions se développent, notamment sur les zones cutanées exposées au soleil, et si elles s'accompagnent d'arthralgie, le patient doit consulter un médecin immédiatement et le professionnel de santé doit envisager d'arrêter Esomep i.v. La survenue d'un LECS après traitement par un inhibiteur de la pompe à protons peut augmenter le risque de LECS avec d'autres inhibiteurs de la pompe à protons.
• +Excipients pharmaceutiques revêtant un intérêt particulier
• +Sodium
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +
• -Effets de l’ésoméprazole sur la pharmacocinétique d’autres substances
• -L'inhibition de l’acidité gastrique sous ésoméprazole ou sous un autre IPP peut provoquer une augmentation ou une réduction de l'absorption de médicaments dont l'absorption est influencée par le pH intragastrique. Comme en cas d'utilisation de médicaments qui réduisent l'acidité intragastrique, l'absorption de médicaments tels que le kétoconazole, l'itraconazole ou l'erlotinib peut être réduite et l’absorption de médicaments tels que la digoxine peut être accrue au cours d'un traitement par l'ésoméprazole. Chez des sujets sains, l’administration concomitante d’oméprazole (20 mg par jour) et de digoxine a conduit à une augmentation de 10% de la biodisponibilité de la digoxine (chez 2 sujets, l’augmentation a atteint jusqu’à 30%). L’ésoméprazole inhibe l’iso-enzyme CYP2C19, principale enzyme responsable de sa propre transformation métabolique. En conséquence, la concentration plasmatique de substances qui sont métabolisées par l’iso-enzyme CYP2C19, comme par exemple le diazépam, le citalopram, l’imipramine, la clomipramine, la phénytoïne etc., peut augmenter, ce qui peut exiger une réduction des doses. Lors de l’administration orale concomitante de 30 mg d’ésoméprazole et de diazépam, un substrat de l’iso-enzyme CYP2C19, on a observé une réduction de 45% de la clairance du diazépam. Il est peu vraisemblable que cette interaction soit cliniquement notable. Lors de l’administration orale concomitante de 40 mg d’ésoméprazole et de phénytoïne à des épileptiques, les concentrations plasmatiques minimales de phénytoïne ont augmenté de 13%. C’est pourquoi il est recommandé de surveiller les taux plasmatiques de phénytoïne quand un traitement par l’ésoméprazole est instauré ou arrêté. Lors de l'administration concomitante de 40 mg d'ésoméprazole à des patients traités par la warfarine, la concentration plasmatique minimale de l'isomère R de la warfarine, moins actif, a certes légèrement augmenté, mais les temps de coagulation sont néanmoins restés à l’intérieur de la fourchette acceptable. Depuis la mise sur le marché, on a néanmoins signalé des cas d’augmentation cliniquement significative de l’INR sous traitement concomitant par la warfarine. Une surveillance étroite est recommandée au début et à la fin d’un traitement par la warfarine ou d’un traitement par d’autres dérivés de la coumarine. Tout comme l'ésoméprazole, l'oméprazole est un inhibiteur du CYP2C19. Dans une étude croisée, l'administration de 40 mg d'oméprazole chez des volontaires a augmenté la Cmax et de l'AUC du cilostazol de 18 et de 26% respectivement, et celles d’un métabolite actif du cilostazol de 29 et de 69% respectivement.
• -Chez des sujets sains, l’administration orale concomitante de 40 mg d’ésoméprazole et de cisapride a provoqué une augmentation de 32% de l’AUC du cisapride avec un allongement de la demi-vie d’élimination de 31%, mais sans augmentation significative des concentrations plasmatiques maximales. Après l’administration de cisapride seul, on a constaté un léger allongement de l’intervalle QTc mais ce phénomène ne s’accentue pas après la prise concomitante de cisapride et d’ésoméprazole. Des taux sériques accrus de tacrolimus ont été rapportés lors d'une utilisation concomitante d'ésoméprazole et de tacrolimus. Les taux sériques de tacrolimus doivent être contrôlés au début ou à la fin du traitement à l'ésoméprazole. Chez certains patients, on a observé un taux accru de méthotrexate lors d’un traitement concomitant avec un inhibiteur de la pompe à protons. Chez les patients recevant du méthotrexate fortement dosé, il est recommandé de suspendre l’administration d’ésoméprazole. Des interactions entre l’oméprazole et des agents antirétroviraux ont été rapportées. La signification clinique et les mécanismes de ces interactions rapportées ne sont pas toujours connus. Un pH intragastrique accru pendant un traitement à l’oméprazole peut éventuellement modifier l’absorption du médicament antirétroviral. D’autres mécanismes d’interaction possibles dépendent du CYP2C19. Pour certains agents antirétroviraux tels que l’atazanavir et le nelfinavir, on a rapporté des taux sériques réduits lors d’une administration concomitante d’oméprazole. Par conséquent, une telle association n’est pas recommandée. L’administration d’oméprazole (40 mg, 1× par jour) chez des sujets sains recevant en même temps de l’atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg a entraîné une réduction considérable de l’exposition à l’atazanavir (réduction de l’AUC, de la Cmax et de la Cmin d’environ 75%). L’augmentation de la dose d’atazanavir à 400 mg n’a pas compensé l’influence de l’oméprazole sur l’exposition à l’atazanavir. Des taux sériques accrus ont été rapportés pour d’autres agents antirétroviraux, par exemple pour le saquinavir. Il existe aussi certains agents antirétroviraux dont le taux sérique reste inchangé lors d’une administration concomitante d’oméprazole. Sachant que l’oméprazole et l’ésoméprazole ont des effets pharmacodynamiques et des propriétés pharmacocinétiques similaires, une administration d’ésoméprazole en association avec un traitement aux agents antirétroviraux tels que l’atazanavir ou le nelfinavir n’est pas recommandée. Il est établi que l’ésoméprazole n’a pas d’effets cliniquement notables sur la pharmacocinétique de l’amoxicilline ou de la quinidine. Les études auprès de volontaires sains ont révélé une interaction pharmacocinétique/pharmacodynamique entre le clopidogrel et l'ésoméprazole. Dans une de ces études, le clopidogrel a été administré à une dose initiale de 300 mg, puis à une dose d'entretien de 75 mg par jour en association avec 40 mg d'ésoméprazole. Les concentrations plasmatiques du métabolite actif du clopidogrel ont baissé en moyenne de 40% d'après les tests effectués les jours 5, 14 et 29 de l'étude. L'inhibition maximale de l'agrégation plaquettaire après stimulation par ADP a baissé de 14% en moyenne. L'interaction ne peut pas être évitée par un écart temporel entre l'administration du clopidogrel et l'administration de l'ésoméprazole. Des données contradictoires concernant la pertinence clinique de cette interaction PC/PD en termes de complications cardio-vasculaires sérieuses ont été rapportées par des études observationnelles et des études cliniques. Dans ces conditions, il est recommandé d'éviter une administration concomitante de clopidogrel et d'ésoméprazole.
