• -Lactosum monohydricum 61,5 mg, Cellulosum microcristallinum, Maydis amylum pregelificatum, Carboxymethylamylum natricum 5 mg (correspond 0,14-0,21 mg sodium), Magnesii stearas, Silica colloidalis anhydrica, Enrobage: Hypromellosum, Talcum, Macrogolum (PEG 8000), Titanii dioxidum, Ferrum oxidatum flavum.
• +Lactosum monohydricum 61,5 mg, cellulosum microcristallinum, maydis amylum pregelificatum, carboxymethylamylum natricum 5 mg (correspond à 0,14-0,21 mg de sodium), magnesii stearas, silica colloidalis anhydrica.
• +Enrobage: hypromellosum, talcum, macrogolum (PEG 8000), titanii dioxidum, ferrum oxidatum flavum.
• -La posologie recommandée est de 2,5 mg de Letrozol Mylan 1 fois par jour (1×/j), pris au cours ou en dehors des repas (cf. «Pharmacocinétique; Absorption»).
• -La thérapie adjuvante par Letrozol Mylan doit être effectuée pendant 5 ans ou jusqu'à l'apparition d'une récidive. La thérapie adjuvante étendue par Letrozol Mylan suite au traitement de 5 ans par le tamoxifène doit être poursuivie jusqu'à l'apparition d'une récidive.
• -Chez les patientes présentant un cancer du sein au stade avancé, le traitement par Letrozol Mylan doit être poursuivi jusqu'à l'apparition d'une progression tumorale.
• +La posologie recommandée est de 2,5 mg de Letrozol Viatris 1 fois par jour (1x/jour), pris au cours ou en dehors des repas (cf. «Pharmacocinétique/Absorption»).
• +La thérapie adjuvante par Letrozol Viatris doit être effectuée pendant 5 ans ou jusqu'à l'apparition d'une récidive. La thérapie adjuvante étendue par Letrozol Viatris suite au traitement de 5 ans par le tamoxifène doit être poursuivie jusqu'à l'apparition d'une récidive.
• +Chez les patientes présentant un cancer du sein au stade avancé, le traitement par Letrozol Viatris doit être poursuivi jusqu'à l'apparition d'une progression tumorale.
• -Letrozol Mylan ne doit pas être utilisé chez l'enfant et l'adolescent.
• +Letrozol Viatris ne doit pas être utilisé chez l'enfant et l'adolescent.
• -Letrozol Mylan peut être pris au cours ou en dehors des repas, car l'alimentation n'a aucun effet sur l'ampleur de l'absorption.
• +Letrozol Viatris peut être pris au cours ou en dehors des repas, car l'alimentation n'a aucun effet sur l'ampleur de l'absorption.
• -Grossesse, allaitement (cf. «Grossesse/Allaitement» et «Données précliniques»).
• +Grossesse, allaitement (cf. «Grossesse, Allaitement» et «Données précliniques»).
• -L'administration concomitante de Letrozol Mylan et de tamoxifène, d'autres anti-œstrogènes ou de traitements à base d'œstrogènes doit être évitée, car ces substances peuvent diminuer l'action pharmacologique du létrozole (cf. «Interactions»).
• +L'administration concomitante de Letrozol Viatris et de tamoxifène, d'autres anti-œstrogènes ou de traitements à base d'œstrogènes doit être évitée, car ces substances peuvent diminuer l'action pharmacologique du létrozole (cf. «Interactions»).
• -Letrozol Mylan diminue les concentrations d'œstrogènes circulants et peut par conséquent entraîner une diminution de la densité minérale osseuse lors d'un traitement de longue durée. Dans une étude contrôlée contre placebo, une ostéoporose et des fractures ont été plus souvent observées sous létrozole que sous placebo. Chez les femmes présentant une ostéoporose ou un risque d'ostéoporose, il faut, lors du traitement adjuvant par Letrozol Mylan, déterminer la densité osseuse par ostéodensitométrie au début du traitement, puis à intervalles réguliers. Le cas échéant, une prophylaxie ou une thérapie de l'ostéoporose devra être instaurée et soigneusement surveillée.
• +Letrozol Viatris diminue les concentrations d'œstrogènes circulants et peut par conséquent entraîner une diminution de la densité minérale osseuse lors d'un traitement de longue durée. Dans une étude contrôlée contre placebo, une ostéoporose et des fractures ont été plus souvent observées sous létrozole que sous placebo. Chez les femmes présentant une ostéoporose ou un risque d'ostéoporose, il faut, lors du traitement adjuvant par Letrozol Viatris, déterminer la densité osseuse par ostéodensitométrie au début du traitement, puis à intervalles réguliers. Le cas échéant, une prophylaxie ou une thérapie de l'ostéoporose devra être instaurée et soigneusement surveillée.
