• -Principe actif: Valaciclovirum (ut Valacicloviri hydrochloridum).
• -Excipients: Color.: E 132; Excipiens pro compresso obducto.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Comprimés pelliculés (sécables) à 500 mg.
• -
• +Principes actifs
• +Valaciclovir (sous forme de chlorhydrate de valaciclovir).
• +Excipients
• +Cellulosum microcristallinum, Magnesii stearas, E 171, E 132, Hypromellosum, Crospovidonum, Povidonum, Macrogolum 400, Polysorbatum 80.
• +
• +
• -Valaciclovir Helvepharm est indiqué pour le traitement du zona (entreprendre le traitement aussi rapidement que possible, au plus tard dans les 72 heures).
• -Valaciclovir Helvepharm est indiqué pour le traitement des infections herpétiques cutanées et muqueuses, y compris primo-infection et récidives d'herpès génital, ainsi que pour la prévention des récidives d'infection herpétique, y compris celles d'herpès génital, quand les autres traitements ne sont pas suffisamment efficaces et que les troubles sont fréquents et prolongés.
• -Valaciclovir Helvepharm est indiqué pour la prévention des maladies à cytomégalovirus (CMV) après une transplantation rénale, en situation à haut risque (donneur séropositif pour le CMV et receveur séronégatif).
• +Valaciclovir Zentiva est indiqué pour le traitement du zona (entreprendre le traitement aussi rapidement que possible, au plus tard dans les 72 heures).
• +Valaciclovir Zentiva est indiqué pour le traitement des infections herpétiques cutanées et muqueuses, y compris primo-infection et récidives d'herpès génital, ainsi que pour la prévention des récidives d'infection herpétique, y compris celles d'herpès génital, quand les autres traitements ne sont pas suffisamment efficaces et que les troubles sont fréquents et prolongés.
• +Valaciclovir Zentiva est indiqué pour la prévention des maladies à cytomégalovirus (CMV) après une transplantation rénale, en situation à haut risque (donneur séropositif pour le CMV et receveur séronégatif).
• -Posologie usuelle chez l'adulte
• +Posologie usuelle
• +Adultes
• -1'000 mg de Valaciclovir Helvepharm (2 comprimés pelliculés à 500 mg) 3 fois par jour pendant 7 jours.
• +1'000 mg de Valaciclovir Zentiva (2 comprimés pelliculés à 500 mg) 3 fois par jour pendant 7 jours.
• -500 mg de Valaciclovir Helvepharm 2 fois par jour. Durée du traitement: 5 jours en cas de récidive; pour les primo-infections susceptibles d'être plus graves, le traitement peut être poursuivi pendant 10 jours.
• +500 mg de Valaciclovir Zentiva 2 fois par jour. Durée du traitement: 5 jours en cas de récidive; pour les primo-infections susceptibles d'être plus graves, le traitement peut être poursuivi pendant 10 jours.
• -·Chez les patients immunocompétents, 500 mg de Valaciclovir Helvepharm une fois par jour. Si les récidives sont très fréquentes (≥10/an), il convient de répartir la dose en deux prises journalières, de 250 mg (½ comprimés pelliculé à 500 mg) chacune. Afin de pouvoir constater d'éventuelles modifications de l'évolution de la maladie, il faut interrompre le traitement au bout de 12 mois au plus tard.
• -·Chez les patients immunodéprimés, administrer Valaciclovir Helvepharm à raison de 500 mg 2 fois par jour.
• +·Chez les patients immunocompétents, 500 mg de Valaciclovir Zentiva une fois par jour. Si les récidives sont très fréquentes (≥10/an), il convient de répartir la dose en deux prises journalières, de 250 mg (½ comprimés pelliculé à 500 mg) chacune. Afin de pouvoir constater d'éventuelles modifications de l'évolution de la maladie, il faut interrompre le traitement au bout de 12 mois au plus tard.
• +·Chez les patients immunodéprimés, administrer Valaciclovir Zentiva à raison de 500 mg 2 fois par jour.
• -Adultes et adolescents de plus de 12 ans: 2 g de Valaciclovir Helvepharm (4 comprimés pelliculés à 500 mg) 4 fois par jour. Il convient d'instaurer le traitement aussi rapidement que possible après la transplantation et de réduire la dose en fonction de la clairance de la créatinine (voir «Posologies particulières»).
• +Adultes et adolescents de plus de 12 ans: 2 g de Valaciclovir Zentiva (4 comprimés pelliculés à 500 mg) 4 fois par jour. Il convient d'instaurer le traitement aussi rapidement que possible après la transplantation et de réduire la dose en fonction de la clairance de la créatinine (voir «Instructions posologiques particulières»).
• -Posologies particulières
• -Enfants
• -Comme il n'existe pas encore de données à ce propos, l'emploi de Valaciclovir Helvepharm chez l'enfant ne peut pas être recommandé.
• -Patients âgés
• -Chez le patient âgé, il faut tenir compte d'une éventuelle insuffisance rénale et la posologie sera ajustée en conséquence (cf. «Posologie en cas d'insuffisance rénale»).
• -Veiller à assurer un apport liquidien suffisant.
• -Insuffisance rénale
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Des études portant sur une dose unique de 1 g de valaciclovir montrent qu'un ajustement de la posologie n'est pas nécessaire en cas de cirrhose légère ou modérée (avec maintien de la fonction de synthèse). D'après les données pharmacocinétiques, il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie en cas de cirrhose évoluée (diminution de la fonction de synthèse et signes de shunt porte), mais l'expérience clinique est limitée.
• +Pour les doses plus élevées, telles que celles préconisées pour la prévention des maladies à CMV, voir «Mises en garde et précautions».