• -Effets d’autres substances sur la pharmacocinétique de l’ésoméprazole
• -L’ésoméprazole est métabolisé par le CYP2C19 et le CYP3A4. L’administration concomitante d’ésoméprazole et de clarithromycine (un inhibiteur du CYP3A4), à raison de 500 mg deux fois par jour, a provoqué un doublement de l’AUC de l’ésoméprazole. L’administration concomitante d’ésoméprazole et d’un inhibiteur combiné du CYP2C19 et du CYP3A4 comme par ex. le voriconazole peut provoquer plus que le doublement de la Cmax et de l’AUC de l’ésoméprazole. Toutefois, une adaptation posologique de l’ésoméprazole lors d’une posologie usuelle n’est pas nécessaire dans aucun de ces deux cas. Les médicaments inducteurs du CYP2C19 et/ou du CYP3A4 (par exemple rifampicine ou millepertuis [Hypericum perforatum]) peuvent réduire le taux sérique d’ésoméprazole en augmentant le métabolisme de l’ésoméprazole.
• -Aucune étude d'interaction n'a été effectuée avec la dose élevée (80 mg i.v., puis 8 mg/h i.v.). Les effets de l'ésoméprazole sur les substances métabolisées par la voie du CYP2C19 pourraient être plus puissants avec ces fortes doses d'ésoméprazole qu'avec les doses usuelles. C'est pourquoi les patients doivent être particulièrement surveillés pendant le traitement avec de telles doses, afin de détecter d'éventuels effets indésirables de traitements concomitants.
• +Effet de l'ésoméprazole sur d'autres médicaments
• +L'inhibition de l'acidité gastrique sous ésoméprazole ou sous un autre IPP peut provoquer une augmentation ou une réduction de l'absorption de médicaments dont l'absorption est influencée par le pH dans l'estomac. Comme en cas d'utilisation de médicaments qui réduisent l'acidité intragastrique, l'absorption de médicaments tels que le kétoconazole, l'itraconazole ou l'erlotinib peut être réduite et l'absorption de médicaments tels que la digoxine peut être accrue au cours d'un traitement par l'ésoméprazole. Chez des sujets sains, l'administration concomitante d'oméprazole (20 mg par jour) et de digoxine a conduit à une augmentation de 10% de la biodisponibilité de la digoxine (chez 2 sujets, l'augmentation a atteint jusqu'à 30%). L'ésoméprazole inhibe l'iso-enzyme CYP2C19, principale enzyme responsable de sa propre transformation métabolique. En conséquence, la concentration plasmatique de substances qui sont métabolisées par l'iso-enzyme CYP2C19, comme par exemple le diazépam, le citalopram, l'imipramine, la clomipramine, la phénytoïne etc., peut augmenter, ce qui peut exiger une réduction des doses. Lors de l'administration orale concomitante de 30 mg d'ésoméprazole et de diazépam, un substrat de l'iso-enzyme CYP2C19, on a observé une réduction de 45% de la clairance du diazépam. Il est peu vraisemblable que cette interaction soit cliniquement notable. Lors de l'administration orale concomitante de 40 mg d'ésoméprazole et de phénytoïne à des épileptiques, les concentrations plasmatiques minimales de phénytoïne ont augmenté de 13%. C'est pourquoi il est recommandé de surveiller les taux plasmatiques de phénytoïne quand un traitement par l'ésoméprazole est instauré ou arrêté. Lors de l'administration concomitante de 40 mg d'ésoméprazole à des patients traités par la warfarine, la concentration plasmatique minimale de l'isomère R de la warfarine, moins actif, a certes légèrement augmenté, mais les temps de coagulation sont néanmoins restés à l'intérieur de la fourchette acceptable. Depuis la mise sur le marché, on a néanmoins signalé des cas d'augmentation cliniquement significative de l'INR sous traitement concomitant par la warfarine. Une surveillance étroite est recommandée au début et à la fin d'un traitement par la warfarine ou d'un traitement par d'autres dérivés de la coumarine. Tout comme l'ésoméprazole, l'oméprazole est un inhibiteur du CYP2C19. Dans une étude croisée, l'administration de 40 mg d'oméprazole chez des sujets sains a augmenté la Cmax et l'AUC du cilostazol de 18 et de 26% respectivement, et celles d'un métabolite actif du cilostazol de 29 et de 69% respectivement.
• +Chez des sujets sains, l'administration orale concomitante de 40 mg d'ésoméprazole et de cisapride a provoqué une augmentation de 32% de l'AUC du cisapride avec un allongement de la demi-vie d'élimination de 31%, mais sans augmentation significative des concentrations plasmatiques maximales. Après l'administration de cisapride seul, on a constaté un léger allongement de l'intervalle QTc mais ce phénomène ne s'accentue pas après la prise concomitante de cisapride et d'ésoméprazole. Des taux sériques accrus de tacrolimus ont été rapportés lors d'une utilisation concomitante d'ésoméprazole et de tacrolimus. Les taux sériques de tacrolimus doivent être contrôlés au début ou à la fin du traitement à l'ésoméprazole. Chez certains patients, on a observé un taux accru de méthotrexate lors d'un traitement concomitant avec des inhibiteurs de la pompe à protons. Chez les patients recevant du méthotrexate fortement dosé, il est recommandé de suspendre l'administration d'ésoméprazole. Des interactions entre l'oméprazole et des agents antirétroviraux ont été rapportées. La signification clinique et les mécanismes de ces interactions rapportées ne sont pas toujours connus. Un pH un pH accru dans l'estomac pendant un traitement à l'oméprazole peut éventuellement modifier l'absorption du médicament antirétroviral. D'autres mécanismes d'interaction possibles dépendent du CYP2C19. Pour certains agents antirétroviraux tels que l'atazanavir et le nelfinavir, on a rapporté des taux sériques réduits lors d'une administration concomitante d'oméprazole. Par conséquent, une telle association n'est pas recommandée. L'administration d'oméprazole (40 mg, 1 fois par jour) chez des sujets sains recevant en même temps de l'atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg a entraîné une réduction considérable de l'exposition à l'atazanavir (réduction de l'AUC, de la Cmax et de la Cmin d'environ 75%). L'augmentation de la dose d'atazanavir à 400 mg n'a pas compensé l'influence de l'oméprazole sur l'exposition à l'atazanavir. Des taux sériques accrus ont été rapportés pour d'autres agents antirétroviraux, par exemple pour le saquinavir. Il existe aussi certains agents antirétroviraux dont le taux sérique reste inchangé lors d'une administration concomitante d'oméprazole. Sachant que l'oméprazole et l'ésoméprazole ont des effets pharmacodynamiques et des propriétés pharmacocinétiques similaires, une administration d'ésoméprazole en association avec un traitement aux agents antirétroviraux tels que l'atazanavir ou le nelfinavir n'est pas recommandée. Il est établi que l'ésoméprazole n'a pas d'effets cliniquement notables sur la pharmacocinétique de l'amoxicilline ou de la quinidine.