• -Letrozol Mylan n'a pas fait l'objet d'études cliniques chez les patientes présentant une clairance de la créatinine <10 ml/min. Le rapport bénéfice/risque devra être examiné attentivement avant une administration de Letrozol Mylan chez de telles patientes.
• +Letrozol Viatris n'a pas fait l'objet d'études cliniques chez les patientes présentant une clairance de la créatinine <10 ml/min. Le rapport bénéfice/risque devra être examiné attentivement avant une administration de Letrozol Viatris chez de telles patientes.
• -Chez les patientes avec insuffisance hépatique grave (Child-Pugh C), l'exposition systémique et la demi-vie terminale étaient environ 2× plus élevées que chez les volontaires saines (cf. «Pharmacocinétique»). C'est pourquoi ces patientes doivent être surveillées étroitement. Des données cliniques portant sur des doses réitérées ne sont pas disponibles.
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimés pelliculés, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Chez les patientes avec insuffisance hépatique grave (Child-Pugh C), l'exposition systémique et la demi-vie terminale étaient environ 2x plus élevées que chez les volontaires saines (cf. «Pharmacocinétique»). C'est pourquoi ces patientes doivent être surveillées étroitement. Des données cliniques portant sur des doses réitérées ne sont pas disponibles.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• -L'administration concomitante non indiquée de létrozole (2,5 mg) et de tamoxifène (20 mg/j) a entraîné une diminution moyenne de la concentration plasmatique de létrozole de 38% (cf. «Mises en garde et précautions»). Le létrozole n'a pas eu d'effets sur la concentration plasmatique de tamoxifène.
• -Les expériences cliniques issues des études sur le traitement de deuxième intention du carcinome mammaire montrent que ni l'effet thérapeutique ni l'apparition d'effets indésirables du traitement par Letrozol Mylan ne sont augmentés lorsque Letrozol Mylan est administré immédiatement après le tamoxifène.
• +L'administration concomitante non indiquée de létrozole (2,5 mg) et de tamoxifène (20 mg/jour) a entraîné une diminution moyenne de la concentration plasmatique de létrozole de 38% (cf. «Mises en garde et précautions»). Le létrozole n'a pas eu d'effets sur la concentration plasmatique de tamoxifène.
• +Les expériences cliniques issues des études sur le traitement de deuxième intention du carcinome mammaire montrent que ni l'effet thérapeutique ni l'apparition d'effets indésirables du traitement par Letrozol Viatris ne sont augmentés lorsque Letrozol Viatris est administré immédiatement après le tamoxifène.
• -In vitro, le létrozole inhibe l'isoenzyme CYP2A6 et dans une moindre mesure l'isoenzyme CYP2C19 du cytochrome-P450; la pertinence clinique de cette observation est cependant inconnue. La prudence est donc recommandée lors de l'administration concomitante de létrozole et de médicaments dont l'élimination a lieu essentiellement via le CYP2C19 et qui présentent une marge thérapeutique étroite (p.ex. phénytoïne et clopidogrel). Aucun substrat du CYP2A6 ayant une marge thérapeutique étroite n'est connu à ce jour.
• -Les études d'interactions cliniques réalisées avec la cimétidine (connue pour être un inhibiteur non spécifique du CYP2C19 et du CYP3A4) et la warfarine (un substrat sensible du CYP2C9 ayant une marge thérapeutique étroite, utilisé fréquemment en traitement associé dans la population cible du létrozole) ont révélé que l'administration concomitante de Letrozol Mylan et de ces médicaments n'entraîne aucune interaction cliniquement pertinente.
• +In vitro, le létrozole inhibe l'isoenzyme CYP2A6 et dans une moindre mesure l'isoenzyme CYP2C19 du cytochrome-P450; la pertinence clinique de cette observation est cependant inconnue. La prudence est donc recommandée lors de l'administration concomitante de létrozole et de médicaments dont l'élimination a lieu essentiellement via le CYP2C19 et qui présentent une marge thérapeutique étroite (p.ex. phénytoïne et clopidogrel). Aucun substrat du CYP2A6 ayant une marge thérapeutique étroite n'est connu à ce jour.
• +Les études d'interactions cliniques réalisées avec la cimétidine (connue pour être un inhibiteur non spécifique du CYP2C19 et du CYP3A4) et la warfarine (un substrat sensible du CYP2C9 ayant une marge thérapeutique étroite, utilisé fréquemment en traitement associé dans la population cible du létrozole) ont révélé que l'administration concomitante de Letrozol Viatris et de ces médicaments n'entraîne aucune interaction cliniquement pertinente.