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• -En cas d'insuffisance rénale grave, ajuster la posologie de Valaciclovir Helvepharm comme suit:
• +En cas d'insuffisance rénale importante, ajuster la posologie de Valaciclovir Zentiva comme suit:
• -Clairance de la créatinine Posologie de Valaciclovir Helvepharm
• +Clairance de la créatinine Posologie de Valaciclovir Zentiva
• -30-49 ml/minute 1'000 mg 2 fois par jour
• -10-29 ml/minute 1'000 mg une fois par jour
• -<10 ml/minute 500 mg une fois par jour
• +30 à 49 ml/minute 1'000 mg 2 fois par jour
• +10 à 29 ml/minute 1'000 mg 1 fois par jour
• +<10 ml/minute 500 mg 1 fois par jour
• -Clairance de la créatinine Posologie de Valaciclovir Helvepharm
• +Clairance de la créatinine Posologie de Valaciclovir Zentiva
• -<30 ml/minute 500 mg une fois par jour
• +<30 ml/minute 500 mg 1 fois par jour
• -Clairance de la créatinine Posologie de Valaciclovir Helvepharm
• - Immunocompétent Immunodéprimé
• -≥30 ml/minute 500 mg une fois par jour (aucun ajustement nécessaire) 500 mg 2 fois par jour (aucun ajustement nécessaire)
• -<30 ml/minute 250 mg une fois par jour 500 mg une fois par jour
• +Clairance de la créatinine Posologie de Valaciclovir Zentiva
• + Immunocompétent Immunodéprimé
• +≥30 ml/minute 500 mg 1 fois par jour (aucun ajustement nécessaire) 500 mg 2 fois par jour (aucun ajustement nécessaire)
• +<30 ml/minute 250 mg 1 fois par jour 500 mg 1 fois par jour
• -Clairance de la créatinine Posologie de Valaciclovir Helvepharm
• +Clairance de la créatinine Posologie de Valaciclovir Zentiva
• -50-74 ml/minute 1,5 g 4 fois par jour
• -25-49 ml/minute 1,5 g 3 fois par jour
• -10-24 ml/minute 1,5 g 2 fois par jour
• -<10 ml/minute ou patient sous dialyse 1,5 g une fois par jour
• +50 à 74 ml/minute 1,5 g 4 fois par jour
• +25 à 49 ml/minute 1,5 g 3 fois par jour
• +10 à 24 ml/minute 1,5 g 2 fois par jour
• +<10 ml/minute ou patient sous dialyse 1,5 g 1 fois par jour
• -Les patients traités par hémodialyse intermittente prennent Valaciclovir Helvepharm après l'hémodialyse.
• -Il faut régulièrement contrôler la clairance de la créatinine, en particulier pendant la période où la fonction rénale se modifie rapidement (par exemple immédiatement après la transplantation) et ajuster la posologie de Valaciclovir Helvepharm en conséquence.
• -Insuffisance hépatique
• -Des études portant sur une dose unique de 1 g de Valaciclovir Helvepharm montrent qu'un ajustement de la posologie n'est pas nécessaire en cas de cirrhose légère ou modérée (avec maintien de la fonction de synthèse). D'après les données pharmacocinétiques, il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie en cas de cirrhose évoluée (diminution de la fonction de synthèse et signes de shunt porte), mais l'expérience clinique est limitée.
• -Pour les doses plus élevées, telles que celles préconisées pour la prévention des maladies à CMV, voir «Mises en garde et précautions»
• +Chez les patients traités par hémodialyse, l'administration de Valaciclovir Zentiva doit avoir lieu après l'hémodialyse.
• +Il faut régulièrement contrôler la clairance de la créatinine, en particulier pendant la période où la fonction rénale se modifie rapidement (par exemple immédiatement après la transplantation) et exige l'ajustement de la posologie de Valaciclovir Zentiva en conséquence.
• +Patients âgés
• +Chez le patient âgé, il faut tenir compte d'une éventuelle insuffisance rénale et la posologie sera ajustée en conséquence (cf. «Instructions posologiques particulières - Patients présentant des troubles de la fonction rénale»).
• +Veiller à assurer un apport liquidien suffisant.
• +Enfants et adolescents
• +Comme il n'existe pas encore de données à ce propos, l'emploi de Valaciclovir Zentiva chez l'enfant ne peut pas être recommandé.
• -L'usage de Valaciclovir Helvepharm est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité avérée au valaciclovir, à l'aciclovir ou aux excipients des formulations.
• +L'usage de Valaciclovir Zentiva est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité avérée au valaciclovir, à l'aciclovir ou à l'un des excipients selon la composition.
• -L'aciclovir est éliminé par voie rénale, la posologie de Valaciclovir Helvepharm doit donc être réduite chez les patients insuffisants rénaux (cf. «Posologie/Mode d'emploi»). La probabilité de troubles de la fonction rénale est majorée chez les patients âgés, une réduction posologique peut donc s'avérer nécessaire dans ce groupe de patients. Aussi bien les insuffisants rénaux que les patients âgés sont exposés à un risque accru de troubles neurologiques; par conséquent, ils seront surveillés étroitement pour déceler les signes de ces effets indésirables. Dans les cas rapportés, les troubles étaient généralement réversibles après l'arrêt du traitement (cf. «Effets indésirables»).
• -Etat d'hydratation
• +L'aciclovir étant éliminé par voie rénale, la posologie de Valaciclovir Zentiva doit être réduite chez les patients insuffisants rénaux (cf. «Posologie/Mode d'emploi»). Étant donné que la probabilité de troubles de la fonction rénale est majorée chez les patients âgés, une réduction posologique peut s'avérer nécessaire chez ce groupe de patients. Aussi bien les insuffisants rénaux que les patients âgés sont exposés à un risque accru de troubles neurologiques; ces patients seront par conséquent, surveillés étroitement quant aux signes de ces effets indésirables. Dans les cas rapportés, les troubles étaient généralement réversibles après l'arrêt du traitement (cf. «Effets indésirables»).
