• -Principe actif: filgrastim (G-CSF). Préparé de manière biotechnologique à partir de bactéries E. coli modifiées par génie génétique.
• +Principe actif: Filgrastimum (G-CSF). Préparé de manière biotechnologique à partir de bactéries E. coli modifiées par génie génétique.
• -Excipients: Acide glutamique (tampon), sorbitol, polysorbate 80, eau pour préparations injectables.
• +Excipients: Acidum glutamicum, polysorbatum 80, sorbitolum, aqua ad iniectabilia..
• -Zarzio est indiqué
• +Zarzio est indiqué:
• -·pour l'utilisation à long terme visant à accroître le nombre de neutrophiles et à réduire les infections chez des enfants et des adultes ayant présenté des infections cliniquement significatives au cours des 12 derniers mois ainsi qu'une neutropénie ANC <0,5× 109/l documentée à trois reprises, s'inscrivant dans le cadre d'une neutropénie congénitale, d'une neutropénie cyclique ou d'une neutropénie idiopathique sévères.
• +·pour l'utilisation à long terme visant à accroître le nombre de granulocytes neutrophiles et à réduire les infections chez des enfants et des adultes ayant présenté des infections cliniquement significatives au cours des 12 derniers mois ainsi qu'une neutropénie ANC <0,5× 109/l documentée à trois reprises, s'inscrivant dans le cadre d'une neutropénie congénitale, d'une neutropénie cyclique ou d'une neutropénie idiopathique sévères.
• -Le traitement quotidien par Zarzio doit être poursuivi jusqu'à ce que le nombre de neutrophiles attendu se soit de nouveau normalisé, une fois le taux le plus faible de neutrophiles (nadir) dépassé. Après une chimiothérapie standard validée pour tumeurs solides, lymphomes et leucémies lymphoïdes, la durée du traitement peut aller jusqu'à 14 jours. Après le traitement d'induction et de consolidation d'une leucémie myéloïde aiguë, la durée du traitement peut être nettement plus longue (jusqu'à 38 jours), en fonction du type, de la dose et du schéma posologique de la chimiothérapie cytotoxique administrée.
• +L'administration quotidienne de Zarzio doit être poursuivie jusqu'à ce que le nombre de neutrophiles attendu se soit de nouveau normalisé, une fois le taux le plus faible de neutrophiles (nadir) dépassé. Après une chimiothérapie standard validée pour tumeurs solides, lymphomes et leucémies lymphoïdes, la durée du traitement peut aller jusqu'à 14 jours. Après le traitement d'induction et de consolidation d'une leucémie myéloïde aiguë, la durée du traitement peut être nettement plus longue (jusqu'à 38 jours), en fonction du type, de la dose et du schéma posologique de la chimiothérapie cytotoxique administrée.
• -Zarzio peut être administré en injection sous-cutanée quotidienne ou en perfusion intraveineuse quotidienne de 30 minutes après dilution dans une solution de glucose à 5% (voir «Instructions pour la dilution» dans la rubrique «Remarques particulières»).
• +Zarzio peut être administré en injection sous-cutanée quotidienne ou en perfusion intraveineuse quotidienne de 30 minutes après dilution dans une solution de glucose à 5% (voir Instructions pour la dilution dans la rubrique «Remarques particulières»).
• -Zarzio est administré en perfusion intraveineuse de 30 minutes ou de 24 heures, ou en perfusion sous-cutanée continue de 24 heures. Zarzio doit être dilué dans 20 ml de solution de glucose à 5% (voir «Instructions pour la dilution» dans la rubrique «Remarques particulières»).
• +Zarzio est administré en perfusion intraveineuse de 30 minutes ou de 24 heures, ou en perfusion sous-cutanée continue de 24 heures. Zarzio doit être dilué dans 20 ml de solution de glucose à 5% (voir Instructions pour la dilution dans la rubrique «Remarques particulières»).
• -Zarzio est administré en perfusion sous-cutanée continue sur 24 heures ou sous forme d'injection sous-cutanée unique. Avant d'être perfusé, Zarzio doit être dilué dans 20 ml d'une solution de glucose à 5% (voir «Instructions pour la dilution» dans la rubrique «Remarques particulières»).
• +Zarzio est administré en perfusion sous-cutanée continue sur 24 heures ou sous forme d'injection sous-cutanée unique. Avant d'être perfusé, Zarzio doit être dilué avec 20 ml d'une solution de glucose à 5% (voir Instructions pour la dilution dans la rubrique «Remarques particulières»).
• -Chez les patients ayant été soumis antérieurement à une chimiothérapie très intensive et auxquels Zarzio est administré pour la mobilisation des PBPC, il se peut que le nombre de PBPC soit insuffisant pour que le gain minimal recommandé soit garanti (gain minimal global à partir des prélèvements de leucaphérèse: ≥10 à 30× 104 GM-CFC/kg ou ≥1 à 2,5× 106 cellules CD34+/kg).
• +Chez les patients ayant été soumis antérieurement à une chimiothérapie très intensive et auxquels Zarzio a été administré pour la mobilisation des PBPC, il se peut que le nombre de PBPC soit insuffisant pour que le gain minimal recommandé soit garanti (gain minimal global à partir des échantillons de leucaphérèse: ≥10 à 30× 104 GM-CFC/kg ou ≥1 à 2,5× 106 cellules CD34+/kg).
• -La mobilisation des cellules souches ne doit être entreprise que sous la surveillance de centres expérimentés dans la collecte de cellules souches chez des donneurs sains.
• +La mobilisation des cellules progénitrices ne doit être entreprise que sous la surveillance de centres expérimentés dans la collecte de cellules progénitrices chez des donneurs sains.
• -Chez chaque patient, la dose doit être fixée individuellement, de manière à atteindre un ANC minimal de 1,5× 109/l.