• -Letrozol Mylan est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement (cf. «Contre-indications»).
• -Des cas d'avortements spontanés et de malformations congénitales ont été rapportés après la commercialisation chez des enfants dont les mères avaient pris du létrozole pendant la grossesse (cf. «Mises en garde et précautions» et «Données précliniques»). Le médecin doit informer les femmes en âge de procréer, les femmes ménopausées et celles récemment ménopausées de la nécessité d'une contraception appropriée. Letrozol Mylan est indiqué uniquement chez la femme post-ménopausée (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Letrozol Viatris est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement (cf. «Contre-indications»).
• +Des cas d'avortements spontanés et de malformations congénitales ont été rapportés après la commercialisation chez des enfants dont les mères avaient pris du létrozole pendant la grossesse (cf. «Mises en garde et précautions» et «Données précliniques»). Le médecin doit informer les femmes en âge de procréer, les femmes ménopausées et celles récemment ménopausées de la nécessité d'une contraception appropriée. Letrozol Viatris est indiqué uniquement chez la femme post-ménopausée (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Fréquences: « très fréquents » (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1000), « très rares » (<1/10'000), fréquence inconnue (basée principalement sur les rapports spontanés de la surveillance du marché, la fréquence exacte ne peut pas être estimée).
• +Fréquences: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1000), «très rares» (<1/10'000), fréquence inconnue (basée principalement sur les rapports spontanés de la surveillance du marché, la fréquence exacte ne peut pas être estimée).
• -Fréquents: palpitations
• +Fréquents: palpitations.
• -Occasionnels: sécheresse buccale, sécheresse muqueuse. stomatite.
• +Occasionnels: sécheresse buccale, sécheresse muqueuse, stomatite.
• -Dans la thérapie adjuvante élargie, il y a eu, sous traitement par létrozole, significativement plus de cas d'ostéoporose (12,2% vs 6.4%) ou de fractures (10,4% vs 5,8%) que sous placebo. La durée moyenne du traitement par le létrozole a été de 5 ans versus 3 ans pour le placebo.
• +Dans la thérapie adjuvante élargie, il y a eu, sous traitement par létrozole, significativement plus de cas d'ostéoporose (12,2% vs. 6,4%) ou de fractures (10,4% vs. 5,8%) que sous placebo. La durée moyenne du traitement par le létrozole a été de 5 ans versus 3 ans pour le placebo.
• -1. La monothérapie par le létrozole durant 5 ans est-elle supérieure à un traitement par tamoxifène pendant 5 ans? 2. Le changement de principe actif endocrinien après environ 2 ans est-il supérieur au schéma comprenant le même principe actif inchangé pendant 5 ans au total?
• -L'analyse primaire ayant porté sur la première question a été réalisée après une période de suivi de 26 mois en médiane (durée médiane de traitement 24 mois) et a inclus les données des groupes de traitement sans changement (groupes A et B) et les données collectées jusqu'à 30 jours après le changement de traitement (groupes C et D). Le létrozole était supérieur au tamoxifène au niveau de l'ensemble des critères d'évaluation, à l'exception de la survie globale et du carcinome mammaire controlatéral. Concernant le critère primaire de l'étude, la survie sans maladie (DFS), le létrozole a été significativement plus efficace que le tamoxifène (hazard ratio (HR): 0,81; IC 95%: 0,70-0,93; p = 0,003). La DFS calculée à 5 ans a été de 84,0% pour le létrozole contre 81,4% pour le tamoxifène. Pour la survie globale (OS), il n'y a pas eu de différence significative entre le létrozole et le tamoxifène (166 décès sous létrozole contre 192 décès sous tamoxifène; HR 0,86; IC 95%: 0,70-1,06).
• -Au terme de l'étude, après un suivi médian de 96 mois (durée médiane du traitement 60 mois), la différence de DFS est restée significative (HR 0,87, IC 95%: 0,78-0,97; p = 0,01). La différence en termes de survie globale est restée statistiquement non significative (HR 0,89, IC 95%: 0,77-1,02). Lors de l'analyse finale, une réduction du risque de carcinome mammaire invasif contralatéral (HR 0,62; IC 95%: 0,43-0.90) a été observée sous traitement par létrozole par comparaison avec le tamoxifène chez un total de n=4922 patientes évaluables.
• +1.La monothérapie par le létrozole durant 5 ans est-elle supérieure à un traitement par tamoxifène pendant 5 ans?
• +2.Le changement de principe actif endocrinien après environ 2 ans est-il supérieur au schéma comprenant le même principe actif inchangé pendant 5 ans au total?
