• -Principe actif:
• +Principe actif
• -Excipient:
• +Excipient
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique légère à modérée (score Child-Pugh A ou B). Une surveillance étroite s'impose chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique sévère (score Child-Pugh C) (cf. «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique légère à modérée (score Child-Pugh A ou B). Une surveillance étroite s'impose chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique sévère (score Child-Pugh C) (cf. «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine ≥10 ml/min). Les données sont insuffisantes chez les patientes présentant une clairance de la créatinine <10 ml/min (cf. «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine ≥10 ml/min). Les données sont insuffisantes chez les patientes présentant une clairance de la créatinine <10 ml/min (cf. «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -Une dose oubliée doit être prise aussitôt que la patiente s'en aperçoit. Toutefois, dans le cas où il est presque l'heure de la prise de la dose suivante, la patiente ne doit pas prendre la dose oubliée, mais poursuivre son schéma posologique normal. Les doses ne doivent pas être doublées car des doses quotidiennes supérieures à la dose recommandée de 2,5 mg peuvent entraîner une augmentation de l'exposition systémique plus que proportionnelle à la dose (cf. «Pharmacocinétique»).
• +Prise oubliée
• +Une dose oubliée doit être prise aussitôt que la patiente s'en aperçoit. Toutefois, dans le cas où il est presque l'heure de la prise de la dose suivante, la patiente ne doit pas prendre la dose oubliée, mais poursuivre son schéma de prise normal. Les doses ne doivent pas être doublées car des doses quotidiennes supérieures à la dose recommandée de 2,5 mg peuvent entraîner une augmentation de l'exposition systémique plus que proportionnelle à la dose (cf. «Pharmacocinétique»).
• -Letrozol Mylan diminue les concentrations d'œstrogènes circulants et peut par conséquent entraîner une diminution de la densité minérale osseuse lors d'un traitement de longue durée. Chez les femmes présentant une ostéoporose ou un risque d'ostéoporose, il faut, lors du traitement adjuvant par Letrozol Mylan, déterminer la densité osseuse par ostéodensitométrie au début du traitement, puis à intervalles réguliers. Le cas échéant, une prophylaxie ou un traitement de l'ostéoporose devra être instauré et soigneusement surveillé.
• +Letrozol Mylan diminue les concentrations d'œstrogènes circulants et peut par conséquent entraîner une diminution de la densité minérale osseuse lors d'un traitement de longue durée. Dans une étude contrôlée contre placebo, une ostéoporose et des fractures ont été plus souvent observées sous létrozole que sous placebo. Chez les femmes présentant une ostéoporose ou un risque d'ostéoporose, il faut, lors du traitement adjuvant par Letrozol Mylan, déterminer la densité osseuse par ostéodensitométrie au début du traitement, puis à intervalles réguliers. Le cas échéant, une prophylaxie ou une thérapie de l'ostéoporose devra être instaurée et soigneusement surveillée.
• -Chez les patientes avec insuffisance hépatique grave (Child-Pugh C) l'exposition systémique et la demi-vie terminale étaient env. 2× plus élevées que chez les volontaires saines (cf. «Pharmacocinétique»). C'est pourquoi ces patientes doivent être surveillées étroitement. Des données cliniques portant sur des doses réitérées ne sont pas disponibles.
• +Chez les patientes avec insuffisance hépatique grave (Child-Pugh C), l'exposition systémique et la demi-vie terminale étaient environ 2× plus élevées que chez les volontaires saines (cf. «Pharmacocinétique»). C'est pourquoi ces patientes doivent être surveillées étroitement. Des données cliniques portant sur des doses réitérées ne sont pas disponibles.
• -Les inhibiteurs du CYP3A4 et du CYP2A6 pourraient diminuer la métabolisation du létrozole et provoquer ainsi une augmentation des concentrations plasmatiques de létrozole. L'administration concomitante de médicaments inhibant fortement ces enzymes (inhibiteurs puissants du CYP3A4: entre autres kétoconazole, itraconazole, voriconazole, ritonavir, clarithromycine et télithromycine; inhibiteurs puissants du CYP2A6) peut augmenter l'exposition au létrozole. La prudence est donc recommandée lors de l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou du CYP2A6.
• +Les inhibiteurs du CYP3A4 et du CYP2A6 pourraient diminuer la métabolisation du létrozole et provoquer ainsi une augmentation des concentrations plasmatiques de létrozole. L'administration concomitante de médicaments inhibant fortement ces enzymes (inhibiteurs puissants du CYP3A4: entre autres itraconazole, posaconazole, voriconazole, cobicistat, ritonavir, clarithromycine et télithromycine; inhibiteurs puissants du CYP2A6) peut augmenter l'exposition au létrozole. La prudence est donc recommandée lors de l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou du CYP2A6.
• -Les expériences cliniques issues des études sur le traitement de deuxième intention du cancer du sein montrent que ni l'effet thérapeutique ni l'apparition d'effets indésirables du traitement par Letrozol Mylan ne sont augmentés lorsque Letrozol Mylan est administré immédiatement après le tamoxifène.
• +Les expériences cliniques issues des études sur le traitement de deuxième intention du carcinome mammaire montrent que ni l'effet thérapeutique ni l'apparition d'effets indésirables du traitement par Letrozol Mylan ne sont augmentés lorsque Letrozol Mylan est administré immédiatement après le tamoxifène.