• +Les études auprès de sujets sains ont révélé une interaction pharmacocinétique/pharmacodynamique entre le clopidogrel et l'ésoméprazole. Dans une de ces études, le clopidogrel a été administré à une dose initiale de 300 mg, puis à une dose d'entretien de 75 mg par jour en association avec 40 mg d'ésoméprazole. Les concentrations plasmatiques du métabolite actif du clopidogrel ont baissé en moyenne de 40% d'après les tests effectués les jours 5, 14 et 29 de l'étude. L'inhibition maximale de l'agrégation plaquettaire après stimulation par ADP a baissé de 14% en moyenne. L'interaction ne peut pas être évitée par un écart temporel entre l'administration du clopidogrel et l'administration de l'ésoméprazole. Des données contradictoires concernant la pertinence clinique de cette interaction PC/PD en termes de complications cardio-vasculaires sérieuses ont été rapportées par des études observationnelles et des études cliniques. Dans ces conditions, il est recommandé d'éviter une administration concomitante de clopidogrel et d'ésoméprazole.
• +Effet d'autres médicaments sur l'ésoméprazole
• +L'ésoméprazole est métabolisé par le CYP2C19 et le CYP3A4. L'administration concomitante d'ésoméprazole et de clarithromycine (un inhibiteur du CYP3A4), à raison de 500 mg deux fois par jour, a provoqué un doublement de l'AUC de l'ésoméprazole. L'administration concomitante d'ésoméprazole et d'un inhibiteur combiné du CYP2C19 et du CYP3A4 comme par ex. le voriconazole peut provoquer plus que le doublement de la Cmax et de l'AUC de l'ésoméprazole. Toutefois, une adaptation posologique de l'ésoméprazole lors d'une posologie usuelle n'est pas nécessaire dans aucun de ces deux cas. Les médicaments inducteurs du CYP2C19 et/ou du CYP3A4 (par exemple rifampicine ou millepertuis [Hypericum perforatum]) peuvent réduire le taux sérique d'ésoméprazole en augmentant le métabolisme de l'ésoméprazole.
• +Aucune étude d'interaction n'a été effectuée avec la dose élevée (80 mg i.v., puis 8 mg/h i.v.). L'effet de l'ésoméprazole sur les substances métabolisées par la voie du CYP2C19 pourrait être plus puissant avec ces fortes doses d'ésoméprazole qu'avec les doses usuelles. C'est pourquoi les patients doivent être particulièrement surveillés pendant le traitement avec de telles doses, afin de détecter d'éventuels effets indésirables de traitements concomitants.
• -Il faut être prudent lors de l’utilisation de ce médicament pendant la grossesse. Des études de reproduction chez l’animal n’ont pas démontré de risque fÅ“tal, mais on ne dispose pas d’étude contrôlée chez la femme enceinte. Les risques potentiels pour l’homme ne sont pas connus.
• -On ignore si l’ésoméprazole passe dans le lait maternel. Aucune étude n’a été menée chez des mères qui allaitent. Esomep ne doit donc pas être utilisé pendant l’allaitement.
• +Grossesse
• +La prudence est de mise en cas d'emploi pendant la grossesse. Des études de reproduction chez l'animal n'ont pas démontré de risque fÅ“tal, mais on ne dispose pas d'étude contrôlée chez la femme enceinte. Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu.
• +Allaitement
• +On ignore si l'ésoméprazole passe dans le lait maternel. Aucune étude n'a été menée chez des mères qui allaitent. Esomep i.v. ne doit donc pas être utilisé pendant l'allaitement.
• -Esomep i.v. n’a pas d’effet sur l’aptitude à la conduite automobile ou à l’utilisation de machines.
• +Esomep i.v. n'a aucune influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
• -Les effets indésirables suivants ont été observés ou suspectés au cours des études cliniques portant sur l’ésoméprazole et/ou depuis sa mise sur le marché. Aucun d’entre eux n’était dose-dépendante.
• +Les effets indésirables suivants ont été observés ou suspectés au cours des études cliniques portant sur l'ésoméprazole et/ou depuis sa mise sur le marché. Aucun d'entre eux n'était dose-dépendant.
• -Fréquents: >1/100, <1/10.
• -Occasionnels: >1/1000, <1/100.
• -Rares: >1/10’000, <1/1000.
• +Fréquents: ≥1/100, <1/10.
• +Occasionnels: ≥1/1000, <1/100.
• +Rares: ≥1/10'000, <1/1000.
• -Rares: Réactions d’hypersensibilité (par exemple Å“dème angioneurotique, réaction anaphylactique/choc).
• +Rares: Réactions d'hypersensibilité (par exemple Å“dème angioneurotique, réaction anaphylactique/choc).
• -Fréquents: Maux de tête.
• +Fréquents: Céphalées.
• -Très rares: Erythème polymorphe, syndrome de Stevens Johnson, syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique), Lupus érythémateux cutané subaigu (LECS).
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Très rares: Erythème polymorphe, syndrome de Stevens Johnson, nécrolyse épidermique toxique, lupus érythémateux cutané subaigu (LECS).
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Pour l’instant, l’expérience acquise en matière de surdosage délibéré est très limitée. Après une prise orale de 280 mg, on a observé des troubles gastro-intestinaux et une faiblesse. Des doses unitaires orales de 80 mg et des doses intraveineuses de 308 mg d’ésoméprazole sur 24 heures n’ont provoqué aucun incident. On ne connaît pas d’antidote spécifique. Comme l’ésoméprazole est très fortement lié aux protéines, il n’est pas rapidement dialysable. Comme dans tous les cas de surdosage, il faut instaurer un traitement symptomatique et prendre des mesures générales de soutien.