• +L'analyse primaire ayant porté sur la première question a été réalisée après une période de suivi de 26 mois en médiane (durée médiane de traitement 24 mois) et a inclus les données des groupes de traitement sans changement (groupes A et B) et les données collectées jusqu'à 30 jours après le changement de traitement (groupes C et D). Le létrozole était supérieur au tamoxifène au niveau de l'ensemble des critères d'évaluation, à l'exception de la survie globale et du carcinome mammaire controlatéral. Concernant le critère primaire de l'étude, la survie sans maladie (DFS), le létrozole a été significativement plus efficace que le tamoxifène (hazard ratio (HR): 0,81; IC 95%: 0,70-0,93; p=0,003). La DFS calculée à 5 ans a été de 84,0% pour le létrozole contre 81,4% pour le tamoxifène. Pour la survie globale (OS), il n'y a pas eu de différence significative entre le létrozole et le tamoxifène (166 décès sous létrozole contre 192 décès sous tamoxifène; HR 0,86; IC 95%: 0,70-1,06).
• +Au terme de l'étude, après un suivi médian de 96 mois (durée médiane du traitement 60 mois), la différence de DFS est restée significative (HR 0,87; IC 95%: 0,78-0,97; p=0,01). La différence en termes de survie globale est restée statistiquement non significative (HR 0,89; IC 95%: 0,77-1,02). Lors de l'analyse finale, une réduction du risque de carcinome mammaire invasif contralatéral (HR 0,62; IC 95%: 0,43-0,90) a été observée sous traitement par létrozole par comparaison avec le tamoxifène chez un total de n=4922 patientes évaluables.
• -Après une période médiane de traitement de 60 mois, on a observé un risque significativement plus élevé d'infarctus du myocarde sous létrozole par comparaison avec le tamoxifène (1,0% vs 0,5%; risque relatif [RR] 2,0; IC 95%: 1,00-3,99). En revanche, le risque d'événements thromboemboliques veineux était significativement moindre sous létrozole que sous tamoxifène (2,1% vs 3,6%; RR 0,57; IC 95%: 0,41-0,80). Il n'y a pas eu de différence significative entre les traitements concernant d'autres événements cardiovasculaires ou cérébrovasculaires. Un risque significativement plus élevé de fractures osseuses a été constaté sous létrozole par comparaison avec le tamoxifène (10,2% vs 7,2%; RR 1,42; IC 95%: 1,18-1,71), ainsi qu'un risque supérieur d'ostéoporose (5,1% vs 2,7%; RR 1,88; IC 95%: 1,41-2,51).
• -Un risque significativement diminué d'hyperplasie ou de carcinome de l'endomètre a été rapporté sous létrozole par comparaison avec le tamoxifène (0,2% vs 2,3%; RR 0,11; IC 95%: 0,05-0,24). Les malignomes primaires supplémentaires de localisation non mammaire ont été également moins fréquents sous létrozole que sous tamoxifène.
• +Après une période médiane de traitement de 60 mois, on a observé un risque significativement plus élevé d'infarctus du myocarde sous létrozole par comparaison avec le tamoxifène (1,0% vs. 0,5%; risque relatif [RR] 2,0; IC 95%: 1,00-3,99). En revanche, le risque d'événements thromboemboliques veineux était significativement moindre sous létrozole que sous tamoxifène (2,1% vs. 3,6%; RR 0,57; IC 95%: 0,41-0,80). Il n'y a pas eu de différence significative entre les traitements concernant d'autres événements cardiovasculaires ou cérébrovasculaires. Un risque significativement plus élevé de fractures osseuses a été constaté sous létrozole par comparaison avec le tamoxifène (10,2% vs. 7,2%; RR 1,42; IC 95%: 1,18-1,71), ainsi qu'un risque supérieur d'ostéoporose (5,1% vs. 2,7%; RR 1,88; IC 95%: 1,41-2,51).
• +Un risque significativement diminué d'hyperplasie ou de carcinome de l'endomètre a été rapporté sous létrozole par comparaison avec le tamoxifène (0,2% vs. 2,3%; RR 0,11; IC 95%: 0,05-0,24). Les malignomes primaires supplémentaires de localisation non mammaire ont été également moins fréquents sous létrozole que sous tamoxifène.
• -Dans une étude en double aveugle, randomisée, contrôlée contre Placebo et menée auprès de 5168 femmes en post-ménopause atteintes d'un carcinome mammaire primitif positif aux récepteurs hormonaux ou de statut inconnu, les patientes sans récidive à la fin du traitement standard adjuvant par le tamoxifène (4,5 à 6 ans) ont été randomisées soit dans le groupe sous létrozole (n = 2582) soit dans le groupe placebo (n = 2586).