• -In vitro, le létrozole inhibe l'isoenzyme CYP2A6 et dans une moindre mesure l'isoenzyme CYP2C19 du cytochrome-P450; la pertinence clinique de cette observation est cependant inconnue. La prudence est donc recommandée lors de l'administration concomitante de létrozole et de médicaments dont l'élimination dépend essentiellement du CYP2C19 et qui présentent une marge thérapeutique étroite (p.ex. phénytoïne et clopidogrel). Aucun substrat du CYP2A6 ayant une marge thérapeutique étroite n'est connu à ce jour.
• +In vitro, le létrozole inhibe l'isoenzyme CYP2A6 et dans une moindre mesure l'isoenzyme CYP2C19 du cytochrome-P450; la pertinence clinique de cette observation est cependant inconnue. La prudence est donc recommandée lors de l'administration concomitante de létrozole et de médicaments dont l'élimination a lieu essentiellement via le CYP2C19 et qui présentent une marge thérapeutique étroite (p.ex. phénytoïne et clopidogrel). Aucun substrat du CYP2A6 ayant une marge thérapeutique étroite n'est connu à ce jour.
• -Des cas d'avortements spontanés et de malformations congénitales ont été rapportés après la commercialisation chez des enfants dont les mères avaient pris Letrozol Mylan pendant la grossesse (cf. «Mises en garde et précautions» et «Données précliniques»). Le médecin doit informer les femmes en âge de procréer, les femmes ménopausées et celles récemment ménopausées de la nécessité d'une contraception appropriée. Letrozol Mylan est indiqué uniquement chez la femme post-ménopausée (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Des cas d'avortements spontanés et de malformations congénitales ont été rapportés après la commercialisation chez des enfants dont les mères avaient pris du létrozole pendant la grossesse (cf. «Mises en garde et précautions» et «Données précliniques»). Le médecin doit informer les femmes en âge de procréer, les femmes ménopausées et celles récemment ménopausées de la nécessité d'une contraception appropriée. Letrozol Mylan est indiqué uniquement chez la femme post-ménopausée (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Des effets indésirables sont apparus chez 80% des patientes lors de la thérapie adjuvante et lors de la thérapie adjuvante élargie, ainsi que chez environ un tiers des patientes traitées lors du traitement du cancer du sein au stade avancé. Les effets indésirables observés étaient généralement de nature légère à modérée.
• -Les effets indésirables les plus souvent mentionnés lors des études cliniques étaient: bouffées de chaleur, arthralgie, nausées et fatigue. De nombreux effets indésirables (par ex. bouffées de chaleur, alopécie et saignements vaginaux) sont attribuables aux conséquences de la privation d'œstrogènes.
• +Des effets indésirables sont apparus chez 80% des patientes lors de la thérapie adjuvante et de la thérapie adjuvante élargie ainsi que chez environ un tiers des patientes traitées lors du traitement du carcinome mammaire au stade avancé. Les effets indésirables observés étaient généralement de nature légère à modérée.
• +Les effets indésirables les plus souvent mentionnés lors des études cliniques étaient: bouffées de chaleur, hypercholestérolémie, hyperhidrose et fatigue (y compris léthargie, malaise et asthénie). De nombreux effets indésirables (p.ex. bouffées de chaleur, alopécie et saignements vaginaux) sont attribuables à la privation d'œstrogènes.
• -Fréquences: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100)', «rares» (≥1/10'000 à <1/1000)'', «très rares» (<1/10'000),
• +Fréquences: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1000), «très rares» (<1/10'000), fréquence inconnue (basée principalement sur les rapports spontanés de la surveillance du marché, la fréquence exacte ne peut pas être estimée).
• -Fréquence inconnue: réaction anaphylactique,
• -Troubles endocrines
• -Très fréquents: bouffées de chaleur (10,9%)
• +Fréquence inconnue: réaction anaphylactique, angio-œdème.
• -Très fréquents: hypercholestérolémie '
• +Très fréquents: hypercholestérolémie (jusqu'à 42%).
• -Fréquents: céphalées, vertiges.
• -Occasionnels: somnolence, insomnies, troubles de la mémoire, dysesthésie, paresthésie, hypoesthésie, troubles du goût, syndrome du canal carpien.
• +Fréquents: céphalées, sensations vertigineuses, vertiges.
• +Occasionnels: somnolence, insomnies, dysesthésie, paresthésie, hypoesthésie, troubles du goût, diminution de la mémoire, syndrome du canal carpien.
• -Occasionnels: cataracte, irritation oculaire, vision trouble.
• +Occasionnels: vue trouble, irritation oculaire, cataracte.
• -Occasionnels: palpitations, tachycardie, cardiopathie ischémique (y compris un angor [apparition de novo ou aggravation d'un angor, angor nécessitant une intervention chirurgicale]), angor, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque, défaillance cardiaque.
• -Affections vasculaires'
• -Fréquents: hypertension, thromboembolie.
• -Occasionnels: thrombophlébite superficielle et profonde, hypotension, accident vasculaire cérébral.
• +Fréquents: palpitations
• +Occasionnels: tachycardie, cardiopathie ischémique (y compris un angor [apparition de novo ou détérioration d'un angor, angor nécessitant une intervention chirurgicale]), infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque.
• +Affections vasculaires
• +Très fréquents: bouffées de chaleur (jusqu'à 51%).
• +Fréquents: hypertension, événements thromboemboliques veineux.
• +Occasionnels: hypotension, thrombophlébite superficielle, accident vasculaire cérébral (y compris attaques ischémiques transitoires).
• -Occasionnels: dyspnée, toux.
• +Occasionnels: toux, dyspnée.
• -Fréquents: nausée, vomissements, dyspepsie, constipation, diarrhée, douleur abdominale.
• -Occasionnels: stomatite, bouche sèche, sécheresse muqueuse.
• +Fréquents: douleurs abdominales, nausées, vomissements, dyspepsie, constipation, diarrhée.