• +Pour l'instant, l'expérience acquise en matière de surdosage délibéré est très limitée.
• +Signes et symptômes
• +Après une prise orale de 280 mg, on a observé des troubles gastro-intestinaux et une faiblesse. Des doses unitaires orales de 80 mg et des doses intraveineuses de 308 mg d'ésoméprazole sur 24 heures n'ont provoqué aucun incident.
• +Traitement
• +On ne connaît pas d'antidote spécifique. Comme l'ésoméprazole est très fortement lié aux protéines, il n'est pas rapidement dialysable. Comme dans tous les cas de surdosage, il faut instaurer un traitement symptomatique et prendre des mesures générales de soutien.
• -Code ATC: A02BC05
• -L’ésoméprazole est l’énantiomère S du racémate oméprazole. L’ésoméprazole diminue la sécrétion gastrique acide par un mécanisme d’action spécifique et ciblé. L’ésoméprazole est un inhibiteur spécifique de la pompe à protons de la cellule pariétale. L’isomère R et l’isomère S ont des propriétés pharmacodynamiques identiques.
• -Site et mécanisme d’action
• -L’ésoméprazole est une base faible; il est concentré dans le milieu fortement acide des canalicules sécrétoires de la cellule pariétale où il est converti en sa forme active. Au niveau de la cellule pariétale, l’ésoméprazole provoque un blocage de l’enzyme H+/K+-ATPase, la pompe à protons; il inhibe ainsi très efficacement la sécrétion acide basale comme la sécrétion produite par un stimulus.
• -Effet sur la sécrétion gastrique d’acide
• -Après l’administration orale de 20 mg et 40 mg d’ésoméprazole pendant 5 jours, le pH intragastrique est resté supérieur à 4 pendant en moyenne 13 ou 17 heures; chez des patients souffrant d’un reflux gastro-Å“sophagien (RGO) symptomatique, cet effet a persisté pendant plus de 24 heures. Cet effet est indépendant de la voie d’administration de l’ésoméprazole (voie orale ou intraveineuse). Si on utilise l’aire située sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (AUC) comme paramètre reflétant la concentration plasmatique, on constate, après administration orale, une relation entre l’inhibition de la sécrétion acide et l’AUC.
• -Chez des sujets sains, l’administration de 80 mg d’ésoméprazole sous forme de perfusion rapide de 30 minutes suivie d’une perfusion intraveineuse continue de 8 mg/h sur 23.5 h a entraîné un pH intragastrique >4 pendant 21 h en moyenne sur 24 h, et un pH >6 pendant 11 à 13 h en moyenne.
• -Effets thérapeutiques de l’inhibition de l’acidité
• -Une dose quotidienne de 40 mg d’ésoméprazole a permis d’obtenir une guérison de l’œsophagite de reflux en 4 semaines chez environ 78% des patients, et en 8 semaines chez environ 93% des patients.
• -Dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, avec contrôle par placebo, 764 patients souffrant d’un ulcère gastro-duodénal hémorragique confirmé par endoscopie ont été assignés par randomisation à un traitement par Esomep i.v. (n= 375) ou à un traitement par placebo (n= 389). Après hémostase endoscopique, les patients ont reçu soit 80 mg d’ésoméprazole, soit un placebo sous forme de perfusion i.v. de 30 minutes, puis une perfusion constante de 8 mg/h pendant 72 heures au total. Après ces premières 72 heures, tous les patients ont reçu pendant 27 jours Esomep 40 mg par voie orale pour inhiber l’acidité gastrique. Dans le groupe traité par Esomep i.v., une nouvelle hémorragie au cours des 3 premiers jours s’est produite chez 5,9% des patients, par rapport à 10,3% dans le groupe sous placebo (p= 0,0256). Une nouvelle hémorragie au cours des 7 premiers jours a été observée chez 7,2% des patients ayant reçu Esomep i.v., par rapport à 12,9% des patients ayant reçu le placebo (p= 0,0096). Une nouvelle hémorragie au cours des 30 premiers jours a été observée chez 7,7% des patients ayant reçu Esomep i.v., par rapport à 13,6% des patients ayant reçu le placebo (p= 0,0092). Aucune hémorragie ne s’est produite dans la troisième ou la quatrième semaine de l’étude.
• +Code ATC
• +A02BC05
• +Mécanisme d'action
• +L'ésoméprazole est l'énantiomère S du racémate oméprazole. L'ésoméprazole diminue la sécrétion gastrique acide par un mécanisme d'action spécifique et ciblé. L'ésoméprazole est un inhibiteur spécifique de la pompe à protons de la cellule pariétale. L'isomère R et l'isomère S ont des propriétés pharmacodynamiques identiques.
• +L'ésoméprazole est une base faible; il est concentré dans le milieu fortement acide des canalicules sécrétoires de la cellule pariétale où il est converti en sa forme active. Au niveau de la cellule pariétale, l'ésoméprazole provoque un blocage de l'enzyme H+/K+-ATPase, la pompe à protons; il inhibe ainsi très efficacement la sécrétion acide basale comme la sécrétion produite par un stimulus.
• +Pharmacodynamique
• +Voir aussi sous «Mécanisme d'action».
• +Efficacité clinique
• +Effet sur la sécrétion gastrique acide
• +Après l'administration orale de 20 mg et 40 mg d'ésoméprazole pendant 5 jours, le pH intragastrique est resté supérieur à 4 pendant en moyenne 13 ou 17 heures; chez des patients souffrant d'un reflux gastro-Å“sophagien (RGO) symptomatique, cet effet a persisté pendant plus de 24 heures. Cet effet est indépendant de la voie d'administration de l'ésoméprazole (voie orale ou intraveineuse). Si on utilise l'aire située sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (AUC) comme paramètre reflétant la concentration plasmatique, on constate, après administration orale, une relation entre l'inhibition de la sécrétion acide et l'AUC.
• +Chez des sujets sains, l'administration de 80 mg d'ésoméprazole sous forme de perfusion rapide de 30 minutes suivie d'une perfusion intraveineuse continue de 8 mg/h sur 23,5 h a entraîné un pH intragastrique >4 pendant 21 h en moyenne sur 24 h, et un pH >6 pendant 11 à 13 h en moyenne.