• -Dans l'analyse primaire effectuée après un suivi d'une durée médiane de 28 mois (durée médiane de traitement 24 mois), le létrozole a réduit de 42% le risque de récidive du carcinome mammaire par rapport au placebo (total events pour le létrozole 92 [3,6%] vs 155 [6%] pour le placebo; HR 0,58; IC 95%: 0,45-0,76; p=0,00003). Le bénéfice statistiquement significatif pour le létrozole était indépendant du statut ganglionnaire, du statut des récepteurs hormonaux ou d'une chimiothérapie adjuvante préalable. 113 décès au total ont été rapportés (51 [2,0%] sous létrozole, 62 [2,4%] sous placebo). La différence entre les deux groupes n'était pas statistiquement significative (HR 0,82; IC 95%: 0,56-1,19). Dans le groupe des patientes avec des ganglions positifs, le risque de mortalité sous létrozole était réduit significativement (HR 0,61; IC 95%: 0,38-0,97). Chez les patientes avec des ganglions négatifs, aucune différence significative n'a été observée (hazard ratio 1,36, p = 0,385; IC 95%: 0,68-2,71).
• +Dans une étude en double aveugle, randomisée, contrôlée contre Placebo et menée auprès de 5168 femmes en post-ménopause atteintes d'un carcinome mammaire primitif positif aux récepteurs hormonaux ou de statut inconnu, les patientes sans récidive à la fin du traitement standard adjuvant par le tamoxifène (4,5 à 6 ans) ont été randomisées soit dans le groupe sous létrozole (n=2582) soit dans le groupe placebo (n=2586).
• +Dans l'analyse primaire effectuée après un suivi d'une durée médiane de 28 mois (durée médiane de traitement 24 mois), le létrozole a réduit de 42% le risque de récidive du carcinome mammaire par rapport au placebo (total events pour le létrozole 92 [3,6%] vs. 155 [6%] pour le placebo; HR 0,58; IC 95%: 0,45-0,76; p=0,00003). Le bénéfice statistiquement significatif pour le létrozole était indépendant du statut ganglionnaire, du statut des récepteurs hormonaux ou d'une chimiothérapie adjuvante préalable. 113 décès au total ont été rapportés (51 [2,0%] sous létrozole, 62 [2,4%] sous placebo). La différence entre les deux groupes n'était pas statistiquement significative (HR 0,82; IC 95%: 0,56-1,19). Dans le groupe des patientes avec des ganglions positifs, le risque de mortalité sous létrozole était réduit significativement (HR 0,61; IC 95%: 0,38-0,97). Chez les patientes avec des ganglions négatifs, aucune différence significative n'a été observée (hazard ratio 1,36; p=0,385; IC 95%: 0,68-2,71).
• -Lors de l'analyse finale des données de l'étude, après une durée médiane du suivi de 62 mois (durée médiane de traitement 60 mois), la différence au niveau des récidives du carcinome mammaire était statistiquement significative (HR 0,75; IC 95%: 0,63-0,89; p = 0,001) en faveur du létrozole. Indépendamment d'un éventuel changement, il n'y a cependant pas eu de différence significative entre les groupes de traitement pour la survie globale.
• +Lors de l'analyse finale des données de l'étude, après une durée médiane du suivi de 62 mois (durée médiane de traitement 60 mois), la différence au niveau des récidives du carcinome mammaire était statistiquement significative (HR 0,75; IC 95%: 0,63-0,89; p=0,001) en faveur du létrozole. Indépendamment d'un éventuel changement, il n'y a cependant pas eu de différence significative entre les groupes de traitement pour la survie globale.
• -Une étude clinique contrôlée menée en double aveugle auprès de 907 patientes en post-ménopause présentant un carcinome mammaire localisé à un stade avancé ou avec métastases a comparé 2,5 mg de létrozole avec le tamoxifène en traitement de première intention. Le schéma de l'étude a permis en cas de progression un changement à l'autre thérapie en question. Ce faisant, le létrozole était supérieur au tamoxifène pour les paramètres ci-après:
• -Temps médian jusqu'à la progression (critère d'efficacité primaire: 9,4 mois vs 6,0 mois; HR 0,72; IC 95%: 0,62-0,83; p < 0,0001); taux de réponse objective total (complete response + partial response; 32% vs 21%; odds ratio [OR] 1,78; IC 95%:1,32-2,40 p = 0.0002); temps médian jusqu'à l'échec thérapeutique (9,0 mois vs 5,7 mois; HR 0,73; IC 95%: 0,64-0,84; p < 0,0001).