• +Occasionnels: sécheresse buccale, sécheresse muqueuse. stomatite.
• -Occasionnels: taux accrus d'enzymes hépatiques,
• +Occasionnels: taux accrus d'enzymes hépatiques, hyperbilirubinémie, ictère.
• -Très fréquents: augmentation de la sudation
• -Fréquents: alopécie, peau sèche, éruption érythémateuse, maculo-papuleuse, psoriasiforme et vésiculaire.
• +Très fréquents: hyperhidrose (jusqu'à 26%).
• +Fréquents: peau sèche, éruption érythémateuse, maculo-papuleuse, psoriasiforme et vésiculeuse, alopécie.
• -Fréquence inconnue: angio-œdème, nécrolyse épidermique toxique, érythème multiforme.
• +Fréquence inconnue: érythème multiforme, nécrolyse épidermique toxique.
• -Très fréquents: arthralgies ('13,1%).
• -Fréquents: myalgie, douleurs osseuses, ostéoporose, fractures osseuses.
• -Occasionnels: arthrite
• -
• +Très fréquents: arthralgies (jusqu'à 40%).
• +Fréquents: myalgie, douleurs osseuses, douleurs dorsales, arthrite, ostéoporose, fractures osseuses.
• -Fréquents: saignements vaginaux
• -Occasionnels: sécrétions vaginales, s��cheresse vulvovaginale, douleurs mammaires.
• +Fréquents: saignements vaginaux.
• +Occasionnels: sécheresse vulvovaginale, s��crétions vaginales, douleurs mammaires.
• -Très fréquents: fatigue, asthénie, sensation d'être malade.
• -Fréquents: œdème périphérique
• -Occasionnels: œdèmes généralisés, fièvre, soif.
• +Très fréquents: fatigue (jusqu'à 26%) (y compris léthargie, asthénie, malaise).
• +Fréquents: œdème périphérique, douleurs dans la cage thoracique.
• +Occasionnels: soif, fièvre, œdèmes généralisés.
• -En plus des effets indésirables mentionnés, les effets indésirables suivants ont été rapportés avec le traitement adjuvant par le létrozole et le tamoxifène respectivement (durée de traitement moyenne: 5 ans): angor nécessitant un traitement (1,0% contre 1,0%), insuffisance cardiaque (1,1% contre 0,6%), hypertension (5,6% contre 5,7%), évènements cérébrovasculaires / attaques ischémiques transitoires (2,1% contre 1,9%).
• -Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec le traitement adjuvant élargi par le létrozole (durée de traitement moyenne: 5 ans) et le placebo (durée de traitement moyenne: 3 ans): angor nécessitant un traitement (0,8% contre 0,6%), survenue ou aggravation d'un angor (1,4% contre 1,0%), infarctus du myocarde (1,0% contre 0,7%), év��nements thrombo-emboliques (0,9% contre 0,3%), AVC/AIT (1,5% contre 0,8%).
• -Pour les évènements marqués par un astérisque, la différence a été statistiquement significative dans les deux groupes de traitement.
• +Dans l'étude portant sur la thérapie adjuvante, des infarctus du myocarde ont été observés plus fréquemment sous létrozole; par contre, des év��nements thromboemboliques veineux ont été plus rarement observés que sous tamoxifène.
• -Dans la thérapie adjuvante élargie, il y a eu, sous traitement par létrozole significativement plus de cas de fractures osseuses ou d'ostéoporose (fractures 10,4% et ostéoporose 12,2%) que sous placebo (5,8% et 6,4%). La durée moyenne du traitement par le létrozole a été de 5 ans versus 3 ans pour le placebo.
• +Dans la thérapie adjuvante élargie, il y a eu, sous traitement par létrozole, significativement plus de cas d'ostéoporose (12,2% vs 6.4%) ou de fractures (10,4% vs 5,8%) que sous placebo. La durée moyenne du traitement par le létrozole a été de 5 ans versus 3 ans pour le placebo.
• -L'élimination de la stimulation œstrogénique est une condition préalable à la réponse tumorale lorsque la croissance du tissu tumoral est œtrogéno-dépendante. Après la ménopause, la synthèse des œstrogènes provient essentiellement de l'activité de l'aromatase, qui transforme les androgènes sécrétés par la corticosurrénale - principalement d'androstènedione et la testostérone - en œstrone (E1) et en œstradiol (E2). La suppression de la biosynthèse des œstrogènes dans les tissus périphériques et dans les tissus cancéreux peut être obtenue par une inhibition spécifique de l'aromatase.
• +L'élimination de la stimulation œstrogénique est une condition préalable à la réponse tumorale lorsque la croissance du tissu tumoral est œtrogéno-dépendante. Après la ménopause, la synthèse des œstrogènes provient essentiellement de l'activité de l'aromatase, qui transforme les androgènes sécrétés par la corticosurrénale - principalement d'androstènedione et la testostérone - en estrone (E1) et en estradiol (E2). La suppression de la biosynthèse des œstrogènes dans les tissus périphériques et dans les tissus cancéreux peut être obtenue par une inhibition spécifique de l'aromatase.
• -Chez des femmes en post-ménopause en bonne santé, des doses uniques de 0,1/0,5 et 2,5 mg de létrozole ont réduit les taux sériques d'œstrone de 75-78% par rapport à la valeur initiale et les taux d'œstradiol de 78%. Une réduction maximale a été atteinte en 48-78 h.