• +État d'hydratation
• -Administration de fortes doses de Valaciclovir Helvepharm en cas d'insuffisance hépatique et après transplantation hépatique
• -A ce jour, on ne dispose pas de données concernant l'administration de doses fortes de valaciclovir (8 g/jour) aux patients présentant des maladies hépatiques. La prudence est donc de rigueur lorsque Valaciclovir Helvepharm est utilisé à forte dose chez ces patients. Aucune étude spécifique n'a été menée avec valaciclovir chez des patients ayant subi une greffe du foie; toutefois, un traitement préventif par l'aciclovir à forte dose a permis de réduire la fréquence des infections et maladies à CMV.
• +Administration de fortes doses de Valaciclovir Zentiva en cas d'insuffisance hépatique et après une greffe du foie
• +À ce jour, on ne dispose pas de données concernant l'administration de doses fortes de valaciclovir (4 g par jour ou supérieures) chez les) aux patients présentant des maladies hépatiques. La prudence est donc de rigueur lorsque Valaciclovir Zentiva est utilisé à haute dose chez ces patients. Aucune étude spécifique n'a été menée avec valaciclovir chez des patients ayant subi une greffe du foie; toutefois, un traitement préventif par l'aciclovir à haute dose a permis de réduire la fréquence des infections et maladies à CMV.
• -L'aciclovir est essentiellement éliminé dans les urines sous forme inchangée, par sécrétion tubulaire active. C'est pourquoi les substances administrées en même temps que Valaciclovir Helvepharm et qui entrent en concurrence avec ce mécanisme peuvent provoquer une augmentation des taux plasmatiques d'aciclovir.
• -Par le biais de ce mécanisme, la cimétidine et le probénécide, administrés en même temps que 1 g de valaciclovir, provoquent une augmentation de l'aire sous la courbe des concentrations d'aciclovir en fonction du temps, par suite d'une réduction de la clairance rénale; un ajustement posologique n'est cependant pas nécessaire car la marge de sécurité thérapeutique de l'aciclovir est large.
• -Chez les patients recevant de fortes doses de Valaciclovir Helvepharm (8 g par jour) pour la prévention de l'infection à CMV, la prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante d'autres médicaments éliminés selon la même voie que l'aciclovir, car les taux plasmatiques d'aciclovir et/ou des autres substances ou de leurs métabolites risquent d'être augmentés. Ainsi, on a observé une augmentation de l'ASC plasmatique de l'aciclovir et du métabolite inactif du mycophénolate mofétil, un immunosuppresseur utilisé chez les patients greffés, après administration concomitante des deux substances.
• -Il faut également être prudent lorsque des doses fortes de Valaciclovir Helvepharm sont administrées en même temps que des substances qui modifient la physiologie rénale (par exemple ciclosporine, tacrolimus). Dans ces situations, il faut surveiller la fonction rénale.
• -On ne dispose encore d'aucune donnée sur d'éventuelles interactions avec d'autres substances.
• -Grossesse/Allaitement
• +L'aciclovir est essentiellement éliminé dans les urines sous forme inchangée, par sécrétion tubulaire active. C'est pourquoi les substances administrées en même temps que Valaciclovir Zentiva et entrant en concurrence avec ce mécanisme peuvent provoquer une augmentation des taux plasmatiques d'aciclovir.
• +Après l'administration de 1 g de valaciclovir, la cimétidine et le probénécide provoquent par le biais de ce mécanisme une augmentation de l'aire sous la courbe des concentrations d'aciclovir en fonction du temps, par suite d'une réduction de la clairance rénale; un ajustement posologique n'est cependant pas nécessaire car la marge de sécurité thérapeutique de l'aciclovir est large.
• +Chez les patients recevant des doses élevées de Valaciclovir Zentiva (4 g par jour ou supérieures) pour la prévention de l'infection à CMV, la prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante d'autres médicaments éliminés selon la même voie que l'aciclovir, car les taux plasmatiques d'aciclovir et/ou des autres substances ou de leurs métabolites risquent d'être augmentés. Ainsi, on a observé une augmentation de l'ASC plasmatique de l'aciclovir et du métabolite inactif du mycophénolate mofétil (un immunosuppresseur utilisé chez les patients greffés) après administration concomitante des deux substances.
• +Il faut également être prudent lorsque des doses élevées de Valaciclovir Zentiva (de 4 g par jour ou supérieures) sont administrées en même temps que des substances modifiant la physiologie rénale (par exemple ciclosporine, tacrolimus). Dans ces situations, il faut surveiller la fonction rénale.
• +On ne dispose pas encore de données sur d'éventuelles interactions avec d'autres substances.
• +Grossesse, allaitement
• -Valaciclovir Helvepharm ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue et uniquement à la dose recommandée.
• +Valaciclovir Zentiva ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue et uniquement à la dose recommandée.
• -L'aciclovir passe dans le lait maternel. Après administration orale d'une dose de 500 mg de valaciclovir, les concentrations maximales (Cmax) d'aciclovir décelées dans le lait maternel étaient de 0,5 à 2,3 fois les concentrations sériques d'aciclovir correspondantes enregistrées chez la mère. La concentration moyenne d'aciclovir dans le lait maternel était de 2,24 µg/ml (9,95 µM). Le rapport entre l'exposition (ASC) à l'aciclovir via le lait maternel et la concentration dans le sérum de la mère se situait entre 1,4 et 2,6. Une dose de valaciclovir de 500 mg prise deux fois par jour par la mère exposerait le nourrisson allaité à une dose orale quotidienne d'environ 0,61 mg/kg. Par contre, l'aciclovir est utilisé par voie intraveineuse à raison de 30 mg/kilo/jour chez le nouveau-né pour le traitement de l'herpès. La demi-vie d'élimination de l'aciclovir dans le lait maternel était similaire à celle notée dans le sérum.