• +Une étude clinique contrôlée menée en double aveugle auprès de 907 patientes en post-ménopause présentant un carcinome mammaire localisé à un stade avancé ou avec métastases a comparé 2,5 mg de létrozole avec le tamoxifène en traitement de première intention. Le schéma de l'étude a permis en cas de progression un changement à l'autre thérapie en question. Ce faisant, le létrozole était supérieur au tamoxifène pour les paramètres ci-après.
• +Temps médian jusqu'à la progression (critère d'efficacité primaire: 9,4 mois vs. 6,0 mois; HR 0,72; IC 95%: 0,62-0,83; p<0,0001); taux de réponse objective total (complete response + partial response; 32% vs. 21%; odds ratio [OR] 1,78; IC 95%:1,32-2,40 p=0,0002); temps médian jusqu'à l'échec thérapeutique (9,0 mois vs. 5,7 mois; HR 0,73; IC 95%: 0,64-0,84; p<0,0001).
• -Chez les patients ≥70 ans, la durée médiane jusqu'à la progression était significativement plus longue sous létrozole que sous tamoxifène avec 12,1 versus 5,8 mois. Le taux de réponse global était sous létrozole significativement plus élevé que sous tamoxifène (40,1% vs 18,9%). L'analyse de la survie globale s'est avérée difficile en raison du schéma de l'étude qui, en cas de progression, autorisait un changement entre les groupes de traitement. Lors de l'évaluation de la survie globale au moment du changement, la survie médiane sous létrozole était de 42 mois, sous tamoxifène de 30 mois.
• +Chez les patients ≥70 ans, la durée médiane jusqu'à la progression était significativement plus longue sous létrozole que sous tamoxifène avec 12,1 versus 5,8 mois. Le taux de réponse global était sous létrozole significativement plus élevé que sous tamoxifène (40,1% vs. 18,9%). L'analyse de la survie globale s'est avérée difficile en raison du schéma de l'étude qui, en cas de progression, autorisait un changement entre les groupes de traitement. Lors de l'évaluation de la survie globale au moment du changement, la survie médiane sous létrozole était de 42 mois, sous tamoxifène de 30 mois.
• -Le létrozole 2,5 mg était significativement supérieur à l'acétate de mégestrol en termes de taux de réponse (24% vs 16%, p = 0,04) et de temps jusqu'à l'échec thérapeutique (Time to Treatment Failure, p = 0,04). Le temps jusqu'à la progression de l'affection (Time to Progression, p = 0,07) et le taux de survie global (p = 0,2) n'ont à l'inverse pas montré de différence significative.
• -Dans la deuxième étude, le létrozole 2,5 mg était supérieur à l'aminoglutéthimide en termes de temps jusqu'à la progression (Time to Progression, p = 0,008), de temps jusqu'à l'échec thérapeutique (Time to Treatment Failure, p = 0,003), et en termes de taux de survie global (p = 0,002), mais pas en ce qui concerne le taux de réponse.
• +Le létrozole 2,5 mg était significativement supérieur à l'acétate de mégestrol en termes de taux de réponse (24% vs. 16%, p=0,04) et de temps jusqu'à l'échec thérapeutique (Time to Treatment Failure, p=0,04). Le temps jusqu'à la progression de l'affection (Time to Progression, p=0,07) et le taux de survie global (p=0,2) n'ont à l'inverse pas montré de différence significative.
• +Dans la deuxième étude, le létrozole 2,5 mg était supérieur à l'aminoglutéthimide en termes de temps jusqu'à la progression (Time to Progression, p=0,008), de temps jusqu'à l'échec thérapeutique (Time to Treatment Failure, p=0,003), et en termes de taux de survie global (p=0,002), mais pas en ce qui concerne le taux de réponse.
• -La liaison du létrozole aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine (55%), est d'environ 60%. La concentration du létrozole dans les érythrocytes représente environ 80% de sa concentration plasmatique. Après l'administration d'une dose de 2,5 mg de létrozole marqué au C14, environ 82% de la radioactivité mesurée dans le plasma se rapportaient à la molécule inchangée. L'exposition systémique aux métabolites est donc faible. La diffusion tissulaire du létrozole est rapide et importante. Son volume apparent de distribution à l'état d'équilibre est d'environ 1,87±0,47 l/kg.
• +La liaison du létrozole aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine (55%), est d'environ 60%. La concentration du létrozole dans les érythrocytes représente environ 80% de sa concentration plasmatique. Après l'administration d'une dose de 2,5 mg de létrozole marqué au C14, environ 82% de la radioactivité mesurée dans le plasma se rapportaient à la molécule inchangée. L'exposition systémique aux métabolites est donc faible. La diffusion tissulaire du létrozole est rapide et importante. Son volume apparent de distribution à l'état d'équilibre est d'environ 1,87 ± 0,47 l/kg.