• -Chez les patientes en post-ménopause porteuses d'un cancer du sein à un stade avancé, des doses quotidiennes de 0,1 à 5 mg ont réduit, dans tous les cas, les concentrations plasmatiques d'œstradiol, d'œstrone et de sulfate d'œstrone de 75-95% par rapport à la valeur initiale. Après administration de doses ≥0,5 mg, de nombreuses concentrations en œstrone et en sulfate d'œstrone étaient inférieures au seuil de détection, ce qui indique que la suppression œstrogénique est plus importante avec ces doses. La suppression de la biosynthèse œstrogénique s'est maintenue tout au long du traitement chez toutes ces patientes.
• +Chez des femmes en post-ménopause en bonne santé, des doses uniques de 0,1/0,5 et 2,5 mg de létrozole ont réduit les taux sériques d'estrone de 75-78% et les taux d'estradiol de 78% par rapport à la valeur initiale. L'effet maximal a été atteint en 48-78 h.
• +Chez les patientes en post-ménopause porteuses d'un carcinome mammaire à un stade avancé, des doses quotidiennes de 0,1 à 5 mg ont réduit, dans tous les cas, les concentrations plasmatiques d'estradiol, d'estrone et de sulfate d'estrone de 75-95% par rapport à la valeur initiale. Après administration de doses >0,5 mg, de nombreuses concentrations en estrone et en sulfate d'estrone étaient inférieures au seuil de détection, ce qui indique que la suppression œstrogénique est plus importante avec ces doses. La suppression de la biosynthèse œstrogénique s'est maintenue tout au long du traitement chez toutes ces patientes.
• +Pharmacodynamique de sécurité
• +
• -Thérapie adjuvante du cancer du sein
• -Dans une étude randomisée, en double aveugle (BIG 1-98), menée auprès de plus de 8000 patientes en post-ménopause atteintes d'un cancer du sein au stade précoce positif pour les récepteurs hormonaux , une randomisation dans l'un des groupes suivants a été effectuée: tamoxifène pendant 5 ans (A), létrozole pendant 5 ans (B), tamoxifène pendant 2 ans, suivi de létrozole pendant 3 ans (C) ou létrozole pendant 2 ans suivi de tamoxifène pendant 3 ans (D).
• +Thérapie adjuvante du carcinome mammaire
• +Dans une étude randomisée, en double aveugle (BIG 1-98), menée auprès de plus de 8000 patientes en post-ménopause atteintes d'un carcinome mammaire au stade précoce positif pour les récepteurs hormonaux, une randomisation des traitements suivants a été effectuée: tamoxifène pendant 5 ans (A), létrozole pendant 5 ans (B), tamoxifène pendant 2 ans, suivi de létrozole pendant 3 ans (C) ou létrozole pendant 2 ans suivi de tamoxifène pendant 3 ans (D).
• -1. La monothérapie par le létrozole durant 5 ans est-elle supérieure à un traitement par tamoxifène pendant 5 ans? 2. Le changement de substance endocrinienne après environ 2 ans est-il supérieur au schéma comprenant la même substance inchangée pendant 5 ans au total?
• -L'analyse primaire ayant porté sur la première question a été réalisée après une période de suivi de 26 mois en médiane (durée médiane de traitement 24 mois) et a inclus les données des groupes de traitement sans changement (groupes A et B) et les données collectées jusqu'à 30 jours après le changement de traitement (groupes C et D). Le schéma comprenant le létrozole était supérieur au tamoxifène au niveau de l'ensemble des critères d'évaluation, à l'exception de la survie globale et du cancer mammaire controlatéral. Concernant le critère primaire de l'étude, la survie sans maladie (DFS), le létrozole a été significativement plus efficace que le tamoxifène (hazard ratio (HR): 0,81; IC 95%: 0,70-0,93; p = 0,003). La DFS calculée à 5 ans a été de 84,0% pour le létrozole contre 81,4% pour le tamoxifène. Pour la survie globale (OS), il n'y a pas eu de différence significative entre le létrozole et le tamoxifène (166 décès sous létrozole contre 192 décès sous tamoxifène; HR 0,86; IC 95%: 0,70-1,06).
• -Au terme de l'étude, après un suivi médian de 73 mois (durée médiane du traitement 60 mois), la différence de DFS est restée significative (HR 0,88, IC 95%: 0,78-0,99; p = 0,03). La différence en termes de survie globale est restée statistiquement non significative (HR 0,87, IC 95%: 0,75-1,02).
• -Concernant la seconde question principale, aucune différence significative n'est apparue entre un changement de traitement après environ deux ans et la poursuite de la même substance pendant 5 ans.
• -Après une période médiane de traitement de 60 mois, on a observé un risque significativement plus élevé d'infarctus du myocarde sous létrozole versus tamoxifène (1,0% vs 0,5%; risque relatif [RR] 2,0; IC 95%: 1,00-3,99). En revanche, le risque d'événements thromboemboliques était significativement moindre sous létrozole qu'avec tamoxifène (2,1% vs 3,6%; RR 0,57; IC 95%: 0,41-0,80). Il n'y a pas eu de différence significative entre les traitements concernant d'autres événements cardiovasculaires ou cérébrovasculaires. Un risque significativement plus élevé de fractures osseuses a été constaté sous létrozole versus tamoxifène (10,1% vs 7,1%; RR 1,42; IC 95%: 1,18-1,71), ainsi qu'un risque supérieur d'ostéoporose (5,1% vs 2,7%; RR 1,88; IC 95%: 1,40-2,52).
• -Un risque significativement diminué d'hyperplasie ou de cancer de l'endomètre a été rapporté sous létrozole versus tamoxifène (0,2% vs 2,3%; RR 0,11; IC 95%: 0,05-0,24). Les malignomes primaires supplémentaires de localisation non mammaire ont été également moins fréquents sous létrozole que sous tamoxifène, surtout pendant le traitement d'étude.