• -L'administration quotidienne au long cours est indiquée pour maintenir un nombre de neutrophiles adéquat. La dose doit être doublée si, après 1-2 semaines, la valeur cible de 1,5× 109 ANC/l n'a pas été atteinte, et la dose doit être réduite de moitié si l'ANC dépasse 10× 109/l. Une augmentation plus rapide de la dose est indiquée chez les patients présentant des infections graves. Des doses supérieures à 14,5 MU (145 µg) par kilogramme de poids corporel par jour sont sûres et ont été bien tolérées.
• +Chez chaque patient, la dose doit à tout prix être fixée individuellement, de manière à atteindre un ANC minimal de 1,5× 109/l.
• +L'administration quotidienne au long cours est indiquée pour maintenir un nombre de neutrophiles adéquat. La dose doit être doublée si, après 1−2 semaines, la valeur cible de 1,5× 109 ANC/l n'a pas été atteinte, et réduite de moitié si l'ANC dépasse 10× 109/l. Une augmentation plus rapide de la dose est indiquée chez les patients présentant des infections graves. Des doses supérieures à 14,5 MU (145 µg) par kilogramme de poids corporel par jour sont sûres et ont été bien tolérées.
• -Etant donné que l'expérience acquise chez les patients âgés est encore peu importante, il n'est actuellement pas possible d'émettre des recommandations posologiques spéciales à l'intention de ce groupe de patients.
• +Etant donné que l'expérience acquise chez les patients âgés est encore peu importante, il n'est pas possible d'émettre des recommandations posologiques spéciales à l'intention de ce groupe de patients.
• -Patients pédiatriques
• +Enfants et adolescents
• -65% des patients traités dans le cadre d'études cliniques pour une neutropénie chronique sévère avaient moins de 18 ans. L'efficacité de Zarzio dans ce groupe d'âge, qui comprenait le plus souvent des patients souffrant de neutropénie congénitale, a été établie. En ce qui concerne les patients pédiatriques traités pour une neutropénie chronique sévère, aucune différence n'a été constatée dans le profil de sécurité du produit par rapport aux adultes.
• +65% des patients traités dans le cadre d'études cliniques pour une neutropénie chronique sévère avaient moins de 18 ans. Le traitement par Zarzio dans ce groupe d'âge, qui comprenait essentiellement des patients souffrant de neutropénie congénitale, s'est révélé efficace. En ce qui concerne les patients pédiatriques traités pour une neutropénie chronique sévère, aucune différence n'a été constatée pour le profil de sécurité du produit par rapport aux adultes.
• -Un syndrome de fuite capillaire a été signalé après l'administration de facteurs de croissance de la lignée granulocytaire et est caractérisé par une hypotension, une hypoalbuminémie, des Å“dèmes et une hémoconcentration. Les patients développant des symptômes du syndrome de fuite capillaire doivent être étroitement surveillés et recevoir un traitement symptomatique standard, qui peut inclure la nécessité d'un traitement aux soins intensifs (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Un syndrome de fuite capillaire, pouvant menacer le pronostic vital si le traitement est retardé, a été signalé après l'administration de facteurs de croissance de la lignée granulocytaire et est caractérisé par une hypotension, une hypoalbuminémie, des Å“dèmes et une hémoconcentration. Les patients développant des symptômes du syndrome de fuite capillaire doivent être étroitement surveillés et recevoir un traitement symptomatique standard, qui peut inclure la nécessité d'un traitement aux soins intensifs (voir rubrique «Effets indésirables»).
• -Après l'administration de filgrastim à des patients et à des donneurs sains, de fréquents cas de splénomégalie qui ont généralement évolué de façon asymptomatique et de rares cas des ruptures de la rate ont été rapportés. Quelques cas de rupture splénique ont été d'issue fatale. C'est la raison pour laquelle la taille de la rate doit être surveillée étroitement (p.ex. par examen clinique, échographie). Le diagnostic de rupture de la rate devra être évoqué chez les donneurs et/ou chez les patients qui se plaignent de douleur au niveau de l'hypochondre gauche ou de la région de l'épaule. Il a été constaté qu'une réduction de la dose de filgrastim a permis un ralentissement ou un arrêt de l'évolution de la splénomégalie. Chez 3% des patients, une splénectomie a été nécessaire.
• +Après l'administration de filgrastim à des patients et à des donneurs sains, des cas de splénomégalie qui ont généralement évolué de façon asymptomatique et des cas de ruptures de la rate ont été rapportés. Quelques cas de rupture splénique ont été d'issue fatale. C'est la raison pour laquelle la taille de la rate doit être surveillée étroitement (p.ex. par examen clinique, échographie). Le diagnostic de rupture de la rate devra être évoqué chez les donneurs et/ou chez les patients qui se plaignent de douleurs au niveau de l'hypochondre gauche ou de la région de l'épaule. Il a été constaté qu'une réduction de la dose de filgrastim a permis un ralentissement ou l'arrêt de l'évolution de la splénomégalie chez les patients présentant une neutropénie chronique sévère. Chez 3% des patients, une splénectomie a été nécessaire.
• -Le nombre des thrombocytes doit être surveillé étroitement, et ce tout particulièrement pendant les premières semaines du traitement par Zarzio. Un arrêt transitoire ou une réduction de la dose de Zarzio doit être envisagés chez les patients développant une thrombocytopénie (nombre de thrombocytes <100× 109/l).
• +Le nombre des thrombocytes doit être surveillé étroitement, et ce tout particulièrement pendant les premières semaines du traitement par Zarzio. Un arrêt transitoire ou une réduction de la dose de Zarzio doivent être envisagés chez les patients présentant une neutropénie chronique sévère qui développent une thrombocytopénie (nombre de thrombocytes <100× 109/l).
• -Une leucocytose de 100× 109/l ou plus a été observée occasionnellement chez des patients recevant filgrastim à des doses supérieures à 0,3 MU (3 µg) par kilogramme et par jour. Aucun effet indésirable directement imputable à ce degré de leucocytose n'a été signalé. Toutefois, en raison des risques que fait courir une hyperleucocytose, des contrôles réguliers de la formule leucocytaire doivent être réalisés à intervalles réguliers. Si le nombre de leucocytes dépasse 50× 109/l après le nadir attendu (taux le plus faible), Zarzio doit être arrêté immédiatement. Par ailleurs, si le nombre de leucocytes dépasse 70× 109/l pendant l'administration de Zarzio au titre de la mobilisation des PBPC, l'arrêt de Zarzio est indiqué.