• +L'aciclovir passe dans le lait maternel. Après administration orale d'une dose de 500 mg de valaciclovir, les concentrations maximales (Cmax) d'aciclovir décelées dans le lait maternel étaient de 0,5 à 2,3 fois les concentrations sériques d'aciclovir correspondantes enregistrées chez la mère. La concentration moyenne d'aciclovir dans le lait maternel était de 2,24 µg/ml (9,95 µM). Le rapport entre l'exposition (ASC) à l'aciclovir via le lait maternel et la concentration dans le sérum de la mère se situait entre 1,4 et 2,6. Une dose de valaciclovir de 500 mg prise deux fois par jour par la mère exposerait le nourrisson allaité à une dose orale quotidienne d'environ 0,61 mg/kg. En revanche, l'aciclovir est utilisé par voie intraveineuse à raison de 30 mg/kilo/jour chez le nouveau-né pour le traitement de l'herpès. La demi-vie d'élimination de l'aciclovir dans le lait maternel était similaire à celle notée dans le sérum.
• -On n'a pas mené d'études pour évaluer spécifiquement l'influence de Valaciclovir Helvepharm sur l'aptitude à la conduite automobile ou à l'utilisation de machines. Néanmoins, compte tenu des effets indésirables (voir «Effets indésirables»), la prudence est de rigueur.
• +Aucune étude n'a été menée pour évaluer spécifiquement l'influence de Valaciclovir Zentiva sur l'aptitude à la conduite automobile ou à l'utilisation de machines. Néanmoins, compte tenu des effets indésirables (voir «Effets indésirables»), la prudence est de rigueur.
• -Les effets indésirables observés ont été classés comme suit, en fonction de leur fréquence: Très souvent (≥1/10), souvent (≥1/100, <1/10), occasionnellement (≥1/1000, <1/100), rarement (≥1/10'000, <1/1000), très rarement (<1/10'000).
• +Les effets indésirables observés ont été classés comme suit, en fonction de leur fréquence: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000).
• -Système nerveux central
• -Souvent: Maux de tête.
• -Appareil gastro-intestinal
• -Souvent: Nausées.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: céphalée.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: nausées.
• -Sang et système lymphoïde
• -Très rarement: Leucopénie, thrombopénie.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très rares: leucopénie, thrombopénie.
• -Système immunitaire
• -Très rarement: Anaphylaxie.
• -Troubles neurologiques et psychiatriques
• -Rarement: Vertiges, confusion mentale, hallucinations, obnubilation.
• -Très rarement: Agitation, tremblement, paresthésies, sensation d'insensibilité, ataxie, troubles du langage, symptômes psychotiques, convulsions, encéphalopathie, coma.
• -Les événements indésirables susmentionnés sont réversibles et ont généralement été observés chez des patients présentant une insuffisance rénale ou d'autres facteurs prédisposants (cf. «Mises en garde et précautions»). Les réactions neurologiques ont été plus fréquentes chez les patients recevant de fortes doses de valaciclovir (8 g par jour) en vue de la prévention d'une infection à CMV après une transplantation que chez les patients traités par des doses plus faibles.
• -Yeux
• -Très rarement: Troubles visuels divers tels que vision floue.
• -Appareil respiratoire
• -Occasionnellement: Dyspnée.
• -Appareil gastro-intestinal
• -Rarement: Douleurs abdominales, vomissements, diarrhée.
• -Foie et bile
• -Très rarement: Augmentation réversible du taux des enzymes hépatiques.
• -Occasionnellement, ces phénomènes ont été décrits comme une hépatite.
• -Peau et tissu sous-cutané
• -Occasionnellement: Exanthème, y compris photosensibilité.
• -Rarement: Prurit.
• -Très rarement: Urticaire, oedème de Quincke.
• -Reins et voies urinaires
• -Rarement: Perturbations de la fonction rénale.
• -Très rarement: Insuffisance rénale aiguë, douleurs rénales.
• +Affections du système immunitaire
• +Très rares: anaphylaxie.
• +Affections psychiatriques
• +Rares: vertiges, confusion mentale, hallucinations, obnubilation.
• +Très rares: agitation, tremblement, paresthésies, engourdissement, ataxie, troubles du langage, symptômes psychotiques, convulsions, encéphalopathie, coma.
• +Les événements indésirables susmentionnés sont réversibles et ont généralement été observés chez des patients présentant une insuffisance rénale ou d'autres facteurs prédisposants (cf. «Mises en garde et précautions»). Les réactions neurologiques ont été plus fréquentes chez les patients recevant de hautes doses du valaciclovir (8 g par jour) en prévention des infections à CMV après une greffe d'organe que chez les patients traités par des doses plus faibles.
• +Affections oculaires
• +Très rares: troubles visuels divers tels que vision floue.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Occasionnels: dyspnée.
• +Affections gastro-intestinales
• +Rares: douleurs abdominales, vomissements, diarrhée.
• +Affections hépatobiliaires
• +Très rares: augmentation réversible du taux des enzymes hépatiques.
• +Ces phénomènes ont parfois été décrits comme une hépatite.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Occasionnels: exanthème, y compris photosensibilité.
• +Rares: prurit.
• +Très rares: urticaire, angio-Å“dème.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Rares: troubles de la fonction rénale.