• -Une étude séparée (D2407) de la densité osseuse (BMD), des marqueurs osseux et des taux de lipides sériques, au cours de laquelle 262 patientes ont été traitées par létrozole ou tamoxifène pendant jusqu'à deux ans, a montré une différence significative des changements de la BMD par rapport à la valeur initiale en faveur du tamoxifène. Une diminution médiane de la BMD de 4,1% a été mesurée au niveau lombaire après deux ans sous létrozole contre une augmentation moyenne de +0,3% sous tamoxifène. Les résultats observés au niveau de la BMD des hanches étaient comparables.
• +1. La monothérapie par le létrozole durant 5 ans est-elle supérieure à un traitement par tamoxifène pendant 5 ans? 2. Le changement de principe actif endocrinien après environ 2 ans est-il supérieur au schéma comprenant le même principe actif inchangé pendant 5 ans au total?
• +L'analyse primaire ayant porté sur la première question a été réalisée après une période de suivi de 26 mois en médiane (durée médiane de traitement 24 mois) et a inclus les données des groupes de traitement sans changement (groupes A et B) et les données collectées jusqu'à 30 jours après le changement de traitement (groupes C et D). Le létrozole était supérieur au tamoxifène au niveau de l'ensemble des critères d'évaluation, à l'exception de la survie globale et du carcinome mammaire controlatéral. Concernant le critère primaire de l'étude, la survie sans maladie (DFS), le létrozole a été significativement plus efficace que le tamoxifène (hazard ratio (HR): 0,81; IC 95%: 0,70-0,93; p = 0,003). La DFS calculée à 5 ans a été de 84,0% pour le létrozole contre 81,4% pour le tamoxifène. Pour la survie globale (OS), il n'y a pas eu de différence significative entre le létrozole et le tamoxifène (166 décès sous létrozole contre 192 décès sous tamoxifène; HR 0,86; IC 95%: 0,70-1,06).
• +Au terme de l'étude, après un suivi médian de 96 mois (durée médiane du traitement 60 mois), la différence de DFS est restée significative (HR 0,87, IC 95%: 0,78-0,97; p = 0,01). La différence en termes de survie globale est restée statistiquement non significative (HR 0,89, IC 95%: 0,77-1,02). Lors de l'analyse finale, une réduction du risque de carcinome mammaire invasif contralatéral (HR 0,62; IC 95%: 0,43-0.90) a été observée sous traitement par létrozole par comparaison avec le tamoxifène chez un total de n=4922 patientes évaluables.
• +Concernant la seconde question principale, aucune différence significative n'est apparue entre un changement de traitement après environ deux ans et la poursuite du principe actif identique pendant 5 ans.
• +Après une période médiane de traitement de 60 mois, on a observé un risque significativement plus élevé d'infarctus du myocarde sous létrozole par comparaison avec le tamoxifène (1,0% vs 0,5%; risque relatif [RR] 2,0; IC 95%: 1,00-3,99). En revanche, le risque d'événements thromboemboliques veineux était significativement moindre sous létrozole que sous tamoxifène (2,1% vs 3,6%; RR 0,57; IC 95%: 0,41-0,80). Il n'y a pas eu de différence significative entre les traitements concernant d'autres événements cardiovasculaires ou cérébrovasculaires. Un risque significativement plus élevé de fractures osseuses a été constaté sous létrozole par comparaison avec le tamoxifène (10,2% vs 7,2%; RR 1,42; IC 95%: 1,18-1,71), ainsi qu'un risque supérieur d'ostéoporose (5,1% vs 2,7%; RR 1,88; IC 95%: 1,41-2,51).
• +Un risque significativement diminué d'hyperplasie ou de carcinome de l'endomètre a été rapporté sous létrozole par comparaison avec le tamoxifène (0,2% vs 2,3%; RR 0,11; IC 95%: 0,05-0,24). Les malignomes primaires supplémentaires de localisation non mammaire ont été également moins fréquents sous létrozole que sous tamoxifène.
• +Une étude séparée (D2407) de la densité osseuse (BMD), des marqueurs osseux et des taux de lipides sériques, au cours de laquelle 263 patientes ont été traitées par létrozole ou tamoxifène pendant jusqu'à deux ans, a montré une différence significative des changements de la BMD par rapport à la valeur initiale en faveur du tamoxifène. Une diminution médiane de la BMD de -4,1% a été mesurée au niveau lombaire après deux ans sous létrozole contre une augmentation médiane de +0,3% sous tamoxifène. Les résultats observés au niveau de la BMD des hanches étaient comparables.
• -Dans une étude en double aveugle, randomisée, contrôlée contre Placebo et menée auprès de 5168 femmes en post-ménopause atteintes d'un cancer du sein primitif positif aux récepteurs hormonaux ou de statut inconnu, les patientes sans récidive à la fin du traitement standard adjuvant par le tamoxifène (4,5 à 6 ans) ont été randomisées soit dans le groupe sous létrozole (n = 2582) soit dans le groupe placebo (n = 2586).
• -Dans l'analyse primaire effectuée après un suivi d'une durée médiane de 28 mois (durée médiane de traitement 24 mois), le létrozole a réduit de 42% le risque de récidive du cancer du sein par rapport au placebo (total events pour le létrozole 92 [3-6%] vs. 155 [6%] pour le placebo; HR 0,58; p=0,00003; IC 95%: 0,45-0,76). Le bénéfice statistiquement significatif pour le létrozole était indépendant du statut ganglionnaire, du statut des récepteurs hormonaux ou d'une chimiothérapie adjuvante préalable. 113 décès au total ont été rapportés (51 [2,0%] sous létrozole, 62 [2,4%] sous placebo). La différence entre les deux groupes n'était pas statistiquement significative (HR 0,82; IC 95%: 0,56-1,19). Dans le groupe des patientes avec des ganglions positifs, le risque de mortalité sous létrozole était réduit significativement (HR 0,61; IC 95%: 0,38-0,97). Chez les patientes avec des ganglions négatifs, aucune différence significative n'a été observée (hazard ratio 1,36, p = 0,385; IC 95%: 0,68-2,71).