• +Une leucocytose de 100× 109/l ou plus a été observée occasionnellement chez des patients recevant filgrastim à des doses supérieures à 0,3 MU (3 µg) par kilogramme et par jour. Aucun effet indésirable directement imputable à ce degré de leucocytose n'a été signalé. Toutefois, en raison des risques que fait courir une hyperleucocytose, des contrôles réguliers de la formule leucocytaire doivent être réalisés à intervalles réguliers. Si le nombre de leucocytes dépasse 50× 109/l après le nadir attendu (taux le plus faible), Zarzio doit être arrêté immédiatement. Par ailleurs, si le nombre de leucocytes dépasse 70× 109/l pendant l'administration de Zarzio au titre de la mobilisation des PBPC, l'arrêt de Zarzio est nécessaire.
• -MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS RELATIVES A LA CHIMIOTHÉRAPIE
• +MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS RELATIVES À LA CHIMIOTHÉRAPIE
• -Zarzio ne doit pas être utilisé pour augmenter la posologie de chimiothérapies cytotoxiques au-dessus du schéma posologique recommandé. Des précautions particulières doivent être prises pour le traitement des patients sous chimiothérapie à hautes doses car d'une part, une amélioration de la réponse de tumeurs à un tel traitement n'a pas été démontrée jusqu'à présent et d'autre part, une chimiothérapie hautement dosée peut conduire à des effets toxiques accrus y compris des effets cardiaques, pulmonaires, neurologiques et dermatologiques (voir aussi l'information professionnelle des chimiothérapies respectives utilisées).
• +Zarzio ne doit pas être utilisé pour augmenter la posologie de chimiothérapies cytotoxiques au-delà du schéma posologique recommandé. Des précautions particulières doivent être prises pour le traitement des patients sous chimiothérapie à hautes doses car d'une part, une amélioration de la réponse de tumeurs à un tel traitement n'a pas été démontrée jusqu'à présent et d'autre part, une chimiothérapie hautement dosée peut conduire à des effets toxiques accrus y compris des effets cardiaques, pulmonaires, neurologiques et dermatologiques (voir aussi l'information professionnelle des chimiothérapies respectives utilisées).
• -Il reste néanmoins un risque, chez les patients traités selon un schéma de chimiothérapie myélotoxique, de développer une thrombopénie et une anémie. On recommande par conséquent de contrôler régulièrement le nombre de thrombocytes et l'hématocrite. Une prudence particulière est de rigueur pour l'utilisation d'agents chimiothérapeutiques (associés ou en monothérapie) connu pour provoquer une thrombopénie sévère.
• +Il reste néanmoins un risque, chez les patients traités selon un schéma de chimiothérapie myélotoxique, de développer une thrombopénie et une anémie. On recommande par conséquent de contrôler régulièrement le nombre de thrombocytes et l'hématocrite. Une prudence particulière est de rigueur pour l'utilisation avec les agents chimiothérapeutiques (associés ou en monothérapie) connus pour provoquer une thrombopénie sévère.
• -Comme, au cours du traitement par Zarzio, de tels médicaments peuvent par principe être administrés à hautes doses ou en grande quantité au patient, le risque de thrombopénie et d'anémie peut également augmenter. Il est recommandé de surveiller régulièrement la formule sanguine. Une anémie et une augmentation passagère des cellules souches myéloïdes sont d'autres manifestations hématologiques nécessitant également une étroite surveillance.
• -Une thrombocytopénie a été observée chez les patients traités par le filgrastim. Le nombre des thrombocytes doit être surveillé étroitement, et ce tout particulièrement pendant les premières semaines du traitement par Zarzio.
• -Un arrêt transitoire ou une réduction de la dose de Zarzio doivent être envisagés chez les patients développant une thrombocytopénie (nombre de thrombocytes <100× 109/l).
• +Comme, au cours du traitement par Zarzio, de tels médicaments peuvent par principe être administrés à hautes doses ou en grande quantité au patient, le risque de thrombopénie et d'anémie peut également augmenter. Il est recommandé de surveiller régulièrement la formule sanguine. Une anémie et une augmentation passagère des cellules souches myéloïdes sont d'autres manifestations hématologiques nécessitant également une étroite surveillance (voir aussi rubriques «MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS RELATIVES AUX RISQUES ET EFFETS INDÉSIRABLES GÉNÉRAUX» et «EFFETS INDÉSIRABLES» Thrombopénie et «MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS RELATIVES À LA CHIMIOTHÉRAPIE»).
• -L'origine d'une neutropénie peut être une infection opportuniste, par exemple due au complexe Mycobacterium avium qui infiltre la moelle osseuse, ou une atteinte maligne comme un lymphome. Chez les patients souffrant d'une infection infiltrant la moelle osseuse ou d'un cancer, un traitement adapté de la pathologie de base doit être envisagé en plus du traitement de la neutropénie par Zarzio. Le mode d'action de le filgrastim sur la neutropénie en rapport avec les tableaux cliniques mentionnés n'est pas suffisamment connu.
• +L'origine d'une neutropénie peut être une infection opportuniste, par exemple due au complexe Mycobacterium avium qui infiltre la moelle osseuse, ou une atteinte maligne comme un lymphome. Chez les patients souffrant d'une infection infiltrant la moelle osseuse ou d'un cancer, un traitement adapté de la pathologie de base doit être envisagé en plus du traitement de la neutropénie par Zarzio. Le mécanisme d'action de le filgrastim sur la neutropénie en rapport avec les tableaux cliniques mentionnés n'est pas suffisamment connu.