• +Très rares: insuffisance rénale aiguë, douleurs rénales.
• -Dans les études cliniques portant sur des patients gravement immunodéprimés (essentiellement patients au stade évolué de l'infection par le VIH) traités pendant longtemps par de fortes doses de valaciclovir (8 g par jour), on a signalé des cas d'insuffisance rénale, d'anémie hémolytique micro-angiopathique et de thrombopénie (dans quelques cas, ces anomalies coexistaient). Ces phénomènes ont également été observés chez des patients se trouvant dans la même situation pathologique mais non traités par le valaciclovir.
• +Dans les études cliniques portant sur des patients gravement immunodéprimés (essentiellement patients au stade évolué de l'infection par le VIH) traités pendant longtemps par de hautes doses de valaciclovir (8 g par jour), on a signalé des cas d'insuffisance rénale, d'anémie hémolytique micro-angiopathique et de thrombopénie (dans quelques cas, ces anomalies coexistaient). Ces phénomènes ont également été observés chez des patients se trouvant dans la même situation pathologique mais non traités par le valaciclovir.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Symptômes et signes
• -Après un surdosage en valaciclovir, on a décrit des cas d'insuffisance rénale aiguë et des symptômes neurologiques, y compris hallucinations, confusion mentale, obnubilation, coma et agitation. Des nausées et des vomissements sont également possibles. Dans beaucoup des cas signalés, il s'agissait de patients souffrant d'insuffisance rénale ou de patients âgés, soumis à un surdosage répété en valaciclovir, faute d'une réduction adéquate de la posologie (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Il faut donc prendre des mesures adaptées afin d'éviter tout surdosage accidentel.
• -Traitement du surdosage
• -Il faut surveiller les patients pour dépister tout signe de toxicité. L'hémodialyse accélère fortement l'élimination de l'aciclovir à partir du sang et peut donc être utilisée à titre thérapeutique en cas de surdosage symptomatique.
• +Signes et symptômes
• +Après un surdosage en valaciclovir, on a décrit des cas d'insuffisance rénale aiguë et des symptômes neurologiques, y compris hallucinations, confusion mentale, obnubilation, coma et agitation. Des nausées et des vomissements sont également possibles. Dans beaucoup des cas signalés, il s'agissait de patients souffrant d'insuffisance rénale préexistante ou de patients âgés, soumis à un surdosage répété en valaciclovir, faute d'une réduction adéquate de la posologie (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Il faut donc prendre des mesures adaptées afin d'éviter tout surdosage accidentel.
• +Traitement
• +Il faut surveiller les patients pour dépister tout signe de toxicité. L'hémodialyse accélère significativement l'élimination de l'aciclovir à partir du sang et peut donc être utilisée à titre thérapeutique en cas de surdosage causant des symptômes.
• -Code ATC: J05AB11
• -Classe pharmacothérapeutique
• -Le valaciclovir est l'ester de la L-valine et de l'aciclovir, analogue de nucléoside purique (guaninique).
• -
• +Code ATC
• +J05AB11
• -Chez l'homme, le valaciclovir est rapidement et presque entièrement transformé en aciclovir et valine, probablement sous l'effet de l'enzyme valaciclovir-hydrolase. L'aciclovir est un inhibiteur spécifique des virus herpétiques qui agit in vitro sur les virus Herpes simplex (HSV) de types I et II, le virus varicelle-zona (VZV), le cytomégalovirus (CMV), le virus d'Epstein-Barr (EBV) et l'herpès virus humain 6 (HHV-6).
• -Dès qu'il a été phosphorylé en triphosphate actif, l'aciclovir inhibe la synthèse de l'ADN du virus herpétique. La première étape de la phosphorylation exige l'intervention d'une enzyme virale spécifique; dans le cas du HSV, du VZV et du EBV, il s'agit de la thymidine-kinase (TK) virale, laquelle n'est présente que dans les cellules infectées par le virus. Dans le cas du CMV, la sélectivité est conservée, au moins partiellement, car cette étape est principalement subordonnée à une phosphotransférase codée sur le gène viral UL97. La nécessité de la présence d'une enzyme virale spécifique pour l'activation de l'aciclovir explique la sélectivité de l'effet de celui-ci. Des kinases cellulaires achèvent le processus de phosphorylation (conversion du monophosphate en triphosphate). Le triphosphate d'aciclovir inhibe de façon compétitive l'ADN-polymérase virale; l'intégration de cet analogue nucléosidique interrompt nécessairement l'élongation de la chaîne en stoppant la synthèse de l'ADN viral, si bien que la réplication du virus est bloquée.
• -Des tests approfondis pratiqués sur des isolats cliniques de HSV et de VZV provenant de patients recevant de l'aciclovir à titre thérapeutique ou préventif, ont démontré que les virus présentant une sensibilité réduite à l'aciclovir étaient extrêmement rares chez les patients immunocompétents et qu'ils survenaient occasionnellement en cas d'immunosuppression sévère, par exemple après transplantation d'organe ou de moelle osseuse, chez les patients recevant une chimiothérapie motivée par des affections malignes et chez les patients infectés par le VIH. La résistance est habituellement imputable à un phénotype à thymidine-kinase déficiente, en rapport avec une sélection très défavorable chez l'hôte.
• -Des modifications de la thymidine-kinase ou de l'ADN-polymérase aboutissent rarement à une résistance. La virulence de ces mutants est la même que celle du virus sauvage.
• +Le valaciclovir est l'ester de la L-valine de l'aciclovir, un analogue de nucléoside purique (guanidique). Chez l'homme, le valaciclovir est rapidement et presque entièrement transformé en aciclovir et valine, probablement sous l'effet de l'enzyme valaciclovir hydrolase. L'aciclovir est un inhibiteur spécifique des virus herpétiques qui agit in vitro sur les virus Herpès simplex (HSV) de types I et II, le virus varicelle-zona (VZV), le cytomégalovirus (CMV), le virus d'Epstein-Barr (EBV) et l'herpèsvirus humain 6 (HHV-6).