• +Effets thérapeutiques de l'inhibition de l'acidité
• +Une dose quotidienne de 40 mg d'ésoméprazole a permis d'obtenir une guérison de l'Å“sophagite de reflux en 4 semaines chez environ 78% des patients, et en 8 semaines chez environ 93% des patients.
• +Dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, avec contrôle par placebo, 764 patients souffrant d'un ulcère gastro-duodénal hémorragique confirmé par endoscopie ont été assignés par randomisation à un traitement par Esomep i.v. (n= 375) ou à un traitement par placebo (n= 389). Après hémostase endoscopique, les patients ont reçu soit 80 mg d'ésoméprazole, soit un placebo sous forme de perfusion i.v. de 30 minutes, puis une perfusion constante de 8 mg/h pendant 72 heures au total. Après ces premières 72 heures, tous les patients ont reçu pendant 27 jours Esomep 40 mg par voie orale pour inhiber l'acidité gastrique. Dans le groupe traité par Esomep i.v., une nouvelle hémorragie au cours des 3 premiers jours s'est produite chez 5,9% des patients, par rapport à 10,3% dans le groupe sous placebo (p= 0,0256). Une nouvelle hémorragie au cours des 7 premiers jours a été observée chez 7,2% des patients ayant reçu Esomep i.v., par rapport à 12,9% des patients ayant reçu le placebo (p= 0,0096). Une nouvelle hémorragie au cours des 30 premiers jours a été observée chez 7,7% des patients ayant reçu Esomep i.v., par rapport à 13,6% des patients ayant reçu le placebo (p= 0,0092). Aucune hémorragie ne s'est produite dans la troisième ou la quatrième semaine de l'étude.
• -Population pédiatrique
• -Après administration orale répétée de 0,5 mg/kg ou 1,0 mg/kg d’ésoméprazole à des enfants âgés de <1 mois et à des enfants âgés de 1 à 11 mois, l’effet sur le pH intragastrique – exprimé sous forme de variation du pourcentage de temps avec un pH intragastrique >4 par rapport à la valeur initiale – est comparable à l’effet obtenu après l’administration de 20 mg d’ésoméprazole chez l’adulte. En outre, la dose d’ésoméprazole de 0,5 mg/kg et 1,0 mg/kg a entraîné, chez les enfants âgés de <1 mois et les enfants âgés de 1 à 11 mois, une réduction significative de l’exposition de l’œsophage à l’acidité. L’effet sur le pH intragastrique après une administration d’ésoméprazole par voie intraveineuse n’a pas été étudié chez la population pédiatrique.
• -Autres effets en rapport avec l’inhibition de l’acidité
• -On a constaté aussi bien chez l'enfant que chez l'adulte, pendant un traitement oral prolongé par l’ésoméprazole, une augmentation du nombre de cellules ECL (cellules entérochromaffine-like). Il y a peut-être une relation avec l’augmentation du taux sérique de gastrine. Sous traitement oral prolongé par des médicaments qui inhibent l’acidité, la fréquence des «kystes glandulaires» augmente légèrement. Ces modifications sont une conséquence physiologique de la puissante inhibition de l’acidité. Elles sont bénignes et apparemment réversibles.
• -La diminution de l’acidité dans l’estomac peut, de manière générale, augmenter le nombre de bactéries dans l’estomac. Un traitement par des substances qui inhibent l’acidité peut entraîner une légère augmentation du risque d’infections gastro-intestinales, notamment par des salmonelles ou par Campylobacter, ou éventuellement par Clostridium difficile chez des patients hospitalisés.
• +Sécurité et efficacité en pédiatrie
• +Après administration orale répétée de 0,5 mg/kg ou 1,0 mg/kg d'ésoméprazole à des enfants âgés de <1 mois et à des enfants âgés de 1 à 11 mois, l'effet sur le pH intragastrique – exprimé sous forme de variation du pourcentage de temps avec un pH intragastrique >4 par rapport à la valeur initiale – est comparable à l'effet obtenu après l'administration de 20 mg d'ésoméprazole chez l'adulte. En outre, la dose d'ésoméprazole de 0,5 mg/kg et 1,0 mg/kg a entraîné, chez les enfants âgés de <1 mois et les enfants âgés de 1 à 11 mois, une réduction significative de l'exposition de l'Å“sophage à l'acidité. L'effet sur le pH intragastrique après une administration d'ésoméprazole par voie intraveineuse n'a pas été étudié dans la population pédiatrique.
• +Autres effets en rapport avec l'inhibition de l'acidité
• +On a constaté aussi bien chez l'enfant que chez l'adulte, pendant un traitement oral prolongé par l'ésoméprazole, une augmentation du nombre de cellules ECL (cellules entérochromaffine-like). Il y a peut-être une relation avec l'augmentation du taux sérique de gastrine. Sous traitement oral prolongé par des médicaments qui inhibent l'acidité, la fréquence des «kystes glandulaires» augmente légèrement. Ces modifications sont une conséquence physiologique de la puissante inhibition de l'acidité. Elles sont bénignes et apparemment réversibles.
• +La diminution de l'acidité dans l'estomac peut, de manière générale, augmenter le nombre de bactéries intragastriques. Un traitement par des substances qui inhibent l'acidité peut entraîner une légère augmentation du risque d'infections gastro-intestinales, notamment par des salmonelles ou par Campylobacter, ou éventuellement par Clostridium difficile chez des patients hospitalisés.
• -Après l’administration répétée de 40 mg d’ésoméprazole sous la forme d’une perfusion de 30 minutes, la concentration plasmatique maximale est de 7,5 µmol/l et l’AUC de 16,2 µmol/l × h. Après l’administration orale répétée de 40 mg d’ésoméprazole, Cmax est de 4,6 µmol/l et l’AUC de 12,6 µmol/l × h. Les concentrations plasmatiques sont similaires 2 à 3 heures après administration intraveineuse ou orale répétée.
• +Après l'administration répétée de 40 mg d'ésoméprazole sous la forme d'une perfusion de 30 minutes, la concentration plasmatique maximale est de 7,5 μmol/l et l'AUC de 16,2 μmol/l × h. Après l'administration orale répétée de 40 mg d'ésoméprazole, la Cmax est de 4,6 μmol/l et l'AUC de 12,6 μmol/l × h. Les concentrations plasmatiques sont similaires 2 à 3 heures après administration intraveineuse ou orale répétée.
• -Chez les sujets sains, le volume de distribution apparent à l’état d’équilibre est d’environ 0,22 l/kg de poids. Le taux de liaison de l’ésoméprazole aux protéines plasmatiques est de 97%.