• -Il n'y a pas d'étude comparative prospective randomisée des deux méthodes de collection recommandées de mobilisation des cellules souches périphériques (filgrastim seul ou en association avec une chimiothérapie myélosuppressive) chez les mêmes populations de patients. Le degré de variation des taux de cellules CD34+ entre les patients et entre les dosages rend difficile la comparaison directe entre les études. Il est donc difficile de recommander la méthode idéale. Le choix de la méthode de mobilisation appropriée doit prendre en compte l'objectif thérapeutique global pour chaque patient.
• +Il n'y a pas d'étude comparative prospective randomisée des deux méthodes recommandées de mobilisation des cellules souches périphériques (filgrastim seul ou en association avec une chimiothérapie myélosuppressive) chez les mêmes populations de patients. Le degré de variation des taux de cellules CD34+ entre les patients et entre les dosages rend difficile la comparaison directe entre les études. Il est donc difficile de recommander la méthode idéale. Le choix de la méthode de mobilisation appropriée doit prendre en compte l'objectif thérapeutique global pour chaque patient.
• -Un suivi à long terme des données de tolérance des donneurs est en cours.
• +Un suivi de sécurité à long terme des donneurs est en cours.
• -La tolérance et l'efficacité de la filgrastim n'ont pas été établies chez le nouveau-né et les patients souffrant de neutropénie auto-immune.
• +La tolérance et l'efficacité de le filgrastim n'ont pas été établies chez le nouveau-né et les patients souffrant de neutropénie auto-immune.
• -Des formules sanguines complètes avec numérations leucocytaire et plaquettaire ainsi qu'une évaluation de la morphologie et du caryotype de la moelle osseuse doivent être effectuées avant le traitement.
• -Chez des patients présentant une neutropénie congénitale et traités à long terme par filgrastim (12,1% pendant 5 ans), des cas de syndrome myélodysplasique ou de leucémie ont été enregistrés. Ces observations ont été faites uniquement chez des patients atteints de neutropénie congénitale. Les syndromes myélodysplasiques et la leucémie sont des complications naturelles de la maladie, et leur relation avec le traitement par filgrastim est incertaine. Chez un sous-groupe composé d'environ 12% des patients qui ne présentaient aucune anomalie cytogénétique lors de l'évaluation initiale, des contrôles de routine répétés ont mis en évidence des modifications anormales, notamment une monosomie 7. On ne sait pas encore très bien si la poursuite du traitement chez des patients présentant un trouble de la cytogénèse favorise la survenue d'anomalies cytogénétiques, de myélodysplasies ou d'une transformation leucémique. Il est recommandé d'effectuer, tous les 12 mois environ, des examens morphologiques et cytogénétiques de la moelle osseuse.
• +Une numération-formule sanguine complète avec numérations leucocytaire et plaquettaire ainsi qu'une évaluation de la morphologie et du caryotype de la moelle osseuse doivent être effectuées avant le traitement.
• +Chez des patients présentant une neutropénie congénitale et traités à long terme par filgrastim (12,1% pendant 5 ans), des cas de syndrome myélodysplasique ou de leucémie ont été enregistrés. Ces observations ont été faites uniquement chez des patients atteints de neutropénie congénitale. Les syndromes myélodysplasiques et la leucémie sont des complications naturelles de la maladie, dont la relation avec le traitement par filgrastim est incertaine. Chez un sous-groupe composé d'environ 12% des patients qui ne présentaient aucune anomalie cytogénétique lors de l'évaluation initiale, des contrôles de routine répétés ont mis en évidence des modifications anormales, notamment une monosomie 7. On ne sait pas encore très bien si la poursuite du traitement chez des patients présentant un trouble de la cytogénèse favorise la survenue d'anomalies cytogénétiques, de myélodysplasies ou d'une transformation leucémique. Il est recommandé d'effectuer, tous les 12 mois environ, des examens morphologiques et cytogénétiques de la moelle osseuse.
• -Le nombre absolu des neutrophiles (ANC) doit être étroitement surveillé – particulièrement au cours des premières semaines de traitement par Zarzio. Selon les circonstances, certains patients réagissent très rapidement aux premières administrations de Zarzio par une élévation considérable du nombre des neutrophiles. Il est recommandé de mesurer quotidiennement l'ANC au cours des premiers jours où Zarzio est administré. Pendant les deux premières semaines, il est recommandé de mesurer l'ANC au moins deux fois par semaine, puis une fois par semaine ou une fois toutes les deux semaines pendant le traitement d'entretien. Durant l'administration intermittente de 300 µg/jour de filgrastim, l'ANC des patients peut considérablement varier dans le temps. Pour déterminer la valeur minimale de l'ANC d'un patient, on recommande de prélever les échantillons sanguins prévus pour cette mesure immédiatement avant une administration planifiée de Zarzio.
• +Le nombre absolu des neutrophiles (ANC) doit être étroitement surveillé – particulièrement au cours des premières semaines de traitement par Zarzio. Selon les circonstances, certains patients réagissent très rapidement aux premières administrations de Zarzio par une élévation considérable du nombre des neutrophiles. Il est recommandé de mesurer quotidiennement l'ANC au cours des premiers jours où Zarzio est administré. Pendant les deux premières semaines, il est recommandé de mesurer l'ANC au moins deux fois par semaine, puis, pendant le traitement d'entretien, une fois par semaine ou une fois toutes les deux semaines. Durant l'administration intermittente de 300 µg/jour de filgrastim, l'ANC des patients peut considérablement varier dans le temps. Pour déterminer la valeur minimale de l'ANC d'un patient, on recommande de prélever les échantillons sanguins prévus pour cette mesure immédiatement avant l'administration de Zarzio.
• -Les effets de filgrastim chez les patients présentant une baisse significative du nombre des cellules souches myéloïdes n'ont pas encore été étudiés. Etant donné que filgrastim agit principalement sur la maturation des précurseurs de polynucléaires neutrophiles, et accroît ainsi le nombre des neutrophiles dans le sang, son effet peut être réduit chez les patients ayant un faible nombre de précurseurs (de la même manière qu'après radiothérapie ou chimiothérapie intensives préalables).