• +Dans une étude en double aveugle, randomisée, contrôlée contre Placebo et menée auprès de 5168 femmes en post-ménopause atteintes d'un carcinome mammaire primitif positif aux récepteurs hormonaux ou de statut inconnu, les patientes sans récidive à la fin du traitement standard adjuvant par le tamoxifène (4,5 à 6 ans) ont été randomisées soit dans le groupe sous létrozole (n = 2582) soit dans le groupe placebo (n = 2586).
• +Dans l'analyse primaire effectuée après un suivi d'une durée médiane de 28 mois (durée médiane de traitement 24 mois), le létrozole a réduit de 42% le risque de récidive du carcinome mammaire par rapport au placebo (total events pour le létrozole 92 [3,6%] vs 155 [6%] pour le placebo; HR 0,58; IC 95%: 0,45-0,76; p=0,00003). Le bénéfice statistiquement significatif pour le létrozole était indépendant du statut ganglionnaire, du statut des récepteurs hormonaux ou d'une chimiothérapie adjuvante préalable. 113 décès au total ont été rapportés (51 [2,0%] sous létrozole, 62 [2,4%] sous placebo). La différence entre les deux groupes n'était pas statistiquement significative (HR 0,82; IC 95%: 0,56-1,19). Dans le groupe des patientes avec des ganglions positifs, le risque de mortalité sous létrozole était réduit significativement (HR 0,61; IC 95%: 0,38-0,97). Chez les patientes avec des ganglions négatifs, aucune différence significative n'a été observée (hazard ratio 1,36, p = 0,385; IC 95%: 0,68-2,71).
• -Lors de l'analyse finale des données de l'étude, après une durée médiane du suivi de 62 mois (durée médiane de traitement 60 mois), la différence au niveau des récidives du cancer du sein était statistiquement significative (HR 0,75; IC 95%: 0,63-0,89; p = 0,001) en faveur du létrozole. Indépendamment d'un éventuel changement de groupe, il n'y a pas eu de différence significative entre les groupes de traitement pour la survie globale.
• -Dans l'analyse à 24 mois des résultats de la sous-étude sur la densité osseuse (durée médiane du suivi égale à 61 mois), le létrozole a été associé à une diminution significativement plus marquée de la BMD au niveau de la hanche (diminution médiane 3,8%) par rapport au placebo (diminution médiane 2,0%).
• -Traitement de première intention du cancer du sein au stade avancé
• -Une étude clinique contrôlée menée auprès de 907 patientes en post-ménopause présentant un carcinome mammaire localisé à un stade avancé ou avec métastases a comparé 2,5 mg de létrozole avec le tamoxifène en traitement de première intention. L'analyse a montré que le létrozole était supérieur au tamoxifène pour les paramètres ci-après:
• -Temps médian jusqu'à la progression (critère d'efficacité primaire: 9,4 mois vs 6,0 mois; HR 0,70; p=0,0001); taux de réponse objective total (complete response + partial response; 32% vs. 21%; odds ratio [OR] 1,71; p = 0.001); temps médian jusqu'à l'échec thérapeutique (9,1 mois vs. 5,7 mois; p = 0,0001). Le létrozole s'est également montré supérieur en ce qui concerne le taux de réponse objective et le temps jusqu'à la progression dans les sous-groupes présentant une tumeur positive pour les récepteurs hormonaux ou dont le statut était inconnu.
• -Dans le sous-groupe ayant reçu auparavant un traitement anti-œstrogénique, le létrozole a fait preuve d'une efficacité supérieure à celle du tamoxifène en ce qui concerne le taux de réponse et le temps jusqu'à la progression.
• -Chez les patients >70 ans, la durée jusqu'à la progression était significativement plus longue sous létrozole que sous tamoxifène avec 12,21 vs. 5,8 mois (hazard ratio de 0,72, P = 0,0001) et les chances d'atteindre une réponse objective sont restées significativement plus élevées sous létrozole (odds ratio de 1,68, p = 0,0009).
• -On a également constaté un avantage significatif en termes de survie (42 mois vs. 30 mois).
• -Traitement de deuxième intention du cancer du sein au stade avancé
• +Lors de l'analyse finale des données de l'étude, après une durée médiane du suivi de 62 mois (durée médiane de traitement 60 mois), la différence au niveau des récidives du carcinome mammaire était statistiquement significative (HR 0,75; IC 95%: 0,63-0,89; p = 0,001) en faveur du létrozole. Indépendamment d'un éventuel changement, il n'y a cependant pas eu de différence significative entre les groupes de traitement pour la survie globale.
• +Dans l'analyse à 24 mois des résultats de la sous-étude sur la densité osseuse (durée médiane du suivi égale à 61 mois), le létrozole a été associé à une diminution significativement plus marquée de la BMD au niveau de la hanche (diminution médiane 3,8%) par comparaison avec le placebo (diminution médiane 2,0%).