• +Chez les sujets sains, le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre est d'environ 0,22 l/kg de poids. Le taux de liaison de l'ésoméprazole aux protéines plasmatiques est de 97%.
• -L’ésoméprazole est complètement métabolisé par le système du cytochrome P450. La majeure partie de l’ésoméprazole est dégradée par l’iso-enzyme polymorphe CYP2C19, responsable de la formation des métabolites hydroxy et déméthyl. Le reste du métabolisme est le fait de l’iso-enzyme spécifique CYP3A4, qui est responsable de la formation de sulfone ésoméprazole, principal métabolite trouvé dans le plasma. Ces paramètres reflètent essentiellement la pharmacocinétique constatée chez les sujets dont l’enzyme CYP2C19 est fonctionnelle, sujets appelés «métaboliseurs rapides».
• -Elimination
• -La clairance plasmatique totale est d’environ 17 l/h après l’administration d’une dose unique et d’environ 9 l/h après administration répétée. La demi-vie d’élimination plasmatique est d’environ 1,3 heure après l’administration intraveineuse ou orale répétée de 40 mg d’ésoméprazole une fois par jour. L’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (AUC) augmente après l’administration répétée d’ésoméprazole et cette augmentation est plus importante après administration orale qu’après administration intraveineuse. Cette augmentation est dose-dépendante et fait que la relation entre la dose et l’AUC n’est pas linéaire après administration répétée. Cette dépendance vis-à-vis du temps et de la dose est due à une diminution du métabolisme de premier passage (seulement par voie orale) et de la clairance systémique (par voie i.v. et orale), diminution probablement provoquée par une inhibition de l’enzyme CYP2C19 par l’ésoméprazole lui-même et/ou son métabolite sulfone. L’ésoméprazole est complètement éliminé du plasma et ne s’accumule pas après administration intraveineuse ou orale aux posologies recommandées. Les principaux métabolites de l’ésoméprazole n’ont pas d’effet sur la sécrétion acide de l’estomac. Environ 80% d’une dose d’ésoméprazole administrée par voie orale sont excrétés dans les urines sous forme de métabolites, le reste étant excrété dans les selles. Dans les urines, on retrouve moins de 1% de la molécule mère.
• +L'ésoméprazole est complètement métabolisé par le système du cytochrome P450. La majeure partie de l'ésoméprazole est dégradée par l'iso-enzyme polymorphe CYP2C19, responsable de la formation des métabolites hydroxy et déméthyl. Le reste du métabolisme est le fait de l'iso-enzyme spécifique CYP3A4, qui est responsable de la formation de sulfone ésoméprazole, principal métabolite trouvé dans le plasma. Ces paramètres reflètent essentiellement la pharmacocinétique constatée chez les sujets dont l'enzyme CYP2C19 est fonctionnelle, sujets appelés «métaboliseurs rapides».
• +Élimination
• +La clairance plasmatique totale est d'environ 17 l/h après l'administration d'une dose unique et d'environ 9 l/h après administration répétée. La demi-vie d'élimination plasmatique est d'environ 1,3 heure après l'administration intraveineuse ou orale répétée de 40 mg d'ésoméprazole une fois par jour. L'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (AUC) augmente après l'administration répétée d'ésoméprazole et cette augmentation est plus importante après administration orale qu'après administration intraveineuse. Cette augmentation est dose-dépendante et fait que la relation entre la dose et l'AUC n'est pas linéaire après administration répétée. Cette dépendance vis-à-vis du temps et de la dose est due à une diminution du métabolisme de premier passage (seulement par voie orale) et de la clairance systémique (par voie i.v. et orale), diminution probablement provoquée par une inhibition de l'enzyme CYP2C19 par l'ésoméprazole lui-même et/ou son métabolite sulfone. L'ésoméprazole est complètement éliminé du plasma et ne s'accumule pas après administration intraveineuse ou orale aux posologies recommandées. Les principaux métabolites de l'ésoméprazole n'ont pas d'effet sur la sécrétion acide de l'estomac. Environ 80% d'une dose d'ésoméprazole administrée par voie orale sont excrétés dans les urines sous forme de métabolites, le reste étant excrété dans les selles. Dans les urines, on retrouve moins de 1% de la substance inchangée.
• -Chez environ 3% de la population, l’enzyme CYP2C19 n’est pas fonctionnelle et ces sujets sont donc appelés «métaboliseurs lents». Chez ces patients, c’est essentiellement l’enzyme CYP3A4 qui catalyse le métabolisme de l’ésoméprazole. Après administration orale répétée de 40 mg d’ésoméprazole une fois par jour, on a constaté que la valeur moyenne de l’AUC était augmentée d’environ 100% chez les métaboliseurs lents, comparativement aux métaboliseurs rapides. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes étaient augmentées d’environ 60%. Des différences similaires ont été observées après l’administration intraveineuse d’ésoméprazole. Cette observation n’a pas d’incidence pour la posologie de l’ésoméprazole.
• +Polymorphismes génétiques
• +Chez environ 3% de la population, l'enzyme CYP2C19 n'est pas fonctionnelle et ces sujets sont donc appelés «métaboliseurs lents». Chez ces patients, c'est essentiellement l'enzyme CYP3A4 qui catalyse le métabolisme de l'ésoméprazole. Après administration orale répétée de 40 mg d'ésoméprazole une fois par jour, on a constaté que la valeur moyenne de l'AUC était augmentée d'environ 100% chez les métaboliseurs lents, comparativement aux métaboliseurs rapides. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes étaient augmentées d'environ 60%. Des différences similaires ont été observées après l'administration intraveineuse d'ésoméprazole. Cette observation n'a pas d'incidence pour la posologie de l'ésoméprazole.
• -Le métabolisme de l’ésoméprazole n’est pas significativement modifié chez les patients âgés (71–80 ans).
• -Population pédiatrique
• -Une étude multinationale ouverte avec randomisation a examiné la pharmacocinétique de doses répétées d’ésoméprazole. L’ésoméprazole a été administré, toujours sous forme d’injection de 3 minutes, à une population de 50 patients pédiatriques au total, âgés de 0 à 18 ans.
• -Le tableau ci-dessous montre les valeurs de l’AUC de l’ésoméprazole chez les enfants de 0 à 18 ans ainsi que les valeurs correspondantes chez les adultes ayant reçu de l’ésoméprazole à raison de 40 mg une fois par jour sous forme d’injection i.v. de 3 minutes.