• +Les effets de filgrastim chez les patients présentant une baisse significative du nombre des cellules progénitrices myéloïdes n'ont pas encore été étudiés. Etant donné que filgrastim agit principalement sur la maturation des précurseurs de polynucléaires neutrophiles, et accroît ainsi le nombre des neutrophiles dans le sang, son effet peut être réduit chez les patients ayant un faible nombre de précurseurs (comme chez les patients ayant suivi une radiothérapie ou chimiothérapie intensives préalables).
• -L'efficacité et l'innocuité d'une dose de Zarzio administrée le même jour qu'un traitement chimiothérapique cytotoxique à effet myélosuppressif n'ont pas été établies de manière explicite. En raison de la sensibilité à la chimiothérapie cytotoxique myélosuppressive des cellules myéloïdes se multipliant rapidement, Zarzio ne doit pas être administré au cours des 24 heures précédant ou suivant la chimiothérapie. Il existe des indices permettant de penser que l'administration concomitante de Zarzio et de 5-fluorouracile peut parfois entraîner une aggravation aiguë de la neutropénie.
• +L'efficacité et l'innocuité de Zarzio en cas d'administration le même jour qu'un traitement chimiothérapique cytotoxique à effet myélosuppressif n'ont pas été établies de manière explicite. En raison de la sensibilité à la chimiothérapie cytotoxique myélosuppressive des cellules myéloïdes se multipliant rapidement, Zarzio ne doit pas être administré au cours des 24 heures précédant ou suivant la chimiothérapie. Il existe des indices permettant de penser que l'administration concomitante de Zarzio et de 5-fluorouracile peut parfois entraîner une aggravation aiguë de la neutropénie.
• -Etant donné que le lithium favorise le relargage des neutrophiles, il est vraisemblable qu'il potentialise l'effet de filgrastim. Bien que cette interaction n'ait pas été spécifiquement étudiée, il n'existe aucun indice d'un risque lié à cette interaction.
• +Etant donné que le lithium favorise le relargage des neutrophiles, il est vraisemblable qu'il potentialise l'effet de filgrastim. Bien que cette interaction n'ait pas été spécifiquement étudiée, il n'existe aucun indice de nocivité liée à cette interaction.
• -A une exposition très supérieure à l'exposition clinique, entraînant une toxicité maternelle, une incidence accrue de létalité embryonnaire a été observée chez le lapin. Zarzio ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• +Chez le lapin ayant reçu des doses élevées exposition très supérieure à l'exposition clinique habituelle, entraînant une toxicité maternelle, une incidence accrue de létalité embryonnaire a été observée. Zarzio ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• -Etant donné que l'on ignore dans quelle mesure le filgrastim passe dans le lait maternel, ce médicament ne doit pas être administré aux femmes qui allaitent. Un risque pour le nouveau-né/enfant en bas âge ne peut pas être exclu. Il est nécessaire de décider s'il convient d'arrêter l'allaitement ou de s'abstenir/interrompre le traitement par Zarzio, en tenant du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.
• +Etant donné que l'on ignore dans quelle mesure filgrastim passe dans le lait maternel, ce médicament ne doit pas être administré aux femmes qui allaitent. Un risque pour le nouveau-né/enfant en bas âge ne peut pas être exclu. Il est nécessaire de décider s'il convient d'arrêter l'allaitement ou de s'abstenir/interrompre le traitement par Zarzio, en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.
• +Filgrastim a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des vertiges peuvent survenir après l'administration de filgrastim (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +
• -Très fréquent (≥1/10) Fréquent (≥1/100, <1/10) Peu fréquent (≥1/1'000, <1/100) Rare (≥1/10'000, <1/1'000)
• -Affections hématologiques et du système lymphatique Anémie (21,3%) Thrombopénie (15,1%) Splénomégaliea Leucocytose Rupture spléniquea Crise drépanocytairea
• -Affections du système immunitaire Hypersensibilitéa,b (21,7%) Aggravation d'une polyarthrite rhumatoïde
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition Perte d'appétit Hyperuricémie Ostéoporose Chondrocalcinose pyrophosphate (Pseudogoutte)
• -Affections du système nerveux Céphalées (16,3%)
• -Affections vasculaires Epistaxis Syndrome de fuite capillairea Angiopathie
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Toux Douleurs thoraciques non cardiaques Syndrome de détresse respiratoire aiguëa Insuffisance respiratoirea Å’dème pulmonairea Maladie pulmonaire interstitielle Infiltrats pulmonaires Fibrose pulmonairea Douleurs laryngo-pharyngées
• -Affections gastro-intestinales Vomissements (25,7%) Nausées (24,2%) Diarrhée (22,6%) Constipation (10,3%)
• -Affections hépatobiliaires Hépatomégalie
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané Alopécie (15,3%) Vascularite cutanée Dermatose fébrile aiguë (syndrome de Sweet)
• -Affections musculo-squelettiques et systémiques Douleurs musculo-squelettiquesc (42%)
• -Affections du rein et des voies urinaires Hématurie Protéinurie Glomérulonéphrite Anomalie urinaire
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fatigue (12,5%) Inflammation des muqueuses (15,0%) Asthénie Douleurs Réaction au site d'injection
• -Investigations Elévation des phosphatases alcalines Elévation du taux de lactate déshydrogénase Elévation de l'aspartate aminotransférase Elévation des γ-glutamyl-transférases Diminution de la glycémie
• +Très fréquent (≥1/10) Fréquent (≥1/100, <1/10) Peu fréquent (≥1/1000, <1/100) Rare (≥1/10'000, <1/1000)
• +Infections et infestations Septicémie Bronchite Infections des voies respiratoires supérieures Infections des voies urinaires
• +Affections hématologiques et du système lymphatique Anémie (21,1%) Thrombopénie (15,7%) Splénomégaliea Diminution de l'hémoglobinémied Leucocytosea Rupture spléniquea Anémie falciforme associée à une crisea
• +Affections du système immunitaire Hypersensibilité médicamenteuse Hypersensibilitéa Réaction du greffon contre l'hôteb Réaction anaphylactique