• -Le létrozole est essentiellement éliminé (environ 95% de la clairance plasmatique totale) par voie métabolique (Clm = 2,1 l/h), sous la forme d'un métabolite (carbinol) pharmacologiquement inactif. La clairance métabolique du létrozole est relativement lente par rapport au flux sanguin hépatique (environ 90 l/h). On a observé que CYP3A4 et CYP2A6 étaient à même de transformer le létrozole en ce métabolite. La formation de métabolites peu importants et non identifiés, ainsi que l'excrétion rénale et fécale directes ne jouent qu'un rôle mineur dans l'élimination totale du létrozole. Sur une période de deux semaines après l'administration de 2,5 mg de létrozole marqué au C14 à des volontaires en post-ménopause et en bonne santé, 88,2±7,6% de la radioactivité ont été retrouvés dans les urines et 3,8±0,9% dans les fèces. Au moins 75% de la radioactivité retrouvée dans les urines dans un délai de 216 h (84±7,8% de la dose) étaient liés à un glucuroconjugué du métabolite du carbinol, environ 9% à 2 métabolites non identifiés et 6% au létrozole inchangé.
• +Le létrozole est essentiellement éliminé (environ 95% de la clairance plasmatique totale) par voie métabolique (Clm=2,1 l/h), sous la forme d'un métabolite (carbinol) pharmacologiquement inactif. La clairance métabolique du létrozole est relativement lente par rapport au flux sanguin hépatique (environ 90 l/h). On a observé que CYP3A4 et CYP2A6 étaient à même de transformer le létrozole en ce métabolite. La formation de métabolites peu importants et non identifiés, ainsi que l'excrétion rénale et fécale directes ne jouent qu'un rôle mineur dans l'élimination totale du létrozole. Sur une période de deux semaines après l'administration de 2,5 mg de létrozole marqué au C14 à des volontaires en post-ménopause et en bonne santé, 88,2 ± 7,6% de la radioactivité ont été retrouvés dans les urines et 3,8 ± 0,9% dans les fèces. Au moins 75% de la radioactivité retrouvée dans les urines dans un délai de 216 h (84 ± 7,8% de la dose) étaient liés à un glucuroconjugué du métabolite du carbinol, environ 9% à 2 métabolites non identifiés et 6% au létrozole inchangé.
• -Après administration de doses orales uniques allant jusqu'à 10 mg (intervalle posologique de 0,01 à 30 mg) et de doses quotidiennes allant jusqu'à 1,0 mg (intervalle posologique de 0,1 à 5 mg), la pharmacocinétique du létrozole a été proportionnelle à la dose. Après administration quotidienne de 2,5 mg de létrozole, les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes dans un délai de 2 à 6 semaines. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont à ce moment environ 7× plus élevées que les concentrations mesurées après administration d'une dose unique de 2,5 mg et sont 1,5-2× supérieures aux valeurs à l'état d'équilibre extrapolées d'après les concentrations obtenues avec une dose unique. Ces résultats indiquent que la pharmacocinétique du létrozole est légèrement non linéaire. Après administration d'une dose orale unique de 30 mg, une augmentation de l'AUC légèrement excessive par rapport à la dose a été observée. À des doses quotidiennes de 2,5 et 5 mg, les valeurs de l'AUC ont été environ 3,8 et 12 fois supérieures aux valeurs mesurées après l'administration d'une dose de 1,0 mg, au lieu d'être, comme attendu, 2,5 et 5 fois supérieures à celles-ci. La posologie recommandée de 2,5 mg/jour se situe donc vraisemblablement à la limite à partir de laquelle une disproportionnalité se manifeste, alors que cette disproportionnalité est déjà nettement marquée à une posologie de 5 mg/jour. Cette augmentation plus que proportionnelle à la dose repose vraisemblablement sur la saturation des processus d'élimination métabolique. Les concentrations à l'état d'équilibre ont été atteintes après un à deux mois avec tous les schémas posologiques étudiés (de 0,1 à 5,0 mg par jour). Les concentrations à l'état d'équilibre se maintenant sur une durée prolongée, il est possible de conclure qu'il ne se produit pas d'accumulation continue de létrozole.