• +Traitement de première intention du carcinome mammaire au stade avancé
• +Une étude clinique contrôlée menée en double aveugle auprès de 907 patientes en post-ménopause présentant un carcinome mammaire localisé à un stade avancé ou avec métastases a comparé 2,5 mg de létrozole avec le tamoxifène en traitement de première intention. Le schéma de l'étude a permis en cas de progression un changement à l'autre thérapie en question. Ce faisant, le létrozole était supérieur au tamoxifène pour les paramètres ci-après:
• +Temps médian jusqu'à la progression (critère d'efficacité primaire: 9,4 mois vs 6,0 mois; HR 0,72; IC 95%: 0,62-0,83; p=0,0001); taux de réponse objective total (complete response + partial response: 32% vs 21%; odds ratio [OR] 1,78; IC 95%:1,32-2,40 p = 0.0002); temps médian jusqu'à l'échec thérapeutique (9,0 mois vs 5,7 mois; HR 0,73; IC 95%: 0,64-0,84; p = 0,0001).
• +Le létrozole s'est également montré supérieur en ce qui concerne le taux de réponse objective et le temps jusqu'à la progression dans les sous-groupes présentant une tumeur positive pour les récepteurs hormonaux ou dont le statut était inconnu.
• +Le létrozole était supérieur au tamoxifène au niveau du taux de réponse et du temps jusqu'à la progression tant chez les patientes qui avaient reçu une thérapie adjuvante préalable (par tamoxifène) que chez les patientes naïves de thérapie adjuvante préalable.
• +Chez les patients ≥70 ans, la durée médiane jusqu'à la progression était significativement plus longue sous létrozole que sous tamoxifène avec 12,1 versus 5,8 mois. Le taux de réponse global était sous létrozole significativement plus élevé que sous tamoxifène (40,1% vs 18,9%). L'analyse de la survie globale s'est avérée difficile en raison du schéma de l'étude qui, en cas de progression, autorisait un changement entre les groupes de traitement.
• +Lors de l'évaluation de la survie globale au moment du changement, la survie médiane sous létrozole était de 42 mois, sous tamoxifène de 30 mois.
• +Traitement de deuxième intention du carcinome mammaire au stade avancé
• -Le létrozole 2,5 mg était significativement supérieur à l'acétate de mégestrol en termes de taux de réponse (24% vs. 16%, p = 0,04) et de temps jusqu'à l'échec thérapeutique (Time to Treatment Failure, p = 0,04). Le temps jusqu'à la progression de la maladie (Time to Progression, p = 0,07) et le taux de survie global (p = 0,2) n'ont à l'inverse pas montré de différence significative entre le létrozole 2,5 mg et l'acétate de mégestrol.
• -Dans la deuxième étude, le taux de réponse n'a pas été statistiquement différent entre le létrozole 2,5 mg et l' aminoglutéthimide (p=0,06). Le létrozole 2,5 mg était statistiquement supérieur à l'aminoglutéthimide en termes de temps jusqu'à la progression (Time to Progression, p = 0,008), de temps jusqu'à l'échec thérapeutique (Time to Treatment Failure, p = 0,003) et en termes de taux de survie global (p = 0,002).
• +Le létrozole 2,5 mg était significativement supérieur à l'acétate de mégestrol en termes de taux de réponse (24% vs 16%, p = 0,04) et de temps jusqu'à l'échec thérapeutique (Time to Treatment Failure, p = 0,04). Le temps jusqu'à la progression de l'affection (Time to Progression, p = 0,07) et le taux de survie global (p = 0,2) n'ont à l'inverse pas montré de différence significative.
• +Dans la deuxième étude, le létrozole 2,5 mg était supérieur à l'aminoglutéthimide en termes de temps jusqu'à la progression (Time to Progression, p = 0,008), de temps jusqu'à l'échec thérapeutique (Time to Treatment Failure, p = 0,003), et en termes de taux de survie global (p = 0,002), mais pas en ce qui concerne le taux de réponse.
• -En plus de cette étude, une analyse de covariance des données de deux études pivots (étude AR/BC2 et étude AR/BC3) a été réalisée. La clairance de la créatinine calculée (CrCl) (intervalle dans l'étude AR/BC2: de 19 à 187 ml/min; intervalle dans l'étude AR/BC3: de 10 à 180 ml/min) n'a pas montré de rapport statistiquement significatif avec les taux plasmatiques résiduels de létrozole à l'état d'équilibre (Cmin). En outre, les données des études AR/BC2 et AR/BC3 sur le traitement de deuxième intention du cancer du sein métastatique n'ont pas révélé d'effets indésirables du létrozole sur la CrCl ou la fonction rénale.
• +En plus de cette étude, une analyse de covariance des données de deux études pivotales (étude AR/BC2 et étude AR/BC3) a été réalisée. La clairance de la créatinine calculée (CrCl) (intervalle dans l'étude AR/BC2: de 19 à 187 ml/min; intervalle dans l'étude AR/BC3: de 10 à 180 ml/min) n'a pas montré de rapport statistiquement significatif avec les taux plasmatiques résiduels de létrozole à l'état d'équilibre (Cmin). En outre, les données des études AR/BC2 et AR/BC3 sur le traitement de deuxième intention du cancer du sein métastatique n'ont pas révélé d'effets indésirables du létrozole sur la CrCl ou la fonction rénale.
• -Dans une étude incluant des volontaires présentant une fonction hépatique de degrés divers, les AUC chez les volontaires présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) étaient en moyenne environ 37% supérieures aux valeurs des volontaires saines; cependant, elles restaient dans la limite observée chez les volontaires ne présentant pas d'insuffisance hépatique. Dans une étude comparative de pharmacocinétique, après l'administration d'une dose unique de létrozole, les valeurs d'AUC ainsi que de t½ chez 8 patientes avec cirrhose hépatique et insuffisance hépatique grave (Child-Pugh C) étaient respectivement 95% et 187% plus élevées que chez 8 volontaires saines. Par conséquent, chez les patientes présentant un cancer du sein et une insuffisance hépatique grave, des taux plasmatiques de létrozole plus élevés que chez les patientes sans insuffisance hépatique sont à prévoir. Cependant, comme aucune augmentation de la toxicité n'a été remarquée chez les patientes qui avaient reçu des doses journalières de 5 à 10 mg, une adaptation de la posologie chez les patientes avec insuffisance hépatique grave n'est pas indiquée; par contre, ces patientes doivent être suivies étroitement.