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Perte d'appétit Elévation du taux de lactate déshydrogénase dans le sang Hyperuricémie Elévation de l'acide urique dans le sang Diminution du glucose dans le sang Chondrocalcinose pyrophosphate (Pseudogoutte) Déséquilibre du volume liquidien
• +Affections psychiatriques Insomnie
• +Affections du système nerveux Céphalées (13,9%) Vertiges Hypoesthésie Paresthésie
• +Affections vasculaires Hypertension Hypotension Maladie veinoocclusive Angiopathie Syndrome de fuite capillairea
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Hémoptysie Dyspnée Toux Douleurs oropharyngées Epistaxis Douleurs thoraciques non cardiaques Syndrome de détresse respiratoire aiguëa Insuffisance respiratoirea Oedème pulmonairea Hémorragie pulmonaire Maladie pulmonaire interstitielle Infiltrats pulmonaires Hypoxie Fibrose pulmonairea Douleurs laryngo-pharyngées
• +Affections gastro-intestinales Vomissements (21,2%) Nausées (19,5%) Diarrhée (18,6%) Douleurs buccalesd Constipationd
• +Affections hépatobiliaires Hépatomégalie Elévation des phosphatases alcalines dans le sang Elévation des aspartates aminotransférases Elévation des gammaglutamyl transférases
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Alopécie (13,6%) Erythème Rash Rash maculo-papuleux Dermatose aiguë fébrile neutrophilique (syndrome de Sweet) Vascularite cutanéea
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques Douleurs musculo-squelettiquesc (27,7%) Spasmes musculaires Ostéoporose Diminution de la densité osseuse Exacerbation de la polyarthrite rhumatoïde
• +Affections du rein et des voies urinaires Hématurie Dysurie Protéinurie Troubles de la miction Glomérulonéphrite Anomalie urinaire
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fatigue (11,9%) Inflammation des muqueuses (12,9%) Fièvre (28,9%) Asthénie Douleurs Malaised Å’dème périphériqued Réaction au site d'injection
• +Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Réaction à latransfusiond
• -a voir rubrique «Description d'effets indésirables sélectionnés»
• -b incluant anaphylaxie, éruption cutanée, urticaire, angio-Å“dème, dyspnée et hypotension
• +a voir rubrique Description d'effets indésirables sélectionnés
• +b Des cas de GvHD et des décès ont été rapportés chez des patients après greffe allogénique de moelle osseuse
• +d Effets indésirables avec les incidences les plus élevées chez les patients traités par filgrastim par rapport au placebo et associés aux séquelles de la malignité sous-jacente ou de la chimiothérapie cytotoxique
• -Après la commercialisation, des cas de syndrome de fuite capillaire ont été signalés après l'utilisation de facteurs de croissance de la lignée granulocytaire. Ces évènements sont généralement apparus chez des patients ayant des pathologies malignes à un stade avancé, une septicémie, traités par de multiples chimiothérapies ou ayant subi une aphérèse après mobilisation des PBPC (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Des cas de syndrome de fuite capillaire ont été signalés après l'utilisation de facteurs de croissance de la lignée granulocytaire. Ces évènements sont généralement apparus chez des patients ayant des pathologies malignes à un stade avancé, une septicémie, traités par de multiples chimiothérapies ou ayant subi une aphérèse après mobilisation des PBPC (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Après la commercialisation, des cas de vascularite cutanée ont été rapportés chez des patients traités par filgrastim.
• -Population pédiatrique
• +Des cas de vascularite cutanée ont été rapportés chez des patients traités par filgrastim.
• +Enfants et adolescents
• -Les conséquences d'un surdosage en filgrastim ne sont pas encore connues. Des patients atteints de neutropénie chronique sévère et ayant reçu des doses supérieures à 14,5 MU (145 µg) par kilogramme de poids corporel par jour n'ont présenté aucun symptôme pathologique. Chez les patients recevant une chimiothérapie cytotoxique suivie d'une greffe de moelle osseuse, des doses allant jusqu'à 7,0 MU (70 µg) par kilogramme de poids corporel se sont avérées bien tolérées.
• +Les conséquences d'un surdosage en filgrastim ne sont pas encore connues. Des patients atteints de neutropénie chronique sévère et ayant reçu des doses supérieures à 14,5 MU (145 µg) par kilogramme de poids corporel par journ'ont présenté aucun symptôme pathologique. Chez les patients ayant reçu une chimiothérapie cytotoxique suivie d'une greffe de moelle osseuse, des doses allant jusqu'à 7,0 MU (70 µg) par kilogramme de poids corporel se sont avérées bien tolérées.
• -Le filgrastim est une protéine non glycosylée, hautement purifiée, composée de 175 acides aminés. Le filgrastim est produit à partir de souches d'E. coli modifiée génétiquement par l'adjonction d'un gène codant pour le facteur de croissance granulocytaire humain.
• +Le filgrastim est une protéine non glycosylée, hautement purifiée, composée de 175 acides aminés. Le filgrastim est produit à partir de souches d'E. coli modifiée génétiquement par l'adjonction du gène codant pour le facteur de croissance granulocytaire humain.
• -Le facteur de croissance granulocytaire humain est une glycoprotéine régulant la production et la libération de granulocytes neutrophiles fonctionnels à partir de la moelle osseuse.
• +Le facteur de croissance granulocytaire humain est une glycoprotéine induisant la production et la libération de granulocytes neutrophiles fonctionnels à partir de la moelle osseuse.
• -Le G-CSF contenu dans Zarzio entraîne, au cours des 24 heures suivant son administration, une nette augmentation du nombre des neutrophiles circulant dans le sang, qui s'accompagne d'une augmentation mineure du nombre de monocytes. Chez certains patients atteints de neutropénie chronique sévère, Zarzio peut également accroître faiblement le nombre d'éosinophiles et de basophiles circulants par rapport aux valeurs normales. Cette éosinophilie ou cette basophilie existent parfois chez certains patients avant même l'instauration du traitement. Aux posologies recommandées, l'augmentation du taux sanguin de neutrophiles est fonction de la dose administrée. Des études ont montré que les neutrophiles produits par le corps humain en réponse à un traitement par filgrastim présentent une phagocytose et une production de superoxydes normales ou accrues.