• +Après administration de doses orales uniques allant jusqu'à 10 mg (intervalle posologique de 0,01 à 30 mg) et de doses quotidiennes allant jusqu'à 1,0 mg (intervalle posologique de 0,1 à 5 mg), la pharmacocinétique du létrozole a été proportionnelle à la dose. Après administration quotidienne de 2,5 mg de létrozole, les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes dans un délai de 2 à 6 semaines. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont à ce moment environ 7x plus élevées que les concentrations mesurées après administration d'une dose unique de 2,5 mg et sont 1,5-2x supérieures aux valeurs à l'état d'équilibre extrapolées d'après les concentrations obtenues avec une dose unique. Ces résultats indiquent que la pharmacocinétique du létrozole est légèrement non linéaire. Après administration d'une dose orale unique de 30 mg, une augmentation de l'AUC légèrement excessive par rapport à la dose a été observée. À des doses quotidiennes de 2,5 et 5 mg, les valeurs de l'AUC ont été environ 3,8 et 12 fois supérieures aux valeurs mesurées après l'administration d'une dose de 1,0 mg, au lieu d'être, comme attendu, 2,5 et 5 fois supérieures à celles-ci. La posologie recommandée de 2,5 mg/jour se situe donc vraisemblablement à la limite à partir de laquelle une disproportionnalité se manifeste, alors que cette disproportionnalité est déjà nettement marquée à une posologie de 5 mg/jour. Cette augmentation plus que proportionnelle à la dose repose vraisemblablement sur la saturation des processus d'élimination métabolique. Les concentrations à l'état d'équilibre ont été atteintes après un à deux mois avec tous les schémas posologiques étudiés (de 0,1 à 5,0 mg par jour). Les concentrations à l'état d'équilibre se maintenant sur une durée prolongée, il est possible de conclure qu'il ne se produit pas d'accumulation continue de létrozole.
• -Dans une étude conventionnelle de carcinogénicité, des doses de 0,6 à 60 mg/kg/j (environ 1 à 100 fois les doses quotidiennes humaines maximales, sur la base de mg/m²) ont été administrées à des souris par l'intermédiaire d'une alimentation par sonde pendant une durée atteignant jusqu'à 2 ans. Cette étude a montré une augmentation dose-dépendante de l'incidence des tumeurs bénignes du stroma ovarien. L'incidence des adénomes et carcinomes hépatocellulaires combinés a montré une tendance significative chez les souris femelles lorsque le groupe ayant reçu les fortes doses a été exclu en raison de la faible survie. Dans une étude séparée, les valeurs plasmatiques de l'AUC0-12h chez des souris ayant reçu une dose de 0,6 mg/kg/j ont été 0,4 fois plus élevées que les valeurs de l'AUC0-24h chez des patientes atteintes de carcinome mammaire et traitées à la posologie recommandée.
• +Dans une étude conventionnelle de carcinogénicité, des doses de 0,6 à 60 mg/kg/jour (environ 1 à 100 fois les doses quotidiennes humaines maximales, sur la base de mg/m²) ont été administrées à des souris par l'intermédiaire d'une alimentation par sonde pendant une durée atteignant jusqu'à 2 ans. Cette étude a montré une augmentation dose-dépendante de l'incidence des tumeurs bénignes du stroma ovarien. L'incidence des adénomes et carcinomes hépatocellulaires combinés a montré une tendance significative chez les souris femelles lorsque le groupe ayant reçu les fortes doses a été exclu en raison de la faible survie. Dans une étude séparée, les valeurs plasmatiques de l'AUC0-12h chez des souris ayant reçu une dose de 0,6 mg/kg/jour ont été 0,4 fois plus élevées que les valeurs de l'AUC0-24h chez des patientes atteintes de carcinome mammaire et traitées à la posologie recommandée.
• -Les observations précliniques se sont concentrées sur celles qui sont en relation avec les effets pharmacologiques reconnus. Ceux-ci constituent les seuls doutes quant à la sûreté de l'utilisation chez l'être humain basée sur des études chez l'animal. C'est pourquoi Letrozol Mylan est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement (cf. «Contre-indications»).
• +Les observations précliniques se sont concentrées sur celles qui sont en relation avec les effets pharmacologiques reconnus. Ceux-ci constituent les seuls doutes quant à la sûreté de l'utilisation chez l'être humain basée sur des études chez l'animal. C'est pourquoi Letrozol Viatris est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement (cf. «Contre-indications»).
• -Conserver le médicament à l'abri de l'humidité et pas au-dessus de 30 °C. Conserver les médicaments hors de portée des enfants.
• +Conserver dans l'emballage d'origine à température ambiante (15-25 °C), à l'abri de l'humidité et hors de portée des enfants.
• -Viatris Pharma GmbH, 6312 Steinhausen
• +Viatris Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.
• +[Version 105 F]