• +Le métabolisme de l'ésoméprazole n'est pas significativement modifié chez les patients âgés (71-80 ans).
• +Enfants et adolescents
• +Une étude multinationale ouverte avec randomisation a examiné la pharmacocinétique de doses répétées d'ésoméprazole. L'ésoméprazole a été administré, toujours sous forme d'injection de 3 minutes, à une population de 50 patients pédiatriques au total, âgés de 0 à 18 ans.
• +Le tableau ci-dessous montre les valeurs de l'AUC de l'ésoméprazole chez les enfants de 0 à 18 ans ainsi que les valeurs correspondantes chez les adultes ayant reçu de l'ésoméprazole à raison de 40 mg une fois par jour sous forme d'injection i.v. de 3 minutes.
• -Dose 0,5 mg/kg 1,0 mg/kg 10 mg 10 mg 20 mg 20 mg 40 mg 40 mg
• +Posologie 0,5 mg/kg 1,0 mg/kg 10 mg 10 mg 20 mg 20 mg 40 mg 40 mg
• -* Par définition, un patient était inclus au groupe d’âge de 0 à 1 mois si son âge corrigé était entre ≥32 et <44 semaines révolues, l’âge corrigé étant la somme de l’âge gestationnel et de l’âge postnatal. Un patient du groupe d’âge de 1 à 11 mois avait un âge corrigé de >44 semaines révolues.
• +* Par définition, un patient était inclus au groupe d'âge de 0 à 1 mois si son âge corrigé était entre ≥32 et <44 semaines révolues, l'âge corrigé étant la somme de l'âge gestationnel et de l'âge postnatal. Un patient du groupe d'âge de 1 à 11 mois avait un âge corrigé de >44 semaines révolues.
• -Après l’administration orale d’une dose unique de 40 mg d’ésoméprazole, la valeur moyenne de la surface située sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps est plus élevée (d’environ 30%) chez la femme que chez l’homme. Toutefois, après administration répétée une fois par jour, on n’a plus constaté de différence entre les sexes. Des différences similaires ont été observées après l’administration intraveineuse d’ésoméprazole. Ces observations n’ont pas d’incidence pour la posologie de l’ésoméprazole.
• +Après l'administration orale d'une dose unique de 40 mg d'ésoméprazole, la valeur moyenne de la surface située sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps est plus élevée (d'environ 30%) chez la femme que chez l'homme. Toutefois, après administration répétée une fois par jour, on n'a plus constaté de différence entre les sexes. Des différences similaires ont été observées après l'administration intraveineuse d'ésoméprazole. Ces observations n'ont pas d'incidence pour la posologie de l'ésoméprazole.
• -Le métabolisme de l’ésoméprazole peut être perturbé en cas d’insuffisance hépatique légère à modérée. Le taux de métabolisation est diminué en cas d’insuffisance hépatique sévère, ce qui a pour conséquence un doublement de l’AUC de l’ésoméprazole. C’est pourquoi il ne faut pas dépasser chez les patients souffrant d’un RGO une dose maximale de 20 mg, en cas d’insuffisance hépatique sévère. On ne dispose pas de données sur le traitement de patients souffrant d’insuffisance hépatique sévère et présentant un ulcère hémorragique. En cas d’administration une fois par jour, ni l’ésoméprazole ni ses principaux métabolites n’ont tendance à s’accumuler.
• +Le métabolisme de l'ésoméprazole peut être perturbé en cas d'insuffisance hépatique légère à modérée. Le taux de métabolisation est diminué en cas d'insuffisance hépatique sévère, ce qui a pour conséquence un doublement de l'AUC de l'ésoméprazole. C'est pourquoi il ne faut pas dépasser chez les patients souffrant d'un RGO une dose maximale de 20 mg, en cas d'insuffisance hépatique sévère. On ne dispose pas de données sur le traitement de patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère et présentant un ulcère hémorragique. En cas d'administration une fois par jour, ni l'ésoméprazole ni ses principaux métabolites n'ont tendance à s'accumuler.
• -Il n’existe pas d’études portant sur les insuffisants rénaux. Comme seule l’élimination des métabolites de l’ésoméprazole – mais pas de la substance inchangée – se fait par voie rénale, on ne s’attend à aucune modification du métabolisme de l’ésoméprazole chez les insuffisants rénaux.
• +Il n'existe pas d'études portant sur les insuffisants rénaux. Comme seule l'élimination des métabolites de l'ésoméprazole - mais pas de la substance inchangée - se fait par voie rénale, on ne s'attend à aucune modification du métabolisme de l'ésoméprazole chez les insuffisants rénaux.
• -Les études précliniques – études classiques de toxicité après administration unique ou répétée, études de génotoxicité et études de la toxicité pour la reproduction – n’ont révélé aucun danger particulier pour l’homme. Des études menées chez l’animal après administration orale et après administration intraveineuse répétée d’ésoméprazole ont révélé quelques effets, le plus souvent légers. Toutefois, les doses intraveineuses très fortes ont induit une réaction toxique aiguë consistant en quelques anomalies brèves et non spécifiques touchant le système nerveux central. Ce phénomène semble plutôt lié à la Cmax qu’à l’AUC de l’ésoméprazole. Si on compare les valeurs de Cmax obtenues chez l’homme après l’injection d’une dose de 40 mg aux valeurs de Cmax auxquelles une réaction toxique aiguë a été constatée chez l’animal, on voit que la marge de sécurité est large (multiplication par au moins 6 pour la concentration plasmatique totale et par 20 pour la concentration plasmatique de la molécule libre). Les études de cancérogénicité menées chez des rats traités par le mélange racémique ont montré une hyperplasie des cellules ECL gastriques et des tumeurs carcinoïdes. Ces modifications constatées chez le rat sont la conséquence d’une hypergastrinémie importante et prolongée, secondaire à la diminution de la production d’acide chlorhydrique. On les observe chez le rat après traitement prolongé par des inhibiteurs de la sécrétion acide.
• -Aucun indice d’irritation vasculaire n’a été trouvé dans le programme non clinique sur la formule d’ésoméprazole i.v. Après injection sous-cutanée (paraveineuse), on a toutefois constaté une légère réaction tissulaire inflammatoire au site d’injection. Les résultats non cliniques suggèrent que l’irritation tissulaire clinique était dépendante de la concentration.