• +Dès qu'il a été phosphorylé en triphosphate actif, l'aciclovir inhibe la synthèse de l'ADN du virus herpétique. La première étape de la phosphorylation exige l'intervention d'une enzyme virale spécifique; dans le cas du HSV, du VZV et de l'EBV, il s'agit de la thymidine kinase (TK) virale, laquelle n'est présente que dans les cellules infectées par le virus. Dans le cas du CMV, la sélectivité est conservée, au moins partiellement, car cette étape est principalement subordonnée à une phosphotransférase codée sur le gène viral UL97. La nécessité de la présence d'une enzyme virale spécifique pour l'activation de l'aciclovir explique la sélectivité de l'effet de celui-ci. Des kinases cellulaires achèvent le processus de phosphorylation (conversion du monophosphate en triphosphate). Le triphosphate d'aciclovir inhibe de façon compétitive l'ADN-polymérase virale; l'intégration de cet analogue nucléosidique interrompt nécessairement l'élongation de la chaîne en stoppant la synthèse de l'ADN viral, si bien que la réplication du virus est bloquée.
• +Des tests approfondis pratiqués sur des isolats cliniques de HSV et de VZV provenant de patients recevant de l'aciclovir à titre thérapeutique ou préventif ont démontré que les virus présentant une sensibilité réduite à l'aciclovir étaient extrêmement rares chez les patients immunocompétents et qu'ils survenaient occasionnellement en cas d'immunodépression sévère (par exemple à la suite d'une greffe d'organe ou de moelle osseuse) chez les patients recevant une chimiothérapie contre un cancer et les patients infectés par le VIH. La résistance est habituellement imputable à un phénotype à thymidine kinase déficiente, en rapport avec une sélection très défavorable chez l'hôte.
• +Des modifications de la thymidine kinase ou de l'ADN-polymérase aboutissent rarement à une résistance. La virulence de ces mutants est la même que celle du virus sauvage.
• -Etudes cliniques
• -Utilisé pour le traitement prophylactique de l'infection à CMV, valaciclovir réduit les réactions aiguës de rejet et les infections opportunistes de même que d'autres infections à virus herpétiques en situation à haut risque, c'est-à-dire quand le donneur est séropositif pour le CMV et le receveur séronégatif (D+ R-).
• -Dans toutes les études dont le principal critère d'évaluation était la maladie à cytomégalovirus (CMV), le valaciclovir a prévenu cette maladie de façon statistiquement significative. Chez les patients ayant reçu une transplantation rénale et exposés à un risque élevé d'infection à CMV (D+R-), on a constaté une réduction de 78% du risque d'infection (risque relatif): pendant les six mois d'étude, 16% des patients traités par le valaciclovir ont développé une maladie à CMV, contre 45% des patients (D+R-) sous placebo (p <0,001). Chez des patients ayant subi une transplantation rénale et encourant un risque modéré de maladie à CMV (D+R+), une diminution de 82% de ce risque a été observée (risque relatif): pendant les 6 mois d'étude, 1% des patients traités par le valaciclovir ont été atteints, contre 6% des patients (D+R+) sous placebo (p= 0,03). Une réduction significative de la fréquence des réactions aiguës de rejet, constatées cliniquement (p= 0,004) et confirmées par la biopsie (p= 0,001), n'a été observée que dans le groupe D+R-; dans la configuration D+R+, la réduction des réactions aiguës de rejet n'était pas significative. Une étude portant sur un faible effectif de patients ayant subi une transplantation cardiaque (n= 27) a montré une réduction de 81% du risque de maladie à CMV (critère secondaire) (risque relatif): 8% des patients traités par le valaciclovir ont été atteints d'une maladie à CMV, contre 33% de ceux recevant de l'aciclovir (0,8 g/jour) (p= 0,09).
• +Pharmacodynamique
• +Sans objet.
• +Efficacité clinique
• +Utilisé en prévention de l'infection à CMV, valaciclovir réduit les réactions aiguës de rejet et les infections opportunistes de même que d'autres infections à virus herpétiques en situation à haut risque, c'est-à-dire quand le donneur est séropositif pour le CMV et le receveur séronégatif (D+ R-).
• +Dans toutes les études dont le principal critère d'évaluation était la maladie à cytomégalovirus (CMV), le valaciclovir a prévenu cette maladie de façon statistiquement significative. Chez des patients à la suite d'une greffe du rein qui étaient exposés à un risque élevé d'infection à CMV (D+R-), on a constaté une réduction de 78% du risque d'infection (risque relatif): pendant les 6 mois d'étude, 16% des patients traités par le valaciclovir ont développé une maladie à CMV, contre 45% des patients (D+R-) sous placebo (p<0,001). Chez des patients à la suite d'une greffe du rein qui étaient exposés à un risque modéré de maladie à CMV (D+R+), une diminution de 82% de ce risque a été observée (risque relatif): pendant les 6 mois d'étude, 1% des patients traités par le valaciclovir ont été atteints, contre 6% des patients (D+R+) sous placebo (p = 0,03). Une réduction significative de la fréquence des réactions aiguës de rejet, constatées cliniquement (p = 0,004) et confirmées par la biopsie (p = 0,001), n'a été observée que dans le groupe D+R-, tandis que la réduction des réactions aiguës de rejet n'était pas significative dans la configuration D+R+. Une étude portant sur un faible effectif de patients ayant subi une transplantation cardiaque (n = 27) a montré une réduction de 81% du risque de maladie à CMV (critère secondaire) (risque relatif): 8% des patients traités par le valaciclovir ont été atteints d'une maladie à CMV, contre 33% de ceux recevant de l'aciclovir (0,8 g/jour) (p = 0,09).