• -L'utilisation de Zarzio, seul ou après une chimiothérapie, mobilise la libération de précurseurs hématopoïétiques dans le sang périphérique. Ces cellules précurseurs du sang périphérique (PBPC) peuvent être prélevées, puis reperfusées après un traitement cytotoxique aplasiant, soit à la place, soit en plus d'une greffe de moelle osseuse. En outre, des PBPC peuvent être administrés à titre de soutien après une chimiothérapie cytotoxique (fortement) myélosuppressive. La perfusion de PBPC accélère la récupération hématopoïétique, raccourcit la période de risque de complications hémorragiques et réduit la nécessité de transfuser des thrombocytes.
• -Chez des donneurs sains, une dose de filgrastim de 10 µg par kilogramme de poids de corporel par jour administrée par voie sous-cutanée durant 4 à 5 jours consécutifs a permis dans la majorité des cas un rendement ≥4× 106 cellules CD34+ par kilogramme de poids corporel du receveur après deux leucaphérèses.
• +Le G-CSF contenu dans Zarzio entraîne, au cours des 24 heures suivant son administration, une nette augmentation du nombre des neutrophiles circulant dans le sang, qui s'accompagne d'une légère élévation des monocytes. Chez certains patients atteints de neutropénie chronique sévère, Zarzio peut également accroître faiblement le nombre d'éosinophiles et de basophiles circulants jusqu'aux valeurs normales. Une éosinophilie ou basophilie s'observent chez certains patients avant même l'instauration du traitement. Aux posologies recommandées, l'augmentation du taux sanguin de neutrophiles est fonction de la dose administrée. Des études cliniques ont montré que les neutrophiles produits par le corps humain en réponse à un traitement par filgrastim présentent une faculté de phagocytose et de production de superoxydes normales ou accrues.
• +L'utilisation de Zarzio, seul ou après une chimiothérapie, mobilise la libération de précurseurs hématopoïétiques dans le sang périphérique. Ces cellules progénitrices du sang périphérique (PBPC) peuvent être isolées, puis reperfusées après un traitement cytotoxique aplasiant, soit à la place, soit en plus d'une greffe de moelle osseuse. Les PBPC peuvent aussi être administrées à titre de soutien après une chimiothérapie cytotoxique (fortement) myélosuppressive. La perfusion de PBPC accélère la récupération hématopoïétique, raccourcit la période de risque de complications hémorragiques et réduit la nécessité de transfuser des thrombocytes.
• +Chez des donneurs sains, une dose de filgrastim de 10 µg par kilogramme de poids de corporel par jour administrée par voie sous-cutanée durant 4 à 5 jours consécutifs génère, dans la majorité des cas un rendement ≥4x 106 cellules CD34+ par kilogramme de poids corporel du receveur après deux leucaphérèses.
• -Le traitement par Zarzio réduit significativement la durée de la neutropénie fébrile, le recours aux antibiotiques et les hospitalisations consécutives à une chimiothérapie d'induction chez des patients présentant une leucémie myéloïde aiguë. La fréquence de la fièvre et des infections documentées n'a pas été réduite dans de telles conditions. L'efficacité du G-CSF n'a pas encore été établie chez les patients qui, par suite d'une diminution de leur réserve médullaire, présentent déjà une leucopénie avant l'instauration du traitement (p.ex. après radiothérapie étendue et/ou cycles répétés de chimiothérapie). Chez ces malades, le traitement par le G-CSF ne peut pas remplacer temporairement l'adaptation habituelle des doses de chimiothérapie.
• -Une étude européenne rétrospective a examiné l'utilisation du G-CSF après une greffe allogénique de moelle osseuse chez des patients souffrant d'une leucémie aiguë. Elle a indiqué que l'utilisation de G-CSF est associée à un risque accru de réaction du greffon contre l'hôte (GvHD), de mortalité associée au traitement (treatment related mortality, TRM) et de mortalité. Une autre étude rétrospective internationale auprès de patients souffrant d'une leucémie myéloïde aiguë ou chronique n'a constaté aucune influence sur la GvHD, la TRM et la mortalité. Une méta-analyse d'études sur la transplantation allogénique, incluant les résultats de neuf études randomisées prospectives, de huit études rétrospectives et d'une étude cas-témoins, n'a révélé aucune influence sur le risque de GvHD aiguë, de GvHD chronique ou de mortalité précoce due au traitement.
• +Le traitement par Zarzio réduit significativement la durée de la neutropénie fébrile, le recours aux antibiotiques et les hospitalisations consécutives à une chimiothérapie d'induction chez des patients présentant une leucémie myéloïde aiguë. La survenue de fièvre et d'infections documentées n'a pas été réduite dans de telles conditions. L'efficacité du G-CSF n'a pas encore été établie chez les patients qui, par suite d'une diminution de leur réserve médullaire, présentent déjà une leucopénie avant l'instauration du traitement (p.ex. après radiothérapie étendue et/ou cycles répétés de chimiothérapie). Chez ces malades, le traitement par le G-CSF ne peut pas remplacer temporairement l'adaptation habituelle des doses de chimiothérapie.
• +Une étude européenne rétrospective a examiné l'utilisation du G-CSF après une greffe allogénique de moelle osseuse chez des patients souffrant d'une leucémie aiguë. Elle a indiqué que l'utilisation de G-CSF est associée à un risque accru de réaction du greffon contre l'hôte (GvHD), de mortalité associée au traitement (treatment related mortality, TRM) et de mortalité. Une autre étude rétrospective internationale auprès de patients souffrant d'une leucémie myéloïde aiguë ou chronique n'a constaté aucune influence sur la GvHD, la TRM et la mortalité. Une méta-analyse d'études sur la transplantation allogénique, incluant les résultats de neuf études randomisées prospectives, de huit études rétrospectives et d'une étude cas-témoins, n'a révélé aucune influence sur le risque de GvHD aiguë ouchronique ou de mortalité précoce due au traitement.