• +Dans une étude incluant des volontaires présentant une fonction hépatique de degrés divers, les AUC chez les volontaires présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) étaient en moyenne environ 37% supérieures aux valeurs des volontaires saines; cependant, elles restaient dans la limite observée chez les volontaires ne présentant pas d'insuffisance hépatique. Dans une étude comparative de pharmacocinétique, après l'administration d'une dose unique de létrozole, les valeurs d'AUC ainsi que de t½ chez 8 patientes avec cirrhose hépatique et insuffisance hépatique grave (Child-Pugh C) étaient respectivement 95% et 187% plus élevées que chez 8 volontaires saines. Par conséquent, chez les patientes présentant un carcinome mammaire et une insuffisance hépatique grave, des taux plasmatiques de létrozole plus élevés que chez les patientes sans insuffisance hépatique sont à prévoir. Cependant, comme aucune augmentation de la toxicité n'a été remarquée chez les patientes qui avaient reçu des doses journalières de 5 à 10 mg, une adaptation de la posologie chez les patientes avec insuffisance hépatique grave n'est pas indiquée; par contre, ces patientes doivent être suivies étroitement.
• -Les effets pharmacologiques du létrozole ont donné lieu à des réponses squelettiques, neuroendocriniennes et reproductrices dans le cadre d'un essai sur de jeunes rats. La croissance osseuse et la maturation étaient réduites chez les jeunes mâles sous la dose la plus faible (0,003 mg/kg/jour) et augmentées sous la dose la plus faible (0,003 mg/kg) chez les jeunes femelles. La densité minérale osseuse (BMD) était également abaissée chez les femelles sous cette dose. Dans cette même étude ont été rapportées sous toutes les doses testées une diminution de la fertilité accompagnée d'une hypertrophie de l'hypophyse, des altérations testiculaires avec dégénérescence de l'épithélium des canaux séminifères et d'une atrophie du système de reproduction chez les femelles. A l'exception des dimensions osseuses chez les femelles et des changements morphologiques des testicules, tous les effets observés étaient au moins partiellement réversibles.
• +Les effets pharmacologiques du létrozole ont donné lieu à des réponses squelettiques, neuroendocriniennes et reproductrices dans le cadre d'un essai sur de jeunes rats. La croissance osseuse et la maturation étaient réduites chez les jeunes mâles sous la dose la plus faible (0,003 mg/kg/jour) et augmentées sous la dose la plus faible (0,003 mg/kg) chez les jeunes femelles. La densité minérale osseuse (BMD) était également abaissée chez les femelles sous cette dose. Dans cette même étude ont été rapportées sous tous les dosages testés une diminution de la fertilité accompagnée d'une hypertrophie de l'hypophyse, des altérations testiculaires avec dégénérescence de l'épithélium des canaux séminifères et d'une atrophie du système de reproduction chez les femelles. À l'exception des dimensions osseuses chez les femelles et des changements morphologiques des testicules, tous les effets observés étaient au moins partiellement réversibles.
• -Dans une étude conventionnelle de carcinogénicité, des doses de 0,6 à 60 mg/kg/j (environ 1 à 100 fois les doses quotidiennes humaines maximales, sur la base de mg/m²) ont été administrées à des souris par l'intermédiaire d'une alimentation par sonde pendant une durée atteignant jusqu'à 2 ans. Cette étude a montré une augmentation dose-dépendante de l'incidence des tumeurs bénignes du stroma ovarien. L'incidence des adénomes et carcinomes hépatocellulaires combinés a montré une tendance significative chez les souris femelles lorsque le groupe ayant reçu les fortes doses a été exclu en raison de la faible survie. Dans une étude séparée, les valeurs plasmatiques de l'AUC0-12h chez des souris ayant reçu une dose de 0,6 mg/kg/j ont été 0,4 fois plus élevées que les valeurs de l'AUC0-24h chez des patientes atteintes de cancer du sein et traitées par la posologie recommandée.
• +Dans une étude conventionnelle de carcinogénicité, des doses de 0,6 à 60 mg/kg/j (environ 1 à 100 fois les doses quotidiennes humaines maximales, sur la base de mg/m²) ont été administrées à des souris par l'intermédiaire d'une alimentation par sonde pendant une durée atteignant jusqu'à 2 ans. Cette étude a montré une augmentation dose-dépendante de l'incidence des tumeurs bénignes du stroma ovarien. L'incidence des adénomes et carcinomes hépatocellulaires combinés a montré une tendance significative chez les souris femelles lorsque le groupe ayant reçu les fortes doses a été exclu en raison de la faible survie. Dans une étude séparée, les valeurs plasmatiques de l'AUC0-12h chez des souris ayant reçu une dose de 0,6 mg/kg/j ont été 0,4 fois plus élevées que les valeurs de l'AUC0-24h chez des patientes atteintes de carcinome mammaire et traitées à la posologie recommandée.
• -Comprimés pelliculés à 2.5 mg: 30 et 100. [B]
• +Comprimés pelliculés de 2,5 mg: 30 et 100. [B]
• -Novembre 2013.
• -[Version 101 F]
• +Mars 2018.
• +[Version 102 F]