• -La biodisponibilité de l'aciclovir issu du valaciclovir (1000 mg) est de 54% et n'est pas influencée par la prise d'aliments.
• -La pharmacocinétique du valaciclovir n'est pas proportionnelle à la dose. Le taux et l'ampleur de l'absorption baissent avec l'augmentation de la dose. Il en résulte une augmentation moins que proportionnelle de la Cmax dans le cadre des doses thérapeutiques et une biodisponibilité réduite lors de doses supérieures à 500 mg. Chez des sujets sains à fonction rénale normale qui avaient pris des doses uniques de 250 à 2000 mg de valaciclovir, les pics plasmatiques moyens d'aciclovir ont été de 10 à 37 µM (2,2 à 8,3 µg/ml); ces pics ont été enregistrés en moyenne 1 à 2 heures après la prise. La concentration plasmatique maximale de valaciclovir ne représente que 4% (0,93 µM) de celle d'aciclovir et est atteinte 30 à 100 minutes après l'administration. Trois heures après la prise, la concentration se situe au seuil de détection ou en dessous. Les profils pharmacocinétiques du valaciclovir et de l'aciclovir sont similaires après administration unique ou répétée.
• +La biodisponibilité de l'aciclovir issu du valaciclovir (1'000 mg) est de 54% et n'est pas influencée par la prise d'aliments.
• +La pharmacocinétique du valaciclovir n'est pas proportionnelle à la dose. Le taux et l'ampleur de l'absorption baissent avec l'augmentation de la dose. Il en résulte une augmentation moins que proportionnelle de la Cmax dans le cadre des doses thérapeutiques et une biodisponibilité réduite lors de doses supérieures à 500 mg. Chez des sujets sains à fonction rénale normale qui avaient pris des doses uniques de 250 à 2'000 mg de valaciclovir, les pics plasmatiques moyens d'aciclovir ont été de 10 à 37 µM (2,2 à 8,3 µg/ml); ces pics ont été enregistrés en moyenne 1 à 2 heures après la prise. La concentration plasmatique maximale de valaciclovir ne représente que 4% (0,93 µM) de celle d'aciclovir et est atteinte 30 à 100 minutes après l'administration. 3 heures après la prise, la concentration se situe au seuil de quantification ou en dessous. Les profils pharmacocinétiques du valaciclovir et de l'aciclovir sont similaires après administration unique ou répétée.
• -Métabolisme/Élimination
• -Après administration orale, le valaciclovir est transformé en aciclovir et en L-valine dans le cadre du métabolisme intestinal et/ou du premier passage hépatique. L'aciclovir est en faible mesure transformé par l'alcool déshydrogénase et l'aldéhyde déshydrogénase en 9-(carboxyméthoxy)méthylguanine (CMMG), et par l'aldéhyde oxydase en 8-hydroxy-aciclovir (8-OH-ACV). L'aciclovir contribue en proportion de 88% à l'exposition plasmatique totale, tandis que la CMMG à contribue à 11% et le 8-OH-ACV à 1%. Ni le valaciclovir ni l'aciclovir n'est dégradé par les enzymes du cytochrome P450.
• +Métabolisme
• +Après administration orale, le valaciclovir est transformé en aciclovir et en L-valine dans le cadre du métabolisme intestinal et/ou du premier passage hépatique. L'aciclovir est en faible mesure transformé par l'alcool déshydrogénase et l'aldéhyde déshydrogénase en 9-(carboxyméthoxy)méthylguanine (CMMG), et par l'aldéhyde oxydase en 8-hydroxy-aciclovir (8-OH-ACV). L'aciclovir contribue en proportion de 88% à l'exposition plasmatique totale, tandis que la CMMG contribue à 11% et le 8-OH-ACV à 1%. Ni le valaciclovir ni l'aciclovir ne sont dégradés par les enzymes du cytochrome P450.
• +Élimination
• +
• -Ni le zona ni l'herpès ne modifient la pharmacocinétique du valaciclovir et de l'aciclovir après administration orale de Valaciclovir Helvepharm.
• +Ni le zona ni l'herpès ne modifient la pharmacocinétique du valaciclovir et de l'aciclovir après administration orale de Valaciclovir Zentiva.
• -Patients âgés:
• -L'excrétion diminue parallèlement à la clairance de la créatinine; la demi-vie est peu affectée mais l'ASC est significativement augmentée (35 à 50%).
• -Insuffisance rénale:
• -L'excrétion d'aciclovir corrèle avec la fonction rénale; l'exposition à l'aciclovir augmente par conséquent avec le degré d'insuffisance rénale. Les patients atteints d'insuffisance rénale terminale présentent une augmentation de la Cmax (1,8×) et de l'ASC (6,5×); la demi-vie moyenne d'élimination de l'aciclovir administré sous forme de valaciclovir est alors d'environ 14 heures, par rapport à 3 heures chez les personnes sans insuffisance rénale (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• -L'exposition à l'aciclovir et à ses métabolites CMMG et 8-OH-ACV dans le plasma et dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) a été examinée à l'état d'équilibre après administration de doses multiples de valaciclovir chez 6 personnes sans insuffisance rénale (clairance moyenne de la créatinine: 111 ml/min [entre 91 et 144 ml/min]) auxquelles des doses de 2'000 mg ont été administrées à intervalles de 6 heures, ainsi que chez 3 patients atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr de 26 ml/min [entre 17 et 31 ml/min]) auxquels des doses de 1'500 mg ont été administrées à intervalles de 12 heures. Les concentrations dans le plasma et dans le LCR des patients atteints d'insuffisance rénale sévère étaient 2 fois (aciclovir), 4 fois (CMMG) et 5 à 6 fois (8-OH-ACV) plus élevées que chez les sujets sans insuffisance rénale. Aucune différence n'a été constatée entre les deux populations en ce qui concerne le degré de pénétration dans le LCR (rapport entre l'ASC dans le LCR et l'ASC dans le plasma) (cf. «Pharmacocinétique – Distribution»).