• -Méta-analyse (2003) 1986-2001a 1198 1,08 (0,87; 1,33) 1,02 (0,82; 1,26) 0,70 (0,38; 1,31)
• -Etude européenne rétrospective (2004) 1992-2002b 1789 1,33 (1,08; 1,64) 1,29 (1,02; 1,61) 1,73 (1,30; 2,32)
• -Etude internationale rétrospective (2006) 1995-2000b 2110 1,11 (0,86; 1,42) 1,10 (0,86; 1,39) 1,26 (0,95; 1,67)
• +Méta-analyse (2003) 1986−2001a 1198 1,08 (0,87; 1,33) 1,02 (0,82; 1,26) 0,70 (0,38; 1,31)
• +Etude européenne rétrospective (2004) 1992−2002b 1789 1,33 (1,08; 1,64) 1,29 (1,02; 1,61) 1,73 (1,30; 2,32)
• +Etude internationale rétrospective (2006) 1995−2000b 2110 1,11 (0,86; 1,42) 1,10 (0,86; 1,39) 1,26 (0,95; 1,67)
• -Le traitement par Zarzio chez l'enfant ou l'adulte atteint de neutropénie chronique sévère (neutropénies congénitale, cyclique ou idiopathique sévères) induit une augmentation du nombre absolu de neutrophiles dans le sang périphérique ainsi qu'une diminution des infections et de leurs conséquences.
• -L'utilisation de Zarzio chez les patients infectés par le VIH maintient le nombre des neutrophiles dans les limites de la normale, ce qui permet d'administrer des médicaments antiviraux et/ou d'autres préparations myélosuppressives à leur dose habituelle. Rien n'indique que la réplication du VIH est plus importante chez les patients infectés par le virus et traités par le filgrastim.
• +Le traitement par Zarzio de l'enfant ou de l'adulte atteints de neutropénie chronique sévère (neutropénies congénitale, cyclique ou idiopathique sévères) induit une augmentation du nombre absolu de neutrophiles dans le sang périphérique ainsi qu'une diminution des infections et de leurs conséquences.
• +L'utilisation de Zarzio chez les patients infectés par le VIH maintient le nombre des neutrophiles dans les limites de la normale, ce qui permet d'administrer des médicaments antiviraux et/ou d'autres préparations myélosuppressives à leur dose habituelle. Rien n'indique que la prolifération du VIH est stimulée chez les patients infectés par le virus et traités par le filgrastim.
• -Il existe une corrélation linéaire positive entre la dose et la concentration sérique du filgrastim, qu'il soit administré par voie intraveineuse ou par voie sous-cutanée. Des concentrations sériques maximales de filgrastim comprises entre 5 et 1840 ng/ml ont été mises en évidence après administration de doses uniques allant de 1,7 à 69,0 µg par kilogramme de poids corporel (perfusion i.v. brève de 30 minutes). Après l'administration sous-cutanée des doses recommandées, des concentrations sériques atteignant au maximum 118 ng/ml ont été mesurées et elles sont demeurées supérieures à 10 ng/ml pendant 8 à 16 heures. Le volume de distribution calculé dans le sang était approximativement de 150 ml/kg.
• +Il existe une corrélation linéaire positive entre la dose et la concentration sérique du filgrastim, que filgrastim soit administré par voie intraveineuse ou par voie sous-cutanée. Des concentrations sériques maximales de filgrastim comprises entre 5 et 1840 ng/ml ont été mises en évidence après administration de doses uniques allant de 1,7 à 69,0 µg par kilogramme de poids corporel (perfusion i.v. brève de 30 minutes). Après l'administration sous-cutanée de la dose recommandé, des concentrations sériques atteignant au maximum 118 ng/ml ont été mesurées et elles sont demeurées supérieures à 10 ng/ml pendant 8 à 16 heures. Le volume de distribution calculé dans le sang était approximativement de 150 ml/kg.
• -Dans le cadre d'une étude portant sur 12 patients présentant différents degrés de fonction rénale, une augmentation de la Cmax et de l'AUC, ainsi qu'une diminution du volume de distribution et de la clairance ont été observées chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale en comparaison à des volontaires sains et à des patients atteints d'insuffisance rénale modérée. Dans la mesure où les profils des moyennes d'ANC étaient similaires entre les différents degrés de fonction rénale, y compris lors d'insuffisance rénale terminale, un ajustement de la dose de filgrastim n'est pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale. Les résultats d'une étude portant sur 12 patients présentant une insuffisance hépatique montrent que la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de filgrastim sont comparables chez les sujets présentant une insuffisance hépatique et chez les sujets sains. Par conséquent, un ajustement posologique n'est pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
• +Dans le cadre d'une étude portant sur 12 patients présentant différents degrés de fonction rénale, une augmentation de la Cmax et de l'AUC ainsi qu'une diminution du volume de distribution et de la clairance ont été observées chez les sujets atteints d'insuffisance rénale terminale en comparaison à des volontaires sains et à des patients atteints d'insuffisance rénale modérée. Dans la mesure où les profils des moyennes d'ANC étaient similaires entre les différents degrés de fonction rénale, y compris lors d'insuffisance rénale terminale, un ajustement de la dose de filgrastim n'est pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale. Les résultats d'une étude portant sur 12 patients présentant une insuffisance hépatique montrent que la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de filgrastim sont comparables chez les sujets présentant une insuffisance hépatique et chez les sujets sains. Par conséquent, un ajustement posologique n'est pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
• -L'expression de récepteurs pour le G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor) a été mise en évidence dans certaines cellules malignes. On ne peut exclure que le filgrastim agisse éventuellement comme un facteur de croissance dans certains types de tumeurs.
• +L'expression de récepteurs du facteur de croissance granulocytaire (G-CSF) a été mise en évidence dans certaines cellules malignes. On ne peut exclure que le filgrastim agisse éventuellement comme un facteur de croissance dans certains types de tumeurs.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «Exp.» sur l'emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Mars 2015.
• +Août 2018.