• +Les études précliniques – études classiques de toxicité après administration unique ou répétée, études de génotoxicité et études de la toxicité pour la reproduction – n'ont révélé aucun danger particulier pour l'homme. Des études menées chez l'animal après administration orale et après administration intraveineuse répétée d'ésoméprazole ont révélé quelques effets, le plus souvent légers. Toutefois, les doses intraveineuses très fortes ont induit une réaction toxique aiguë consistant en quelques anomalies brèves et non spécifiques touchant le système nerveux central. Ce phénomène semble plutôt lié à la Cmax qu'à l'AUC de l'ésoméprazole. Si on compare les valeurs de Cmax obtenues chez l'homme après l'injection d'une dose de 40 mg aux valeurs de Cmax auxquelles une réaction toxique aiguë a été constatée chez l'animal, on voit que la marge de sécurité est large (multiplication par au moins 6 pour la concentration plasmatique totale et par 20 pour la concentration plasmatique de la molécule libre). Les études de cancérogénicité menées chez des rats traités par le mélange racémique ont montré une hyperplasie des cellules ECL gastriques et des tumeurs carcinoïdes. Ces modifications constatées chez le rat sont la conséquence d'une hypergastrinémie importante et prolongée, secondaire à la diminution de la production d'acide gastrique. On les observe chez le rat après traitement prolongé par des inhibiteurs de la sécrétion acide.
• +Aucun indice d'irritation vasculaire n'a été trouvé dans le programme non clinique sur la formule d'ésoméprazole i.v. Après injection sous-cutanée (paraveineuse), on a toutefois constaté une légère réaction tissulaire inflammatoire au site d'injection. Les résultats non cliniques suggèrent que l'irritation tissulaire clinique était dépendante de la concentration.
• -La stabilité de la solution reconstituée dépend pour beaucoup du pH. C’est pourquoi la poudre contenue dans l’ampoule d'Esomep i.v. ne doit être dissoute que dans du chlorure de sodium à 0,9% pour usage intraveineux (voir aussi «Remarques concernant la manipulation»). La solution reconstituée ne doit pas être mélangée à d’autres médicaments ou être administrée avec d’autres médicaments dans la même perfusion.
• +La stabilité de la solution reconstituée dépend pour beaucoup du pH. C'est pourquoi la poudre contenue dans l'ampoule de Esomep i.v. ne doit être dissoute que dans du chlorure de sodium à 0,9% pour usage intraveineux (voir aussi «Remarques concernant la manipulation»). La solution prête à l'emploi ne doit pas être mélangée à d'autres médicaments ou être administrée avec d'autres médicaments dans la même perfusion.
• -Esomep i.v. ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -Solution injectable reconstituée (8 mg/ml)
• -La solution injectable reconstituée s’autoconserve. On a démontré qu’elle conservait sa stabilité physique et chimique «in use» pendant 12 heures. La solution reconstituée peut être conservée à la lumière artificielle, à une température allant jusqu’à 30 °C. Les résidus de solution doivent être jetés.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Stabilité après ouverture
• -Une fois reconstituée, la solution pour perfusion ne s’autoconserve pas et ne contient d’ailleurs pas de conservateur. On a démontré qu’elle gardait sa stabilité physique et chimique «in use» pendant 12 heures. La solution reconstituée pour perfusion peut être conservée à la lumière artificielle, à une température allant jusqu’à 30 °C. Pour des raisons d’ordre microbiologique, il faut utiliser la solution pour perfusion immédiatement après sa reconstitution et jeter le reste de solution inutilisé.
• -Remarques concernant le stockage
• -Il faut conserver Esomep i.v. à température ambiante (15–25 °C) et dans le conditionnement d’origine, qui le protège contre la lumière. Les ampoules de poudre lyophilisée (flacons perforables) peuvent être conservées à la lumière artificielle pendant 24 heures au maximum en dehors du conditionnement d’origine.
• +Une fois reconstituée, la solution pour perfusion ne s'autoconserve pas et ne contient d'ailleurs pas de conservateur. On a démontré qu'elle gardait sa stabilité physique et chimique «in use» pendant 12 heures. La solution reconstituée pour perfusion peut être conservée à la lumière artificielle, à une température allant jusqu'à 30 °C. Pour des raisons d'ordre microbiologique, il faut utiliser la solution pour perfusion immédiatement après sa reconstitution et jeter le reste de solution inutilisé.
• +Solution injectable reconstituée (8 mg/ml)
• +La solution injectable prête à l'emploi s'autoconserve. On a démontré qu'elle conservait sa stabilité physique et chimique «in use» pendant 12 heures. La solution reconstituée peut être conservée à la lumière artificielle, à une température allant jusqu'à 30 °C. Les résidus de solution doivent être jetés.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver à température ambiante (15-25 °C).
• +Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Les ampoules de poudre lyophilisée (flacons perforables) peuvent être conservées à la lumière artificielle pendant 24 heures au maximum en dehors de l'emballage d'origine.
• -Injection: Pour préparer la solution injectable, ajouter à une ampoule de poudre lyophilisée 5 ml de chlorure de sodium à 0,9% à usage intraveineux. La solution injectable ainsi préparée est limpide et incolore ou légèrement jaunâtre.
• -Perfusion: Pour préparer une solution pour perfusion, dissoudre le contenu d’une ampoule de poudre dans jusqu’à 100 ml de chlorure de sodium à 0,9%. La solution pour perfusion ainsi préparée est limpide et incolore ou légèrement jaunâtre.
• -Perfusion de 80 mg: Une solution de perfusion est préparée par dissolution du contenu de deux ampoules de substance sèche Esomep i.v. 40 mg dans une quantité maximale de 100 ml de NaCl à 0,9%.
• +Injection
• +Pour préparer la solution injectable, ajouter à une ampoule de poudre lyophilisée 5 ml de chlorure de sodium à 0,9% à usage intraveineux. La solution injectable ainsi préparée est limpide et incolore à légèrement jaunâtre.
• +Perfusion
• +Pour préparer une solution pour perfusion, dissoudre le contenu d'une ampoule de poudre lyophilisée dans jusqu'à 100 ml de chlorure de sodium à 0,9%. La solution pour perfusion ainsi préparée est limpide et incolore à légèrement jaunâtre.
• +Perfusion de 80 mg
• +Une solution de perfusion est préparée par dissolution du contenu de deux ampoules de poudre lyophilisée Esomep i.v. 40 mg dans une quantité maximale de 100 ml de chlorure de sodium à 0,9%.
• -Grünenthal Pharm SA, Glarus Süd
• +Grünenthal Pharma AG, Glarus Süd.
• -Novembre 2017.
• +Mars 2020.