• -Insuffisance hépatique:
• -Lors d'insuffisance hépatique, on observe une réduction du taux de transformation de valaciclovir en aciclovir, mais aucune réduction l'ampleur de cette transformation. L'excrétion du valaciclovir n'est pas modifiée, bien que la Cmax et l'ASC soient augmentées. La demi-vie de l'aciclovir n'est pas influencée.
• -Grossesse:
• +Grossesse
• -Infection à VIH:
• +Infection par le VIH
• -Greffe d'organe:
• +Greffe d'organe
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Lors d'insuffisance hépatique, on observe une réduction du taux de transformation de valaciclovir en aciclovir, mais aucune réduction l'ampleur de cette transformation. L'excrétion du valaciclovir n'est pas modifiée, bien que la Cmax et l'ASC soient augmentées. La demi-vie de l'aciclovir n'est pas influencée.
• +Troubles de la fonction rénale
• +L'excrétion d'aciclovir est corrélée avec la fonction rénale; l'exposition à l'aciclovir augmente par conséquent avec le degré d'insuffisance rénale. Les patients atteints d'insuffisance rénale terminale présentent une augmentation de la Cmax (1,8x) et de l'ASC (6,5x); la demi-vie moyenne d'élimination de l'aciclovir administré sous forme de valaciclovir est alors d'environ 14 heures, par rapport à 3 heures chez les personnes sans insuffisance rénale (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'exposition à l'aciclovir et à ses métabolites CMMG et 8-OH-ACV dans le plasma et dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) a été examinée à l'état d'équilibre après administration de doses multiples de valaciclovir chez 6 personnes sans insuffisance rénale (clairance moyenne de la créatinine: 111 ml/min [entre 91 et 144 ml/min]) auxquelles des doses de 2'000 mg ont été administrées à intervalles de 6 heures, ainsi que chez 3 patients atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr de 26 ml/min [entre 17 et 31 ml/min]) auxquels des doses de 1'500 mg ont été administrées à intervalles de 12 heures. Les concentrations dans le plasma et dans le LCR des patients atteints d'insuffisance rénale sévère étaient 2 fois (aciclovir), 4 fois (CMMG) et 5 à 6 fois (8-OH-ACV) plus élevées que chez les sujets sans insuffisance rénale. Aucune différence n'a été constatée entre les deux populations en ce qui concerne le degré de pénétration dans le LCR (rapport entre l'ASC dans le LCR et l'ASC dans le plasma) (cf. «Pharmacocinétique – Distribution»).
• +Patients âgés
• +L'excrétion diminue parallèlement à la clairance de la créatinine; la demi-vie est peu affectée mais l'ASC est significativement augmentée (35 à 50%).
• -Tératogénicité
• -Le valaciclovir est presque complètement transformé en aciclovir. Chez le rat et le lapin, les tests validés à l'échelle internationale n'ont pas montré d'effet tératogène après l'injection sous-cutanée d'aciclovir. Dans des études complémentaires, on a observé des malformations fÅ“tales chez le rat après l'injection sous-cutanée de doses faisant apparaître des taux plasmatiques de 100 µg/ml et provoquant une toxicité maternelle.
• -A ce jour, les résultats des tests de mutagénicité réalisés in vitro et in vivo avec le valaciclovir n'ont pas mis en évidence de risque génétique pour l'homme.
• -Cancérogénicité
• +À ce jour, les résultats des tests de mutagénicité réalisés in vitro et in vivo avec le valaciclovir n'ont pas mis en évidence de risque génétique pour l'homme.
• +Carcinogénicité
• -Toxicologie de la reproduction
• +Toxicité sur la reproduction
• +Le valaciclovir est presque complètement transformé en aciclovir. Chez le rat et le lapin, les tests validés à l'échelle internationale n'ont pas montré d'effet tératogène après l'injection sous-cutanée d'aciclovir. Dans des études complémentaires, on a observé des malformations fÅ“tales chez le rat après l'injection sous-cutanée de doses faisant apparaître des taux plasmatiques de 100 µg/ml et provoquant une toxicité maternelle.
• -Conservation
• -Ne pas utiliser Valaciclovir Helvepharm au-delà de la date de péremption indiquée sur l'emballage après la mention «EXP».
• -Modalités de conservation
• -A conserver à une température ambiante (15–25 °C) et hors de portée des enfants.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver à une température ambiante (15–25 °C) et hors de portée des enfants.
• -Valaciclovir Helvepharm cpr pell 500 mg 10 (sécables). (A)
• -Valaciclovir Helvepharm cpr pell 500 mg 30 (sécables). (A)
• -Valaciclovir Helvepharm cpr pell 500 mg 42 (sécables). (A)
• -Valaciclovir Helvepharm cpr pell 500 mg 90 (sécables). (A)
• +Valaciclovir Zentiva cpr pell 500 mg 10 (sécables). (A)
• +Valaciclovir Zentiva cpr pell 500 mg 30 (sécables). (A)
• +Valaciclovir Zentiva cpr pell 500 mg 42 (sécables). (A)
• +Valaciclovir Zentiva cpr pell 500 mg 90 (sécables). (A)
• -Avril 2014.
• +Octobre 2019.